CN104814959A - 磁性斑蝥酸钠维生素b6复方制剂及其制备方法 - Google Patents
磁性斑蝥酸钠维生素b6复方制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂及其制备方法,按照重量份计,所述复方制剂由磁性斑蝥酸钠脂质体50~300份和维生素B61~10份制成,其中磁性斑蝥酸钠脂质体由斑蝥酸钠1~20份、磁性Fe3O41~5份、磷脂5~20份、胆固醇1~5份、去氧胆酸钠0~2份和水50~300份制成。磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法,包括磁性Fe3O4的制备、斑蝥酸钠磁液配制、磁性脂质体混悬液制备、加入维生素B6溶解后加注射用水定容,最终制成注射液或者冻干粉针。本发明制备的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂降低了血管刺激性,提高了用药安全性并降低了毒副作用,并且还提高了药物的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药制药领域,具体涉及一种磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂及其制备方法。
技术背景
恶性肿瘤的发病率及其死亡率呈逐年上升趋势,《2012中国肿瘤登记年报》中显示:我国每年新发恶性肺瘤人数约320万,每年因恶性肿瘤死亡的人数约270万,已经超越了心脑血管疾病成为第一致死疾病。
斑蝥酸钠是传统抗癌昆虫类药物斑蝥有效成分的半合成衍生物。斑蝥酸钠通过抑制肿瘤细胞蛋白质和核酸的合成、降低肿瘤细胞环磷酸腺苷磷酸二酯酶活性、提高过氧化氢酶活性、改善细胞能量代谢等途径使肿瘤细胞形态和功能发生变化,从而抑制肿瘤细胞的生成和分裂,或者直接杀死癌细胞。临床研究表明斑蝥酸钠对肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、乳腺癌、膀胱癌等多种肿瘤细胞具有较强的杀伤和抑制作用。而且,与斑蝥素相比,斑蝥酸钠毒性更低、刺激性更小,尤其对泌尿系统的毒副作用显著降低,同时还可以提高肿瘤患者的机体免疫功能和生存质量,临床治疗效果较好。
脂质体是由磷脂和其他的两亲性物质分散于水中而成的球状体。作为新型的药物载体,脂质体具有选择性高,靶向性强等特性,能使包裹的药物选择性地到达病变器官、组织和细胞,从而能增加药物的疗效,减少药物的治疗剂量,更好地减小药物毒副作用;包裹于脂质体的药物能缓慢地、持续地释放,因此延长药物持续作用时间,减少给药频率;包裹在脂质体囊中水相内的药物能被有效保护,从而提高被包封药物的稳定性,降低药物毒性。磁性脂质体是指在脂质体中掺入纳米铁磁性的物质(如Fe3O4纳米粒子)而制备成的对外加磁场具有磁顺应性的一种新型靶向制剂。磁性脂质体属于第四代靶向给药系统,同时具有脂质体和磁靶向药物的优点。
斑蝥酸钠与维生素B6复方制剂形式包括已上市的斑蝥酸钠维生素B6注射液,以及发明专利CN1537530公开的复方斑蝥酸粉针剂、发明专利CN103191109公开的斑蝥酸钠维生素B6滴丸等。但是这些制剂存在的问题是药物靶向性不高,药物进入体内后全身分布,造成靶器官药物浓度低,且容易产生全身性毒副作用。
发明内容
针对目前存在的问题,本发明提供一种磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂及其制备方法,将磁性Fe3O4加入到斑蝥酸钠中制成磁性斑蝥酸钠脂质体,再加入维生素B6制成磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂,能够充分发挥斑蝥酸钠抗肿瘤活性并降低毒副作用,促进斑蝥酸钠在临床中的应用。
为了解决上述问题,本发明提供如下技术方案:
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂,按照重量份计,它是由磁性斑蝥酸钠脂质体50~300份和维生素B61~10份制成的。
前述的复方制剂中,所述的磁性斑蝥酸钠脂质体由斑蝥酸钠1~20份、磁性Fe3O41~5份、磷脂5~20份、胆固醇1~5份、去氧胆酸钠0~2份和水50~300份制成。
前述的复方制剂中,所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或者任意几种。
前述的复方制剂为注射液或者冻干粉针。
前述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法,包含以下步骤:
(1)磁性Fe3O4的制备
将FeCl3和FeSO4按照摩尔比2:1混合溶解于注射用水中,在氮气保护下用1.5mol/L的NH4OH水溶液调节溶液pH值为8.0,得到黑色Fe3O4混悬液,将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,再用注射用水充分洗涤后过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4;
(2)斑蝥酸钠磁液配制
称取磁性Fe3O41~5份悬浮于40~240份注射用水中,加入斑蝥酸钠1~20份,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30分钟后用注射用水10~60份定容,配制成斑蝥酸钠磁液;
(3)磁性脂质体混悬液制备
分别称取磷脂5~20份、胆固醇1~5份、去氧胆酸钠0~2份溶解于无水乙醇中,37℃减压旋转蒸发,蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入预先配置的斑蝥酸钠磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声处理30min后冷冻12小时,然后缓慢升温融化,得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液,再通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液;
(4)磁性斑蝥酸钠脂质体维生素B6复方制剂制备
