CN101108262B - 一种肿瘤介入栓塞剂去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物制剂领域,涉及一种肿瘤介入栓塞剂,本发明以去甲斑蝥素为活性成分,以生物降解材料海藻酸和聚酸酐作为药物辅料,建立乳化-化学交联法制备工艺,制备去甲斑蝥素-海藻酸/聚酸酐微球。本发明的去甲斑蝥素微球,用于肿瘤的介入治疗,通过肝动脉介入给药,对肿瘤血管栓塞时间长达一个月以上,引起肿瘤坏死;同时微球能够靶向分布在肿瘤组织,药物在局部缓慢释放,延长药物对肿瘤组织的作用时间,提高局部药物浓度,降低全身毒性。具有靶向分布在肿瘤组织、血管栓塞时间长、药物释放稳定,抗癌效果好,安全等优势。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域,涉及一种肿瘤介入栓塞剂,具体涉及一种肿瘤介入栓塞剂去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球。
背景技术
临床对于不能手术切除的肝癌,介入治疗是首选的治疗方法。1950年klop首创肝动脉灌注化疗,开创了肝癌介入治疗的先河,在此基础上,Kato进一步开展肝动脉化疗栓塞法(TACE),将肝癌的疗效推上了一个新台阶。在国内,自林贵于1984年首次开展肝动脉栓塞化疗以来,介入治疗被广泛应用于临床。在临床介入治疗中常用的栓塞剂是碘油和明胶海绵,但医疗实践显示其存在如下缺陷:碘油与化疗药相溶性差,药物释放不稳定;明胶海绵仅能栓塞至肝动脉2-3级分枝,栓塞后侧支循环容易建立,造成癌组织坏死不彻底以及化疗药存在的毒副反应,致使肝癌的介入治疗近期疗效显著,远期疗效并不理想,5年的生存率仅6%左右。
提高肝癌的介入治疗效果,除改进导管技术以外,研制栓塞、抗癌、低毒高效的介入制剂,尤其是将中药有效成分以合适的剂型运用于肝癌介入治疗的研究渐为该领域的重要发展方向之一。
药物微球剂型能栓塞至肿瘤末梢血管,与常规栓塞剂相比,栓塞后侧枝循环不易形成,癌组织坏死更彻底,在发挥栓塞作用的同时,微球中的药物在肿瘤局部持续缓释,使局部保持较高的药物浓度,能减轻常规介入所用化疗药的骨髓和免疫抑制、肝肾功能损害等全身毒副反应。具有控释、栓塞、靶向等多重作用。目前国外已有阿霉素等药物微球进入临床。
中药斑蝥治病已有两千多年的历史,北宋《仁斋直指方》中已有斑蝥治疗癌症的明确记载,斑蝥抗癌的主要成分为斑蝥素(Cantharidin,CTD),去甲斑蝥素是斑蝥素去甲基化衍生物(Norcantharidin,NCTD),其抗癌作用进一步增强,泌尿系等毒性明显减轻,现已有人工合成其抗癌谱广。但去甲斑蝥素微溶于水,且血管刺激性大,很难静脉给药,口服生物利用率低;有研究将其用于肝癌的局部注射治疗,但剂量增大时,毒性仍较明显,因此限制了它在肝癌临床治疗上应用。研究发现,去甲斑蝥素的细胞毒作用随着药物浓度的增加及作用时间的延长而增强,所以如何加大剂量、延长其作用时间而同时又不增加毒副作用则是增强临床疗效的关键问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种肿瘤介入栓塞剂,具体涉及一种肿瘤介入栓塞剂去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球。
本发明可用于肿瘤介入治疗,同时具有肿瘤靶向性、肿瘤血管栓塞作用、控释药物的作用。
已有技术公开了单纯以海藻酸为材料的微球,虽然具有良好的生物粘附性,但是释药速度过快;聚酸酐制备的微球栓塞时间长达1个月,但药物释放过于缓慢,难以在局部达到有效的药物浓度。本发明利用海藻酸的生物粘附性和聚酸酐的释药性质,以去甲斑蝥素和海藻酸和聚酸酐交联为骨架结构制备微球,能避免单独用海藻酸释药速度过快,栓塞时间短和聚酸酐微球释放过于缓慢,难以在局部达到有效抗癌药物浓度等缺陷。
本发明以去甲斑蝥素为药物活性成分,以生物降解材料海藻酸(Alginate,ALG)和聚酸酐(ploy lactic-co-glycolic acid,PLGA)作为药物辅料,建立乳化-化学交联法制备工艺,制备去甲斑蝥素-海藻酸/聚酸酐微球(Norcantharidin Alginate/PLGA Microspheres,NAPMS)。所述的去甲斑蝥素微球,粒径38.13-119.07μm,其中药物含量为2-20%,海藻酸与聚酸酐重量比例为:1∶0.5~1∶30,优选重量比为:1∶2~1∶6。药物释放结果为:微球中药物在第1小时释放10%以后,药物以近似零级释药模式释放,在第24小时的累积释药量为80%左右。
