CN110354299B - 用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球，按照质量百分比，由以下质量百分比的各组分组成：白及多糖75.48％～81.99％，斑蝥酸钠0.5％～1.5％，卵磷脂2.5～3.0％，胆固醇0.01～0.02％，1,2‑丙二醇15％～20％，以上各组分的质量百分比为100％。本发明还公开了上述中药栓塞微球的制备方法。本发明中药栓塞微球在栓塞中晚期肝癌组织后，可通过微球球体的机械栓塞、白及多糖的止血抗炎与抑制侧支循环再建立的协同栓塞作用，和纳米柔性脂质体高效靶向递送斑蝥酸钠进入肿瘤细胞并抑制肿瘤细胞耐药性产生等多途径、多层面以发挥“协同抗癌”作用。

Description

用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球，本发明还涉及该中药栓塞微球的制备方法。
背景技术
我国为肝炎大国，而肝炎所致的肝硬化则是肝癌的主要风险；加之，肿瘤异质性与目前诊断手段局限性，肝癌患者发现病情时以中晚期居多。
目前，治疗肝癌除如手术、化疗与放疗三大疗法外，还有靶向、免疫与微创介入等新方法，不同疗法各有利弊：①手术，三大疗法之首，适合于无转移的早期患者，但存在原发灶切除后致使血管生成抑制因子减少而促进肿瘤再生与转移风险；此外，肝切除后的致死性肝衰竭也是重要并发症。②放疗，能有效杀灭癌细胞，但放射线无组织特异性和选择性而毒副作用大，并可诱发癌症，不适用于体质较弱的中晚期患者。③化疗，是治疗癌症的重要手段，但多数化疗药物对正常细胞和癌细胞均有毒性；肿瘤结构特异性使只有2％～5％的药物能进入瘤体，因而疗效不佳也易产生耐药性；此外，化疗中死亡癌细胞的残骸，会刺激促肿瘤生长相关因子表达。④靶向药物，现有靶向药物多数只能部分地阻断癌细胞增生途径，试图完全阻断恶性增生需要合并用药或者加大剂量，但两者都会增大毒副作用；此外，肿瘤的异质性也易造成复发与耐药性产生。⑤免疫疗法，是近年来的新方法，如免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法都是基于T细胞而发挥抗肿瘤作用，但是，实践证明免疫检查点抑制剂(PD-1和PD-L1抗体)治疗响应率较低，CAR-T还无法有效抑制实体瘤且存在细胞因子风暴风险，因此目前只有少数患者受益。⑥微创介入：动脉化疗栓塞(transarterialchemoembolization,TCE)，是中晚期癌症的重要微创疗法，通过栓塞剂将瘤区动脉栓塞以阻断营养与供血而“饿死”肿瘤，同时将药物定向递送至瘤体而起到靶向化疗与栓塞的协同作用；临床实践表明，TCE在术前给药还可缩小肿瘤，以便于肿瘤切除或移植。因此，TCE已成为近年来中晚期癌症的重要疗法！微球(microspheres,MS)由于流动性与通导性好、瘤区定位缓释递药与栓塞性能优良等，已成为临床上TCE一种极具潜力的新型栓塞剂。目前，制备MS的常规材料有明胶、壳聚糖类、海藻酸钠、纤维素类、PLGA与PLA等，但是，在临床治疗中发现基于这些传统材料制备的微球在栓塞瘤体后，肿瘤组织易发生侧支循环再建立而削弱了微球的栓塞效果，这已成为影响临床栓塞疗法治疗效果的重大因素。
中医药理论认为，肿瘤的转移扩散属于滑脱病证范畴，而黏涩之性可“敛其耗散，固其滑脱”，如陈藏器说：“涩可固脱”，《素问·至真要大论》也记载：“散者收之”。“黏涩”之性具有收敛、固涩与固脱作用，黏涩类药物具有良好的止血作用；而现代研究也发现，黏涩止血类中药多具有较好的抑制血管生成与抑制肿瘤转移扩散作用。白及，是常用止血药，具有“黏、涩”之性，如《本草汇言》记载：“白及，此药质极黏腻，性极收涩。能封填破损，痈肿可消，溃败可托，死肌可去”；白及多糖(bletilla striata polysaccharide,BSP)是白及的主要活性成分，具有止血、抗炎、抗肿瘤、抑制血管生成与侧支循环再建立等药理作用。BSP是一种水溶性的高分子，分子量为1.35×105Da，水溶液黏稠度高、生物黏附性好，可降解，对人体安全无毒；此外，BSP制备微球的成球性好、球体粒径均匀，球体内部具有网状骨架结构而载药量大，因此，BSP可作为制备栓塞微球的一种新型功能化材料。