通过高效液相色谱(HPLC)法检测磁性斑蝥酸钠脂质体中斑蝥酸钠含量,根据含量检测结果量取含磁性斑蝥酸钠脂质体50~300份的磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B61~10份或者加入维生素B61~10份和适量辅料,溶解后加注射用水定容至体积,制成注射液或冻干粉针。
前述磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法中,所述步骤(3)中磷脂的重量为斑蝥酸钠重量的1~20倍;胆固醇的重量为斑蝥酸钠重量的0.05~2倍;去氧胆酸钠的重量为斑蝥酸钠重量的0~2倍。
前述磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法中,所述步骤(3)中冷冻温度为-10℃~30℃,升温融化时间为6~12小时。
前述磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法中,所述步骤(4)中HPLC法检测的色谱条件为:以甲醇∶磷酸二氢钾溶液=25∶75为流动相,色谱柱为C18柱;柱温30℃;流速1mL/min;进样量10μl;检测波长为205nm。
前述磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法中,步骤(4)中磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液的制备为:量取磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B61~10份,溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、灌封、灭菌即得。
前述磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法中,步骤(4)中磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针的制备为:量取磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B61~10份、葡甲胺1~10份和甘露醇5~20份,溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、除菌、检测、分装、冻干、轧盖即得。
为了验证本发明的有效性,对制成的复方制剂进行安全性评价和疗效评价。
(一)安全性评价
1、体外溶血性考察
实验方法:
自新西兰白兔的颈总动脉取血,置于烧杯内,用玻璃棒轻轻搅动,20分钟后,除去纤维蛋白,取出血液,加等量生理盐水注射液,离心(1500r/min,10min),除去上清液;沉淀的红细胞再加生理盐水注射液清洗,离心。如此反复直至上清液透明,按红细胞的容量用生理盐水配成2%的混悬液。
取干净试管,编1-6号,按照表1中的配比量依次加入2%的红细胞混悬液和生理盐水,然后加入不同量的磁性斑蝥酸钠维生素B6药液,摇匀,置于37℃水浴中,分别于0.5小时、1小时、2小时、3小时观察是否有溶血现象发生。
表1各组的配比量
试验结果:以空白和阴性对照为参考,所有实验组的红细胞全部下沉,上层澄清,显微镜下观察未见有红细胞破裂,说明本发明所制备的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂不产生溶血,安全性好。
2、血管刺激性考察
实验方法:
将磁性斑蝥酸钠维生素B6药液按照临床用药量(0.3mg/次)进行体表面积换算得出实验兔剂量。实验前按2ml/kg的给药量用无菌的生理盐水注射液新鲜配制,作为供试药品。新西兰兔分组,每组3只,实验组给予供试药品、对照组给予斑蝥酸钠维生素B6注射液(市购),空白组给予等剂量的生理盐水。注射部位用碘酊和乙醇消毒后于右耳缘静脉注射。每日一次,连续3天。每次给药后和下一次给药前观察注射部位静脉和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应,作详细记录,按“血管刺激试验评分标准—肉眼检查分级”进行评分。末次给药24小时后处死动物,取注射部位进针点向心1.3cm,2.6cm,4cm处血管组织进行病理检查。
实验结果:试验过程中,肉眼观察实验组及空白组动物的耳静脉注射部位及周围皮下组织未见红肿、热等刺激性表现,显微镜下切片部位组织形态无明显差异,血管结构正常,未见有病理形态学改变。对照组实验动物注射部位血管充血发红,纹路不清,周围皮下组织轻微水肿,显微镜下观察到血管内皮损伤、周围组织水肿,表现出轻中度刺激。
3、过敏反应考察
实验方法:
豚鼠随机分组,每组6只。临床用药量按体表面积换算出给药剂量。实验组隔日腹腔注射供试药品,空白对照组、阳性致敏组隔日分别腹腔注射生理盐水和牛血清蛋白,共3次,每次注射观察豚鼠情况。于末次注射后第14日,每组豚鼠均由前肢静脉注射与致敏浓度一致的相应供试样品进行攻击,在3小时内观察动物注射后抓鼻、耸毛、呼吸困难、痉挛、休克直至死亡等过敏症状。
实验结果:实验组及空白组均表现正常,未观察到阳性致敏组动物所表现的抓鼻、耸毛、呼吸困难等症状。
(二)疗效评价
1、大鼠Walker-256肝癌肿瘤生长抑制效率考察
实验方法:
1.1动物肝癌模型建立
脱颈椎法处死Walker-256腹水型肝癌种鼠,在无菌条件下用注射器抽取腹水0.5ml接种于大鼠右侧后腹股沟处,7d后待皮下肿瘤生长至约1.0cm大小时处死大鼠,剥离肿瘤,去除中心坏死组织,在剩余瘤组织中选取较为新鲜的部分,剪成1mm3左右瘤块备用。
健康wistar大鼠戊巴比妥钠腹腔注射麻醉,正中开腹显露左肝外叶,用利刀刺破肝包膜,将瘤块种植于肝包膜下,观察瘤块嵌合良好无褪出、肝脏无活动出血后连续缝合关闭腹腔,所有大鼠接种术后3d内均经后腿部给予肌肉注射青霉素抗感染治疗。养殖10d后同法麻醉,正中开腹,暴露肝脏及肿瘤,检查肿瘤生长情况,游标卡尺测定肿瘤长短径,选取肿瘤直径10mm左右的动物模型进行药物测试。
1.2动物分组及给药方式
将40只模型动物随机分为磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液组(A组)、磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针组(B组)、市购的斑蝥酸钠维生素B6注射液组(C组)、生理盐水组(D组),每组10只。
