ES2298195T3 - Hidrogel biocompatible multifuncional y su proceso de produccion. - Google Patents
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Abstract
El hidrogel biocompatible multifuncional que contiene el copolímero entrecruzado de acrilamid con el agento cohesivo y la agua se distingue por lo que el copolímero dado implica la mezcla de N, N''-metileno- 2-acrilamido, N, N''-etilen-2-acrilamido y poviargol como el agente cohesivo.
Description
Hidrogel biocompatible multifuncional y su
proceso de producción.
Esta invención es basada en la fórmula y la
técnica de fabricación del hidrogel biocompatible constituido de
copolímero de acrilamid entrecruzado con los agentes (sustancias)
entrecruzados. El gel puede utilizarse en medicina, por
ejemplo:
- -
- cuando una endoprótesis se reemplaza por unas inyecciones locales del gel durante la cirugía plástica de cara, mamaplástica, faloplástica, músculos de pantorrilla, cuerdas vocales y otros tejidos el espesor de los cuales se corresponde con la consistencia del hidrogel;
- -
- se utiliza como el agregado en fabricación de endoprótesis incluso endoprótesis de mamas;
- -
- depósito para medicamentos durante el tratamiento prolongado, por ejemplo, el tratamiento de tumores y abscesos;
- -
- como el depósito para las células humanas o animales y implantación ulterior de hidrogel, que contiene las células mencionadas, a los organismos de los mamíferos.
La práctica médica tiene comprobada la necesidad
de crear los materiales artificiales para reemplazar los tejidos
musculares y subcutáneos. Estos materiales no deben ser caros y
complicados para producir, tener las propiedades físicas, químicas
y biológicas necesarias: espesor o consistencia determinados y
inercia química, compresibilidad y expansibilidad cuando el
material está metido en el organismo y, especialmente, inercia
biológica, aclimatibilidad en el organismo o otra reacción del
tejido durante de transplante. Además, la sustancia debe tener una
forma que podría introducirse al tejido muscular con facilidad y no
causaría ningún traumatismo para el paciente.
Existen los datos sobre el hidrogel basado en el
copolímero de acrilamid en el cual el agente cohesivo (la sustancia
que crea las enlaces entrecruzados entre las macromoléculas) es
metileno-bis-acrilamid. La patente
de Gran Bretaña N 2114578 caracteriza el hidrogel. Se prescribe para
fabricación de lentes y contiene 11,0 porcentaje de masa de
copolímero de acrilamid y
metileno-bis-acrilamid en proporción
de 100:2,26 y porcentaje de masa 89% de la solución
fisiológica.
La técnica de fabricación del hidrogel descrita
el el mismo patente (Gran Bretaña Nº 2114578) concluye
copolimerización de acrilamid y
metileno-bis-acrilamid disueltos el
la solución fisiológica con el iniciador de polimerización, uno de
los cuales es tetrametiletilendiamino y separación de los monómeros,
que no intervinieron en la reacción, fuera del gel. La reacción de
polimerización transcurre en la temperatura interior en una
etapa.
Pero a causa de su espesor fuerte el hidrogel no
conviene para la plástica de los tejidos blandos. Además, por
consecuencia de copolimerización monofásica tal gel contiene gran
cantidad de los radicales libres y monómeros que afectan
negativamente la reacción de los tejidos del organismo.
También hay los datos sobre el hidrogel
biocompatible descrito en la solicitud de la Oficina Europea de
Patentes N 742022. Contiene de 0,35 hasta 9,0 porcentaje de masa de
copolímero de acrilamid entrecruzado conectado con los ligandos -
metileno-bis-acrilamid y
96,5-99,0 porcentaje de masa de agua.
El presente hidrogel se produce según la técnica
especificada en la solicitud mencionada (EP N 742022). El
procedimiento consiste en copolimerización de acrilamid con
metileno-bis-acrilamid en el
compuesto acuoso en presencia de los iniciadores de peróxido de
polimerización. La mezcla de reacción se queda en la temperatura
interior durante 20 minutos para el copolímero se cohesiona. No
obstante la polimerización transcurre en una etapa. La mezcla de
peroxidisulfato de amonio y tetrametiletilendiamino se aplica como
el iniciador de peróxido de polimerización. Agua apirógena o la
solución de cloruro sódico (sal de mesa) se emplean como el
ambiente acuoso.
El hidrogel obtenido así no tiene la capacidad
bastante de formar las enlaces causado por las condiciones de
temperatura baja que se requieren para la polimerización y por lo
que la reacción es monofásica. Eso resulta en lo que el tejido
conjuntivo germina al gel implantado, su compresión y remoción.
(Schechteretal A.B. "Gel de poliacrilamid hidrófilo inyectado
Formacril y la reacción del tejido después de su implantación" en
la revista "Informes de la cirugía plástica, reconstructiva y
estética", 1997, Nº, página 19).
Además, el hidrogel obtenido así contiene las
moléculas vulnerables de tetrametiletilendiamino, radicales libres
NH2 y los monómeros de acrilamid en cantidad de
1,0-2,0 microgramo por 1 g de polímero
(1,0-1,2 por mil), que puede causar el proceso
aséptico de inflamación en las primeras etapas de inyecciones de
gel. (Schechteretal A.B. "Gel de poliacrilamid hidrófilo
inyectado Formacril y la reacción del tejido después de su
implantación" en la revista "Informes de la cirugía plástica,
reconstructiva y estética", 1997, Nº, página 19).
Existen los datos sobre el gel biocompatible
registrado por la patente de la Federeacción Rusa (RU Nº 2127129).
Contiene de 1,0 hasta 8,0 porcentaje de masa de copolímero de
acrilamid entrecruzado con el agente cohesivo -
metileno-bis-acrilamid y
92,0-99,0 de porcentaje de masa de agua. La patente
de la FR (RU Nº 2127129) especifica su fabricación. El proceso
consiste en copolimerización de acrilamid con
metileno-bis-acrilamid en el
ambiente acuoso de dispersión en presencia del iniciador de
peróxido de polimerización. Además, el agua de pH
9,0-9,5 sometido al electrólisis se considera como
el ambiente acuoso. La fijación de copolímero se conduce en dos
etapas, conteniendo la mezcla de reacción en el termostato: con la
temperatura de 20-90ºC durante 2-24
horas y después con temperatura de 100-105ºC durante
2-4 horas.
El hidrogel obtenido así no contiene
tetrametiletilendiamid pero implica un poco más de 1% de radicales
libres NH2 y los monómeros de acrilamid 0,6-0,8
microgramo por 1 gramo de polímero (0,6-0,8 por
mil). No obstante, después de implantar al organismo del paciente,
se observa compresión (deformación de contracción) hasta
12-20% de la masa inicial según el porcentaje del
agua en el gel. Eso resulta en menor efecto cosmético de la
operación plástica, y a veces requiere implantar la sustancia de
nuevo. Además, los hidrogeles de poliacrilamid como
agar-agar pueden ser portadores de las
bacterias causando la inflamación en caso de que la microflora
penetrara en el implante también del organismo del recipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La prescripción de la invención presentada:
primero, reducir la resorción y el grado de contracción del hidrogel
biocompatible basado en el poliacrilamid entrecruzado después de
que fue implantado al organismo;
segundo, hacer el impacto de los microorganismos
patógenos al hidrogel menos probable;
tercero, disminuir el efecto negativo del
implante al tejido por reducir la cantidad de los radicales libres
y los monómeros en el hidrogel.