本发明采用下述方法制备:
以PLGA的浓度、油相体积、复乳化搅拌速度、搅拌时间包封率和载药量等因素,进行处方筛选、正交试验优化,包括如下步骤:
将PLGA和去甲斑蝥素同时溶解于乙酸乙酯中,然后与海藻酸钠溶液乳化(1000rpm,5min)形成初乳,该初乳与正辛烷高速乳化,加入乳化剂调节HLB值,形成复乳,然后加入15%的氯化钙溶液再搅拌10分钟使钙离子与海藻酸充分交联,固化形成海藻酸钙,减压过滤,蒸溜水多次冲洗,37℃烘箱减压干燥过夜。按粒径筛分、分装,经60Co辐照灭菌,即得本发明的药物微球。
本发明中以ALG和含去甲斑蝥素药物的PLGA微粒形成骨架结构,药物从PLGA微粒的骨架孔道中扩散出来,遵循溶蚀-扩散机制控释药物,本发明的去甲斑蝥素微球,经动物实验显示:介入给药后,对肿瘤血管栓塞时间长达一个月以上,引起肿瘤坏死;同时微球能够靶向分布在肿瘤组织,去甲斑蝥素微球给药后1小时,在肿瘤组织中的药物浓度提高了7倍以上、肝组织中的浓度提高了6倍以上,血液中浓度下降了近4倍;心、肾、脾、肺等组织中药物浓度明显降低,全身毒性明显降低。介入治疗后,大鼠肝癌肿瘤显著缩小,存活时间延长;同时显示本发明微球能降低bcl-2、Ki-67表达,上调Caspase-3的表达,促进肿瘤细胞凋亡抑制细胞增殖。
本发明的控释微球,具有以下突出的优点:
1.制备工艺简便,包封率高,药物释放稳定,成球性好,所制备的药物微球在理化性质等方面符合肿瘤介入治疗的需要。
2.利用海藻酸的生物粘附性和聚酸酐的释药性质,以去甲斑蝥素和海藻酸和聚酸酐交联为骨架结构制备微球,避免了单独用海藻酸释药速度过快,栓塞时间短和聚酸酐微球释放过于缓慢,难以在局部达到有效抗癌药物浓度等缺陷。
3.成功用乙酸乙酯取代了微球制备中最为常用的二氯甲烷,所述二氯甲烷是公认的致癌溶剂,而乙酸乙酯可用做食品添加剂,具有显著的安全意义。
4.海藻酸凝胶的存在降低了聚酸酐释药过程中的突释效应,以海藻酸为骨架载体,包裹含药的PLGA微粒可制成栓塞制剂,达到粘附和控释的效果。
附图说明
图1.去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球光镜(A)和扫描电镜图(B)。
图2去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球对人肝癌细胞生长抑制作用。
图3.去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球药物释放图。
图4.去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球给药后药物脏器分布图(A,B)
具体实施方式
采用去甲斑蝥素为药物活性成分,以海藻酸和聚酸酐为辅料,制备的微球选择其中药物含量范围为2-20%,海藻酸与聚酸酐重量比例范围为:1∶0.5~1∶30,优选重量比范围为:1∶2~1∶6。
实施例1
制备去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球
将PLGA和去甲斑蝥素同时溶解于乙酸乙酯中,然后与海藻酸钠溶液乳化形成初乳。该初乳与正辛烷高速乳化,加入乳化剂调节HLB值,形成复乳,然后加入15%的氯化钙溶液再搅拌10分钟使钙离子与海藻酸充分交联,固化形成海藻酸钙。减压过滤,蒸溜水多次冲洗,37℃烘箱减压干燥过夜。按粒径筛分、分装,经60Co辐照灭菌,即得本发明的药物微球。
微球的理化性质检测结果表明,微球大小均匀,外形圆整,微球粒径95%的可信限38.13-119.07μm。去甲斑蝥素微球中药物药物释放结果显示:在第1小时释放10%以后,药物以近似零级释药模式释放,在第24小时的累积释药量为80%左右。调整海藻酸和聚酸酐的比例可改变微球的微粒和释药速度。体外抗肿瘤实验:从微球中释放的去甲斑蝥素对人肝癌BEL-7402细胞的生长抑制率均有显著的抑制作用,其作用与剂量和作用时间成正相关,最高生长抑制率达95.59%,72小时IC50为38.52μg/ml。
实施例2去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球的制备工艺优化
制备方法同实施例1,根据影响粒径和物料回收率的初步试验结果,选择PLGA的浓度、油相体积、复乳化搅拌速度和搅拌时间四个因素,每个因素选取3个水平,并按正交设计表L9(34)所设定的条件进行实验,优化工艺参数。
表1是正交实验因素和水平表A2B1C3D1。
表2.正交设计表L9(34)实验安排。。
表1.
