CN102988366A - 羟喜树碱的用途及鼻腔给药剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了羟喜树碱在制备鼻腔给药治疗颅内肿瘤的药物中的用途。本发明还提供了一种羟喜树碱鼻腔给药剂。本发明羟喜树碱鼻腔给药制剂,可避开血脑屏障,达到脑组织中更大的富集,有效解决了目前羟喜树碱无法在颅内达到有效浓度的问题;同时,本发明采用特定的辅料种类、用量以及pH条件,避免了羟喜树碱、防腐剂等对人体的不良反应,无皮肤毒性,增加了患者的依从性,为羟喜树碱治疗颅内肿瘤提供了新的用药途径。
Description
技术领域
本发明涉及羟喜树碱的用途及鼻腔给药剂。
背景技术
羟喜树碱(hydroxycamptothecine,HCPT)是20世纪六七十年代从我国特有的珙桐科植物——喜树中分离提取的微量生物碱,在同类抗肿瘤单体中抗癌作用最强。动物实验证明,为细胞周期特异性药物,对S期的作用较G1期和G2期明显。在较高浓度时对核分裂有抑制作用,可阻止细胞进入分裂期。与抗代谢药及烷化剂不同,可选择性地抑制拓扑异构酶Ⅰ,从而干扰的复制。这类药物与其他常用的抗癌药无交叉耐药,因此对耐药肿瘤有治疗作用。现已有大量临床及动物实验表明,喜树碱类药物对恶性脑肿瘤的治疗有着显著的意义。
然而,由于人体血脑屏障的存在,多数药物无法进入颅内,对脑瘤的治疗效果也就随之降低。为使药物发挥疗效,克服血脑屏障将药物递送入脑是最关键的问题,目前将治疗药物向中枢转运的主要研究方向有:①侵入性给药法,包括颈动脉注射血管活性物质、鞘内注射给药和脑室注射给药等。②利用脂溶性前体药物、化学传递系统、载体介导转运系统、吸附介导和受体介导的胞饮转运系统、免疫脂质体和纳米给药系统等方法促进药物透过BBB(血脑屏障)。③由鼻腔给药绕过BBB进入脑部。以上第一种方法有效但安全性差,易造成脑部感染和外科损伤。第二种方法往往须注射给药,长期用药患者的依从性较差。而鼻腔给药是近十几年来国内外的研究热点,已取得不少研究成果,前景喜人,被认为是最具有前途的一种方法。嗅神经上皮是CNS与外界直接接触的唯一组织,被鼻纤毛覆盖的嗅神经感觉神经元的轴突形成束,能穿过筛板进入颅腔,并与脑内嗅球的僧帽细胞和丛细胞形成突触连接,这是药物从鼻腔吸收入脑的嗅粘膜上皮通路。鼻腔给药后药物分子滞留于嗅部粘膜而易于吸收进入脑脊液,因而可绕过BBB进入CNS,发挥治疗作用。
研究发现,经“鼻-脑”通路递药,避免了血-脑屏障对脑内递药的阻碍作用,提高脑内生物利用度,且起效迅速、脑内疗效可优于静脉注射;避免了口服给药的首过效应和胃肠道的破坏作用;患者可自己定量施药,提高了患者的顺应性。若将羟喜树碱制备成鼻粘膜给药制剂,将会为颅内肿瘤提供一种更为良好的治疗药物。
然而,目前对鼻粘膜给药系统的研究发现,该类制剂会对鼻粘膜产生刺激,主要是纤毛毒性作用,包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用,导致鼻粘膜给药制剂在使用时存在一定的局限性(周莉妤,等,鼻腔给药系统的研究进展,中国现代药物应用,2009年3卷4期)。因此,若能将羟喜树碱制备成毒副作用小、透过率高的鼻腔给药制剂,将会为颅内肿瘤患者带来福音。
发明内容
本发明提供了羟喜树碱的新用途。本发明还提供了一种羟喜树碱鼻腔给药剂。
本发明提供了羟喜树碱在制备鼻腔给药治疗颅内肿瘤的药物中的用途。
本发明还提供了一种羟喜树碱鼻腔给药剂,它是以羟喜树碱卵磷脂复合物、缓冲液和苯扎溴铵为原料,按如下配比制备而成的制剂:
羟喜树碱卵磷脂复合物:缓冲液=(6-12)∶100mg/ml,缓冲液pH值为5.5-7.5;苯扎溴铵用量为缓冲液的0.05-0.1%w/v;
所述羟喜树碱卵磷脂复合物是由如下方法制备的:
羟喜树碱与卵磷脂的比例为1:2-4w/w,反应溶剂中羟喜树碱浓度为3-12mg/ml,反应温度为20-50℃,反应时间为1-3h;反应结束后,回收溶剂后,再加氯仿溶解,过滤,收集滤液,干燥即可。
其中,羟喜树碱卵磷脂复合物:缓冲液=(8-10)∶100mg/ml。
进一步地,苯扎溴铵为缓冲液的0.05%w/v。
进一步地,缓冲液调节pH至7.4。
其中,所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
进一步地,所述磷酸盐缓冲液的配制方法如下:取磷酸二氢钾,加氢氧化钠调节pH,定容,即得。
进一步地,所述羟喜树碱卵磷脂复合物是由如下方法制备的:
羟喜树碱与卵磷脂的比例为1:2w/w,反应溶剂中羟喜树碱浓度为3mg/ml,反应温度为50℃、反应时间为1h;所述卵磷脂为大豆卵磷脂。
更进一步地,所述反应溶剂为氯仿。
其中,所述制剂为喷雾剂、气雾剂或滴鼻剂。
本发明羟喜树碱鼻腔给药制剂,可避开血脑屏障,达到脑组织中更大的富集,有效解决了目前羟喜树碱无法在颅内达到有效浓度的问题;同时,本发明采用特定的辅料种类、用量以及pH条件,避免了羟喜树碱、防腐剂等对人体的不良反应,无皮肤毒性,增加了患者的依从性,为羟喜树碱治疗颅内肿瘤提供了新的用药途径。
具体实施方式
实施例1羟喜树碱卵磷脂复合物的制备
称取一定量的大豆卵磷脂溶于氯仿中,加入一定量羟喜树碱(药物:卵磷脂=1:2w/w),溶液中,羟喜树碱的浓度为3mg/ml;在50℃下恒温水浴磁力搅拌1小时,真空减压回收溶剂,然后加入适量的氯仿充分溶解其中的磷脂及磷脂复合物,过滤,合并滤液,并减压干燥,即得磷脂复合物。
实施例2羟喜树碱滴鼻剂的制备
90mg羟喜树碱卵磷脂复合物,以pH值为7.4的磷酸盐缓冲液溶解,并定容至1000ml,再加入0.5ml苯扎溴铵,混匀后,将此药液装入滴鼻剂瓶中,即得羟喜树碱滴鼻剂。
其中,所述磷酸盐缓冲液的配制方法如下:取磷酸二氢钾1.36g,加0.1mol/L氢氧化钠溶液79ml,用水稀释至200ml,即得。
实施例3羟喜树碱鼻腔喷雾剂的制备
90mg羟喜树碱卵磷脂复合物,以pH值为7.4的磷酸盐缓冲液溶解,并定容至1000ml,再加入0.5ml苯扎溴铵,混匀后,将此药液装入鼻腔喷雾剂瓶中,拧上喷雾阀,即得羟喜树碱鼻腔喷雾剂。
其中,所述磷酸盐缓冲液的配制方法如下:取磷酸二氢钾1.36g,加0.1mol/L氢氧化钠溶液79ml,用水稀释至200ml,即得。
实施例4制剂工艺的筛选
1羟喜树碱卵磷脂复合物的制备:
称取一定量的大豆卵磷脂溶于相应有机溶剂中,得到溶液,加入一定量D1(药脂比为W1/W2,重量比)的羟喜树碱,在T温度下恒温水浴磁力搅拌t小时,真空减压回收溶剂,然后加入适量的氯仿充分溶解其中的磷脂及磷脂复合物,过滤,收集沉淀,置烘箱(105℃)干燥,称重为D2。另将滤液和洗涤液合并,并减压干燥,即得磷脂复合物。公式如下:
Cw=(D1-D2)/D1×100% (3)
注:Cw为羟喜树碱与磷脂复合率,D1为加入的羟喜树碱的量,D2为未反应的羟喜树碱的量。
预实验结果表明,羟喜树碱与大豆卵磷脂的投料比例、反应温度、反应系统中羟喜树碱浓度对羟喜树碱卵磷脂复合物复合百分率有较明显的影响,故采用L9(34)表对其进行正交实验,正交表设计见表1。试验结果见表2。对测定试验结果进行方差分析,结果见表3:
表1因素与水平表
表2正交表试验结果
表3方差分析表
注:查F分布临界表F0.05(2,4)=19.00,F0.01(2,4)=99.00。
上表结果表明:以药物复合百分率为考察指标,由极差分析显示,各因素作用主次为B>C>D>A。根据方差分析结果,B、C因素的影响均有显著性意义,且PB1>PB2>PB3,PC1<PC2<PC3,故应选择B因素较高水平,即药物在反应体系中浓度较小;选择C因素较高的水平,即较高的反应温度。结合实际条件综合权衡后,故选A1B1C2D1为较优反应条件,为选择药物与大豆卵磷脂的比例为1:2(w/w)、反应系统中羟喜树碱浓度为3mg/ml、反应温度为50℃、反应时间为1h,为较优反应条件。
