CN112023115A

CN112023115A - 用于栓塞的复合微球及其制备方法

Info

Publication number: CN112023115A
Application number: CN202010948823.2A
Authority: CN
Inventors: 穆永旭
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2020-09-10
Filing date: 2020-09-10
Publication date: 2020-12-04

Abstract

本说明书一个或多个实施例公开了一种用于栓塞的复合微球及其制备方法。该用于栓塞的复合微球，包括基体，所述基体的内部构造为中空的腔室，所述腔室承载第一药物和白芨多糖，所述白芨多糖与所述第一药物相互掺杂，所述基体为聚合物类的高分子材料，可以延长药物的释放时间和栓塞效果。

Description

用于栓塞的复合微球及其制备方法

技术领域

本文件涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种用于栓塞的复合微球及其制备方法。

背景技术

栓塞治疗是介入治疗的重要组成部分，属于微创性治疗。栓塞治疗是在医学影像设备的引导下将栓塞剂通过特制的导管、导丝等精密器械引入人体，人为地阻塞血管而进行的局部治疗。栓塞疗法在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面均有很好的疗效，已经成为部分手术治疗的替代疗法。栓塞治疗可以结合其他治疗方法进行综合治疗如结合放疗、化疗或热疗等治疗，其疗效优于单纯的栓塞治疗。其中栓塞结合化疗是临床上常见的综合治疗肿瘤的方法，称为动脉化疗栓塞，该方法是将栓塞剂和化疗药物溶液注入为肿瘤供血的小动脉，不仅阻断了肿瘤的血供而且使化疗药物直接作用到肿瘤局部。

然而这种方法存在一定的缺陷：灌注到病灶部位的药物溶液迅速扩散，药物浓度急剧下降，药物在局部的滞留时间很短，限制了药物的治疗作用，可导致肿瘤恢复血供而引发肿瘤复发。如何延长药物的释放时间和栓塞效果，成为亟需解决的技术问题。

发明内容

本说明书一个或多个实施例的目的是提供一种用于栓塞的复合微球及其制备方法，可以延长药物的释放时间和栓塞效果。

为解决上述技术问题，本说明书一个或多个实施例是这样实现的：

第一方面，提出了一种用于栓塞的复合微球，包括基体，所述基体的内部构造为中空的腔室，所述腔室承载第一药物和白芨多糖，所述白芨多糖与所述第一药物掺杂，所述基体为聚合物类的高分子材料。

第二方面，提出了一种制备如上文所述用于栓塞的复合微球的制备方法，包括：将第一药物和白芨多糖加入到含有聚合物类高分子材料的溶液中，混合均匀作为水相；选取油相，利用微流控方法形成微液滴；从所述油相提取所述微液滴至水相后加入交联因子完成交联，得到复合微球。

由以上本说明书一个或多个实施例提供的技术方案可见，本申请提供的用于栓塞的复合微球包括作为复合微球承载体的基体，基体的内部构造为中空的腔室，腔室内承载有第一药物和白芨多糖，白芨多糖与第一药物相互掺杂，基体由聚合物类的高分子材料制成。这里的用于栓塞的复合微球在基体内部的中空腔室内承载有第一药物和白芨多糖，白芨多糖本身所含的黏液质是一种广谱抗肿瘤成分，可以阻断血管生产因子及其受体的结合，发挥抑制内皮细胞生长的作用，抑制肿瘤侧枝血管的形成，还具有止血消炎的作用，在基体生物降解的过程中，第一药物和白芨多糖缓释，提高对病灶部位的治疗效果。

附图说明

为了更清楚地说明本说明书一个或多个实施例或现有技术中的技术方案，下面将对一个或多个实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本说明书中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本说明书实施例提供的一种用于栓塞的复合微球的整体剖视示意图。