对微球制备优化方法,以包封率、粒径、体外释药(含突释效应)和物料回收率等为评价指标。正交试验结果:按表1、2所述因素水平表所设定的条件进行实验,将4次试验的有关粒径、包封率、突释效应和物料回收率数据结果进行统计分析,分析各因素水平的改变对不同指标的影响。
表3是正交实验结果(x±s)。表4是实验K值和R值。
表3.
表4.
结果表明,各因素对指标的影响不一致。影响粒径的主次因素顺序为B>C>>D>A,最优方案为B1C1D3A2,影响包封率的主次因素顺序为D>A>B>>C,最优方案为D1A1B2C2,影响突释效应的A>B>>D>C,最优方案为A3B3C2D3。物料回收率是本发明制备工艺可行性另一重要指标,从试验结果分析,影响物料回收率的主次因素顺序为C>B>>A>D,最优方案为A2C2B1。综合上述分析结果,本发明确定优化方案为A2B1C3D1。
实施例3海藻酸和聚酸酐比例对微球的性质影响
按表5海藻酸和聚酸酐比例制备微球,方法同实施例1。
表5.海藻酸和聚酸酐比例对去甲斑蝥素微球
结果表明;随着海藻酸用量的增加,药物和粒径均有增加。分析原因认为,海藻酸用量的增加使得初乳的粘度增加,在下一步乳化时难以形成更小的复乳液滴。但海藻酸粘度增大,明显影响其收得率。
实施例4
按常规方法进行药物微球体外药物释放实验,去甲斑蝥素从微球中的体外释放曲线(附图3)结果表明,单纯海藻酸微球的释药速度最快,1小时内的累积释药量高达90%。单纯聚酸酐微球的释药速度最慢,24小时内仅有30%的去甲斑蝥素释放出来。海藻酸/聚酸酐微球的释药速度居中,在第1小时释放10%以后,药物以近似零级释药模式释放,在第24小时的累积释药量约为80%。
实施例5动物实验检测控释微球的血管栓塞作用实验
新西兰兔18只,在DSA下,肝动脉造影后,以8mg/kg的剂量经肝动脉注入去甲斑蝥素-海藻酸/聚酸酐微球,注入后10分钟、1天,7天、14天、21天、30天各取3只再次造影,观察肝动脉栓塞情况,并处死,取心、肝、肾、脾、肺、胰、胃等组织,观察病理变化,同时作肝、肾功能、血常规检查。结果兔肝动脉栓塞前,肝脏血管造影清晰,栓塞后10min造影,远端微血管消逝,肝动脉增粗、迂曲。介入栓塞后第1天、7天、14天、21天、30天造影远端血管均未显影。肝脏病理结果显示微球栓塞于肝窦前小动脉。栓塞后肝功能出现一过性损害,AST,ALT均在栓塞后1天达最高值,以后逐渐下降,7天左右恢复正常水平(P>0.05)。栓塞后白细胞出现一过性升高,第3天达最高值,第7天接近正常水平(P>0.05)。
实施例6控释微球介入给药后药代动力学实验
建立大鼠肝癌模型,造模后10天,通过大鼠肝动脉介入给药,检测去甲斑蝥素药物在体内的分布。结果去甲斑蝥素微球介入给药后1hr、24hr、48hr、72hr,微球组肝脏和肿瘤中的浓度均高于药物组,NCTD以微球的形式给药后1hr,在肿瘤组织中的药物浓度提高了近7倍、肝组织中的浓度提高了6倍,血液中浓度下降了近4倍;给药后1hr、24hr、48hr、72hr肝肿瘤靶向指数分别为7.06,33.00,70.36,70.20;心、肾、脾、肺等组织中药物浓度明显降低。药物在体内代谢时间延长。
表6是去甲斑蝥素微球动脉介入给药后药代动力学结果(n=5)。
表6
实施例7去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球介入治疗大鼠肝癌实验
