RU2648989C2 - Способ получения иринотекана - Google Patents
Способ получения иринотекана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2648989C2 RU2648989C2 RU2016109643A RU2016109643A RU2648989C2 RU 2648989 C2 RU2648989 C2 RU 2648989C2 RU 2016109643 A RU2016109643 A RU 2016109643A RU 2016109643 A RU2016109643 A RU 2016109643A RU 2648989 C2 RU2648989 C2 RU 2648989C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- piperidine
- ethyl
- carbonyloxycamptothecin
- irinotecan
- present
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 title abstract description 21
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 title abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 16
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 12
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 7
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- -1 carbonyloxy camptothecin Chemical compound 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KUDUHLYXWIVQRQ-HKBQPEDESA-N [(19S)-19-ethyl-19-hydroxy-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2(11),3,5,7,9,15(20)-heptaen-7-yl] 4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=CC4=C5)=O)=C1C=C2C3=NC4=CC=C5OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KUDUHLYXWIVQRQ-HKBQPEDESA-N 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 11
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 10
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IEKWXGPJFJGZSM-DHUJRADRSA-N 8-ethyl irinotecan Chemical compound CCC1=CC2=NC(C=3N(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=3)=O)C3)=C3C(CC)=C2C=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 IEKWXGPJFJGZSM-DHUJRADRSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VBXXNCHZAMNCBX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)Cl)CCC1N1CCCCC1 VBXXNCHZAMNCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 7-ethylcamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- UIRIZJBIXWLVER-UHFFFAOYSA-N piperidine;piperidine-1-carboxylic acid Chemical group C1CCNCC1.OC(=O)N1CCCCC1 UIRIZJBIXWLVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),4,6,8,15(20)-pentaene-14,18-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2CC(CN2C3=O)C1C2=CC1=C3COC(=O)[C@]1(O)CC YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- ZAENXHXQWSDUOG-UHFFFAOYSA-N benzene;iodine Chemical compound [I].C1=CC=CC=C1 ZAENXHXQWSDUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930002341 quinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина (т.е. иринотекана) формулы I, включающему: (а) получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина; и (б) селективное этилирование соединения, полученного на стадии (а), в положении 7, с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина, а также относится к применению 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина (т.е. 7-дез-этил-иринотекана) в качестве промежуточного соединения в способе получения иринотекана согласно описанию настоящего изобретения. Технический результат - повышение выхода и чистоты целевого продукта. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к способу получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилкамптотецина, также называемого иринотеканом.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Камптотецин представляет собой цитотоксический хинолиновый алкалоид, ингибирующий фермент топоизомеразу I. Камптотецин в естественных условиях выделяют из коры и ствола Камптотеки остроконечной (Camptotheca acuminate) (также называемой «деревом счастья») и в традиционной китайской медицине применяют для лечения раковых заболеваний. Камптотецин в предварительных клинических испытаниях демонстрирует поразительную противораковую активность, а также низкую растворимость и в значительной степени нежелательные побочные эффекты. Вследствие обнаружения указанных недостатков с целью усиления клинического результата были разработаны различные полусинтетические производные. При этом два из указанных полусинтетических производных, а именно топотекан и иринотекан, были одобрены для применения в химиотерапии (см., например, обзор Ulukan, Η. и Swaan P.W. (2002). Drugs 62, 2039-2057).
7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецин, представляющий собой иринотекан, характеризуется химической структурой Формулы 1.
Существующие в настоящее время способы синтеза иринотекана включают получение 7-этил-10-гидроксикамптотецина в качестве промежуточного продукта, к которому в положении 10 присоединяют 4-(1-пиперидин)-1-пиперидин.
7-этил-10-гидроксикамптотецин также принято называть соединением «SN 38», имеющим химическую структуру Формулы 2. SN38 представляет собой терапевтически активный «компонент» иринотекана, проявляющий цитостатическую активность. Однако с другой стороны, SN38 характеризуется низкой растворимостью в воде и большинстве других растворителей, что в значительной степени препятствует возможности применения известных схем синтеза с точки зрения общего выхода и чистоты конечного продукта реакции.