Los objetivos fueron alcanzados por medio del
hidrogel biocompatible multifuncional que implica el copolímero de
acrilamid entrecruzado con el agente cohesivo y el agua. Según la
invención, el copolimero citado que es agente cohesivo contiene la
mezcla de
N,N'-metileno-bis-acrilamid,
N,N'etileno-bis-acrilamid y
poviargol con la proporción de agentes que siguen (en porcentaje de
masa):
- acrilamid - 65,0-99,5,
- N,N'-metileno-bis-acrilamid- 0,2-6,5,
- N,N'-etileno-bis-acrilamido- 0,2-34,0,
- Poviargol - 0,1-3,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Como el agente cohesivo, el copolímero también
puede implicar vinilpirrolidona o
etileno-bis-(oxietilenonitrilo)tetra ácido
acético o su mezcla en proporción de componentes que sigue, en el
porcentaje de masa:
- Acrilamid -65,0-99,4,
- N,N'-metileno-bis-acrilamid-0,2-6,5,
- N,N'-etileno-bis-acrilamid-0,2'34,0,
- Poviargol - 0,1-3,0,
- Vinilpirrilidona o etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido acético), o sus componentes - 0,1-2,5.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrogel biocompatible mencionado implica el
agua apirógena.
El hidrogel tiene pH de
3,5-7,5.
El copolímero entrecruzado mencionado constituye
de 2,0% hasta 15,0% de masa total del hidrogel.
El hidrogel biocompatible contiene la proporción
de componentes que sigue (en porcentaje de masa):
- Acrilamido-1,3-1,5,
- N,N'-etileno'2'acrilamid - 0,004-5,1,
- Poviargol - 0,002-0,45,
- Agua - hasta 100.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrogel biocompatible puede contener el
porcentaje de masa de componentes según la porporción:
- Acrilamid - 1,3-15,
- N,N'-metileno-bis-acrilamid 0,004-0,975,
- N,N'-etileno-bis-acrilamid 0,004-5,1,
- Poviargol - 0,002-0,45,
- Vinilpirroilidona o etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido acético - 0,002-0,375,
- Agua - hasta 100.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tareas puestas se resuelvan por medio del
método de producción del hidrogel biocompatible multifuncional, por
medio de copolimerización de acrilamid con el agente cohesivo en el
ambiente acuoso en presencia del iniciador de peróxido con la
mezcla de reacción conservada en el termostato en dos etapas. En la
primera etapa la temperatura es de 20-90ºC durante
2-24 horas. Según esta invención la mezcla de
N,N'-metileno-bis-acrilamid,
N,N'-etileno-bis-acrilamido
y poviargol debe actuar como el agente cohesivo y tener la
proporción de componentes que sigue(en porcentaje de
masa):
- Acrilamid - 1,3- 1,5,
- N,N'-metileno-bis-acrilamid - 0,004-0,975,
- N,N' -etileno-bis-acrilamid - 0,004-5,1,
- Poviargol - 0,002-0,45,
- Agua - hasta 100.
\vskip1.000000\baselineskip
En la segunda etapa la mezcla de reacción
infunde en el termostato con la temperatura de
107-130ºC menos de dos horas.
El método se puede aprovechar cuando el agente
cohesivo constituye la mezcla
N,N'-metileno-bis-acrilamid,
N,N'-etileno-bis-acrilamid,
poviargol, vinilpirrilidona o
etileno-bis-(oxietilenonitrilo)tetra ácido
acético en proporción que sigue(en porcentaje de masa):
- Acrilamid -1,3-15,
- N,N'-metileno-bis-acrilamid- 0,004-0,975,
- N,N'-etileno-bis-acrilamid - 0,004-5,1,
- Poviargol - 0,002-0,45,
- Vinilpirrilidona o etileno-bis-(oxietilenonitrilo)tetra ácido acético - 0,002-0,375,
- Agua - hasta 100.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de infundir de la mezcla de reacción en
una etapa, el gel obtenido se lava en el agua caliente
(70-100ºC) mas de 3 horas. La proporción de masa
del hidrogel y el agua debe equivaler a 1:8-10.
El agua oxigenada o/y peroxidisulfato de amonio
en cantidad de menos de 0,33 porcentaje de masa de peso total de
componentes iniciales deben actuar como el iniciador de
polimerización.
El agua bidestilada debe ser ambiente
acuoso.
Es sabido que la sustancia en forma del hidrogel
basado en copolímero de acrilamid y el agente cohesivo debe ser
retículo tridimensional de copolímero de acrilamid entrecruzado con
los agentes cohesivos. El agua del ambiente acuoso se retiene en
las células del hidrogel. El hidrogel implica alguna cantidad de
iniciadores coherentes de polimerización porque pocos iniciadores
se introducen en la estructura de copolímero. (Savitskaya M.N.,
Kholodova Yu.D. "Poliacrilamid", editorial "Técnica",
1969, pag. 103) o se lava del hidrogel durante su separación.
Además, las propiedades biológicas activas de
tal hidrogel en mayoría dependen de la estructura del polímero
celular (poroso) que, a su vez, dependen de las condiciones de la
síntesis de polímero. Entre tales condiciones son: proporción de
calidad y cantidad de los reagentes iniciales (incluso los agentes
cohesivos y los iniciadores de polimerización que se introducen en
la estructura de copolímero por medio de las enlaces químicas y
hidrogenadas (por grupos NH, CH,COOH, NH2, CH2) y las condiciones
de temperatura de polimerización.
El punto importante de la invención es que la
cantidad de los amidos incoherentes, radicales libres NH2 y las
enlaces binarias ilimitadas fue disminuida después de adicionar
N,N'-etileno-bis-acrilamid
y poviargol al hidrogel como los agentes cohesivos. También se puso
posible aumentar el grado de cohesión por formar de los grupos
estructurales(HC-NH-CH),
(-CO-NH-CR-O-R),
(-CO-NH-NH-CO-),
(H-COR-NH-CR-O-R),
(-CONH-R-NH-CO), en
los cuales R es CH_{3}, CH_{2}, NH_{2}, C_{2}H_{5,} y por
aumentar la cantidad de las NN enlaces entrecruzadas.
La invención permite atenuar la reacción del
tejido del organismo al implantación del presente hidrogel, asegura
su forma estable durante de implantación por medio de disminución de
su resorción y el grado de contracción en el organismo del paciente
y protege el organismo contra los microorganismos en el gel incluso
los microorganismos del cuerpo del paciente y reduce sus
propagación.
Para comprender la invención mejor, las figuras
abajo muestran la producción del hidrogel biocompatible con
referencia a las ilustraciones, en las cuales:
Fig. 1a Muestra el espectro de absorción
infrarrojo para el hidrogel presentado;
Fig. 1b muestra el espectro de absorción
infrarrojo para el prototipo del hidrogel, fabricado en Rusia según
la patente RU Nº 2127129 bajo la marca comercial
Formacril;
Ambos espectros infrarrojos son implementados en
la área 4000-500 sm-1 (eje X muestra
la longitud de onda luminosa (sm-1)); eje Y muestra
el grado de absorción de luz T (en porcentaje);
Fig. 2a es cromatograma de extracción del
hidrogel presentado;
Fig. 2b es cromatograma de extracción del
hidrogel Formacril;
Ambas cromatogramas se obtuvieron por
cromatografía supercrítica de gran efectividad con el detector
ultravioleta y con longitud de onda de 240 nm y se implementaron
sobre el papel cromatográfica donde la columna izquierda es altura
de máximos. Máximo 1 equivale al tiempo de extracción de disolvente
(acetonitril) en la columna cromatográfica, máximo 2 es la cantidad
de monómeros en extracción del hidrogel obtenido por medio del
disolvente mencionado. La unidad de altura de máximo 2 en la
cromatograma equivale a 0,057 microkg de monómeros por 1 g de
polímero (0,057 por mil).