斑蝥酸钠是中药斑蝥的有效成分，具有良好的抗肝癌活性，但其体内消除快与靶向性差而不良反应大。此外，化疗药物必须进入肿瘤细胞才能发挥作用。但是，肿瘤的微环境结构复杂，如：致密包膜、高间质液压力、瘤体血管通透性不均与异质性等，这种结构抵制了利于药物进入瘤体的EPR效应；此外，耐药性也通过外排机制阻碍药物进入肿瘤细胞。因此，这些因素的综合，导致药物化疗效果降低甚至失败。因此，将化疗药物高效递送至肿瘤细胞是发挥化疗效果的关键。研究发现，纳米载体在肿瘤内有着较好的通透性，能够增加药物对生物膜的透过性，并可降低肿瘤细胞耐药性的产生以及逆转多药耐药性，从而为向肿瘤细胞递送化疗药物提供了可靠的递送载体和手段。
因此，积极开发能够抑制肿瘤组织在栓塞后发生侧支循环再建立并高效将抗肿瘤药物递送至肿瘤细胞内的新型栓塞微球，是临床治疗亟需解决的问题也是中晚期肝癌治疗的关键。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球，解决了临床上采用传统栓塞微球在栓塞介入治疗中晚期肝癌时易发生侧支循环的问题、同时解决了传统抗肿瘤药物不易进入肿瘤细胞且易诱发肿瘤细胞产生耐药性的问题。
本发明的另一目的是提供上述用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球的制备方法。
本发明所采用的第一种技术方案是：用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球，按照质量百分比由以下组分组成：白及多糖75.48％～81.99％，斑蝥酸钠0.5％～1.5％，卵磷脂2.5～3.0％，胆固醇0.01～0.02％和1,2-丙二醇15％～20％，以上各组分的质量百分比之和为100％。
本发明所采用第一种技术方案的特点还在于，
卵磷脂、胆固醇和1,2-丙二醇均为注射级药用辅料。
本发明所采用的另一种技术方案为：用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球的制备方法，包括以下步骤具体制备：
步骤1：按照质量百分比分别称取白及多糖75.48％～81.99％，斑蝥酸钠0.5％～1.5％，卵磷脂2.5～3.0％，胆固醇0.01～0.02％和1,2-丙二醇15％～20％，以上各组分的质量百分比之和为100％；
步骤2：将步骤1称取的1,2-丙二醇和斑蝥酸钠中加入注射用水中，溶解，得到斑蝥酸钠溶液，于50℃条件下保温；将步骤1称取的卵磷脂与胆固醇加入注射用无水乙醇振摇溶解，再将其加入到斑蝥酸钠溶液中，并于氮气氛围中搅拌一段时间，再经0.22μm的微孔滤膜循环过滤3～4次，继续充氮气后密闭，4℃冷藏，得到斑蝥酸钠柔性脂质体，备用；
步骤3：将步骤1称取的白及多糖于50℃条件下加入到注射用水中，再与步骤2所得的斑蝥酸钠柔性脂质体混合均匀，得到水相，备用；
步骤4：分别量取600～700mL的液体石蜡和55～65mL的复合乳化剂，于50℃条件下搅拌混合均匀，得到油相，备用；
步骤5：将步骤3得到的水相注入步骤4得到的油相中，于50℃条件下搅拌一段时间，再加入交联剂45～55mL，继续搅拌一段时间，过滤，得到半成品微球制剂，将半成品微球制剂分散于石油醚中，搅拌一段时间，静置，弃掉石油醚层，再依次用异丙醇和丙酮交替洗涤各3次，得到洗涤后的湿微球；再将湿微球用氮气流吹干，再置于真空减压干燥器中72h，最后经环氧乙烷灭菌，无菌分装，即得本发明用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球。
本发明所采用的另一种技术方案的特点还在于，
步骤1中卵磷脂、胆固醇和1,2-丙二醇均为注射级药用辅料。