Для получения SN38 существует несколько способов присоединения соответствующих 7-этильной и 10-гидроксильной групп к камптотецину, используемому в качестве исходного вещества.
Первый способ синтеза, схематично представленный на Фигуре 1, включает введение гидроксильной группы в положении 10 камптотецина путем каталитического гидрирования с последующим окислением промежуточного соединения 1,2,6,7-тетрагидрокамптотецина с помощью производных йодбензола с получением в результате 10-гидроксикамптотецина. Далее камптотецин этилируют по положению 7 пропионовым альдегидом в присутствии пероксида водорода или других пероксидов и сульфата железа двухвалентного (т.е. сульфата железа (II)), иными словами, проводят классическую реакцию Фентона (Fenton, Η.J.Η. (1894) J.Chem. Soc. Trans. 65, 899-911).
Второй способ синтеза, схематично представленный на Фигуре 2, включает этилирование камптотецина по положению 7 пропионовым альдегидом в присутствии пероксида водорода или других пероксидов и сульфата железа (II) (Fenton, H.J.Η. (1894), см. выше) с последующим введением гидроксильного радикала в положении 10 путем каталитического гидрирования 7-этилкамптотецина с получением в результате 7-этил-1,2,6,7-тетрагидрокамптотецина, и последующее окисление с помощью, например, йодозобензола, периодата натрия или пероксодисульфата калия. Общий выход целевого продукта реакции SN38 составляет примерно 60%, а чистота составляет примерно 90%, соответственно. Указанный путь реакции дополнительно описан, в том числе, в Европейском патенте №0137145 В1; патенте США №7151179 В2; патенте США №7544801 В2 и заявке на патент CN 102718772 А.
В качестве альтернативы, гидроксильная группа в положении 10 камптотецина также может быть введена фотохимическим путем. Такая схема включает окисление 7-этилкамптотецина, полученного с использованием указанной выше реакции Фентона, с целью получения 1-N-оксид-7-этил-камптотецина с последующим облучением ультрафиолетовым излучением. Указанный путь реакции дополнительно описан, в том числе, в патенте США №4473692 и патенте США №4545880.
Еще один путь синтеза описан в публикации международной заявки WO 2005/019223. Указанный путь включает реакцию конденсации 7-этил-10-гидроксикамптотецина и 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин гидрохлорида в ацетонитриле в присутствии 4-диметиламинопиридина.
Однако выход во всех перечисленных способах составляет только примерно 60-65% (по отношению к количеству исходного вещества). Кроме того, указанные способы синтеза в значительной степени затруднены низкой растворимостью реагирующих соединений. Для предотвращения обозначенной выше проблемы было предложено добавлять в качестве сорастворителя уксусную кислоту или трифторуксусную кислоту (Wu, D. (1998) Cascade Radical Cyclization: Application in the Development of New Anticancer Drug of Camptotecin Family and Development of New Synthetic Method. Master Thesis, University of Hawaii). Такое изменение позволило улучшить условия реакции, но не привело к значительному увеличению общего выхода.
Для дальнейшего синтеза иринотекана SN 38 модифицировали по положению 10 (т.е. по гидроксильной группе) [4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонильным заместителем Формулы 3 с помощью хлорида мочевины или хлорформиата в присутствии сильного органического основания, такого как триэтиламин, 4-диметиламинопиридин или этилдиизопропиламин.
Тем не менее, общий выход для представленных схем реакций все еще остается сравнительно низким. Кроме того, промежуточные соединения реакций представляют собой типичные побочные продукты, в результате чего снижается чистота целевого продукта реакции - иринотекана.
Таким образом, существует необходимость в разработке улучшенных способов получения иринотекана, которые бы позволили обойти перечисленные выше недостатки. В частности, существует потребность в разработке пути синтеза, позволяющего эффективно получать иринотекан с высокой степенью чистоты.
Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечение такого способа.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина, имеющего структуру Формулы 1, включающему:
(а) получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина; и
(б) селективное этилирование соединения, полученного на стадии (а), по положению 7, с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]-карбонилоксикамптотецина.
В одном определенном варианте реализации изобретения в качестве исходного вещества на стадии (а) применяют 10-гидроксикамптотецин.