图2是本说明书实施例提供的另一种用于栓塞的复合微球的整体剖视示意图。

图3是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的复合微球的局部剖视示意图。

图4是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的复合微球的整体剖视示意图。

图5是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的复合微球的结构示意图。

图6是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的复合微球的结构示意图。

图7是本说明书实施例提供的一种用于栓塞的复合微球的制备方法的步骤示意图。

10-腔室；11-基体；12-白芨颗粒；13-通孔；15-第二端部；16-第一端部。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本说明书中的技术方案，下面将结合本说明书一个或多个实施例中的附图，对本说明书一个或多个实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的一个或多个实施例仅仅是本说明书一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本说明书中的一个或多个实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本文件的保护范围。

本申请提供的用于栓塞的复合微球在作为承载体的基体的内部形成有中空的腔室，腔室承载有掺杂的第一药物和白芨多糖，在复合微球放入到血管进行栓塞时腔室内的第一药物和白芨多糖缓释，提高对病灶部位的疗效。下面将详细地描述本申请提供的用于栓塞的复合微球及其各个部分。

可以理解的，本申请提到的复合微球的复合重在说明基体内部的中空腔室承载了两种物质包括第一药物和白芨多糖，可以提高治疗效果。当然中空的腔室也可以承载两种以上的物质，只要可以提高治疗效果或者栓塞效果。

实施例一

参照图1所示，为本说明书实施例提供的一种用于栓塞的复合微球的结构示意图。该用于栓塞的复合微球，包括基体11，基体11的内部构造为中空的腔室10，腔室10承载第一药物和白芨多糖，白芨多糖与第一药物相互掺杂，基体11为聚合物类的高分子材料。

基体11的材料为聚合物类高分子材料，可以是白蛋白、白芨胶、壳聚糖等及其任一种衍生物，当然并不做限制性的限定。基体11的内部构造为中空的腔室10，用于承载对病灶部位起到治疗效果的物质，本说明书实施例提供的用于栓塞的复合微球中，中空的腔室10中承载相互掺杂的第一药物和白芨多糖，第一药物可以根据病灶情况给出不同的治疗方案，另一种物质既是白芨多糖，白芨多糖是从白芨茎块提取的物质，由葡萄糖和甘露糖聚合形成的一种干葡聚糖，在人体内可以生物降解，经过肝脏代谢水解为二氧化碳和水。白芨多糖本身所含的黏液质是一种广谱抗肿瘤成分，可以阻断血管生产因子及其受体的结合，发挥抑制内皮细胞生长的作用，抑制肿瘤侧枝血管的形成，白芨具有抗炎、促凝血、抗病毒、抗肿瘤和抗氧化等生物学活性，作为天然高分子材料，其具有功能缓释性、局部滞留性、无刺激性、无毒副作用、来源丰富、廉价易得等特性。采用白芨多糖与第一药物配合治疗，可以起到较好的治疗效果的同时抑制肿瘤侧枝学院的形成。

参照图2所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，腔室10容纳有白芨颗粒12，白芨多糖以白芨颗粒12的形式存在。

本说明书实施例提供的复合微球中，基体11内部的中空的腔室10内容纳有白芨颗粒12，白芨多糖以白芨颗粒12的形式存在，从图中可以看出白芨颗粒的尺寸较大，中空的腔室10的其余部分承载第一药物，随着基体11生物降解，第一药物缓慢释放的同时白芨颗粒缓慢释放，在对病灶部位起到较好的治疗效果的同时可以抑制抗侧支循环的效果较好，白芨颗粒缓释时间可以贯穿整个复合微球作为栓塞的治疗过程中。

参照图3所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，白芨颗粒12的数量为多个，白芨颗粒12分散于第一药物中。

从图3可以看出，本说明书实施例提供的复合微球中，白芨多糖以白芨颗粒12的形式存在，并且白芨颗粒12的数量为多个，这样导致白芨颗粒12的尺寸相对腔室中仅有一个白芨颗粒的尺寸较小，白芨颗粒12分散在第一药物中。白芨颗粒12的数量为多个，这样可以实现白芨颗粒12缓释的浓度增大，缓释的时间延长，抑制肿瘤侧枝血管的形成，白芨具有抗炎、促凝血、抗病毒、抗肿瘤和抗氧化等生物学活性。