步骤2中注射用水与1,2-丙二醇的质量比为1:0.30～1:0.45，无水乙醇与卵磷脂和胆固醇的总质量比为1:0.25～1:0.30，氮气压力为1.5～1.8MPa，搅拌时间为15～20min，搅拌速率为1300～1500r·min-1。
步骤3中白及多糖与注射用水的质量比为1:1.0～1:1.8。
步骤4中复合乳化剂为Span-85:Tween-80＝2.2:1；所述步骤5中交联剂为1,2-乙二胺：3-氯-1,2-环氧丙烷＝3:1.2。
步骤5中水相加入油相的搅拌时间为60min，搅拌速率为1000～1200r·min-1，加入交联剂后搅拌时间为65～75min，将半成品微球制剂分散于石油醚中的搅拌时间为10～15min，搅拌速率为500～800r·min-1，每次交替洗涤时间为5～8min。
步骤5中石油醚、异丙醇和丙酮的总体积与湿微球的体积比为50:1～60:1。
中药栓塞微球在介入栓塞治疗中晚期肝癌时的应用。
本发明的有益特点是：
1、本发明根据中医药关于肿瘤的转移扩散属于滑脱病证范畴的相关理论、现代中药药理学研究与现代微粒制剂技术研制而成，用具有止血与抑制侧支循环再建立作用的白及多糖为制备微球的骨架材料，包埋斑蝥酸钠纳米柔性脂质体后再经乳化交联灭菌制备而成。本发明微球在栓塞中晚期肝癌组织后，可通过球体的机械栓塞、白及多糖的止血与抑制侧支循环再建立的协同栓塞作用，和纳米柔性脂质体高效靶向递送药物进入肿瘤细胞并抑制肿瘤细胞耐药性产生等多途径、多层面以发挥“协同抗癌”作用，从而为中晚期肝癌患者的栓塞介入治疗提供一种新的技术手段。
2、本发明为一种可降解的具有抑制侧支循环再建立与高效靶向递送药物进入肿瘤细胞的中药栓塞微球，具有通过白及多糖栓塞微球将瘤区动脉栓塞以阻断营养与供血而“饿死”肿瘤，同时将抗肿瘤药物定向递送至瘤体而起到靶向化疗与栓塞的协同抗肿瘤作用，同时，对患者而言损伤小、痛苦小与毒副作用低或无，且临床易于操作实施而患者依从性高，对于中晚期肝癌患者的治疗与延长生命、提高生活质量具有重要的积极作用。本发明的临床价值在于，解决了临床上采用传统栓塞微球在栓塞介入治疗中晚期肝癌时易发生侧支循环再建立而影响治疗效果的弊端；解决了传统抗肿瘤药物不易进入肿瘤细胞且易诱发肿瘤细胞产生耐药性的弊端；也解决了中晚期肝癌缺乏有效治疗手段的弊端。
附图说明
图1为本发明制备的中药栓塞微球的扫描电镜图；
图2为本发明制备的中药栓塞微球的局部放大扫描电镜图；
图3为本发明制备的中药栓塞微球的吸水膨胀图；
图4是本发明制备的中药栓塞微球的释药行为图；
图5为本发明制备的中药栓塞微球与普通微球在血管黏膜中的滞留量的对比图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球，按照质量百分比由以下组分组成：白及多糖75.48％～81.99％，斑蝥酸钠0.5％～1.5％，卵磷脂2.5～3.0％，胆固醇0.01～0.02％和1,2-丙二醇15％～20％，以上各组分的质量百分比之和为100％。
上述卵磷脂、胆固醇和1,2-丙二醇均为注射级药用辅料。
用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤具体制备：
步骤1：按照质量百分比分别称取白及多糖75.48％～81.99％，斑蝥酸钠0.5％～1.5％，卵磷脂2.5～3.0％，胆固醇0.01～0.02％和1,2-丙二醇15％～20％，以上各组分的质量百分比之和为100％；
步骤2：将步骤1称取的1,2-丙二醇和斑蝥酸钠中加入注射用水中，溶解，得到斑蝥酸钠溶液，于50℃条件下保温；将步骤1称取的卵磷脂与胆固醇加入注射用无水乙醇振摇溶解，再将其入到斑蝥酸钠溶液中，并于1.5～1.8MPa的氮气氛围保护下搅拌15～20min，搅拌速率为1300～1500r·min-1，再经0.22μm的微孔滤膜循环过滤3～4次，充氮气后密闭，4℃冷藏，得到斑蝥酸钠柔性脂质体，备用；