分离肝脏与周围组织的粘连,剥离出肝动脉及胃十二指肠动脉,结扎胃十二指肠动脉远端,肝总动脉用血管夹夹闭,用显微外科剪将胃十二指肠动脉剪一侧口,将外径0.2mm硅胶导管经胃十二指肠动脉插至肝固有动脉,固定后接注射器,松开血管夹,并在肝肿瘤处放置磁场强度为4250高斯的无菌永久磁铁。A、B、C组分别将相当于斑蝥酸钠5μg/kg的药物自硅胶管注入,注射时间10min,每天一次,连续给药14d,末次给药30min后处死动物,解剖剥离肿瘤,用游标卡尺测量体积并用天平称重。取肿瘤组织、正常肝、肺、肾、心及血液(腹主动脉取血)备用。所有样品均置-20℃低温冰箱冷冻保存。
按下面公式分别计算体积抑瘤率和质量抑瘤率。
体积抑瘤率(%)=(1-实验组ΔV/生理盐水组ΔV)×100%
质量抑瘤率(RTI)=(1-实验组平均瘤重/生理盐水组平均瘤重)×100%
1.3实验结果
体积抑瘤率和质量抑瘤率的结果分别见表2和表3。
表2体积抑瘤率
表3质量抑瘤率
抑瘤实验表明:磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂对动物肝癌模型中实体瘤的质量和体积均有明显的抑制作用,并且抑瘤效果优于斑蝥酸钠维生素B6注射液。
2、斑蝥酸钠体内分布评价
2.1生物样品中斑蝥酸钠测定方法建立
2.1.1色谱条件与系统适用性试验:
参照斑蝥酸钠维生素B6含量测定方法以甲基硅胶(SE-30)为固定液,涂布浓度为10%;柱温为180℃;理论板数按斑蝥素峰计算不低于3000。
2.1.2内标溶液的制备:
称取正十六烷适量,加三氯甲烷制成每1ml含0.5mg的溶液,作为内标溶液。
2.1.3对照品溶液的制备:
取斑蝥素对照品适量,精密称定,加三氯甲烷溶解并定容至50ml;精密吸取上述溶液2ml置5ml量瓶中,再精密加内标溶液1ml,加三氯甲烷稀释至刻度,即为每1ml含斑蝥素0.08mg和正十六烷0.1mg的溶液,作为对照品溶液。
2.1.4供试品溶液的制备:
取本发明复方制剂对大鼠肝癌肿瘤生长抑制效率考察实验后的A、B、C三组实验动物冻存组织,以生理盐水洗净(血液除外),滤纸吸干,精确称取1.0g,转移到组织匀浆器,制成组织匀浆,定量吸取0.5ml(血样取血清),加1mol/ml硫酸溶液0.1ml,置65℃水浴中回流30分钟,稍冷后移于分液漏斗中,用三氯甲烷2.5ml、1.5ml、1.0ml萃取三次,每次10分钟;合并萃取液,精密加内标溶液0.1ml,混匀,转移至10ml量瓶中,用三氯甲烷稀释至刻度,摇匀,即为供试品溶液。
2.1.5测定法:
分别吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl,注入气相色谱仪,记录色谱图,以峰面积按内标法计算含量,再乘以1.316,即得。
2.2实验结果
对肝肿瘤及正常组织药物浓度进行测定,结果见表4。
表4肝肿瘤及正常组织药物浓度(单位:ng/g或ng/ml)
药物动物体内分布实验表明磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂具有较好的肝肿瘤靶向性。
与现有斑蝥酸钠维生素B6复方制剂相比,本发明具有以下优点:
1、本发明制备的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂降低了斑蝥酸钠维生素B6注射液的血管刺激性,提高用药安全性。
2、磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂在磁场下具有明确的靶向性,经实验验证,磁性脂质体能促进药物向靶组织分布,提高疗效并降低毒副作用。
3、由于斑蝥酸钠被磷脂包裹,可避免药物在酸性条件下转变为斑蝥素,提高了药物的稳定性。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
本发明的实施例1
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体50份和维生素B61份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠1份、磁性Fe3O41份、蛋黄卵磷脂5份、胆固醇1份和水50份。
前述的磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液的制备方法,包含以下步骤:
(1)磁性Fe3O4的制备
Fe2++2Fe3++8OH-=Fe3O4+4H2O
参照Molday滴定水解法,将FeCl3和FeSO4按照摩尔比2:1混合溶解于注射用水,在氮气保护下用1.5mol/L的NH4OH水溶液调节pH值为8.0,得到黑色Fe3O4混悬液。将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,用注射用水充分洗涤后过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4。
(2)斑蝥酸钠磁液配制
称取磁性Fe3O41份悬浮于40份注射用水中,加入斑蝥酸钠1份,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30分钟后用注射用水10份定容,配制成斑蝥酸钠磁液。
(3)磁性脂质体混悬液制备
分别称取蛋黄卵磷脂5份、胆固醇1份溶解于无水乙醇中,37℃减压旋转蒸发,蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入预先配置的斑蝥酸钠磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声波处理30分钟后于-30℃冷冻12小时,然后缓慢升温融化6小时,即得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液,再通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液。
(4)磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液的制备