2防腐剂的筛选
2.1防腐剂种类的选择
在实验中,共考察了三种防腐剂,分别为:尼泊金乙酯、EDTA及苯扎溴铵。在统一的用量下,即0.05%w/v的浓度,三者均可达到鼻用制剂有关对微生物的限量指标。即:每1ml制剂中细菌数不超过100个,霉菌及酵母菌数不超过10个;每1ml制剂中金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌未检出。
对三者进行了鼻腔安全性评价,即对三者进行了鼻纤毛毒性的研究,研究结果表明:EDTA>尼泊金乙酯>苯扎溴铵。因此,最终选定了苯扎溴铵。
2.2防腐剂用量的选择
对苯扎溴铵的用量进行了三个层次的考察,即0.01%w/v,0.05%w/v及0.1%w/v。
1)鼻纤毛毒性:对苯扎溴铵的用量进行了三个层次的考察,即0.01%w/v,0.05%w/v及0.1%w/v。
2)有关微生物:对苯扎溴铵的用量进行了三个层次的考察,即0.01%w/v,0.05%w/v及0.1%w/v。结果显示:
●对0.01%w/v苯扎溴铵羟喜树碱鼻用制剂:每1ml制剂中细菌数超过100个,霉菌及酵母菌数超过10个;每1ml制剂中检出铜绿假单胞菌及大肠埃希菌、检出金黄色葡萄球菌。
●对0.05%w/v苯扎溴铵羟喜树碱鼻用制剂:每1ml制剂中细菌数不超过100个,霉菌及酵母菌数不超过10个;每1ml制剂中金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌未检出。
●对0.1%w/v苯扎溴铵羟喜树碱鼻用制剂:每1ml制剂中细菌数不超过100个,霉菌及酵母菌数不超过10个;每1ml制剂中金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌未检出。
在综合考察了鼻纤毛毒性及微生物限量指标后,选定了0.05%作为苯扎溴铵的加入量。
3不同pH值的筛选
在目前对鼻腔给药制剂的研究中发现,制剂的pH值对药物的跨膜运输有非常显著的影响,不同药物根据其自身物化性质的差异,都会有不同的最佳pH条件。本实验以羟喜树碱卵磷脂复合物为研究对象,应用平行人造膜渗透性测定法测定其在不同pH值条件下(pH=7.4,6.8,5.8)下的表观渗透系数。
平行人造膜渗透性测定法(PAMPA)是一种可用于测定化合物通过(和保留于)浓缩的带负电荷的磷脂双分子层屏障的渗透性的方法。它能快速的提供关于被动转运而不并发与其它转运机制(旁细胞转运,主动运输,代谢等等)的信息,是一个优异的细胞模型替代物。
3.1样品溶液的配置
1)羟喜树碱卵磷脂复合物溶液的配置
称取羟喜树碱卵磷脂复合物加入10ml容量瓶中,加入pH=7.4的磷酸缓冲液,使其混合均匀最后得到浓度为0.09mg/ml的羟喜树碱溶液,备用。
2)按照步骤1),再分别配制pH=7.4,6.8,5.8下的三种溶液。
3.2PAMPA分析方法
称取卵磷脂(PC>98%)加入十二烷中,浓度为10%(W/V),以超声波细胞粉碎机超声(功率200W、工作时间2S,间隙时间1S,2min,以使磷脂充分溶解于十二烷中,移液枪吸取澄明磷脂溶液10ul加于96孔滤板中的疏水膜上,滴加过程中移液枪头勿接触膜表面以防破坏膜结构,迅速(10min内)定量吸取待测样品液(3.1项配制)加入到96孔板中的膜上方作为给药池,膜另一侧加入定量蒸馏水作为接受池,注意保持接受液与膜的充分接触,整个系统置于室温(20~25℃)及湿润条件下孵育16小时。孵育结束后,收集供给板和接收板中的溶液,测定其峰面积。
3.3不同pH条件下PAMPA分析及Pe计算