Предпочтительно при использовании в качестве исходного вещества 10-гидроксикамптотецина стадию (а) осуществляют в ацетонитриле в присутствии безводных карбонатов щелочных металлов или сильного органического основания. В частности, предпочтительно безводные карбонаты щелочных металлов выбирают из группы, состоящей из Nа2СО3, К2СО3, Rb2CO3 и Cs2CO3; а сильное органическое основание представляет собой триэтиламин.
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения стадию (а) осуществляют при температуре в диапазоне от 20°С до 80°С, предпочтительно при 60°С.
В определенном предпочтительном варианте реализации изобретения стадию (б) осуществляют в присутствии сульфата железа (II), пероксида водорода и пропионового альдегида.
В определенном предпочтительном варианте реализации изобретения стадии (б) предшествует реакция этерификации по положению С9.
Дополнительно настоящее изобретение относится к применению 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина в качестве промежуточного соединения в способе получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]-карбонилоксикамптотецина согласно описанию настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГУРА 1: Схематическое изображение общепринятого пути синтеза для получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина с применением в качестве исходного вещества камптотецина и в качестве промежуточного соединения -10-гидроксикамптотецина.
ФИГУРА 2: Схематическое изображение альтернативного общепринятого пути синтеза для получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина с применением в качестве исходного вещества камптотецина и в качестве промежуточного соединения - 7-этилкамптотецина.
ФИГУРА 3: Схематическое изображение пути синтеза согласно объекту настоящего изобретения с применением в качестве исходного вещества 10-гидроксикамптотецина и в качестве промежуточного соединения - 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к неожиданному обнаружению того, что 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилкамптотецин (т.е. иринотекан) может быть получен с высоким общим выходом более 90% и по существу без загрязняющих побочных продуктов. Указанный путь синтеза характеризуется использованием для селективного этилирования по положению 7 в качестве исходного вещества 10-гидроксикамптотецина и в качестве промежуточного соединения - 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина (т.е. 7-дез-этил-иринотекана), что в результате предотвращает соответственно образование нежелательных побочных продуктов - 11-этил-иринотекана и 7-этил-10-гидроксикамптотецина.
Настоящее изобретение в дальнейшем описано в соответствии с определенными вариантами реализации настоящего изобретения и со ссылками на определенные фигуры, однако, необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается ими, а определено лишь прилагаемой формулой изобретения. Описанные фигуры являются лишь принципиальной схемой и не должны пониматься как ограничивающие настоящее изобретение.
При использовании в настоящем описании и формуле изобретения термина «содержащий» («содержит»), указанный термин не исключает наличия других элементов или стадий. Термин «состоящий из» («состоит из») для целей настоящего изобретения необходимо понимать как предпочтительный вариант термина «содержащий» («содержит»). В случае если в тексте настоящей заявки определено, что группа содержит, по меньшей мере, определенное количество вариантов, необходимо также понимать, что описана группа, предпочтительно состоящая только из указанных вариантов.
При использовании в настоящей заявке определенного или неопределенного артикля по отношению к существительному в единственном числе, т.е. «а», «аn» и «the», также подразумевается указанное существительное во множественном числе, если специально не указано иное.
В случае использования в контексте настоящей заявки числовых значений специалисту необходимо понимать, что технический результат, обеспечиваемый рассматриваемым признаком, обеспечивается в рамках интервала допустимой погрешности, который обычно включает отклонение от заданного числового значения на ±10% и предпочтительно на ±5%.
Кроме того, термины первый, второй, третий, (а), (б), (в) и тому подобные в описании и формуле изобретения используются для обозначения различия схожих элементов и необязательно описывают их в последовательном или хронологическом порядке. Необходимо понимать, что указанные термины, используемые таким образом, являются взаимозаменяемыми в соответствующих случаях и что варианты реализации изобретения, описанные в настоящей заявке, возможно осуществлять в последовательности, отличной от описанной или проиллюстрированной в настоящей заявке.