通过HPLC法检测磁性斑蝥酸钠脂质体中斑蝥酸钠含量(色谱条件为:以甲醇∶磷酸二氢钾溶液=25∶75为流动相,色谱柱为C18柱,柱温30℃,流速1mL/min,进样量10μl,检测波长为205nm),根据含量检测结果量取含磁性斑蝥酸钠脂质体50份的磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B61份溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、灌封、灭菌即得磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液。
本发明的实施例2
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体100份和维生素B63份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠5份、磁性Fe3O42份、大豆卵磷脂10份、胆固醇3份、去氧胆酸钠1份和水100份。
前述的磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液的制备方法,包含以下步骤:
(1)磁性Fe3O4的制备
Fe2++2Fe3++8OH-=Fe3O4+4H2O
参照Molday滴定水解法,将FeCl3和FeSO4按照摩尔比2:1混合溶解于注射用水,在氮气保护下用1.5mol/L的NH4OH水溶液调节pH值为8.0,得到黑色Fe3O4混悬液。将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,用注射用水充分洗涤后过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4。
(2)斑蝥酸钠磁液配制
称取磁性Fe3O42份悬浮于90份注射用水中,加入斑蝥酸钠5份,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30分钟后用注射用水10份定容,配制成斑蝥酸钠磁液。
(3)磁性脂质体混悬液制备
分别称取大豆卵磷脂10份、胆固醇3份、去氧胆酸钠1份溶解于无水乙醇中,37℃减压旋转蒸发,蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入预先配置的斑蝥酸钠磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声处理30min后于-20℃冷冻12小时,然后缓慢升温融化8小时,即得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液,再通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液。
(4)磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液制备
通过HPLC法检测磁性斑蝥酸钠脂质体中斑蝥酸钠含量(色谱条件为:以甲醇∶磷酸二氢钾溶液=25∶75为流动相,色谱柱为C18柱,柱温30℃,流速1mL/min,进样量10μl,检测波长为205nm),根据含量检测结果量取含磁性斑蝥酸钠脂质体100份的磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B63份溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、灌封、灭菌即得磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液。
本发明的实施例3
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体200份和维生素B65份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠15份、磁性Fe3O43份、二棕榈酰磷脂酰胆碱15份、胆固醇2份、去氧胆酸钠2份和水200份。
前述的磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液的制备方法,包含以下步骤:
(1)磁性Fe3O4的制备
Fe2++2Fe3++8OH-=Fe3O4+4H2O
参照Molday滴定水解法,将FeCl3和FeSO4按照摩尔比2:1混合溶解于注射用水,在氮气保护下用1.5mol/L的NH4OH水溶液调节pH值为8.0,得到黑色Fe3O4混悬液。将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,用注射用水充分洗涤后过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4。
(2)斑蝥酸钠磁液配制
称取磁性Fe3O43份悬浮于180份注射用水中,加入斑蝥酸钠15份,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30分钟后用注射用水20份定容,配制成斑蝥酸钠磁液。
(3)磁性脂质体混悬液制备
分别称取二棕榈酰磷脂酰胆碱15份、胆固醇2份、去氧胆酸钠2份溶解于无水乙醇中。37℃减压旋转蒸发,蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入预先配置的斑蝥酸钠磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声处理30min后于-10℃冷冻12小时,然后缓慢升温融化12小时,即得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液,再通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液。
(4)磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液的制备