上述注射用水与1,2-丙二醇的质量比为1:0.30～1:0.45，无水乙醇与卵磷脂和胆固醇的总质量比为1:0.25～1:0.30。
步骤3：将步骤1称取的白及多糖于50℃条件下加入注射用水，再与步骤2所得的斑蝥酸钠柔性脂质体混合均匀，得到水相，备用；
上述白及多糖与注射用水的质量比为1:1.0～1:1.8。
步骤4：分别量取600～700mL的液体石蜡和55～65mL的复合乳化剂，于50℃条件下搅拌混合均匀，得到油相，备用；
上述复合乳化剂为Span-85:Tween-80＝2.2:1。
步骤5：将步骤3得到的水相注入步骤4得到的油相中，于50℃条件下搅拌60min，搅拌速率为1000～1200r·min-1，再加入交联剂45～55mL，继续搅拌65～75min，通过不锈钢筛网过滤，得到半成品微球制剂，将半成品微球制剂分散于石油醚中，搅拌10～15min，搅拌速率为500～800r·min-1，静置，弃掉石油醚层，再依次用异丙醇、丙酮交替洗涤3次，每次5～8min，得到洗涤后的湿微球；将湿微球用氮气流吹干，再置于真空减压干燥器中72h，最后经环氧乙烷灭菌，无菌分装，即得本发明用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球。
上述交联剂为1,2-乙二胺：3-氯-1,2-环氧丙烷(Ethylenediamine:Epichlorohydrin)＝3:1.2。
上述石油醚、异丙醇和丙酮的总体积与湿微球的体积比为50:1～60:1。
上述卵磷脂、胆固醇和1,2-丙二醇均为注射级药用辅料。
用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球在介入栓塞治疗中晚期肝癌时的应用。
以下从原理方面说明本发明的关键点所在：
1.本发明采用了具有“黏、涩”之性的常用止血药白及的药效成分-白及多糖为制备微球的骨架材料，白及具有良好的收敛止血、消肿生肌的功效，如《本草汇言》记载：“白及，此药质极黏腻，性极收涩。能封填破损，痈肿可消，溃败可托，死肌可去”；白及多糖是白及的主要药效成分，具有止血、抗炎、抗肿瘤、抑制血管生成与侧支循环再建立等药理作用。白及多糖是一种水溶性高分子黏性多糖，又葡配甘露聚糖，主要由D-葡萄糖和D-甘露糖按照大约1:4的比例组成，并以β型糖苷键聚合形成空间螺旋结构其平均分子量为1.35×105Da；白及多糖具有较高的生物黏附性，天然可降解，其成球性良好且成球后球体内部具有三维网状结构而可以包载大量的药物以及纳米药物。因此，本发明以白及多糖为功能性材料制备栓塞微球，栓塞肝肿瘤瘤体后可通过球体的机械栓塞、白及多糖的止血抗炎与抑制侧支循环再建立的“协同作用”实现高效栓塞，以阻断瘤体的肝肿瘤营养和供血，同时将药物靶向释放至肿瘤组织内部而起到靶向化疗的作用，从而解决了临床上采用传统栓塞微球在栓塞介入治疗中晚期肝癌时易发生侧支循环再建立而影响治疗效果的弊端。
2.本发明采用了纳米柔性脂质体为抗肝肿瘤药物斑蝥酸钠的载体，由于纳米柔性脂质体在肿瘤组织内有着较好的通透性，能够增加药物对细胞膜的透过性，并可降低肿瘤细胞耐药性的产生以及逆转多药耐药性，从而高效的向肿瘤细胞内递送了斑蝥酸钠以发挥化疗抗肿瘤作用，从而解决了斑蝥酸钠水溶性强、不易通过肿瘤细胞膜而进入肿瘤细胞，且易诱发肿瘤细胞产生耐药性的弊端。
3.本发明采用了以白及多糖包裹斑蝥酸钠纳米柔性脂质体制备栓塞微球，可通过微球球体的机械栓塞作用、白及多糖的止血抗炎与抑制侧支循环再建立的作用实现肝肿瘤瘤体的高效栓塞，以阻断瘤体的营养和供血，并通过纳米柔性脂质体将斑蝥酸钠高效递送至肿瘤细胞内，从而发挥协同靶向抗癌作用，为中晚期肝癌的有效治疗提供了一种可靠的技术手段。
实施例1
步骤1：按照质量百分比分别称取白及多糖81.99％(81.99g)，斑蝥酸钠0.5％(0.5g)，卵磷脂2.5％(2.5g)，胆固醇0.01％(0.01g)和1,2-丙二醇15％(15mL)，以上各组分的质量百分比之和为100％。