Дополнительные определения терминов будут даны в последующем описании, где указанные термины будут использоваться. Следующие термины и определения представлены исключительно для облегчения понимания изобретения. Не подразумевается, что указанные определения ограничивают объем притязаний согласно настоящему изобретению, что должно быть понятно среднему специалисту в области техники.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина, имеющего структуру Формулы 1, включающему:
(а) получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина; и
(б) селективное этилирование соединения, полученного на стадии (а), по положению 7, с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина.
Общая схема реакции указанного способа согласно настоящему изобретению схематически представлена на ФИГУРЕ 3.
На первой стадии способ согласно настоящему изобретению включает получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина, то есть 7-дез-этил-иринотекана.
В определенном варианте реализации 10-гидроксикамптотецин используют в качестве исходного вещества для получения 7-дез-этил-иринотекана. 10-гидроксикамптотецин представляет собой промежуточное соединение или побочный продукт в нескольких других схемах синтеза, например, в способе синтеза, представленном на ФИГУРЕ 1, и таким образом, является легко доступным. Однако также возможно использование других исходных веществ, например, использование камптотецина.
Далее [4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонильный заместитель присоединяют к гидроксильной группе по положению 10 10-гидроксикамптотецина для получения 7-дез-этил-иринотекана.
В предпочтительном варианте реализации изобретения указанная стадия реакции (т.е. использование 10-гидроксикамптотецина в качестве исходного вещества) осуществляют в ацетонитриле в присутствии безводных карбонатов щелочных металлов или сильного органического основания. Могут быть использованы любые безводные карбонаты щелочных металлов или любое сильное органическое основание, такое как триэтиламин, 4-диметиламинопиридин или этилдиизопропиламин. В частности, предпочтительно безводные карбонаты щелочных металлов выбирают из группы, состоящей из Na2СО3, К2СО3, Rb2CO3 и Cs2CO3, а сильное органическое основание представляет собой триэтиламин.
В другом предпочтительном варианте реализации присоединение [4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонильного заместителя осуществляют при температуре в диапазоне от 20°С до 80°С, в частности предпочтительно при температуре реакции 60°С.
Присоединение [4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонильного заместителя представляет собой отличительную стадию способа согласно настоящему изобретению в отношении улучшения селективности этилирования, которое проходит только по положению 7.
Наличие объемной карбокси-пиперидин-пиперидиновой группы в 7-дез-этил-иринотекане затрудняет или даже полностью блокирует нежелательное этилирование по положению 11 (что также принято называть «известный эффект орто-положения»), в результате которого образуется нежелательный побочный продукт 11-этил-иринотекан, который в значительных количествах образуется в путях синтеза иринотекана, общепринятых в данной области техники, что, в свою очередь, требует проведения дополнительных стадий реакции для удаления указанного побочного продукта.
Также было обнаружено, что 7-дез-этил-иринотекан характеризуется значительно лучшей растворимостью по сравнению с камптотецином и 10-гидроксикамптотецином, соответственно, в результате чего снижается объем реакции, необходимый для осуществления стадии этилирования. Наконец, карбокси-пиперидин-пиперидиновая группа нейтрализует функциональность 10-гидроксильной группы в качестве ловушки для радикалов, что, в свою очередь, препятствует последующему этилированию по положению 7.
На второй стадии способ согласно настоящему изобретению включает селективное этилирование 7-дез-этил-иринотекана по положению 7 с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина, представляющего собой иринотекан.
В определенном предпочтительном варианте реализации реакцию этилирования осуществляют в присутствии сульфата железа (II), пероксида водорода и пропионового альдегида, т.е. посредством классической реакции Фентона (Fenton, Η.J.Η. (1894) J.Chem. Soc. Trans. 65, 899-911), хорошо известной в данной области техники.
В дополнительном определенном предпочтительном варианте реализации изобретения реакции этилирования предшествует реакция этерификации по положению С9 с целью стерического затруднения этилирования по положению 11.