通过HPLC法检测磁性斑蝥酸钠脂质体中斑蝥酸钠含量(色谱条件为:以甲醇∶磷酸二氢钾溶液=25∶75为流动相,色谱柱为C18柱,柱温30℃,流速1mL/min,进样量10μl,检测波长为205nm),根据含量检测结果量取含磁性斑蝥酸钠脂质体200份的磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B65份溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、灌封、灭菌即得磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液。
本发明的实施例4
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体300份和维生素B69份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠20份、磁性Fe3O45份、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺20份、胆固醇4份、去氧胆酸钠1份和水300份。
本发明的实施例5
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体50份和维生素B62份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠12份、磁性Fe3O42份、磷脂5份、胆固醇3份、去氧胆酸钠1份和水80份。所用的磷脂为蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂的混合物。
本发明的实施例6
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体180份和维生素B65份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠15份、磁性Fe3O43份、磷脂15份、胆固醇1份和水250份。所用的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和二棕榈酰磷脂酰胆碱的混合物。
本发明的实施例7
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体300份和维生素B61份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠3份、磁性Fe3O43份、磷脂6份、胆固醇1份、去氧胆酸钠2份和水300份。所用的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的混合物。
本发明的实施例8
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体150份和维生素B67份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠14份、磁性Fe3O43份、磷脂7份、胆固醇3份、去氧胆酸钠2份和水270份。所用的磷脂为大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱的混合物。
本发明的实施例9
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体50份和维生素B61份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠1份、磁性Fe3O41份、磷脂5份、胆固醇1份、去氧胆酸钠1份和水50份。所用的磷脂为蛋黄卵磷脂。
前述的磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针的制备方法,包含以下步骤:
(1)磁性Fe3O4的制备
Fe2++2Fe3++8OH-=Fe3O4+4H2O
参照Molday滴定水解法,将FeCl3和FeSO4按照摩尔比2:1混合溶解于注射用水,在氮气保护下用1.5mol/L的NH4OH水溶液调节pH值为8.0,得到黑色Fe3O4混悬液。将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,用注射用水充分洗涤后过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4。
(2)斑蝥酸钠磁液配制
称取磁性Fe3O41份悬浮于40份注射用水中,加入斑蝥酸钠1份,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30分钟后用注射用水10份定容,配制成斑蝥酸钠磁液。
(3)磁性脂质体混悬液制备
分别称取蛋黄卵磷脂5份、胆固醇1份和去氧胆酸钠1份溶解于无水乙醇中,37℃减压旋转蒸发,蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入预先配置的斑蝥酸钠磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声波处理30分钟后于-30℃冷冻12小时,然后缓慢升温融化6小时,即得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液,再通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液。
(4)磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针的制备
通过HPLC法检测磁性斑蝥酸钠脂质体中斑蝥酸钠含量(色谱条件为:以甲醇∶磷酸二氢钾溶液=25∶75为流动相,色谱柱为C18柱,柱温30℃,流速1mL/min,进样量10μl,检测波长为205nm),根据含量检测结果量取含磁性斑蝥酸钠脂质体50份的磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B61份、葡甲胺1份和甘露醇5份,溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、除菌、检测、分装、冻干、轧盖即得磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针。