应用平行人造膜渗透性测定法测定羟喜树碱卵磷脂复合物在不同pH值条件下(pH=7.4,6.8,5.8)下的表观渗透系数,见下表:
表5
实验结果显示当供给板中溶液pH为酸性时,接收板中未能测到羟喜树碱或羟喜树碱的表观渗透系数远远低于pH为碱性时的表观渗透系数值。其原因可能是由于当溶液呈酸性时,其中的基团发生解离,羟喜树碱由分子状态转变成离子状态,从而导致透膜能力的下降。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1
1动物实验
将大鼠随机分成两组鼻腔给药组(药物由实施例1制备)和静脉注射组(按文献报道方法制备羟喜树碱注射液),每组7个时间点,每个时间点5只大鼠,实验前禁食12小时。腹腔注射水合氯醛(40mg·kg-1)麻醉大鼠后,固定,打开颈部,暴露气管和食管,取一段聚乙烯管插入气管以维持呼吸。结扎食管后,用注射器前接一柔软PE管深入到大鼠左侧鼻腔中,缓慢推入鼻用供试液(10mg/kg)。静脉组静注静脉供试液(10mg/kg),分别于给药后15、30、60、90、120、240、480min后股动脉取血,采集血液置肝素化PE管中,12000rpm离心10min得血浆,同时迅速断头处死大鼠,贴着枕骨内壁沿中线剪开,打开枕骨,迅速分离取出脑组织,分离左右嗅球和左右脑,所有脑组织于生理盐水中荡洗,去除血污,用滤纸吸干。所有血浆和脑组织样品均置-20℃冰箱中冻存备用。
2样品处理方法
2.1血浆样品处理
取200μL大鼠血浆置于1.5mL离心管中,加入10μL冰醋酸酸化后静置1min,用200μL冰甲醇(将甲醇置于-20℃冰箱放置过夜即得)∶乙腈=1∶1的混合溶剂沉淀蛋白,涡旋混合3min,将混合物12000r·min-1离心10min,移取上清液用色谱仪进行含量测定。
2.2脑组织样品处理
取脑等组织,按1/5(W/V)加生理盐水,匀浆。吸取100μL匀浆,用10μL冰醋酸酸化1min后加入100μL冰甲醇∶乙腈=1∶1。涡旋混合提取,离心12000r·min-1离心10min,吸取上清液进样分析。
3样品测定
采用统计矩法对实验数据进行处理,计算主要药动学参数,其中达峰时间(Tmax)与峰浓度(Cmax)采用实测值。
4实验结果
i.n.:鼻腔给药;i.v:静脉注射。
另外,引入嗅区转移率对经鼻腔给药后,药物传递至脑的效率进行评价。
嗅区转移率=(AUCobserved-AUCexpected)/AUCobserved
经过计算,鼻腔给药后,羟喜树碱的嗅区转移率为93%。
由此可知,本发明在采用特定的辅料种类、用量以及pH条件下,可以使羟喜树碱达到最佳的鼻粘膜透过效果,使得羟喜树碱经鼻腔给药后在脑组织中的AUC值显著高于静脉给药。
综上所述,本发明羟喜树碱鼻腔给药制剂,可避开血脑屏障,达到脑组织中更大的富集,有效解决了目前羟喜树碱无法在颅内达到有效浓度的问题;同时,本发明采用特定的辅料种类、用量以及pH条件,避免了羟喜树碱、防腐剂等对人体的不良反应,无皮肤毒性,增加了患者的依从性,为羟喜树碱治疗颅内肿瘤提供了新的用药途径。
Claims (10)
1.羟喜树碱在制备鼻腔给药治疗颅内肿瘤的药物中的用途。
2.一种羟喜树碱鼻腔给药剂,其特征在于:它是以羟喜树碱卵磷脂复合物、缓冲液和苯扎溴铵为原料,按如下配比制备而成的制剂:
羟喜树碱卵磷脂复合物:缓冲液=(6-12)∶100mg/ml,缓冲液pH值为5.5-7.5;苯扎溴铵用量为缓冲液的0.05-0.1%w/v;
所述羟喜树碱卵磷脂复合物是由如下方法制备的:
羟喜树碱与卵磷脂的比例为1:(2-4)w/w,反应溶剂中羟喜树碱浓度为3-12mg/ml,反应温度为20-50℃,反应时间为1-3h;反应结束后,回收溶剂后,再加氯仿溶解,过滤,收集滤液,干燥即可。
3.根据权利要求2所述的羟喜树碱鼻腔给药剂,其特征在于:羟喜树碱卵磷脂复合物:缓冲液=(8-10)∶100mg/ml。