В результате способа согласно настоящему изобретению увеличивается общий выход иринотекана до 90-92% (относительно исходного вещества), а также значительно улучшается селективность реакции этилирования, в результате чего по существу не образуется нежелательный побочный продукт - 11-этил иринотекан, который очень трудно отделить для увеличения чистоты получения иринотекана.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин] карбонилоксикамптотецина в качестве промежуточного соединения в способе получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]-карбонилоксикамптотецина согласно описанию настоящего изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно описано с помощью чертежей и нижеследующих примеров, предназначенных лишь для целей иллюстрирования определенных вариантов реализации изобретения и не подразумевают ограничения заявленного объекта изобретения в какой-либо степени.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
20 г 10-гидроксикамптотецина растворяли в 100 мл ацетонитрила, после чего добавляли 30 г безводного К2СО3. Далее при перемешивании к 300 мл ацетонитрила добавляли раствор 17,6 г 1-хлоркарбонил-4-пиперидин-пиперидин гидрохлорида. Перемешивание продолжали при 60°С в течение примерно 6 часов.
Ацетонитрил выпаривали и сухой остаток растворяли в 200 мл дихлорметана. Органический слой промывали 4×100 мл дистиллированной воды для удаления неорганических примесей, и растворитель выпаривали. К сухому остатку при 20°С добавляли 400 мл 40% H2SO4. После растворения добавляли 10,5 г FeSO4×7Н2О, охлаждали до -10°С и смешивали с 10 мл пропионового альдегида.
Полученный в результате раствор Н2О2 и пропионового альдегида охлаждали до 0°С (75 мл дистиллированной воды охлаждали до 0°С и добавляли 3,3 мл 32% Н2О2 и 5 мл пропионового альдегида) и инкубировали в равномерном потоке в течение 150 минут. Продукт реакции (т.е. иринотекан) разбавляли водой до объема 3 л и переносили для очистки методом хроматографии (сорбентня смола Diaion).
Пример 2
20 г 10-гидроксикамптотецина растворяли в 300 мл ацетонитрила, добавляли 20 мл триэтиламина вместе с 17,6 г 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин гидрохлорида. Перемешивание продолжали при 60°С в течение примерно 2 часов.
Реакционную смесь упаривали до сухого остатка. Добавляли 300 мл Н2O и вновь упаривали. К сухому остатку добавляли водный раствор серной кислоты (400 мл 40% H2SO4). Затем добавляли 10,5 г FeSO4×7Н2O при 20°С, охлаждали до -10°С и после этого добавляли пропионовый альдегид (10 мл).
Полученный в результате раствор Н2О2 и пропионового альдегида охлаждали до 0°С (75 мл дистиллированной воды охлаждали до 0°С и добавляли 3,3 мл 32% Н2О2 и 5 мл пропионового альдегида) и инкубировали в равномерном потоке в течение 150 минут. Продукт реакции (т.е. иринотекан) разбавляли водой до объема 3 л и переносили для очистки методом хроматографии (сорбентня смола Diaion).
Пример 3
20 г иринотекана разбавляли водным раствором серной кислоты (400 мл 40% H2SO4). Затем добавляли FeSO4×7Н2О (10,5 г) при 20°С, и указанный раствор охлаждали до -10°С и после этого добавляли пропионовый альдегид (10 мл). Полученный в результате раствор Н2О2 и пропионового альдегида охлаждали до 0°С (75 мл дистиллированной воды охлаждали до 0°С и добавляли 3,3 мл 32% Н2О2 и 5 мл пропионового альдегида) и инкубировали в равномерном потоке в течение 150 минут. В результате анализа продукта реакции методом ВЭЖХ 11-этил-иринотекан не обнаружили.
Пример 4
При сравнении способа согласно настоящему изобретению, представленного на ФИГУРЕ 3, с двумя общепринятыми в данной области техники способами получения иринотекана (представлены на ФИГУРЕ 1 и ФИГУРЕ 2 соответственно) в отношении количества и типа нежелательных продуктов реакции сразу становится очевидным, что способ согласно настоящему изобретению обеспечивает получение превосходящих результатов. Полученные данные приведены в нижеследующей таблице.