在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，白芨颗粒12的数量为10-500个。

白芨颗粒12的数量为10-500个，这样可以使得中空的腔室承载第一药物的剂量合适，也可以使得白芨颗粒12缓释后对于病灶部位的疗效更好。实际应用中，可以根据病灶部位的具体情况，选择合适的第一药物、第一药物的剂量以及对应的白芨颗粒12的数量，当然白芨微球的基体11的尺寸可以根据血管的大小进行定制，可以起到更好的栓塞效果。

在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，白芨颗粒12包括主体和设置于主体内部的容纳空间，容纳空间承载第二药物。

本说明书实施例提供的复合微球中，白芨颗粒12包括主体和在主体内部构造的容纳空间，该容纳空间可以承载第二药物。可以看出白芨颗粒12作为微球中的微球，可以理解的是白芨颗粒12的主体是由包括白芨多糖的材料制成比如由白芨胶制成，主体是构成白芨颗粒12的承载体。

白芨颗粒12的容纳空间中承载的第二药物可以不同于上文提到的第一药物，也可以与第一药物相同，在此不做限定。如果第二药物不同于第一药物的情况可以是随着基体11和白芨颗粒12的主体的依次生物降解，第一药物和第二药物在不同的治疗阶段对病灶部位起到有针对性的治疗效果。如果第一药物和第二药物相同的情况可以是随着基体11和白芨颗粒12的主体的依次生物降解，第一药物和第二药物在治疗过程中对病灶部位起到持续的治疗效果。

参照图4所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，主体设置有连通容纳空间和腔室的通孔。

图4所示的白芨颗粒的主体上设置有通孔，通孔可以连通白芨颗粒内部设置的容纳空间和基体11内部的中空的腔室10，作用在于可以是容纳空间内的第二药物得到缓释。在基体11和白芨颗粒12的主体在生物降解，并且第一药物在缓释的过程中，第二药物通过通孔13进行缓释，用于与第一药物、白芨颗粒12的主体共同对病灶部位进行有效治疗。

在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，基体由包括白芨多糖的材料制成。

本说明书实施例提供的复合微球中，基体11有包括白芨多糖的材料制成比如白芨胶，主体也可以由包括白芨多糖的材料制成。白芨胶是为了增加白芨多糖的韧性和成形性，在白芨多糖中加入动物来源胶体比如明胶或者白蛋白，还可以加入植物来源的交替比如阿拉伯胶、琼脂等，胶体的加入量可以从15％～90％。

正如上文所述，白芨多糖本身所含的黏液质是一种广谱抗肿瘤成分，可以阻断血管生产因子及其受体的结合，发挥抑制内皮细胞生长的作用，抑制肿瘤侧枝血管的形成，白芨具有抗炎、促凝血、抗病毒、抗肿瘤和抗氧化等生物学活性。另外由于白芨多糖本身所含的黏液质是的复合微球具有良好的粘附性，所以复合微球可以很好地在肝、肾动脉末梢栓塞，切断肿瘤的血供。复合微球内的第一药物和第二药物从基体11的内部缓释到病灶部位，减少外周血药浓度，起到较好的治疗作用。此外白芨胶具有良好的生物相容性，在体内不会引起排斥反应，再加上白芨胶本身具有生物降解性以及明显的抗癌效果，因此复合微球的基体11采用由白芨多糖的材料制成可以起到一举多得的效果。

参照图5所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，基体11包括第一端部、第二端部和位于基体的第一端部和基体的第二端部之间的中段部分，基体自基体1的第一端部16至基体1的第二端部15的截面尺寸渐变，并且基体1的第一端部16的截面尺寸大于基体11的第二端部15的截面尺寸，中段部分的截面尺寸小于基体11的第一端部16的截面尺寸。