本发明的实施例10
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体100份和维生素B63份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠5份、磁性Fe3O42份、大豆卵磷脂10份、胆固醇3份、去氧胆酸钠1份和水100份。
前述的磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针的制备方法,包含以下步骤:
(1)磁性Fe3O4的制备
Fe2++2Fe3++8OH-=Fe3O4+4H2O
参照Molday滴定水解法,将FeCl3和FeSO4按照摩尔比2:1混合溶解于注射用水,在氮气保护下用1.5mol/L的NH4OH水溶液调节pH值为8.0,得到黑色Fe3O4混悬液。将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,用注射用水充分洗涤后过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4。
(2)斑蝥酸钠磁液配制
称取磁性Fe3O42份悬浮于80份注射用水中,加入斑蝥酸钠5份,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30分钟后用注射用水20份定容,配制成斑蝥酸钠磁液。
(3)磁性脂质体混悬液制备
分别称取大豆卵磷脂10份、胆固醇3份、去氧胆酸钠1份溶解于无水乙醇中,37℃减压旋转蒸发,蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入预先配置的斑蝥酸钠磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声处理30min后于-20℃冷冻12小时,然后缓慢升温融化8小时,即得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液,再通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液。
(4)磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针制备
通过HPLC法检测磁性斑蝥酸钠脂质体中斑蝥酸钠含量(色谱条件为:以甲醇∶磷酸二氢钾溶液=25∶75为流动相,色谱柱为C18柱,柱温30℃,流速1mL/min,进样量10μl,检测波长为205nm),根据含量检测结果量取含磁性斑蝥酸钠脂质体100份的磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B63份、葡甲胺5份和甘露醇12份,溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、除菌、检测、分装、冻干、轧盖即得磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针。
本发明的实施例11
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体200份和维生素B65份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠15份、磁性Fe3O43份、二棕榈酰磷脂酰胆碱15份、胆固醇2份、去氧胆酸钠2份和水200份。
前述的磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针的制备方法,包含以下步骤:
(1)磁性Fe3O4的制备
Fe2++2Fe3++8OH-=Fe3O4+4H2O
参照Molday滴定水解法,将FeCl3和FeSO4按照摩尔比2:1混合溶解于注射用水,在氮气保护下用1.5mol/L的NH4OH水溶液调节pH值为8.0,得到黑色Fe3O4混悬液。将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,用注射用水充分洗涤后过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4。
(2)斑蝥酸钠磁液配制
称取磁性Fe3O43份悬浮于160份注射用水中,加入斑蝥酸钠15份,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30分钟后用注射用水40份定容,配制成斑蝥酸钠磁液。
(3)磁性脂质体混悬液制备
分别称取二棕榈酰磷脂酰胆碱15份、胆固醇2份、去氧胆酸钠2份溶解于无水乙醇中。37℃减压旋转蒸发,蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入预先配置的斑蝥酸钠磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声处理30min后于-10℃冷冻12小时,然后缓慢升温融化12小时,即得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液,再通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液。
(4)磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针的制备
通过HPLC法检测磁性斑蝥酸钠脂质体中斑蝥酸钠含量(色谱条件为:以甲醇∶磷酸二氢钾溶液=25∶75为流动相,色谱柱为C18柱,柱温30℃,流速1mL/min,进样量10μl,检测波长为205nm),根据含量检测结果量取含磁性斑蝥酸钠脂质体200份的磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B65份、葡甲胺10份和甘露醇20份,溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、除菌、检测、分装、冻干、轧盖即得磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针。
