CN1424111A - 用于肝、肾动脉栓塞的白芨微球 - Google Patents

用于肝、肾动脉栓塞的白芨微球 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于肝、肾动脉栓塞的白芨微球。本发明所述的白芨微球的粒径为5μm～200μm。可用作抗癌药物载体，从而可获得一种载药白芨多糖微球，白芨微球的制备方法包括以下步骤：白芨多糖水溶液和动物胶(或植物来源胶)溶于水后，经布氏漏斗趁热减压过滤，加入抗癌药，喷雾干燥，再经交联剂固化，即获得微球。白芨多糖在微球中可起骨架作用，能很好地镶嵌于肝、肾动脉末稍，切断肿瘤血供。同时，微球内药物可从白芨骨架内缓释至靶部位，减少外周血药浓度，起到双重治疗作用。白芨胶具有良好的生物相容性，在体内不致引起排斥反应；再加上由于胶体本身具有生物可降解性及确定的抗癌效果，可以说以白芨多糖作为微球的骨架，能起到一举多得的效果。

Description

用于肝、肾动脉栓塞的白芨微球
技术领域
本发明涉及一种用于抗癌的白芨微球，尤其是涉及肝、肾动脉栓塞的白芨微球，以及该白芨微球的制备和用途。
背景技术
肝癌是亚洲地区常见的恶性肿瘤，我国每年新增原发性肝癌患者25万人，每年约10万人死于肝癌。由于肝癌发病迅速且隐蔽，一旦发现，往往已属晚期。手术切除当然是首选方案，但手术切除率仅占10％左右，化疗患者的生存期一般为3～6个月。
基于肝肿瘤的绝大部分血供(约95％)来自肝动脉，而正常肝实质上为门静脉和肝动脉双重供血，鉴于此生理特征，上世纪80年代日本学者Kato提出化疗栓塞(Chemoembolization)的理论。经导管进行的肝动脉栓塞已被证明优于全身或动脉内化疗。但是，过去常常用明胶海绵块、不锈钢圈等为栓塞剂，其栓塞部位是肝动脉主干及大分支，它们的缺点是肿瘤组织内会很快出现侧支循环而重新获得营养供给。以后，各国学者致力于寻找一种更理想的末梢栓塞剂，微球就是在上述背景下发展起来的。最早由瑞典的Lindell提出用可降解淀粉微球为栓塞剂，大鼠肝动脉栓塞试验发现可导致肝动脉暂时性缺少。以后有人采用包裹有抗癌药的微球为栓塞剂，大量临床试验证明载药微球可起到栓塞和化疗的双重效果。
载药微球依基质主要可分为以下两类：
非生物降解微球如：乙基纤维素、硅酮、丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。生物可降解微球，包括：天然聚合物(如明胶、琼脂、葡聚糖、壳聚糖等)；合成聚合物(如：聚乳酸、聚乳酸-羟乙酸共聚物、异氰基丙烯酸酯等)。但是上述的基质没有治疗作用，仅为一种载体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是公开一种用于治疗肝、肾动脉栓塞的白芨微球；
本发明需要解决的技术问题之二是公开一种载药白芨多糖微球；
本发明还涉及所述微球的制备方法。
本发明的白芨多糖微球的粒径为5μm～200μm，优选的为5μm～50μm。
白芨多糖系从兰科植物白芨茎块中提取的多糖，主要成分为4分子甘露糖和1分子葡萄糖聚合而成的葡配甘露聚糖。有关研究表明，白芨多糖有抗炎、抗肿瘤、促凝血作用，对肝癌细胞有明显的抑制作用。
本发明的白芨多糖微球可用作药物载体，从而可获得一种载药白芨多糖微球，其中，药物的加入量，以多糖干重计为0.1％～100％。
为增加白芨微球的成形性及坚韧性，可往白芨多糖中可加入动物来源胶体(白蛋白、明胶等)，也可加入植物来源胶体(阿拉伯胶、西黄耆胶、琼脂等)。其加入量以白芨多糖或其他多糖胶干重计，可从0.1％～100％。
为使微球在进行肝、肾动脉栓塞(介入治疗)前后的一定时间内保持粒径基本不变，同时确保微球中的药物及载体白芨能够缓释，必须对微球进行固化处理。其原理如下：取适量微球于适宜的介质中充分分散，加入交联剂使其固化，再洗去或挥去交联剂。
交联剂可视微球内容物的分子结构末端的化学基团而定。如骨架材料内含有游离胺基，可采用醛类(如甲醛或戊二醛)为交联剂。醛的加入量视游离胺基的数量而定。