基体11是整个白芨微球的承载体，基体11的形状决定了整个白芨微球的形状，基体11包括第一端部16和第二端部15，第一端部16和第二端部15可以是相对设置，也可以是其它位置关系，自基体11的第一端部16至基体11的第二端部15的截面尺寸渐变，可以确定基体11的形状从第一端部16至第二端部15的尺寸是变化的，在放入血管后由于基体11的尺寸从第一端部16至第二端部15是变化的，栓塞效果好。特别是基体11的第一端部16的截面尺寸大于基体11的第二端部15的截面尺寸，尺寸渐变的基体11在放入到血管中后可以很好的适应血管的环境比如在血管伸缩等情况下使得白芨微球可以很好地起到栓塞的效果。

图5所示的白芨微球包括的中段部分的截面尺寸小于基体11的第一端部16的截面尺寸，中段部分的截面尺寸可以等于第二端部15的截面尺寸，还可以小于第二端部15的截面尺寸，或者大于第二端部15的截面尺寸。中段部分的截面尺寸小于基体11的第一端部16的截面尺寸在于可以实现白芨微球顺利地放入血管，并且可以起到较好的栓塞效果。

参照图6所示，在一些实施例中，本说明书实施例提供的复合微球，中段部分的截面尺寸大于基体11的第二端部15的截面尺寸。

图6所示的白芨微球中，基体11包括的中段部分的截面尺寸小于基体11的第一端部16的截面尺寸，并且大于基体11的第二端部11的截面尺寸，可以在保证白芨微球顺利地放入血管中的同时可以实现较好的栓塞效果，当白芨微球放入血管后第一端部16连同中段部分可以起到栓塞的作用，栓塞维持时间长，当第一端部16和中段部分的部分区域出现生物分解时第一端部16和中段部分的其他区域仍然可以起到栓塞的作用。

另外如果本说明书实施例提供的白芨微球承载药物时，白芨微球的中段部分小于第一端部16的截面尺寸，并且大于基体11的第二端部15的截面尺寸的时白芨微球承载药物的剂量增大，因此在栓塞维持时间长的情况下，药物释放的时间延长。

通过上述技术方案，本申请提供的用于栓塞的复合微球包括作为复合微球承载体的基体，基体的内部构造为中空的腔室，腔室内承载有第一药物和白芨多糖，白芨多糖与第一药物掺杂，基体由聚合物类的高分子材料制成。这里的用于栓塞的复合微球在基体内部的中空腔室内承载有第一药物和白芨多糖，白芨多糖本身所含的黏液质是一种广谱抗肿瘤成分，可以阻断血管生产因子及其受体的结合，发挥抑制内皮细胞生长的作用，抑制肿瘤侧枝血管的形成，还具有止血消炎的作用，在基体生物降解的过程中，第一药物和白芨多糖缓释，提高对病灶部位的治疗效果。

实施例二

参照图7所示，为本说明书实施例提供的制备如上文所述用于栓塞的复合微球的制备方法的步骤流程图。该用于栓塞的复合微球的制备方法，包括：

步骤S10：将第一药物和白芨多糖加入到含有聚合物类高分子材料的溶液中，混合均匀作为水相；

将第一药物和白芨多糖加入到聚合物类高分子材料的溶液中，混合均匀作为水相。聚合类高分子材料可以是白蛋白、白芨胶、壳聚糖等及其衍生物中的一种。

步骤S20：选取油相，利用微流控方法形成微液滴；

油相可以是任何难与水互溶且较稳定的液体比如液态的烷烃、液体石蜡或者硅油等一种或多种的混合物。将上述混合均匀的作为水相的溶解有第一药物和白芨多糖的聚合类高分子材料的溶液采用微流控方法在油相中形成微液滴。

步骤S30：从油相中提取微液滴至水相后加入交联因子完成交联，得到复合微球。

交联因子进行交联可以是化学交联、热交联或者光固化交联，将形成的微球从油相转移至水相，可以使用互溶性介于水相与油相之间且较稳定不发生反应的溶剂比如异丙醇水溶液，最终得到分散在水相中的复合微球。

实例1

配置油相：液体石蜡；配置水相：含第一药物和白芨多糖的水溶液，第一药物和白芨多糖的重量比为2:3。微流控方法的流速为3ml/h，流速越大制得的微液滴尺寸最大，这个制备过程为室温条件下。然后提取油相中的微液滴至水相中，可以使用异丙醇水溶液提取微液滴至水相中。将交联因子6％的京尼平溶液加入水相中，在常温下36h后完成交联，复合微球的粒径为100um，呈完整的球形，粒径分布非常均匀，相互之间没有粘连。