Настоящее изобретение, иллюстративно описанное в настоящей заявке, может быть соответствующим образом применено в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не описанных в настоящей заявке. Так, например, термины «содержащий», «включающий», «состоящий из» и т.д. следует толковать расширительно и без ограничений. Кроме того, термины и выражения, используемые в настоящей заявке, были использованы для описания, а не для ограничения, и не следует предполагать, что указанные термины и выражения исключают какие-либо эквиваленты представленных и описанных признаков или их части, но следует понимать, что в рамках объема притязаний заявленного изобретения возможны различные модификации. Таким образом, необходимо понимать, что, хотя настоящее изобретение конкретно описано вариантами реализации и дополнительными признаками, специалисты в данной области техники могут прибегнуть к изменениям и модификациям вариантов реализации настоящего изобретения, и предполагается, что такие изменения и модификации включены в объем притязаний согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение описано в настоящей заявке в широком и общем смысле. Каждый из более узких объектов и подродовых групп, подпадающий под общее описание, также образует часть настоящего изобретения. Имеется в виду общее описание изобретения при условии или отсутствии ограничения, исключающего любой объект из заявленного класса, независимо от того, описан ли конкретно в настоящей заявке исключенный объект.
Другие варианты реализации изобретения представлены в рамках следующей формулы изобретения. Кроме того, в случае, когда признаки или аспекты настоящего изобретения описаны в рамках группы Маркуша, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что изобретение также описано в рамках любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.
Claims (12)
1. Способ получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилокси-камптотецина, имеющего структуру согласно формуле (1), включающий:
(а) получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина; и
(б) селективное этилирование соединения, полученного на стадии (а), в положении 7, с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]-карбонилоксикамптотецина.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества на стадии (а) применяют 10-гидроксикамптотецин.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что стадию (а) осуществляют в ацетонитриле в присутствии безводных карбонатов щелочных металлов или сильного органического основания.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что безводные карбонаты щелочных металлов выбирают из группы, состоящей из Na2CO3, К2СО3, Rb2CO3 и Cs2CO3.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что сильное органическое основание представляет собой триэтиламин.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что стадию (а) осуществляют при температуре в диапазоне от 20°C до 80°C, предпочтительно при 60°C.
7. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что стадию (б) осуществляют в присутствии сульфата железа(II), пероксида водорода и пропионового альдегида.
8. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что стадии (б) предшествует реакция этерификации по положению С9.
9. Применение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина в качестве промежуточного соединения в способе получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина по любому из пп. 1-8.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13195464.6A EP2881396A1 (en) | 2013-12-03 | 2013-12-03 | Method for the synthesis of irinotecan |
| EP13195464.6 | 2013-12-03 | ||
| PCT/EP2014/075369 WO2015082240A1 (en) | 2013-12-03 | 2014-11-24 | Method for the synthesis of irinotecan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2648989C2 true RU2648989C2 (ru) | 2018-03-29 |
Family
ID=49683603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016109643A RU2648989C2 (ru) | 2013-12-03 | 2014-11-24 | Способ получения иринотекана |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9765083B2 (ru) |
| EP (2) | EP2881396A1 (ru) |
| JP (1) | JP6200084B2 (ru) |
| KR (1) | KR101813423B1 (ru) |
| CN (1) | CN105636963B (ru) |
| AU (1) | AU2014359552B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016012717A2 (ru) |
| CA (1) | CA2924256C (ru) |
| DK (1) | DK3030567T3 (ru) |
| ES (1) | ES2606771T3 (ru) |
| HK (1) | HK1220969A1 (ru) |
| HU (1) | HUE032281T2 (ru) |
| IL (1) | IL244487B (ru) |