本发明的实施例12
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体300份和维生素B610份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠20份、磁性Fe3O45份、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺20份、胆固醇5份、去氧胆酸钠1份和水300份。
本发明的实施例13
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体50份和维生素B63份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠15份、磁性Fe3O42份、磷脂5份、胆固醇3份、去氧胆酸钠1份和水90份。所用的磷脂为蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂的混合物。
本发明的实施例14
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体180份和维生素B65份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠15份、磁性Fe3O43份、磷脂15份、胆固醇1份和水250份。所用的磷脂为大豆卵磷脂和二棕榈酰磷脂酰胆碱的混合物。
本发明的实施例15
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体300份和维生素B64份制成。
其中,磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠3份、磁性Fe3O43份、磷脂8份、胆固醇1份、去氧胆酸钠2份和水150份。所用的磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的混合物。
本发明的实施例16
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针,按照重量份计,由磁性斑蝥酸钠脂质体130份和维生素B67份制成。
前述的磁性斑蝥酸钠脂质体由以下重量份的物质制成:斑蝥酸钠13份、磁性Fe3O42份、磷脂11份、胆固醇4份、去氧胆酸钠1份和水190份。所用的磷脂为蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的混合物。
本发明的实施例17
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液的制备,具体如下:
(1)将12.96g FeCl3和6.08g FeSO4在氮气保护下溶解于200ml注射用水中,快速搅拌下滴加1.5mol/L的NH4OH水溶液,调节pH至8.0得到黑色混悬液。将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,倾去上清液,固体加入200ml注射用水混悬,置于超声波中处理20min,磁铁沉淀、分离,固体用注射用水洗涤3次,过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4。
(2)称取1.5g磁性Fe3O4悬浮于80ml注射用水中,加入1.0g斑蝥酸钠,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30min,注射用水定容至100ml,制成10.0mg/ml的斑蝥酸钠磁液。
(3)将10g注射用蛋黄卵磷脂、2g胆固醇及0.5g去氧胆酸钠溶于100ml无水乙醇中,37℃减压旋转蒸发蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入100ml预先配置的斑蝥酸钠(10.0mg/ml)磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声处理30min后于-30℃冷冻12小时,控制升温速度,冻品10小时融化,即得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液。通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,经测定其Zeta电位为-16.5mV,斑蝥酸钠包封率为45.6%、平均粒径为163.4nm,分散系数0.284。
(4)磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液中加入2.5g维生素B6,溶解后加注射用水定容至10L,经0.22μm滤膜过滤,通氮气灌封,100℃流通蒸汽灭菌30min,即得磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液。10L可制成10ml规格的注射液1000支,使得每支含1mg斑蝥酸钠、2.5mg维生素B6。
本发明的实施例18
一种磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针的制备,具体如下:
(1)将12.96g FeCl3和6.08g FeSO4在氮气保护下溶解于200ml注射用水中,快速搅拌下滴加1.5mol/L的NH4OH水溶液,调节pH至8.0得到黑色混悬液。将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,倾去上清液,固体加入200ml注射用水混悬,置于超声波清洗机中处理20min,磁铁沉淀、分离,固体用注射用水洗涤3次,过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4。
(2)称取2.0g磁性Fe3O4悬浮于80ml注射用水中,加入2.0g斑蝥酸钠,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30min,注射用水定容至100ml,制成20.0mg/ml的斑蝥酸钠磁液。