Fig. 3a es fotografía del corte temporal de
biopsia de los tejidos de un rata tomado después de 30 días el
hidrogel fue administrado subcutáneamente (coloración
gematoxilin-eosino, 200-tuplo
amplificación);
Fig. 3b es fotografía del corte temporal de
biopsia de los tejidos del rata tomados después de 30 días el
hidrogel Formacril fue administrado subcutaneamente (coloración de
gematixilin-eosino, 200-tuplo
amplificación);
Fig. 4a es fotografía del corte temporal de
biopsia de los tejidos de un perro tomados después de 9 meses el
hidrogel presentado fue administrado (coloración de
gematoxilin-eosino, 200-tuplo
amplificación);
Fig. 4b es fotografía del corte temporal de
biopsia de los tejidos de un perro tomados después de 9 meses el
hidrogel Formacril fue administrado
subcutáneamente(coloración de
gematoxilin-eosino, 400-tuplo
amplificación);
Fig. 5 es fotografía del corte temporal de
biopsia del tejido humano tomado después de 12 meses del hidrogel
presentado para mamplástica (coloración de
gematoxilin-eosino, 400-tuplo
amplificación), en la cual:
- A
\;
- - cápsula de conexión,
- B
\;
- - zona fuera de cápsula,
- C
\;
- - fragmento del hidrogel,
- D
\;
- - macrófagos sobre la superficie de la cápsula A, al lado del implante,
- E
\;
- - zona de destrucción del hidrogel,
- F
\;
- - filamento del tejido conjuntivo.
Para producción del hidrogel se requieren:
- -
- Acrilamid: C_{3}H_{5}NO, peso molecular - 71,08, polvo blanco cristalino sin olor, temperatura de fusión es 84,5ºC; fabricado por Sigma (Catálogo Reagents for Biochemistry and Research in the Area of Natural Sciences SIGMA (Reagentos para Bioquímica y Investigaciones en el dominio de las Ciencias Naturales, 1999, pag. 47, catálogo Nº A8887);
- -
- N,N'-metileno-bis-acrilamid: C_{7} H_{10} N_{2} O_{2}, peso molecular es 154,16, polvo blanco cristalino sin olor, temperatura de fusión es 185ºC, fabricado por Sigma (Catálogo Reagents for Biochemistry and Research in the Area of Natural Sciences SIGMA (Reagentos para Bioquímica y Investigaciones en el dominio de las Ciencias Naturales, 1999, pag. 696, catálogo Nº M7256);
- -
- N,N'-etileno-bis-acrilamid: C_{8}H_{12}N_{2}O_{2}, peso molecular es 168,2, fabricado por Sigma (Catálogo Reagents for Biochemistry and Research in the Area of Natural Sciences SIGMA (Reagentos para Bioquímica y Investigaciones en el dominio de las Ciencias Naturales, 1999, pag. 428, catálogo Nº E2763);
- -
- Detergente Poviargol argentífero, polvo, Nº 97/167/7 del Instituto de los Compuestos Polímeros de La Academia rusa de las Ciencias (Federación Rusa), F.G.: 11.2, (Lista de los medicamentos que se usan en Rusia - Aptekar, 2001, pag. 1067), plata metálica superpura, estabilizado con poli-N-vinilpirrolidona-2 (www: http://home.comset.net/poviarg/;RU 2088234, publicado 27/08/97);
- -
- Etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido acético: [-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CO_{2}H_{2})_{2}]_{2}, peso molecular es 380,35, temperatura de fusión es 249ºC, fabricado Aldrich (Catálogo de los productos químicos de síntesis orgánico fina Aldrich (Catalogue handbook of Fine Chemicals Aldrich), 1994-1995, pag. 664, catálogo Nº 23, 435-2);
- -
- 1-vinil-2-pirrolidona: C_{6}H_{9}NO, peso molecular es 111,4; temperatura de fusión es 93ºC, polvo blanco; fabricado por Fluka (Catalogue Fluka Chemika-Bio-chemika (Catálogo Fluka Química-Bioquímica), Suiza, sFr, 1993/94, pag. 1384, catálogo Nº 95060);
- -
- Peroxidisulfato de amonio: (NH_{4})_{2}S_{2}O_{2}, peso molecular es 228,19; cristales planos descoloridos; temperatura de desintegración es 120ºC; fabricado por Sigma (Catálogo Reagents for Biochemistry and Research in the Area of Natural Sciences, SIGMA(Reagentos para Bioquímica y Investigaciones en el dominio de las Ciencias Naturales, 1999, pag. 117);
- -
- Agua oxigenada: H_{2}O_{2}, peso molecular - 34,0; liquido descolorido; condensación con T 0ºC es 1,465; temperatura de fusión es -0,89ºC, fabricado por Sigma (Catálogo Reagents for Biochemistry and Research in the Area of Natural Sciences, SIGMA (Reagentos para Bioquímica y Investigaciones en el dominio de las Ciencias Naturales, 1999, pag. 556, catálogo Nº H6520);
Todos los monómeros especificados deben convenir
para los objetivos biológicos y exigen la purificación
adicional.
El agua debe ser bidistilada y apirógena
(ph=5,6).
El hidrogel debe producirse en el modo que
sigue:
Se emplea el agua bidistilada apirogéna con
pH=5,6 para producir la mezcla de reacción.
Después sigue la preparación de la solución
acuosa de acrilamid y los agentes cohesivos, la mezcla de
N,N'metile-
no-bis-acrilamid, N,N'-etileno-bis-acrilamid y poviargol (en proporciones de 65,0-99,5: 0,2-6,5:0,2-34,0:0,1-3,0), o la mezcla de N,N'-etileno-bis-acrilamido, poviargol, vinilpirrolidona o etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido acético, o el compuesto de dos últimos componentes (en proporciones de masa 65,0-99,4:0,2-6,5:0,2-34,0:0,1-3,0:0,1-2,5). Con esto la masa total de monómeros iniciales en la solución constituye hasta 2-15,0%. (Al cambiar la proporción de monómeros iniciales en la solución, producimos el hidrogel de consistencia y flexibilidad diferentes).
no-bis-acrilamid, N,N'-etileno-bis-acrilamid y poviargol (en proporciones de 65,0-99,5: 0,2-6,5:0,2-34,0:0,1-3,0), o la mezcla de N,N'-etileno-bis-acrilamido, poviargol, vinilpirrolidona o etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido acético, o el compuesto de dos últimos componentes (en proporciones de masa 65,0-99,4:0,2-6,5:0,2-34,0:0,1-3,0:0,1-2,5). Con esto la masa total de monómeros iniciales en la solución constituye hasta 2-15,0%. (Al cambiar la proporción de monómeros iniciales en la solución, producimos el hidrogel de consistencia y flexibilidad diferentes).
En la solución producida se introduce el
iniciador de polimerización - el agua oxigenada en proporción -
0,1-0,3 de porcentaje de masa o peroxidisulfato de
amonio - 0,0006-0,03 porcentaje de masa, o sus
mezcla en cualquiera proporción y cantidad que no supera la suma
de sus cantidad máxima. Al modificar la cantidad de el agua
oxigenada y peroxidisulfato de amonio, se extrae la sustancia con Ph
deseable de 3,5-7,5.