按常规方法建立大鼠肝癌模型89只,随机分为对照组,去甲斑蝥素组(NCTD),空白微球组(B-MS),去甲斑蝥素加碘油组和去甲斑蝥素微球组。分别经肝动脉注入生理盐水、去甲斑蝥素,空白微球,去甲斑蝥素,去甲斑蝥素加碘油。治疗后每组取8只观察生存时间,治疗后第8天处死余下大鼠,比较各组肿瘤体积、肿瘤坏死程度;采用TUNEL标记法检测细胞凋亡率,免疫组化SP法检测Ki-67的表达。结果:去甲斑蝥素微球组瘤体体积和肿瘤生长率明显低于其它各组(P<0.01)且肿瘤坏死程度显著重于其它各组(P<0.01)。去甲斑蝥素微球组生存期(35.13±4.54)d明显长于其他各组。
实施例8去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球介入治疗大鼠肝癌
观察去甲斑蝥素微球介入治疗对大鼠肝癌细胞增殖和凋亡相关基因表达的影响。89只肝癌大鼠随机分组后,分别经肝动脉注入生理盐水,去甲斑蝥素,空白微球,去甲斑蝥素加碘油,去甲斑蝥素微球。治疗后每组取8只观察生存时间,治疗后第8天处死余下大鼠,取肿瘤组织采用TUNEL标记法检测细胞凋亡指数,免疫组化SP法检测肝癌组织caspase-3,bcl-2,Ki-67的表达。结果治疗后N-MS组生存期明显长于其他各组(P<0.01)。N-MS组凋亡指数和caspase-3阳性率均高于其它各组(P<0.01);N-MS组bcl-2阳性率和Ki-67表达率低于其它各组(P<0.01)。结果证实:去甲斑蝥素微球治疗后肝癌生存期大鼠明显延长;其介入治疗肝癌的机制与抑制Ki-67、bcl-2基因表达,上调caspase-3表达,从而抑制肝癌细胞增殖和促进细胞凋亡有关。
Claims (7)
1.一种肿瘤介入栓塞剂去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球,其特征在于由去甲斑蝥素为活性成分,以生物降解材料海藻酸钙和聚乳酸-乙醇酸共聚物作为药物辅料组成;所述的微球其中去甲斑蝥素含量为2-20%w/w;海藻酸钙和聚乳酸-乙醇酸共聚物的重量比为1∶0.5~1∶30。
2.根据权利要求1或2所述的一种肿瘤介入栓塞剂去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球,其特征在于所述的海藻酸钙和聚乳酸-乙醇酸共聚物的重量比为1∶2~1∶6。
3.权利要求1的肿瘤介入栓塞剂去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球的制备方法,其特征是包括下述步骤:
将聚乳酸-乙醇酸共聚物和去甲斑蝥素同时溶解于有机溶剂中,与海藻酸形成初乳,该初乳与正辛烷高速乳化,加入乳化剂调节HLB值,形成复乳,然后加入氯化钙溶液使钙离子与海藻酸交联,固化形成海藻酸钙,减压过滤,冲洗,37℃烘箱减压干燥,制得药物微球;
所述的微球其中去甲斑蝥素含量为2-20%w/w;海藻酸钙和聚乳酸-乙醇酸共聚物的重量比为1∶0.5~1∶30。
4.按权利要求3的方法,其中所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
5.权利要求1或2所述的去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球在制备肿瘤介入性栓塞药物中的用途。
6.权利要求1或2所述的去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球在制备肿瘤血管栓塞药物中的用途。
7.权利要求1或2所述的去甲斑蝥素-海藻酸钙/聚乳酸-乙醇酸共聚物控释微球在制备肿瘤靶向或控释药物中的用途。
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