| MX (1) | MX2016005065A (ru) |
| NZ (1) | NZ717802A (ru) |
| PL (1) | PL3030567T3 (ru) |
| PT (1) | PT3030567T (ru) |
| RS (1) | RS55483B1 (ru) |
| RU (1) | RU2648989C2 (ru) |
| SI (1) | SI3030567T1 (ru) |
| UA (1) | UA114155C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015082240A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201601775B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2881396A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-10 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of irinotecan |
| CN111362960A (zh) * | 2018-12-25 | 2020-07-03 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种伊立替康-y的制备方法 |
| CN115073483B (zh) * | 2022-07-27 | 2022-10-25 | 泽升科技(广州)有限公司 | 一种伊立替康的对映体的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0137145B1 (en) * | 1983-07-14 | 1988-04-27 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | New camptothecin derivatives and process for preparing same |
| WO2005019223A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Pliva-Lachema A.S. | Method of manufacturing of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1- piperidino]- carbonyloxycamptothecin |
| US20050272757A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof |
| WO2006016203A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate |
| WO2008035377A2 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Shilpa Medicare Ltd. | Novel intermediates for the preparation of camptothecin analogues |
| CN102718772A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-10-10 | 肖文辉 | 一类羟喜树碱衍生物和其制剂的制备及临床应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS6185319A (ja) * | 1984-10-03 | 1986-04-30 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
| JP2848958B2 (ja) * | 1990-09-28 | 1999-01-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 水溶性カンプトテシン類似体、方法および手段 |
| RU2287527C2 (ru) * | 2002-04-17 | 2006-11-20 | Фармация Корпорейшн | Соединения, используемые при получении производных камптотецина |
| WO2004069201A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Medlogics Device Corporation | Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis |
| CA2523059A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the preparation of 7-alkyl-10-hydroxy-20(s)-camptothecin |
| CZ299593B6 (cs) | 2003-12-16 | 2008-09-10 | Pliva-Lachema A. S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
| US20070208050A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-06 | Palle Venkata Raghavendra Acha | Process for preparing irinotecan |
| CN101314587B (zh) * | 2007-05-31 | 2010-10-27 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种伊立替康的中间体及其制备方法和伊立替康的制备方法 |
| US8546573B2 (en) * | 2009-11-18 | 2013-10-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperdino] carbonyloxy-camptothecin hydrochloride trihydrate |
| EP2881396A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-10 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of irinotecan |
-
2013
- 2013-12-03 EP EP13195464.6A patent/EP2881396A1/en not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-11-24 JP JP2016528014A patent/JP6200084B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-24 AU AU2014359552A patent/AU2014359552B2/en not_active Ceased
- 2014-11-24 EP EP14802435.9A patent/EP3030567B1/en not_active Not-in-force
- 2014-11-24 PT PT148024359T patent/PT3030567T/pt unknown
- 2014-11-24 ES ES14802435.9T patent/ES2606771T3/es active Active
- 2014-11-24 MX MX2016005065A patent/MX2016005065A/es unknown
- 2014-11-24 PL PL14802435T patent/PL3030567T3/pl unknown
- 2014-11-24 UA UAA201602908A patent/UA114155C2/uk unknown
- 2014-11-24 DK DK14802435.9T patent/DK3030567T3/en active
- 2014-11-24 CA CA2924256A patent/CA2924256C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-24 SI SI201430102A patent/SI3030567T1/sl unknown
- 2014-11-24 WO PCT/EP2014/075369 patent/WO2015082240A1/en active Application Filing
- 2014-11-24 CN CN201480055325.8A patent/CN105636963B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-24 RU RU2016109643A patent/RU2648989C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-11-24 NZ NZ717802A patent/NZ717802A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-11-24 RS RS20161119A patent/RS55483B1/sr unknown
- 2014-11-24 US US15/023,827 patent/US9765083B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-24 HU HUE14802435A patent/HUE032281T2/en unknown