El compuesto final de reacción se filtra por
los filtros polímeros bactericidas, por ejemplo, de marca F8273 con
el tamaño de perforación de 0,45 mm CA/CN, fabricado por Sigma
(EE.UU), y se mete en el termostato para conservar con temperatura
de 20-90ºC para 2-24 horas. Después
de tratamiento en el termostato, el hidrogel (en apariencia como el
gel) se lava con el agua caliente. Con este fin el gel metan en el
depósito con agua de 90-100ºC (proporción del gel y
agua - 1:8 - 10) para 4-6 horas. Sigue la segunda
etapa. El gel se prepara en el termostato con T
107-130ºC durante 1,0-1,5 horas.
Los frascos y las jeringas se llenan con el gel
extraído, El gel se esteriliza por autoclave (con temperatura de
120ºC, presión =1,2 atmósferas) durante de 20 minutos.
Efectuamos los análisis físicos, médicos y
toxicológicos de muestras del gel presentado, incluso las muestras
obtenidos en las pruebas 1-5 descritas arriba según
ISO 10993 Estimación De los efectos biológicos de los medicamentos,
Instrucciones Metódicos para Estimación Sanitaria y Higiénica de los
Productos médicos de caucho y látex (Ministerio de Sanidad de la
URSS, Moscú, 1988) y las Recomendaciones Metódicas "La Cantidad
Satisfecha de las sustancias migratorias y químicas extraídas por
el polímero y otros materiales en contacto con los hidrogeles
nutritivos y los Métodos de Determinación" Las Reglas Sanitarias
y los Estándares
42-122-42-40-86.
El contenido del monómero para acrilamid,
N,N0-metileno-bis-acrilamid,
N,N'-etileno-bis-acrilamid
y etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido
acético se determinaron según los métodos especificados por V.V.
Kuznetsov en su trabajo y otros. "Determinación de Acrilamid en
los Geles de poliacrilamid"// la 52ª conferencia de la Química
Analítica y Espectroscopia Aplicada en Pittsburgh - Nueva Orleans,
Luisiana, EE.UU, 2001, extractos. Nº 1648.
Los investigadores citados descubrieron que el
gel presentado tenía las propiedades químicas y físicas que sigue
aquí:
- -
- exterior - gel;
- -
- Color - de descolorido tirando a marrón oscuro semitransparente, iridiscente;
- -
- Índice de refracción - 1,328-1,360;
- -
- Consistencia - 1,0-1,2 g/sm3;
- -
- pH - 3,5-7,5;
- -
- Monómeros - hasta 0,4 por mil;
- -
- % de bromo - menos de 1,0 (mg de bromo por 1 l).
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de los análisis sanitarios y
químicos son siguientes:
- -
- migración de los metales Cu, Fe, Ni, Zn, Ti, Ag (cobre, níquel, zinc, aluminio, titanio) del hidrogel al extracto acuoso no fue observada en los limites de sensitividad según el método atómico de absorción (0,02;0,05; 0,05;0,02; 0,005; 0,04 mg/l). Eso es considerablemente menos que las normas aplicadas a el agua potable;
- -
- migración de sodio es menos de 0,12 mg/l con el grado aceptable de 200 mg/l para el agua potable;
El análisis toxicológico comprobó que las
extracciones acuosas del hidrogel no causaban hemólisis en las
investigaciones in vitro con los eritrocitos seleccionados
de conejos. Hemólisis equivale a 0,04% con el grado aceptable de
2%.
La área de inhibición de crecimiento
Staphylococcus aureus (estafilococo dorado) alrededor de
discos de las muestras fue determinada según la Instrucción
Metódica "La Técnica de determinación de sensibilidad de los
organismos al antibiótico por medio de difusión del disco",
Moscú, Ministerio de Sanidad, 1984. La área de inhibición fue
1,5-3 mm depende de la consistencia de la muestra
(cantidad de acrilamid).
Con la infusión parenteral del hidrogel en
cantidad de 50,0 ml por 1 kg de peso durante las experimentos sobre
ratones blancos, ningún ratón murió y no habían los síntomas de
intoxicación: el estado general de los ratones en el experimento,
sus comportamiento, alimentación, el estado de pelo no difería de
los índices de animales de control.
La autopsia de los ratones experimentados llevó
comprobado que los tejidos en la área donde el gel fue introducido,
los ganglios linfáticos locales, vísceras (hígado, riñones, bazo)
mantuvieron la norma fisiológica y de control.
No observamos las diferencias estadísticamente
considerables en la dinámica de peso, índices de análisis clínica
y biológica de la sangre, índices de vísceras de los animales
experimentados en comparación con el grupo de control cuando el gel
fue implantado subcutáneamente para 2,5 meses. De resultado del
diagnóstico de inmunología sobre la reacción de degranulación de
las células, el gel no tenía el efecto de sensibilización.
El análisis micronuclear del encéfalo no llevó
comprobado el efecto mutágeno del hidrogel. Las investigaciones
histológicas de área donde el hidrogel fue implantado y los vísceras
(hígado, riñones, bazo) revelaron la reacción poca de tejido sólo
durante los primeros días después de implantación. No se observaron
los cambios de distrofia o necrosis.
Aquí siguen los ejemplos de producción y
aplicación del hidrogel biocompatible para la plástica de los
tejidos blandos.
Para producir el hidrogel emplearon 384 ml de el
agua apirógena bidestilada con pH =5,6 y disolvieron 13 g de
acrilamid en este agua, 5,5 g de
N,N'-etileno-bis-acrilamid
y 0,2 g de poviargol que son permisibles para los objetivos
biológicos. Después la solución inicial compusieron con 0,04 g de
peroxidisulfato de amonio y 2 ml de 30% agua oxigenada. La solución
obtenida filtraron a través del filtro polímero bactericida de marca
F8273 con el diámetro de perforación de 0,45 mm CA/CN fabricado por
Sigma (EE.UU) y metieron en el depósito seguido por el termostato
en el baño maría con la temperatura de 30ºC para 22 horas. Después,
el hidrogel fue lavado en el agua caliente donde la proporción de
el agua y el gel obtenido fue 10:1 con temperatura de 90ºC durante
4 horas y fue metido de nuevo en el termostato para 1 hora con
temperatura de 125ºC.
El hidrogel obtenido fue esterilizado por
autoclave (con temperatura de 120ºC y presión de 1,2 atmósferas)
durante 20 minutos.
El gel obtenido implica 96 porcentaje de masa de
fase acuosa y 4 porcentaje de masa de copolímero en el cual
acrilamid constituye hasta 81,25 porcentaje de masa,
N,N'-metileno-bis-acrilamid
- 3,125 porcentaje de masa,
N,N'-etileno-bis-acrilamid
-14,375 porcentaje de masa y poviargol - 1,25 porcentaje de masa. El
gel tiene pH = 5,4.
Analizamos las propiedades del hidrogel obtenido
que siguen:
El índice de refracción(según los métodos
especificados en "Las Prácticas de Química Física", Moscú,
1974, pag. 86-97); - pH (según los métodos de
"Las Recomendaciones Metódicas de Estimación Sanitaria y Higiénica
de los productos médicos de caucho y de látex" Moscú, 1988, pag.
18-19); - porcentaje de bromo(según los
métodos especificados "Selección de los materiales de información
sobre la investigación toxicológica de las materias polímeras y los
productos médicos derivados", Moscú, M3 URSS, 1987, pag.