实例2

配置油相：液体石蜡；配置水相：含第一药物和白芨多糖的水溶液，第一药物和白芨多糖的重量比为2.5:4。微流控制方法的流速控制在2.2ml/h，这个制备过程是在室温条件下。然后提取油相中的微液滴至水相中，可以使用异丙醇溶液提取交联前的微液滴至水相中。将8％的京尼平溶液加入水相中，在室温条件下静置24h后完成交联，复合微球的粒径为80um，呈较为完整的球形，粒径分布非常均匀，并且相互之间没有粘连。

实例3

配置油相：液体石蜡；配置水相：含第一药物和白芨多糖的水溶液，第一药物和白芨多糖的重量比为1:4。微流控制方法的流速控制在1.2ml/h，这个制备过程是在室温条件下。然后提取油相中的微液滴至水相中，可以使用异丙醇溶液提取交联前的微液滴至水相中。将5％的京尼平溶液加入水相中，在室温条件下静置20h后完成交联，复合微球的粒径为50um，呈较为完整的球形，粒径分布非常均匀，并且相互之间没有粘连。

总之，以上所述仅为本说明书的较佳实施例而已，并非用于限定本说明书的保护范围。凡在本说明书的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本说明书的保护范围之内。

还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、商品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、商品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、商品或者设备中还存在另外的相同要素。

本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。尤其，对于系统实施例而言，由于其基本相似于方法实施例，所以描述的比较简单，相关之处参见方法实施例的部分说明即可。

上述对本说明书特定实施例进行了描述。其它实施例在所附权利要求书的范围内。在一些情况下，在权利要求书中记载的动作或步骤可以按照不同于实施例中的顺序来执行并且仍然可以实现期望的结果。另外，在附图中描绘的过程不一定要求示出的特定顺序或者连续顺序才能实现期望的结果。在某些实施方式中，多任务处理和并行处理也是可以的或者可能是有利的。

Claims

1.一种用于栓塞的复合微球，包括基体，所述基体的内部构造为中空的腔室，所述腔室承载第一药物和白芨多糖，所述白芨多糖与所述第一药物相互掺杂，所述基体为聚合物类的高分子材料。

2.如权利要求1所述的复合微球，所述腔室容纳有白芨颗粒，所述白芨多糖以所述白芨颗粒的形式存在。

3.如权利要求2所述的复合微球，所述白芨颗粒的数量为多个，所述白芨颗粒分散于所述第一药物中。

4.如权利要求3所述的复合微球，所述白芨颗粒的数量为10-500个。

5.如权利要求2至4中任一项所述的复合微球，所述白芨颗粒包括主体和设置于所述主体内部的容纳空间，所述容纳空间承载第二药物。

6.如权利要求5所述的复合微球，所述主体设置有连通所述容纳空间和所述腔室的通孔。

7.如权利要求1所述的复合微球，所述基体由包括白芨多糖的材料制成。

8.如权利要求1所述的复合微球，所述基体包括第一端部、第二端部和位于所述基体的所述第一端部和所述基体的所述第二端部之间的中段部分，所述基体自所述基体的第一端部至所述基体的第二端部的截面尺寸渐变，并且所述基体的所述第一端部的截面尺寸大于所述基体的所述第二端部的截面尺寸，所述中段部分的截面尺寸小于所述基体的所述第一端部的截面尺寸。

9.如权利要求8所述的复合微球，所述中段部分的截面尺寸大于所述基体的所述第二端部的截面尺寸。

10.一种制备如权利要求1所述用于栓塞的复合微球的制备方法，包括：

将第一药物和白芨多糖加入到含有聚合物类高分子材料的溶液中，混合均匀作为水相；

选取油相，利用微流控方法形成微液滴；

从油相中提取交联后的微液滴至水相后加入交联因子完成交联，得到复合微球。