(3)将20g注射用大豆卵磷脂、4g胆固醇及2g去氧胆酸钠溶于200ml无水乙醇中,37℃减压旋转蒸发蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入100ml预先配置的斑蝥酸钠(20.0mg/ml)磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声处理30min后于-30℃冷冻12小时,控制升温速度,冻品经12小时融化,即得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液。通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,经测定其Zeta电位为-28.4mV,斑蝥酸钠包封率为56.8%、平均粒径为132.6nm,分散系数0.169。
(4)磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液中加入25g维生素B6、20g葡甲胺、80g甘露醇,溶解后加注射用水定容至10L,分别经0.45μm滤膜、0.22μm滤膜过滤,热源、澄明度检查合格后,滤液半加塞分装成5000瓶,将分装好的药液-40℃预冻3小时,打开真空阀抽真空至20Pa,在2小时内匀速升温至-10℃,保温5小时,再在4小时内匀速升温至10℃,保温干燥3小时,第三次在2小时内升温至30℃,保温干燥4小时,轧盖、检测、包装入库。制得的每支冻干粉针含0.4mg斑蝥酸钠、5.0mg维生素B6。
上述实施例各种数值的任意组合,均能达到一致的效果。并且上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂,其特征在于,按照重量份计,它是由磁性斑蝥酸钠脂质体50~300份和维生素B61~10份制成的。
2.根据权利要求1所述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂,其特征在于,按照重量份计,所述磁性斑蝥酸钠脂质体由斑蝥酸钠1~20份、磁性Fe3O41~5份、磷脂5~20份、胆固醇1~5份、去氧胆酸钠0~2份和水50~300份制成。
3.根据权利要求2所述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂,其特征在于,所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或者任意几种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂,其特征在于,所述复方制剂为注射液或者冻干粉针。
5.一种如权利要求2-4任一项所述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
(1)磁性Fe3O4的制备
将FeCl3和FeSO4按照摩尔比2:1混合溶解于注射用水中,在氮气保护下用1.5mol/L的NH4OH水溶液调节溶液pH值为8.0,得到黑色Fe3O4混悬液,将混悬液置于磁铁上促使磁性Fe3O4沉淀,再用注射用水充分洗涤后过滤、真空干燥得到磁性Fe3O4;
(2)斑蝥酸钠磁液配制
称取磁性Fe3O41~5份悬浮于40~240份注射用水中,加入斑蝥酸钠1~20份,在功率250W、频率59KHz条件下超声波处理30分钟后用注射用水10~60份定容,配制成斑蝥酸钠磁液;
(3)磁性脂质体混悬液制备
分别称取磷脂5~20份、胆固醇1~5份、去氧胆酸钠0~2份溶解于无水乙醇中,37℃减压旋转蒸发,蒸除乙醇形成脂质薄膜,加入预先配置的斑蝥酸钠磁液,振摇10min洗脱脂质膜,超声处理30min后冷冻12小时,然后缓慢升温融化,得磁性斑蝥酸钠脂质体混悬液,再通过sephadex-G50凝胶柱分离并收集得到磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液;
(4)磁性斑蝥酸钠脂质体维生素B6复方制剂制备
通过高效液相色谱法检测磁性斑蝥酸钠脂质体中斑蝥酸钠含量,根据含量检测结果量取含磁性斑蝥酸钠脂质体50~300份的磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B61~10份或者加入维生素B61~10份和适量辅料,溶解后加注射用水定容至体积,制成注射液或冻干粉针。
6.根据权利要求5所述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中磷脂的重量为斑蝥酸钠重量的1~20倍;胆固醇的重量为斑蝥酸钠重量的0.05~2倍;去氧胆酸钠的重量为斑蝥酸钠重量的0~2倍。
7.根据权利要求5所述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中冷冻温度为-10℃~-30℃,升温融化时间为6~12小时。
8.根据权利要求5所述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中高效液相色谱法检测的色谱条件为:以甲醇∶磷酸二氢钾溶液=25∶75为流动相,色谱柱为C18柱,柱温30℃,流速1mL/min,进样量10μl,检测波长为205nm。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法,其特征在于,步骤(4)中磁性斑蝥酸钠维生素B6注射液的制备为:量取磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B61~10份,溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、灌封、灭菌即得。
10.根据权利要求5-8中任一项所述的磁性斑蝥酸钠维生素B6复方制剂的制备方法,其特征在于,步骤(4)中磁性斑蝥酸钠维生素B6冻干粉针的制备为:量取磁性斑蝥酸钠脂质体洗脱液,加入维生素B61~10份、葡甲胺1~10份和甘露醇5~20份,溶解后加注射用水定容至体积,经过滤、除菌、检测、分装、冻干、轧盖即得。
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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