27-29); porcentaje de monómeros según los métodos
desarrollados para determinar el porcentaje de monómeros en los
polímeros hidrogenados: V.V. Kuznetsov "Determinación de
acrilamid en los geles de poliacrilamid"//52ª Conferencia de la
Química Analítica y la Espectroscopia Aplicada en Pittsburgh -
Nueva Orleans, Luisiana, EE.UU, 2001, tesis, Nº 1648.
La muestra del gel obtenido tenía las
propiedades físicas y químicas siguientes:
- Exterior - descolorido, semitransparente, gel de opalescencia;
- Índice de refracción - 1,348;
- PH - 5,4;
- Consistencia - 1,0 g/cm^{3};
- Porcentaje de monómeros - 0,1 por mil;
- Porcentaje de bromo - 0,1 (mg por 1 l).
Obtuvieron el espectro infrarrojo y el
cromatograma del extracto del hidrogel mostrados en las figuras 1a
y 2a.
Figuras 1b y 2b muestran el espectro infrarrojo
y el cromatograma de extracto del hidrogel prototipo fabricado en
Rusia por la patente RU Nº 2127129 bajo la marca comercial
"Formacril". Contiene 96 porcentaje de masa de fase acuosa y 4
porcentaje de masa de copolímero que implica 96 porcentaje de masa
de acrilamid y 4 porcentaje de masa de
N,N'-metileno-bis-acrilamid.
Formacril tiene ph=5,4; grado de bromo 0,27 (mg de bromo por 1 l),
fue obtenido por extracción de la mezcla inicial en el termostato
con el agua oxigenada y peroxidisulfato de amonio y en total de 0,3
porcentaje de masa con temperatura de 60ºC durante 12 horas, y
después con temperatura de 100ºC durante mas de 2 horas.
Como muestra el espectro de la Fig. 1a, no hay
las zonas 1620 cm^{-1} responsables de deformación de los
radicales NH_{2} y las zonas 3200 cm^{-1} y 3600 cm^{-1}
responsables de lo que los radicales cambian sus valencias. Es
significativo que los radicales libres constituyen menos de 1% de la
cantidad total de los grupos funcionales en la estructura del
polímero dado.
Como el espectro de la Fig. 1b muestra, existe
la zona poca 1620 cm^{-1} que es índice de mayor cantidad, más de
1%, de los radicales NH_{2}.
Como el cromatograma de la Fig. 2a, máximo 2,
que equivalen a la cantidad total de monómeros de acrilamid,
N,N'-metileno-bis-acrilamid,
N,N'-etileno-bis-acrilamid,
esa cantidad no supera 5,1 cm que concuerda con la cantidad de
monómeros de 0,29 por mil.
Como el cromatograma de la Fig. 2b muestra, la
cantidad de monómeros de acrilamid y
N,N'-metileno-bis-acrilamid
en Formacril equivale a 0,6 por mil, altitud de máximo es 0,17
cm.
Analizamos las propiedades bacteriostátisticas
del gel obtenido. Se emplearon el método de difusión del disco con
aplicación de bacteria Staphylococcus aureus.
Fue comprobado que la zona libre de reproducción
de cocos fue 1,5 \pm 0,1 mm mientras que alrededor de la muestra
de control presentado por el hidrogel Formacril de la misma
consistencia la zona libre de bacterias no existía. Además, bajo
el disco con Formacril se observaba el crecimiento de las bacterias.
Durante de la investigación del grado de deformación del hidrogel
en comparación con las propiedades similares del hidrogel Formacril.
Con motivo de eso implantamos subcutaneamente las pruebas de 30 mm
del hidrogel presentado y del hidrogel Formacril, en particular, a
los perros. Después las pruebas fueron extraídas y los residuos seco
y la fase acuosa del hidrogel fueron examinados dentro de un, tres
y seis meses después de implantación. Se puso comprobado que
incluso los casos de que el implante presentado se quedaba en el
organismo del animal durante 6 mese, menos de 5% de la fase acuosa
del implante inicial fue perdido mientras que en las pruebas
implantadas del hidrogel Formacril 10% de la fase acuosa fue
perdido con las mismas condiciones. La cantidad del precipitado
seco en ambos casos no cambió.
Examinamos la reacción de tejido a la
implantación de las pruebas del hidrogel que fueron obtenidas por
las investigaciones experimental-morfológicos y
clínico-morfológicos.
El ensayo fue efectuado sobre 160 machos de
ratas de camada de agosto, con peso de 200 g y sobre 10 perros.
Las inyecciones subcutáneas de 1 ml del
hidrogel fueron puestas a las ratas.
Los plazos de las investigaciones morfológicas
son 3, 7, 14, 30, 60 y 90 días.
La implantación de largo plazo
(6-12 meses) se examinaba sobre unos perros a los
cuales 15 ml del hidrogel fue implantado.
En la clínica las investigaciones morfológicas
de los tejidos tuvieron lugar después de implantar el mismo
hidrogel a 5 pacientes: 1 mes después de implantación
subcutáneamente en la área de la cara, 1,5 y 3,5 meses después de
la implantación intramuscular en la pierna, y 6 y 12 meses después
de implantación para mamaplástica ampliada por llenar la cavidad
de la cápsula fibrosa con el gel después de que la prótesis de
silicona fue extraído.
Para el ensayo histológico los bloques de tejido
fueron fijados en el espíritu etílico de 96ºC y el formol neutral y
cubiertos con parafina. Los cortes fueron teñidos con
hematoxilina-eosina, picrofuxin según Van Guizon,
argentados según Gomori. Para examinar los componentes fibrosos los
bloques de tejido fueron teñidos con azul toluidina para revelar
glicosaminoglicanes. Fue ensayada la reacción ácido periódico de
Schiff (PAS) para revelar glicocina y glicoproteína así como la
reacción de Bratchet para examinar el ARN.
Algunos resultados de los ensayos se muestran en
las Fig. 3a, 4a, 5.
El análisis morfológico tiene comprobado que la
reacción de tejido a la implantación del gel en los organismos de
las ratas es mínima. Durante las primeras etapas
(3-7 días después de implantación) la reacción fue
se terminó con la infiltración poca de
linfo-macrófagos con algunos neutrófilos y el
edema poca de los tejidos. Eso es índice de lo que la reacción
inflamatoria no es grave. Durante el día tercero se observaba que
los fibroplastos penetraban en la área estrecha alrededor del
implante. Al día séptima se formó la cápsula conjuntiva y muy
estrecha que constituía de los fibroplastos y los filamentos finos
de colágeno. En el interior la cápsula se cubre por los macrófagos
limitando el implante. Dentro de 14 días la cápsula se halla mas
precisamente pero queda fina y frágil. Dentro de la cápsula, así
como entre ella y el tejido celular (detrás de la cápsula), se ven
los fragmentos pequeños del hidrogel rodeado por los macrófagos y
las células multinucleares gigantescas. Dentro de 30 días la
cápsula A (Fig. 3a) es muy fina todavía. Se compone del tejido
conjuntivo maduro donde la cantidad de los fibroplastos se
disminuye, y la cantidad de ARN se reduce en las células restantes.
Detrás de la cápsula, en la área B quedan los fragmentos del
hidrogel que se resorben por los macrófagos. La superficie interior
de la cápsula está cubierta por los macrófagos parcialmente. Durante
ortos periodos (60 y 90 días) la estructura de la cápsula no se
modifica. Dentro del gel se crecen unos filamentos de los
fibroplastos de la cápsula.