所说的药物为抗癌药，包括水溶性抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、博莱霉素等，水难溶性抗肿瘤药如顺铂、碳铂、紫杉醇等，还可以加入中药抗肿瘤有效成分如斑蝥素、莪术醇等。
本发明的白芨微球的制备方法，包括以下步骤：
白芨多糖水溶液(其固含量从0.1％～100％，w/w)和动物胶(或植物来源胶)溶解于水，经布氏漏斗趁热减压过滤，加入抗癌药，喷雾干燥，即获得微球。
喷雾干燥造囊工艺参数如下：
进风温度：150～200℃，出风温度：80～110℃，喷头压力：2.0～3.0kg/cm2。
喷雾干燥所得微球呈球形，粒径从5μm～50μm不等。控制白芨胶溶液的粘度与进料速度，可以得到不同粒径的白芨微球。
本发明的优点是十分显著的：白芨多糖在微球中还可起骨架(matrix)作用。由于它具有良好的粘附特性，所以微球可很好地镶嵌于肝、肾动脉末稍，切断肿瘤血供。同时，微球内药物可从白芨骨架内缓释至靶部位，减少外周血药浓度，起到双重治疗作用。白芨胶具有良好的生物相容性，在体内不致引起排斥反应；再加上由于胶体本身具有生物可降解性及确定的抗癌效果，可以说以白芨多糖作为微球的骨架，能起到一举多得的效果。
临床试验证明，动脉栓塞后微球内药物主要在靶部位释放，进入外周血液的血药浓度远比直接灌注药物溶液低，有利于减少对正常组织的损害。再从动物用药后肿瘤坏死程度分析，含药白芨微球栓塞组，肿瘤重度和中度坏死率明显高于肝动脉药物溶液灌注组。
白芨微球有很强的栓塞末梢血管作用，对肝、肾动脉末稍小血管和肿瘤血管栓塞彻底。微球主要沉积于肿瘤区。复查肝动脉造影，1个月后血管无明显再通，2～3个月后少量血管出现再通，部分血管仍维持栓塞状态。
肾癌栓塞后为肾脏手术创造条件，术中见肾脏呈缺血状态，容易剥离，出血少。肿瘤坏死、缩小情况：CT检查发现，栓塞1个月后，大部分肿块明显缩小
附图说明图1为白芨微球的电镜照片。图2为兔外周血5-氟尿嘧啶药时曲线。图3为人外周血5-氟尿嘧啶药时曲线。图4a为肝右下叶富血管性肝癌。图4b为栓塞后见末梢血管闭塞。图4c为栓后1月末梢血管仍闭塞。图4d为经过3次化疗栓塞后(7月)复查造影未见肿瘤血管。图5a为右肾中上部富血管性肾癌。图5b为栓塞后末梢小分枝和肿瘤血管闭塞。图5c为栓后3天肾切除标本见肾小动脉内微球栓塞(HE，×200)。
具体实施方式
                           实施例1
白芨微球的制备
取白芨多糖水溶液，含量25％，w/w，经布氏漏斗趁热减压过滤，滤液采用喷雾干燥工艺制备微球。
喷雾干燥造囊工艺参数如下：
进风温度：180+10℃  出风温度：95+5℃  喷头压力：2.5kg/cm2喷雾干燥所得微球呈球形，粒径从5μm～50μm不等，见图1。控制白芨多糖溶液的粘度与进料速度，可以得到不同粒径的白芨微球。
                         实施例2
为提高微球的坚韧性与治疗效果，可往上述白芨多糖溶液中加入明胶，加入量为50％(w/w)，采用与实施例1相同的工艺条件，可获得粒径为5μm～50μm的微球。
                          实施例3
载药白芨微球的制备
取上述白芨多糖水溶液，加入抗肿瘤药5-氟尿嘧啶，加入量按白芨多糖干重计为50％(w/w)。
上述白芨多糖溶液与抗癌药物的溶液(或混悬液、乳剂等)混合均匀后，按例1方法进行喷雾干燥。为提高微球的坚韧性及载药量，加入明胶，加入量按白芨多糖干重计为10％(w/w)，按本例方法实施。药物在以白芨为骨架的微球内有很高的包裹率。
                         实施例4
白芨或载药白芨微球的固化
为使微球在进行肝、肾动脉栓塞(介入治疗)前后的一定时间内保持粒径基本不变，同时确保微球中的药物及载体白芨能够缓释，必须对微球进行固化处理。
交联剂可视微球内容物的分子结构末端的化学基团而定。如骨架材料内含有游离胺基，可采用醛类(如甲醛或戊二醛)为交联剂。醛的加入量视游离胺基的数量而定。例2，3中加入的交联剂为戊二醛。
                        实施例5