- 2014-11-24 BR BR112016012717-0A patent/BR112016012717A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-11-24 KR KR1020167013893A patent/KR101813423B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-03-08 IL IL244487A patent/IL244487B/en not_active IP Right Cessation
- 2016-03-15 ZA ZA2016/01775A patent/ZA201601775B/en unknown
- 2016-07-27 HK HK16108991.4A patent/HK1220969A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0137145B1 (en) * | 1983-07-14 | 1988-04-27 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | New camptothecin derivatives and process for preparing same |
| WO2005019223A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Pliva-Lachema A.S. | Method of manufacturing of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1- piperidino]- carbonyloxycamptothecin |
| RU2006109481A (ru) * | 2003-08-26 | 2006-07-27 | Плива-Лахема А.С. (Cz) | Способ получения 7-этил-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино] карбонилоксикамптотецина |
| US20050272757A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof |
| WO2006016203A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate |
| WO2008035377A2 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Shilpa Medicare Ltd. | Novel intermediates for the preparation of camptothecin analogues |
| CN102718772A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-10-10 | 肖文辉 | 一类羟喜树碱衍生物和其制剂的制备及临床应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2881396A1 (en) | 2015-06-10 |
| US9765083B2 (en) | 2017-09-19 |
| IL244487B (en) | 2019-07-31 |
| US20160264590A1 (en) | 2016-09-15 |
| KR101813423B1 (ko) | 2017-12-28 |
| DK3030567T3 (en) | 2016-12-19 |
| HUE032281T2 (en) | 2017-09-28 |
| AU2014359552B2 (en) | 2017-03-30 |
| SI3030567T1 (sl) | 2017-01-31 |
| CA2924256C (en) | 2018-09-18 |
| BR112016012717A2 (pt) | 2020-08-11 |
| JP6200084B2 (ja) | 2017-09-20 |
| WO2015082240A1 (en) | 2015-06-11 |
| PT3030567T (pt) | 2016-12-15 |
| CN105636963B (zh) | 2018-07-03 |
| UA114155C2 (xx) | 2017-04-25 |
| EP3030567A1 (en) | 2016-06-15 |
| HK1220969A1 (zh) | 2017-05-19 |
| NZ717802A (en) | 2017-06-30 |
| IL244487A0 (en) | 2016-04-21 |
| CN105636963A (zh) | 2016-06-01 |
| ES2606771T3 (es) | 2017-03-27 |
| ZA201601775B (en) | 2017-07-26 |
| RS55483B1 (sr) | 2017-04-28 |
| MX2016005065A (es) | 2016-07-19 |
| KR20160091907A (ko) | 2016-08-03 |
| JP2016539107A (ja) | 2016-12-15 |
| CA2924256A1 (en) | 2015-06-11 |
| PL3030567T3 (pl) | 2017-06-30 |
| EP3030567B1 (en) | 2016-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113490495A (zh) | Helios的小分子降解剂及其使用方法 | |
| RU2648989C2 (ru) | Способ получения иринотекана | |
| Szpilman et al. | Total syntheses of yingzhaosu A and of its C (14)-epimer including the first evaluation of their antimalarial and cytotoxic activities | |
| US20220177485A1 (en) | Camptothecin derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| US20220401564A1 (en) | Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof | |
| AU2011218391A1 (en) | 10'-fluorinated vinca alkaloids provide enhanced biological activity against MDR cancer cells | |
| CN108586378B (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| AU2014359552A1 (en) | Method for the synthesis of irinotecan | |
| CN115697992A (zh) | 一种能够抑制并降解雄激素受体的化合物及其药物组合物和药学上的应用 | |
| JP2022542385A (ja) | アデノシン受容体拮抗薬 | |
| TW200404806A (en) | Camptothecins with a modified lactone ring | |
| CN113135929B (zh) | 呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途 | |
| DE602004003719T2 (de) | 9-aminopodophyllotoxinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese derivate enthalten | |
| Mousavizadeh et al. | Synthesis of C-nor-D-homo-steroidal alkaloids and their derivatives | |
| CN107056754B (zh) | 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂 | |
| BRPI0611865A2 (pt) | cripovelina e derivados sintéticos da mesma como medicamento | |
| CN112778277B (zh) | 环酮并吡啶酮联杂芳环化合物及其制备方法和用途 | |
| Ibbotson | Direct synthesis of lactams related to UCS1025A | |
| Gamerdinger | Total Synthesis of Ervatamia Alkaloids | |
| CN113645972A (zh) | 通过atp-竞争性akt抑制剂gdc-0068与e3连接酶配体的接合降解akt及使用方法 | |
| EP4333842A1 (en) | Class iia histone deacetylase (hdac) degrader ligands and methods of use thereof | |
| Ganesan et al. | Cytotoxic Studies on Selected Siddha Plants | |
| Dickson | Synthesis of Bioactive Natural Product Analogues | |
| Kumar et al. | Stereocontrolled oxidative additions upon N-alkyl-1, 4-dihydropyridines: Synthesis of hexahydrofuro [2, 3-b] pyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191125 |