4.根据权利要求2所述的羟喜树碱鼻腔给药剂,其特征在于:苯扎溴铵为缓冲液的0.05%w/v。
5.根据权利要求2所述的羟喜树碱鼻腔给药剂,其特征在于:缓冲液调节pH至7.4。
6.根据权利要求2-5任意一项所述的羟喜树碱鼻腔给药剂,其特征在于:所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
7.根据权利要求6所述的羟喜树碱鼻腔给药剂,其特征在于:所述磷酸盐缓冲液的配制方法如下:取磷酸二氢钾,加氢氧化钠调节pH,定容,即得。
8.根据权利要求2所述的羟喜树碱鼻腔给药剂,其特征在于:
羟喜树碱与卵磷脂的比例为1:2w/w,反应溶剂中羟喜树碱浓度为3mg/ml,反应温度为50℃、反应时间为1h;所述卵磷脂为大豆卵磷脂。
9.根据权利求2或8所述的羟喜树碱鼻腔给药剂,其特征在于:所述反应溶剂为氯仿。
10.根据权利要求2所述的羟喜树碱鼻腔给药剂,其特征在于:所述制剂为喷雾剂、气雾剂或滴鼻剂。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1271275A (zh) * | 1997-09-23 | 2000-10-25 | 研究发展基金会 | 供释放抗癌药的小颗粒脂质体气雾剂 |
CN1493289A (zh) * | 2003-08-26 | 2004-05-05 | 袁建华 | 羟喜树碱乳剂及其制备方法 |
CN101229131A (zh) * | 2008-01-30 | 2008-07-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有降低喜树碱类药物胃肠毒性的新型纳米微粒制剂 |
CN101721364A (zh) * | 2009-11-10 | 2010-06-09 | 沈阳药科大学 | 一种喜树碱类化合物磷脂复合物水分散体及其制备方法 |
CN102718772A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-10-10 | 肖文辉 | 一类羟喜树碱衍生物和其制剂的制备及临床应用 |
-
2012
- 2012-12-31 CN CN201210590271.8A patent/CN102988366B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1271275A (zh) * | 1997-09-23 | 2000-10-25 | 研究发展基金会 | 供释放抗癌药的小颗粒脂质体气雾剂 |
CN1493289A (zh) * | 2003-08-26 | 2004-05-05 | 袁建华 | 羟喜树碱乳剂及其制备方法 |
CN101229131A (zh) * | 2008-01-30 | 2008-07-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有降低喜树碱类药物胃肠毒性的新型纳米微粒制剂 |
CN101721364A (zh) * | 2009-11-10 | 2010-06-09 | 沈阳药科大学 | 一种喜树碱类化合物磷脂复合物水分散体及其制备方法 |
CN102718772A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-10-10 | 肖文辉 | 一类羟喜树碱衍生物和其制剂的制备及临床应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
王瑞林等: "羟基喜树碱治疗肺癌脑转移疗效观察", 《中国癌症杂志》 * |
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