5-氟尿嘧啶白芨微球的体外释药
将按上法制得的5-氟尿嘧啶白芨微球适量置于1000ml pH7.4PBS中，于37℃、30rpm测定药物溶出率，结果见表1。
                          表1
  时间(h)                 累积溶出百分率(％)
50～200μm微球  50～200μm微球  200～400μm微球
    0.250.500.751.01.520     97.6/////     72.586.991.592.993.196.7     63.376.381.384.788.492.1
                        实施例6
5-氟尿嘧啶白芨微球的动物药代动力学试验
动物：家兔(2.0～2.5kg，雌雄不限)
实验分组：
阳性对照组：5只肾动脉灌注5-氟尿嘧啶的生理盐水溶液，按4.32mg/kg给药。
实验组：7只肾动脉栓塞50～200μm的含药微球，按8mg/kg给药(相当于4.32mg药物/kg)
方法：取禁食6小时的家兔，耳缘静脉注射1％的戊巴比妥(30mg/kg)使其麻醉。将动物仰卧固定于手术台上，一侧腹股沟剪毛、消毒、铺巾。分离皮下组织和肌肉后，暴露分离股动脉，用静脉留置针穿刺股动脉前壁后，引入导丝和导管，在X线透视下，将导管选择插入一侧肾动脉主干内。先做肾动脉造影(DSA)，将含药微球与5ml造影剂混悬，在X线摄像监督下经导管缓慢推注。
家兔灌注5分钟后造影复查，随后拔除导管、结扎、缝合，归笼饲养。
在灌注后第0min、5min、10min、15min、30min、45min、60min、180min分别抽取外周血，检测血清中5-氟尿嘧啶的浓度，作药时曲线，见图2。
从药时曲线可见，动脉灌注药物溶液组家兔的外周血瞬时出现峰值，随后很快下降。60min时基本测不出药物，T1/2β＝8.36±0.92min。含药微球组家兔，峰值明显降低，约为药物溶液组的26.3％，T1/2β＝203.6±97.5min，其血药浓度在较长的时间内保持在平稳的水平。
以上实验结果表明，动脉栓塞后微球药物主要在靶部位释放，进入外周血液的血药浓度远比直接灌注药物溶液低，有利于减少对正常组织的损害。
6例肝癌患者灌注5-氟尿嘧啶白芨微球和5例肝癌患者灌注5-氟尿嘧啶溶液后的药代动力学试验，得到了类似结果，见图3。
                         实施例7
5-氟尿嘧啶白芨微球的药效试验
采用Walker-256瘤株接种于大鼠肝脏，7天后对接种成功的大鼠进行肝动脉插管灌注。20只大鼠分为3组：
A组(10只)：肝动脉灌注含药白芨微球8mg/kg(含4.32mg药物/kg)。将微球与1.5ml造影剂混匀后在X线引导下缓慢注射，栓塞后复查肝动脉造影。
B组(5只)：肝动脉灌注药物溶液1.5ml(含4.32mg药物/kg)。
C组(5只)：肝动脉灌注生理盐水1.5ml。
结果见肿瘤生长率(表2)、肿瘤坏死程度(表3)。
                         表2
  组别   例数                 V(cm3) P①  GR   P②
  前   后
  ABC   1055   0.105±0.0780.082±0.0360.086±0.041   0.082±0.0120.974±0.5081.081±0.914 ＜0.01＜0.01＜0.05   0.963±0.38611.13±4.4514.52±3.26   ＜0.05＜0.05
注：①治疗前后比较；②与C组比较，另外A组与B组比较P＜0.01
                          表3
    组别     例数           坏死程度   P值(中度+重度)
  轻度     中度   重度
    ABC     1055   02(40％)4(80％)   2(20％)3(60％)0   8(80％)00   ＜0.01＜0.01
注：P值为A、B组分别与C组比较。另外，A组与B组比较P＜0.05