Para comparación en la Fig. 3b está la
fotografía del corte histológico de biopsia de los tejidos de una
rata que fueron tomados dentro de 30 días después de que el hidrogel
prototipo (Formacril) había introducido subcutaneamente que
constituía de 96 porcentaje de masa de fase acuosa y 4 porcentaje de
masa de copolímero, 96 porcentaje de masa de los cuales eran
isacrilamid, 4,0 porcentaje de masa -
N,N'-metileno-bis-acrilamid.
El gel tiene pH=5,4; porcentaje de bromo - 0,27 (mg por 1 l) y fue
obtenido en resultado de conservación de la mezcla inicial en el
termostato con el agua oxigenada y peroxidisulfato de amonio
constituyendo 0,3 porcentaje de masa con temperatura de 60ºC
durante 12 horas y luego con temperatura de 100ºC durante 2 horas.
Como la fotografía (Fig. 3b) muestra, la cápsula conjuntiva A es
mas gruesa que era durante la implantación de la sustancia
presentada. En el interior de la cápsula y en el exterior se observa
la cantidad aumentada de los macrófagos D, las células
multinucleares gigantescas y los neutrófilos que significa el
proceso inflamatorio poco.
La reacción de tejido en los periodos ulteriores
(6, 9 y 12 meses) se examinaba por medio de la implantación
subcutánea del hidrogel a unos perros. Como se ve en la Fig. 4,
dentro de 9 meses después de la implantación, el hidrogel
introducido C preserva su estructura homogéneo por su mayor parte.
Junto a la cápsula A conjuntiva muy fina y sólida está la área E
estrecha de clarificación del hidrogel (destrucción), se reabsorbe
por los macrófagos y crece con los filamentos de los fibroplastos
F. La infiltración profunda de las células al hidrogel no se
observa que comprueba la permanencia prolongada del gel. En las
cápsulas y el hidrogel no tienen el precipitado calcáreo. Los
tejidos alrededor del implante tienen las modificaciones de
distrofia que podrían significar las afecciones toxicológicas
causadas por el hidrogel.
La Fig. 4b es la fotografía del corte
histológico de los tejidos de un perro que fueron tomados dentro de
9 meses después de implantación subcutánea de la prueba (así como
para la Fig. 3b) del hidrogel -prototipo (coloración po
hematoxilina-eosina, 400-tuplo
amplificación).
En la fotografía el gel C penetra con sus
filamentos F del tejido conjuntivo que contiene fibroplastos,
macrófagos, leucocitos y algunos leucocitos neutrófilos. Se observa
la destrucción parcial del gel (E) y su resorción.
Los ensayos clínicos y morfológicos que se
efectuaron dentro de un mes después de 90 ml prueba del hidrogel
presentado fue inyectada para estirar la piel y el integumento
grasoso de la cara para la plástica ulterior de cicatrices. Eso
tiene comprobado que a los limites del hidrogel y los tejidos se
formaba el tejido conjuntivo muy fino y frágil que consistía
solamente de unas capas de filamentos colágenos y fibroplastos. La
infiltración celular de linfo-macrófagos es mínima.
En algunas áreas fuera de la cápsula se puede encontrar las
cavidades de tejido que quedaron en el punto del gel resorbido. Se
observa la reacción poca de macrófagos y gigantocitos.
Los mismos resultados se obtuvieron en dos casos
cuando la plástica de contorno de los tejidos blandos de la pierna
había sido examinada por inyección subcutánea del gel presente que
se había extraído por el mismo método. Dentro de 1,5 y 3,5 meses
después de la implantación el gel se quedó en su mayor parte
homogéneo y tuvo crecido el tejido conjuntivo alrededor de la
cápsula. La Fig. 5 muestra los resultados de los ensayos
morfológicos de biopsia tomados dentro de 12 meses después de que
200 ml prueba del hidrogel presente fue inyectada en lugar de la
prótesis de silicona extraída en la cavidad de la cápsula fibrosa
restante.
La Fig. 5 muestra que la reacción de tejido al
gel es mínima. La cápsula fibrosa vieja se desarrolla
reversiblemente casi en todas partes. El implante C está rodeado
con la cápsula A conjuntiva fina sin la capa microfibroblástica
interior que se observa en las cápsulas alrededor de las prótesis de
silicona. En una parte de la cápsula nueva se observa escaso
de macrófagos D y linfocitos sin la reacción neutrófila
inflamatoria. No hay muchas células de la cápsula, modificaciones
de distrofia y los precipitados de sales calcáreas.
Junto a la cápsula A está germinación poco
profundo de filamentos del tejido conjuntivo (fibroplástos,
macrófagos y filamentos colágenos finos y inmaduros) al hidrogel.
Algunos macrófagos tienen gran citoplasma
espumoso(fagocitosis activa).Los filamentos del tejido
conjuntivo dividen el gel alrededor de la cápsula en fragmentos.
Los resultados de los análisis histológicas
obtenidas por la observación prolongada de influencia a los
animales, así como por los materiales clínicos de biopsia muestran
que el hidrogel presente es muy biocompatible.
Al principio después de que el gel fue inyectado
al organismo, se observaba la reacción inflamatoria poca que pasó
pronto: la reacción fibraplástica fue retardada y flaca; la cápsula
se formó tarde y se quedó fina durante todo periodo de
observación.
Es característico que macrófagos y micrófagos no
penetraron profundamente al hidrogel que comprobó la resistencia
del hidrogel a la resorción en el organismo. Además, el hidrogel no
inhibe las funciones de las células y no causa sus distrofia que
excluye la posibilidad de migración de las sustancias tóxicas a los
tejidos del organismo. No se observa la calcificación del hidrogel
y loa tejidos contiguos.
El hidrogel obtenido fue inyectado a una
paciente de 55 años en lugar del hidrogel que fue utilizado pata la
mamplástica inicial 5 años antes y causó la inflamación de ambas
mamas. Durante el periodo postoperatorio la paciente se examinaba
mensualmente durante 8 meses. Las inflamaciones no ocurrieron de
nuevo. Obtuvimos el resultado positivo: las mamas restablecieron su
forma y proporciones que corresponden con la complexión de la
paciente y la elasticidad que son típicos para los tejidos de las
mamas sanas.
Para producir el hidrogel empleamos 870 ml de el
agua apirógena bidistilada con pH = 5,6 y disolvimos en esta agua
81,8 g de acrilamid, 11,5 de
N,N'-metileno-bis-acrilamido,
32,9 g de
N,N'-etileno-bis-acrilamida
y 4,6 g de poviargol. Después la solución inicial fue mezclada con
8 g de el agua oxigenada para iniciar la polimerización. El
compuesto obtenido fue filtrado según Ejemplo 1 y fue metido en el
termostato con temperatura de 80ºC para 2 horas. Luego el gel fue
lavado en 10 l de el agua caliente con temperatura de 80ºC durante
5,5, horas y puesto de nuevo en el termostato para 1,5 horas con
temperatura 125ºC.
El hidrogel obtenido fue esterilizado según
Ejemplo 1.
El hidrogel tenía las propiedades químicas y
físicas que se determinaron según los métodos descritos en Ejemplo
1:
- Exterior - gel amarillento semitransparente;
- Índice de refracción - 1,336;
- Ph - 4,0;
- Densidad - 1,0 g/cm^{3}
- Porcentaje de monómeros de acrilamid y 2acrilamid - hasta 0,4 por mil;
- Porcentaje de bromo - 0,9 (mg/l);
- Las propiedades bacteriostáticas
- La zona de inhibición de reproducción bacterial - 2,5 mm
Emplearon el hidrogel obtenido para la plástica
del gemelo. 50 ml del hidrogel fue administrado al gemelo de una
paciente I., 42 años de edad para eliminar el defecto después de la
trauma.