上述卵磷脂、胆固醇和1,2-丙二醇均为注射级药用辅料。
步骤2：将步骤1称取的0.5g的斑蝥酸钠、15mL的注射用1,2-丙二醇加入50mL注射用水中，溶解，得斑蝥酸钠溶液，于50℃条件下保温；称取2.5g的注射用卵磷脂与0.01g的注射用胆固醇，加入10mL注射用无水乙醇振摇溶解，再将其注入到上述得到的斑蝥酸钠溶液中，并于1.5MPa氮气氛围保护下搅拌15min，搅拌速率为1300r·min-1，再经0.22μm的微孔滤膜循环过滤3次，继续充氮气后密闭，4℃冷藏，得到斑蝥酸钠柔性脂质体，备用。
步骤3：将步骤1称取的81.99g白及多糖，加入82mL注射用水于50℃条件下使白及多糖充分溶胀，再与步骤2所得的斑蝥酸钠柔性脂质体混合均匀，为水相，备用。
步骤4：量取液体石蜡600mL，加入复合乳化剂(Span-85:Tween-80＝2.2:1)60mL，于50℃条件下搅拌混合均匀，得到油相，备用。
步骤5：将步骤3得到的水相注入到步骤4得到的油相中，于50℃条件下搅拌60min，搅拌速率为1000r·min-1，再加入交联剂(1,2-乙二胺：3-氯-1,2-环氧丙烷＝3:1.2)50mL，继续搅拌65min，通过不锈钢筛网过滤，得到半成品微球制剂，再分散于60mL石油醚中，搅拌10min，搅拌速率为500r·min-1，静置，弃掉石油醚层，再依次用异丙醇20mL、丙酮20mL交替洗涤3次，每次5min，得到洗涤后的湿微球；将湿微球用氮气流吹干，再置于真空减压干燥器中72h以除掉残留溶剂，最后经环氧乙烷灭菌，无菌分装，即得本发明用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球。
实施例2
步骤1：按照质量百分比分别称取75.48％的白及多糖(75.48g)，斑蝥酸钠1.5％(15g)，卵磷脂3.0％(3.0g)，胆固醇0.02％(0.02g)和1,2-丙二醇20％(20mL)，以上各组分的质量百分比之和为100％。
上述卵磷脂、胆固醇和1,2-丙二醇均为注射级药用辅料。
步骤2：将步骤1称取的1.5g的斑蝥酸钠、20mL的注射用1,2-丙二醇加入45mL注射用水中，溶解，得斑蝥酸钠溶液，于50℃条件下保温；将步骤1称取的3.0g注射用卵磷脂与0.02g注射用胆固醇加入10mL注射用无水乙醇中振摇溶解，再将其注入到上述得到的斑蝥酸钠溶液中，并于1.6MPa的氮气氛围保护下搅拌20min，搅拌速率为1500r·min-1，再经0.22μm的微孔滤膜循环过滤4次，继续充氮气后密闭，4℃冷藏，得到斑蝥酸钠柔性脂质体，备用。
步骤3：将步骤1称取的75.48g的白及多糖，加入136mL注射用水于50℃条件下使白及多糖充分溶胀，再与步骤2所得的斑蝥酸钠柔性脂质体混合均匀，得到水相，备用。
步骤4：量取液体石蜡700mL，加入复合乳化剂(Span-85:Tween-80＝2.2:1)65mL，于50℃条件下搅拌混合均匀，得到油相，备用。
步骤5：将步骤3得到的水相注入步骤4得到的油相中，于50℃条件下搅拌60min，搅拌速率为1100r·min-1，再加入交联剂(1,2-乙二胺：3-氯-1,2-环氧丙烷＝3:1.2)55mL，继续搅拌75min，通过不锈钢筛网过滤，得到半成品微球制剂，再分散于60mL石油醚中，搅拌15min，搅拌速率为650r·min-1，静置，弃掉石油醚层，再依次用异丙醇20mL、丙酮20mL交替洗涤3次，每次6min，得到洗涤后的湿微球；将湿微球用氮气流吹干，再置于真空减压干燥器中72h以除掉残留溶剂，最后经环氧乙烷灭菌，无菌分装，即得本发明用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球。
实施例3
步骤1：按照质量百分比分别称取78.185％的白及多糖(78.185g)，斑蝥酸钠1.0％(1.0g)，卵磷脂2.8％(2.8g)，胆固醇0.015％(0.015g)和1,2-丙二醇18％(18mL)，以上各组分的质量百分比之和为100％。