分析肿瘤生长率结果发现，A组动物在治疗前后肿瘤的体积有显著性差异(p＜0.01)，其肿瘤生长率明显低于其它两组，分别为B组和C组的8.7％和6.6％(p＜0.01)，表明含药微球对肿瘤有显著的抑制作用。
再从动物用药后肿瘤坏死程度分析，含药白芨微球栓塞组(A组)，肿瘤重度和中度坏死率分别为80％和20％；肝动脉药物溶液灌注组(B组)以中度坏死(60％)和轻度坏死(20％)为主。A组与B组间存在明显差异(p＜0.01)。动物的肝、肾动脉经药物白芨微球栓塞后，仅出现暂时性、可逆性肝、肾损伤，较短时间内可恢复正常，对血细胞无明显毒副作用，未见白细胞明显下降及溶血现象，亦未出现中毒、死亡现象。所有动物栓塞后均生长良好。
                         实施例8
5-氟尿嘧啶白芨微球动脉内栓塞治疗原发性肝癌和肾癌的初步应用
在确诊的16例肝癌(男14例，女2例，其中II期10例，III期6例)和3例肾癌(男2例，女1例，其中II期2例，III期1例)采用肝、肾动脉灌注5-氟尿嘧啶白芨微球，肝癌患者采用卡铂500mg、丝裂霉素10mg后灌注粒径为50～200μm的5-氟尿嘧啶白芨微球400～1000mg。肾癌患者灌注5-氟尿嘧啶白芨微球600～850mg。栓塞作用：
5-氟尿嘧啶白芨微球有很强的栓塞末梢血管作用，对肝、肾动脉末稍小血管和肿瘤血管栓塞彻底。微球主要沉积于肿瘤区。复查肝动脉造影，1个月后血管无明显再通，2～3个月后少量血管出现再通，部分血管仍维持栓塞状态，仅1例出现侧枝循环(见图4a～d)。
肾癌栓塞后为肾脏手术创造条件，术中见肾脏呈缺血状态，容易剥离，出血少。显微观察可见，肾组织细胞明显变性，少许坏死，呈缺血状态(见图5a～c)。肿瘤坏死、缩小情况：
CT检查发现，栓塞1个月后，大部分肿块明显缩小，10例缩小50％以上(占62.5％)，3例缩小25～50％，2例缩小＜25％，增大者1例。16例肝癌患者经2～4次治疗，14例临床症状有明显改善(占87.5％)，2例不明显。14例肝癌患者已生存3～13月(至统计日)。

Claims (10)

1.一种用于肝、肾动脉栓塞的白芨微球，其特征在于为一种主要成分包括白芨多糖，粒径范围为5μm～200μm的微球。
2.根据权利要求1所述的白芨微球，其特征在于白芨多糖微球的粒径为5μm～50μm。
3.一种载药白芨微球，其特征在于，以权利要求1所述的白芨微球为载体，含有以多糖干重计为0.1％～100％的抗癌药。
4.根据权利要求3所述的载药白芨微球，其特征在于，所述及的抗癌药包括5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、博莱霉素、顺铂、碳铂、紫杉醇、斑蝥素或莪术醇中的一种。
5.根据权利要求1～4任一项所述的载药白芨微球，其特征在于，该微球中含有动物来源胶或植物胶体，其加入量以白芨多糖或其他多糖干重计，为0.1％～100％。
6.根据权利要求5所述的载药白芨微球，其特征在于，该微球经交联剂处理。
7.根据权利要求6所述的载药白芨微球，其特征在于，交联剂采用醛类。
8.一种白芨微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
白芨多糖水溶液和动物胶(或植物来源胶)溶于水，趁热减压过滤，加入抗癌药，喷雾干燥，即获得微球，微球再经交联剂固化处理。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于喷雾干燥造囊工艺参数如下：进风温度：150～200℃，出风温度：80～110℃，喷头压力：2.0～3.0kg/cm2。
10.权利要求1～7任一项的白芨微球在制备抗癌的肝、肾动脉栓塞药物中的应用。
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Granted publication date: 20041124

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