En el periodo postoperatorio la paciente se
examinaba durante 6 meses. No se registraron las inflamaciones o
los edemas. No observó la migración del gel. El efecto cosmético fue
alcanzado.
Para producir el hidrogel empleamos 972 ml de el
agua apirógena bidistilada con ph= 5,6 y disolvimos en esta agua
0,375 g de
N,N'-metileno-bis-acrilamid,
5 g de
N,N'-etileno-bis-acrilamid,
0,06 g de poviargol y 0,065 g de
etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido acético.
Después la solución inicial mezclaron con 2,5 g de peroxidisulfato
de amonio. La mezcla obtenida fue filtrada según Ejemplo 1 y metida
en el termostato con temperatura de 80ºC para 2 horas. Luego
lavaron el gel en 8 l de el agua caliente con temperatura de 100ºC
durante 5,5 horas y de nuevo pusieron en el termostato para 1,5
horas con temperatura de 125ºC.
El hidrogel obtenido fue esterilizado según
Ejemplo 1.
El hidrogel tenía las propiedades físicas y
químicas que fueron determinadas según los métodos descritos en
detalle en Ejemplo 1:
- Exterior - gel decolorado;
- Índice de refracción - 1,334;
- Ph - 6,8;
- Densidad - 1,0 g/cm^{3};
- Porcentaje de monómeros de acrilamid - 0;
- Porcentaje de otros monómeros - 0,02 por mil;
- Porcentaje de bromo - 0,15 mg/l;
- Las propiedades bacteriostáticas
- La zona de inhibición de reproducción bacterial - 1,5 mm.
Efectuamos el análisis comparativo del grado de
contracción de las pruebas del hidrogel presente y su prototipo
Formacril que contenía la misma cantidad de poliacrilamid 2,8
porcentaje de masa.
Para eso la misma cantidad (30 ml) del hidrogel
fue inyectada subcutáneamente a unos perros y extrajeron dentro de
3 y 6 meses.
La medición del precipitado seco y la fase
acuosa en los implantes extraídos comprobó que
- -
- dentro de 4 meses después de implantación Formacril perdió 20% de agua y dentro de 6 meses después de implantación perdió 30% de agua;
- -
- dentro de 4 meses después de implantación el hidrogel presente que contiene la mezcla de N,N'-metileno-bis-acrilamid, N,N'-etileno-bis-acrilamid y poviargol como el agente cohesivo perdió 10% de agua y dentro de 6 meses después de implantación - 15% de agua;
- -
- dentro de 4 mese después de implantación del hidrogel presente que contiene N,N'-metileno-bis-acrilamid, N,N'-etileno-bis-acrilamid, poviargol y etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido acético como el agente cohesivo perdió 5% de agua y dentro de 6 meses después de implantación - 9% de agua.
Así la implantación de
etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido acético
(o vinilpirrolidona, o la mezcla de los dos componentes) reduce la
deformación de contracción del implante que es más típico para los
hidrogeles del poco precipitado seco.
El hidrogel con el poco precipitado seco (3%) se
puede introducir con las agujas finas y utilizar para la plástica
de los tejidos blandos de cara. Pero si el polímero no contiene
etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido
acético, el hidrogel puede disminuirse por 30%.
Etileno-bis-(oxietilenonitrilo) tetra ácido acético
permite producir el gel que se administra con las agujas finas y
tiene la deformación de contracción de 10% que es típico para el
hidrogel con gran precipitado seco.
El hidrogel obtenido se aplica para la plástica
de los tejidos subcutáneos para estirar las arrugas faciales. 1 ml
del hidrogel fue inyectado a una paciente S, 47 años de edad. En el
periodo postoperatorio la paciente se observaba durante 12 meses.
El examen médico se efectuó cada tres meses. No registraron las
reacciones alérgicas y las inflamaciones. El efecto cosmético
deseable fue alcanzado.
Para producir el hidrogel empleamos 965 ml de el
agua apirógena bidistilada con pH =5,6 y disolvimos en ella 28,7 g
de acrilamid, 2,08 g de
N,N'-metileno-bis-acrilamid,3,5
g de
N,N'-etileno-bis-acrilamid,
0,1 g de poviargol y 0,82 g de vinilpirrolidona. La mezcla obtenida
fue filtrada según Ejemplo 1 y metida en el termostato con
temperatura 60ºC para 12 horas. Más tarde el gel fue lavado en 10 l
de el agua caliente con temperatura 100ºC durante 4,5 horas y de
nuevo puesto en el termostato para 1,5 horas con temperatura
120ºC.
El hidrogel obtenido fue esterilizado por
autoclave según Ejemplo 1.
La sustancia tenía las propiedades físicas y
químicas siguientes:
- Exterior - gel descolorido, semitransparente, de opalescencia;
- Índice de refracción - 1,352;
- pH - 5,2;
- Densidad - 1,0 g/cm^{3};
- Porcentaje de monómeros - 0,04 por mil;
- Porcentaje de bromo - 0,05 mg/l;
- Las propiedades bacteriostáticas:
- La zona de inhibición de reproducción de bacterias - 2,0 mm.
El hidrogel obtenido se empleó para estirar las
arrugas nasolabiales. 2 g del hidrogel fueron inyectados al
paciente K, 27 años de edad. En el periodo postoperatorio la
paciente se observaba durante 12 meses. El examen médico tenía
lugar cada tres meses. No registraron las inflamaciones o los
edemas. El efecto cosmético fue alcanzado.
El vinilpirrolidona en la mezcla como el agente
cohesivo permite obtener el hidrogel que simplemente se administra
con la aguja fina como el gel con 4 porcentaje de masa de acrilamid
y el grado de deformación de contracción hasta 10%, que es típico
para el gel con gran cantidad del precipitado seco.
Para producir el hidrogel empleamos 375 ml de el
agua apirógena bidistilada con pH=5,6 y disolvimos en ella 23,75 g
de acrilamid, 1,075 g de
N,N'-metileno-bis-acrilamid,
0,145 g de
N,N'-etileno-bis-acrilamid
y 0,03 g de poviargol. Luego la solución obtenida fue mezclada con
0,02 g de peroxidisulfato de amonio y 1 ml de 30% agua oxigenada .
El compuesto resultante fue filtrado según Ejemplo 1 y metido en el
termostato con temperatura de 50ºC para 16 horas. Luego el gel fue
lavado en 3,5 l de el agua caliente con temperatura de 100ºC durante
4,0 horas y de nuevo pusieron en el termostato para 1 hora con
temperatura de 130ºC.
El hidrogel resultante fue esterilizado por
autoclave según Ejemplo 1.
La sustancia tenía las propiedades físicas y
químicas siguientes:
- Exterior - gel descolorido;
- Índice de refracción -1,348;
- pH - 4,8;
- Densidad - 1,0 g/cm^{3};
- Porcentaje de monómeros - 0,03 por mil;
- Porcentaje de bromo - 0,12 mg/l;
- Las propiedades bacteriostáticas:
- La zona de inhibición de reproducción bacterial - 2,0 mm.
El hidrogel obtenido fue inyectado a una
paciente L.,26 años de edad, en lugar de la prótesis de silicona
implantada tres años antes durante de mamplástica inicial que causó
la fibrosis de ambas mamas dentro de 7 meses después de la
operación. Extrajimos la prótesis de silicona con capsulotomía
abierta y la inyección retardada de 180 del hidrogel a cada mama.