上述卵磷脂、胆固醇和1,2-丙二醇均为注射级药用辅料。
步骤2：将步骤1称取的1.0g的斑蝥酸钠、18mL的注射用1,2-丙二醇加入45mL注射用水中，溶解，得到得斑蝥酸钠溶液，于50℃条件下保温；将步骤1称取的2.8g注射用卵磷脂与0.015g注射用胆固醇，加入10mL注射用无水乙醇中，振摇溶解，再将其注入到步骤2得到的斑蝥酸钠溶液中，并于1.8MPa的氮气氛围保护下搅拌18min，搅拌速率为1300r·min-1，再经0.22μm的微孔滤膜循环过滤3次，继续充氮气后密闭，4℃冷藏，得到斑蝥酸钠柔性脂质体，备用。
步骤3：将步骤1称取78.185g的白及多糖于50℃条件下加入117mL注射用水中，再与步骤2所得的斑蝥酸钠柔性脂质体混合均匀，得到水相，备用；
步骤4：分别量取65mL的液体石蜡和60mL的复合乳化剂(Span-85:Tween-80＝2.2:1)，于50℃条件下搅拌混合均匀，得到油相，备用；
步骤5：将步骤3得到的水相注入到步骤4得到的油相中，与于50℃条件下搅拌60min，搅拌速率为1200r·min-1，再加入交联剂(1,2-乙二胺：3-氯-1,2-环氧丙烷＝3:1.2)45mL，继续搅拌70min通过不锈钢筛网过滤，得到半成品微球制剂，在分散与60mL石油醚中，搅拌13min，搅拌速率为800r·min-1，静置，弃掉石油醚层，再依次用异丙醇20mL、丙酮20mL交替洗涤3次，每次8min，得到洗涤后的湿微球；再将湿微球用氮气流吹干，再置于真空减压干燥器中72h以除掉残留溶剂，；将最后经环氧乙烷灭菌，无菌分装，即得本发明用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球。
实验1：中药栓塞微球的药剂学相关性质研究
(1)外观形态与粒径评价：
取本发明制备的微球样品适量，用导电胶固定后溅金，喷金，然后在高压条件成像，用扫描电镜观察其外观形态结构与粒径大小。如图1及图2所示，为本发明制备的中药斑栓塞微球的扫描电镜图，结果表明，本发明的栓塞微球呈表面规整的球体结构，其大小均匀，平均粒径为65±10μm，均一规整的微球不易堵塞微导管而利于实施介入栓塞。
(2)载药量测定：
取本发明制备的微球样品50mg，精密称定后研成细粉，用少量的甲醇溶解后，将其转移到50mL容量瓶中，补加甲醇稀释至刻度，超声10min后过0.45μm微孔滤膜，取滤液20μL，注入HPLC中测定斑蝥酸钠含量。载药量(DL)按照如下公式计算：DL＝(Wd÷W)×100％，其中Wd为被微球包封的药量，W为微球的质量。结果表明，本发明的中药栓塞微球的载药量为7.15±1.43％，且DSC扫描检测显示白及多糖与斑蝥酸钠的相容性良好。
(3)吸水膨胀率与悬浮性测定：
称取本发明制备的微球样品50mg，精密称定后置于37℃生理盐水中振荡30s后静置，记录微球悬浮时间(以肉眼观察完全分层为止)；并分别于5、10、20、35、60min取出，用滤纸拭去溶胀微球表面的水，迅速用电子天平称其质量，按照如下公式计算吸水膨胀率(WSR)：WSR＝(W2-W1)/W1×100％，其中W2为吸水后微球的质量，W1为干燥状态微球的质量。如图3所示，为本发明斑蝥酸钠微球的吸水膨胀图，从图3可知：本发明的中药栓塞微球在生理盐水中的易于分散无黏连，悬浮时间为2～3min，表明其分散性良好，可保证微球在生理盐水中以悬浮状态被注射器抽取；该微球的吸水膨胀率随着时间延长而迅速增大，20min时溶胀率达55％，且溶胀后微球外观仍呈现良好的球体形态结构，而良好的吸水膨胀作用进一步保障了肿瘤血管栓塞的效果。
实验2：中药栓塞微球的释药行为评价
取本发明的中药栓塞微球(标注为：本发明微球)样品300mg，精密称定后混悬于25mL生理盐水中，然后置于14-KD透析袋中，并悬于盛有50mL生理盐水的具塞三角瓶；密闭，于37℃水浴恒温振荡，分别于1、3、6、9、12、24和36h取接收液1.0mL，同时补加新鲜生理盐水1.0mL；将样品过0.45μm微孔滤膜，取滤液20μL，注入HPLC中测定斑蝥酸钠的含量；计算各时间点的药物累积释放百分率(Ft)，以Ft为纵坐标、时间(t)为横坐标作释药曲线。以斑蝥酸钠的白及多糖普通微球(标注为：普通微球)制剂为对照。