Dentro de 3 meses administramos más 100 g del mismo gel. En el
periodo postoperatorio la paciente se observaba durante 7 meses con
los exámenes médicos obligatorios que tuvieron lugar cada 2 meses.
No registraron recidiva de fibrosis. Al resultado de la operación
las mamas recuperaron la forma y las proporciones que correspondan
con la complexión de la paciente y la elasticidad que es típica
para los tejidos sanos de las mamas. El efecto cosmético deseable
fue alcanzado.
Así los ejemplos citados comprueban que el
hidrogel biocompatible puede producirse según los métodos
descritos.
Además el hidrogel presente casi no causa la
reacción de sensibilización de tejido y del organismo,
modificaciones de distrofia y necrósis. El hidrogel puede
aprovecharse para sustituir las endoprótesis y la plástica de
contorno de los tejidos blandos así como para sustituir las
endoprótesis de articulaciones y como la sinovia en articulaciones
y las prótesis de articulaciones.
En comparación con el hidrogel prototipo
conocido (hidrogel Formacril) el hidrogel presente lleva a la
reacción poca de tejido a la implantación. Su forma es más
resistible durante la implantación. La infección y reproducción de
flora patógena es poco probable.
El hidrogel presente puede aplicarse como
agregado para endoprótesis en forma de una cápsula que contiene el
agregado así como el depósito para medicamentos durante la
terapéutica medicinal prolongada, por ejemplo, para tratamiento de
los tumores y abscesos, como el depósito de las células humanas y
animales con implantación ulterior del hidrogel que contiene las
células mencionadas a los organismos de mamíferos.
La inyección de los agentes cohesivo adicionales
como
1-vinil-2-pirrolidona
y/o etileno-bis-(oxietilenonitrilo)tetra
ácido acético al hidrogel presente asegura la reducción de su
deformación de contracción sin cambiar sus otras propiedades
físicas y médicas.
Claims (16)
1. El hidrogel biocompatible multifuncional que
contiene el copolímero entrecruzado de acrilamid con el agente
cohesivo y el agua se caracteriza porque el copolímero dado
implica la mezcla de
N,N'-metileno-2-acrilamido,
N,N'-etilen-2-acrilamido
y poviargol como el agente cohesivo.
2. El hidrogel biocompatible multifuncional,
según reivindicación 1, se caracteriza porque el copolímero
entrecruzado de acrilamid que fue mencionado contiene los
componentes en las proporciones siguientes:
- Acrilamid - 65,0-99,5;
- N,N'-metileno- 2-acrilamido - 0,2-6,5;
- N,N'-etilen-2-acrilamido - 0,2-34,0;
- Poviargol - 0,1-3,0.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El hidrogel biocompatible multifuncional,
según reivindicación 1, se caracteriza porque tiene las
proporciones de componentes siguientes, en porcentaje de masa:
- Acrilamid - 1,3- 1,5;
- N,N'-metileno- 2-acrilamido - 0,004 - 0,975;
- N,N'-etilen-2-acrilamido - 0,004-5,1;
- Poviargol - 0,002-0,45;
- Agua hasta 100.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El hidrogel biocompatible multifuncional,
según reivindicación 1, se caracteriza porque el copolímero
entrecruzado mencionado implica vinilpirrolidona y/o
etileno-bis-(oxietilenonitrilo)tetra ácido
acético como el agente cohesivo.
5. El hidrogel biocompatible multifuncional,
según reivindicación 4, se caracteriza porque el copolímero
entrecruzado de acrilamid con el agente cohesivo constituyen las
proporciones siguientes de los componentes, en porcentaje de
masa:
- Acrilamid - 65,0-99,0;
- N,N'-metileno- 2-acrilamido - 0,2-6,5;
- N,N'-etilen-2-acrilamido - 0,2 -34,0;
- Poviargol - 0,1-3,0;
- Vinilpirrolidona y/o Etileno-bis-(oxietilenonitrilo)tetra ácido acético - 0,1 - 2,5.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El hidrogel biocompatible multifuncional,
según reivindicación 4, se caracteriza porque contiene las
proporciones siguientes de los componentes, en porcentaje de
masa:
- Acrilamid - 1,3-1,5;
- N,N'-metileno- 2-acrilamido - 0,004-0,975;
- N,N'-etilen-2-acrilamido - 0,004-5,1;
- Poviargol - 0,002-0,45;
- Vinilpirrolidona y/o Etileno-bis-(oxietilenonitrilo)tetra ácido acético - 0,002 - 0,375;
- Agua hasta 100.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El hidrogel biocompatible multifuncional,
según reivindicación 1, se caracteriza porque masa del
copolímero entrecruzado es de 2,0 hasta 15,0 porcentaje de masa en
comparación con masa total del hidrogel biocompatible.
8. El hidrogel biocompatible multifuncional,
según reivindicaciones 1-6, se caracteriza
porque contiene el agua apirógena bidistilada.
9. El hidrogel biocompatible multifuncional,
según reivindicaciones 1-7, se caracteriza
porque tiene pH=3,5-7,5.
10. El hidrogel biocompatible multifuncional se
produce por copolimerización de acrilamid con el agente cohesivo en
el ambiente acuoso en presencia del iniciador de peróxido de
polimerización, con conservación los componentes de reacción en el
termostato en dos etapas. La primera etapa se efectúa con
temperatura de 20-90ºC durante de
2-24 horas y se distingue por lo que el agente
cohesivo se actúa como la mezcla de
N,N'-metileno-bis-acrilamido,
N,N'-etileno-bis-acrilamido
y poviargol en la proporción siguiente, en porcentaje de masa:
- Acrilamid - 1,3- 1,5;
- N,N'-metileno-bis-acrilamido - 0,004 - 0,975;
- N,N'-etilen-2-acrilamido - 0,004-5,1;
- Poviargol - 0,002-0,45;
- Agua hasta 100.
la segunda etapa de conservación de los
componentes de reacción se efectúa con temperatura de
107-130ºC durante menos de 2 horas.
11. El método, según reivindicación 10, se
caracteriza porque vinilpirrolidona y/o
Etileno-bis-(oxietilenonitrilo)tetra ácido
acético es el agente cohesivo con la proporción en porcentaje de
masa:
- Acrilamid - 1,3-1,5;
- N,N'-metileno- 2-acrilamido - 0,004-0,975;
- N,N'-etilen-2-acrilamido - 0,004-5,1;
- Poviargol - 0,002-0,45;
- Vinilpirrolidona y/o Etileno-bis-(oxietilenonitrilo)tetra ácido acético - 0,002 - 0,375;
- Agua hasta 100.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El método, según reivindicación 10, se
caracteriza porque después de la primera etapa de
conservación en el termostato el hidrogel presente es lavado en el
agua caliente.
13. El método, según reivindicación 12, se
caracteriza porque después el hidrogel es lavado en el agua
con temperatura 70-110ºC durante 3 horas, por lo
menos.
14. El método, según reivindicación 12, se
caracteriza porque el hidrogel es lavado en porcentaje de
masa 1:8-10 del hidrogel y el agua.
15. El método, según reivindicación 10, se
caracteriza porque 0,3% el agua oxigenada y/o peroxidisulfato
de amonio en comparación de masa total de los componentes iniciales
es el iniciador de polimerización.
16. El método, según reivindicación 10, se
caracteriza porque el agua apirógena bidistilada es el
ambiente acuoso.
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