实验结果如图4所示，从图4可知：普通微球制剂释药较快，36h时释药达到81.47％；而将药物包埋于纳米脂质体，再制备成微球的本发明的中药栓塞微球，在36h时释药仅为32.71％，二者之间具有极其显著的差异(t-test,P＜0.01)。实验结果表明：将药物包埋于纳米脂质体再制备成微球，具有更为显著的缓释释药行为，其原因是药物的释放经过脂质体脂质双分子层磷脂膜与白及多糖骨架材料内部空隙的“双重屏障”作用，因此，其栓塞肝癌瘤体后能够在局部缓慢释放药物，从而将药物持续靶向递送至肿瘤细胞而发挥良好的局部靶向治疗肿瘤作用，并降低了全身毒副作用。
实验3：中药栓塞微球的透黏膜给药评价
化疗药物必须进入肿瘤细胞才能发挥作用。但是，肿瘤的微环境结构复杂，如：致密包膜、高间质液压力、瘤体血管通透性不均与异质性等，这种结构抵制了利于药物进入瘤体的EPR效应；此外，耐药性也通过外排机制阻碍药物进入肿瘤细胞。因此，这些因素的综合，导致药物化疗效果降低甚至失败。因此，将化疗药物高效递送至肿瘤细胞是发挥化疗效果的关键。取兔肝动脉一段血管，剪开，蒸馏水洗净，将本发明微球制剂(标注为：本发明微球)与斑蝥酸钠的白及多糖普通微球(标注为：普通微球)各100mg置于剪开的动脉血管内侧并用生理盐水润湿，2h后，用蒸馏水洗净，然后加入等质量生理盐水后将其匀质，再经过10000r/min离心10min，然后取上清液通过HPLC进行检测斑蝥酸钠含量。其结果如附图5所示，本发明中药栓塞微球促进斑蝥酸钠透黏膜吸收的量是普通微球制剂的1.65倍，二者之间差异显著(t-test,P＜0.05)；结果表明纳米柔性脂质体能够有效通过黏膜递送药物斑蝥酸钠，进而渗透进入肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用，提高了药物的靶向化疗作用，也避免了传统给药载体无法将通过黏膜有效递送抗肿瘤药物而影响化疗效果的弊端。

Claims (4)

1.用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球的制备方法，其特征在于，由以下步骤具体制备：
步骤1：按照质量百分比分别称取白及多糖75.48%～81.99%，斑蝥酸钠0.5%～1.5%，卵磷脂2.5～3.0%，胆固醇0.01～0.02% 和1,2-丙二醇15%～20% ，以上各组分的质量百分比之和为100%；
步骤2：将步骤1称取的1,2-丙二醇和斑蝥酸钠加入注射用水中，溶解，得到斑蝥酸钠溶液，于50 ℃条件下保温；将步骤1称取的卵磷脂与胆固醇加入注射用无水乙醇振摇溶解，再将其加入到斑蝥酸钠溶液中，并于氮气氛围中搅拌一段时间，再经0.22μm的微孔滤膜循环过滤3~4次，继续充氮气后密闭，4℃冷藏，得到斑蝥酸钠柔性脂质体，备用；
注射用水与1,2-丙二醇的质量比为1:0.30～1:0.45，无水乙醇与卵磷脂和胆固醇的总质量比为1:0.25～1:0.30，氮气压力为1.5～1.8MPa，搅拌时间为15~20min，搅拌速率为1300~1500 r·min-1；
步骤3：将步骤1称取的白及多糖于50 ℃条件下加入到注射用水中，再与步骤2所得的斑蝥酸钠柔性脂质体混合均匀，得到水相，备用；
步骤4：分别量取600～700mL的液体石蜡和55～65mL的复合乳化剂，于50 ℃条件下搅拌混合均匀，得到油相，备用；复合乳化剂为Span-85:Tween-80=2.2:1；
步骤5：将步骤3得到的水相注入步骤4得到的油相中，于50 ℃条件下搅拌一段时间，再加入交联剂45~55mL，继续搅拌一段时间，过滤，得到半成品微球制剂，将半成品微球制剂分散于石油醚中，搅拌一段时间，静置，弃掉石油醚层，再依次用异丙醇和丙酮交替洗涤各3次，得到洗涤后的湿微球；再将湿微球用氮气流吹干，再置于真空减压干燥器中72h，最后经环氧乙烷灭菌，无菌分装，即得用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球；
水相加入油相的搅拌时间为60min，搅拌速率为1000~1200 r·min-1，加入交联剂后搅拌时间为65~75min，将半成品微球制剂分散于石油醚中的搅拌时间为10～15min，搅拌速率为500～800 r·min-1，每次交替洗涤时间为5~8min；交联剂为1,2-乙二胺：3-氯-1,2-环氧丙烷=3:1.2。
2.如权利要求1所述的用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述步骤1中卵磷脂、胆固醇和1,2-丙二醇均为注射级药用辅料。
3.如权利要求1所述的用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述步骤3中白及多糖与注射用水的质量比为1:1.0～1:1.8。
4.如权利要求1所述的用于中晚期肝癌介入治疗的中药栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述步骤5中石油醚、异丙醇和丙酮的总体积与湿微球的体积比为50:1～60:1。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1424111A (zh) * 2002-12-20 2003-06-18 上海医药工业研究院 用于肝、肾动脉栓塞的白芨微球
CN1552468A (zh) * 2003-05-29 2004-12-08 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种肿瘤动脉血管栓塞剂及其制备方法和应用
CN1883471A (zh) * 2005-06-24 2006-12-27 张晴龙 一种纳米斑蝥素钠注射制剂及其制备方法
CN101485629A (zh) * 2008-01-16 2009-07-22 沈阳药科大学 一种给药系统及其制备方法
CN104814959A (zh) * 2015-04-08 2015-08-05 贵州柏强制药有限公司 磁性斑蝥酸钠维生素b6复方制剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1424111A (zh) * 2002-12-20 2003-06-18 上海医药工业研究院 用于肝、肾动脉栓塞的白芨微球
CN1552468A (zh) * 2003-05-29 2004-12-08 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种肿瘤动脉血管栓塞剂及其制备方法和应用
CN1883471A (zh) * 2005-06-24 2006-12-27 张晴龙 一种纳米斑蝥素钠注射制剂及其制备方法
CN101485629A (zh) * 2008-01-16 2009-07-22 沈阳药科大学 一种给药系统及其制备方法
CN104814959A (zh) * 2015-04-08 2015-08-05 贵州柏强制药有限公司 磁性斑蝥酸钠维生素b6复方制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
基于白及多糖的苦参碱微球的制备;李伟泽等;《药学学报》;20180212;第53卷(第2期);论文第284页摘要，第285页右栏倒数第2-10行 *
基于白及多糖的黄藤素纳米柔性脂质体膜剂的制备研究;程玉钏等;《中草药》;20180612;第49卷(第11期);论文第2551页摘要，第2553页2.2.2 *

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