CN1257752C - 多功能生物相容性水凝胶及其制备方法 - Google Patents

多功能生物相容性水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

该多功能生物相容性水凝胶由下列质量%的化合物制备而成：丙烯酰胺1.3-15，交联剂N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺0.004-0.975，N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺0.004-5.1，poviargolum 0.002-0.45，和水-补至100。多功能生物相容性水凝胶通过丙烯酰胺与交联剂于水介质中在聚合反应过氧化物引发剂存在下共聚合，反应产物经过两级温育，第一级温育在20-90℃进行2-24小时，第二级温育在107-130℃进行不超过2小时。

Description

多功能生物相容性水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明系关于一种制备生物相容性水凝胶的配方及方法。该水凝胶以丙烯酰胺与交联剂形成的交联共聚物为基础，可以用于医药目的，例如：
-在面部软组织成形术、乳房成形术、阴茎成形术、腓肠肌成形术、声带及其他与水凝胶密度相当的组织的成形术中，通过有目的的注射水凝胶作为内部修补物的替代品。
-作为制造内部修补物包括乳房内部修补物的填充化合物。
-作为长期药物疗法期间，例如肿瘤或脓肿治疗期间的药物储库。
-作为培养人类和动物细胞的载体，并随后将含有上述细胞的该水凝胶植入哺乳动物体内。
背景技术
医疗实践面临着制造替代软组织的人造材料-肌肉和皮下组织。它们必须是相当便宜和易于制造，拥有所有必需的物理和化学(确定的密度和化学惰性、收缩和膨胀能力、可放置于体内)以及生物学(特别是具有生物惰性、没有排斥或任何其他组织反应)特点。除此之外，该材料必须具有适于引入肌肉组织并对病人机体造成最小伤害的形式。
以聚丙烯酰胺为基础的水凝胶可被用于此目的。
英国专利号2114578中描述了基于丙烯酰胺和交联剂亚甲基-双-丙烯酰胺共聚物的水凝胶资料。其意在制造镜头并含有11.0质量％的丙烯酰胺和亚甲基-双-丙烯酰胺共聚物(采用的质量比率为100∶2.26)和89质量％的生理盐水溶液。
同一专利(英国专利号2114578)中描述的制造这种水凝胶的方法包括丙烯酰胺和亚甲基-双-丙烯酰胺的共聚合过程，在聚合引发剂(四甲基乙二胺为其中之一)存在下溶解于生理盐水溶液中，以及后来的洗涤目标水凝胶以除去未反应的单体。共聚合反应在室温下以单级进行。
然而，以这种方式获得的水凝胶由于其密度高，不适于应用于软组织成形术。除此之外，由于共聚合反应以单级进行，这种凝胶含有大量的自由基和单体，它们对有机体组织反应施加负面影响。
在欧洲专利号742022中描述了生物相容性水凝胶的资料。其包括从3.5质量％到9.0质量％的交联的丙烯酰胺与交联剂-亚甲基-双-内烯酰胺的共聚物以及96.5-99.0质量％的水。
这利水凝胶通过描述于同一专利(欧洲专利号742022)中的方法制造。其包括丙烯酰胺和亚甲基-双-丙烯酰胺在含水混合物中，在聚合反应过氧化物引发剂存在下的共聚合反应。反应混合物必须在室温下保持20分钟用于共聚物结合。在此，共聚合过程以单级进行。采用过硫酸铵和四甲基乙二胺的混合物作为聚合反应的过氧化物引发剂。采用不致热的水或氯化钠溶液作为水介质。
以这种方式获得的水凝胶具有不充分的结合度，这由共聚合过程的低温条件和单级反应造成。这导致结缔组织快速生长侵入植入的凝胶，以及凝胶快速收缩和再吸收(A.B.Shekhter et a1″Injectable hydrophilicpolyacrylamide gel Formacryl and tissue response to its implantation″，inmagazine“Records of Plastic，Reconstructive and Aesthetic Surgery”，1997，№ 2，p.19)。
而且，以这种方式获得的水凝胶含有未连接的四甲基乙二胺分子、NH2自由基和丙烯酰胺单体，其含量为1.0-1.2微克/克聚合物(1.0-1.2ppm)。这可在凝胶注入体内的早期阶段引发无菌炎症反应(A.B.Shekhter etall″Injectable hydrophilic polyacrylamide gel Formacryl and tissue responseto its implantation″，in magazine“Records of Plastic，Reconstructive andAesthetic Surgery”，1997，№ 2，p.19)。
在俄罗斯联邦(RU)专利号2127129中也描述了生物相容性水凝胶的资料。其包括从1.0质量％到8.0质量％的交联的丙烯酰胺与交联剂-亚甲基-双-丙烯酰胺的共聚物以及92.0-99.0质量％的水。其制造方法也在RU专利号2127129中有描述。包括丙烯酰胺和亚甲基-双-丙烯酰胺在水分散介质中，在聚合反应过氧化物引发剂存在下的共聚合反应。在此用pH为9.0-9.5易于电解的水作为水介质。共聚合物的连接通过反应化合物两级的温育进行：在20-90℃温育2-24小时，然后在100-105℃温育2-4小时。
以此方式获得的水凝胶不包含四甲基乙二胺、含有少量多于1％的NH2自由基和含量为0.6-0.8微克/克聚合物(0.6-0.8ppm)的丙烯酰胺单体。然而，植入病人机体后，可观察到该材料产生多达12-20％(与原质量相比)的收缩，这依赖于水的含量。这降低了修补术的美容效果，并且有时需要附加注射该材料。除此之外，聚丙烯酰胺水凝胶可以象琼脂一样充当细菌繁殖的载体，并且万一微生物群落从受体身体进入植入物，该水凝胶就能引发炎症过程。
发明内容
本发明旨在减少生物相容性水凝胶植入病人体内后的再吸收和收缩率。该水凝胶基于交联的聚丙烯酰胺。
本发明的第二个目的旨在切断病源微生物栖居于水凝胶的可能性。
本发明的另一个目的为，通过减少水凝胶内自由基和单体的数量来减少人体组织对植入物的反应的可能性。
这些任务通过含有以交联剂交联的丙烯酰胺共聚物以及水的多功能生物相容性水凝胶得到解决。根据本发明，上述共聚物含有作为交联剂的N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和poviargolum的混合物，并由以下质量百分比配方制备而成：
丙烯酰胺-65.0-99.5，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺-0.2-6.5，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺-0.2-34.0，
Poviargolum-0.1-3.0。
交联所述共聚物的交联剂还可包含乙烯基吡咯烷酮或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸，所述共聚物可由以下质量百分比配方制备而成：
丙烯酰胺-65.0-99.4，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺-0.2-6.5，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺-0.2-34.0，
Poviargolum-0.1-3.0，
乙烯基吡咯烷酮或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸或其化合物-0.1-2.5。
上述生物相容性水凝胶含有重蒸非致热的水。
该生物相容性水凝胶之pH为3.5-7.5。
上述交联共聚物构成水凝胶总质量的2.0到15.0％。
该生物相容性水凝胶由以下质量百分比配方制备而成：
丙烯酰胺-1.3-15，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺-0.004-0.975，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺-0.004-5.1，
Poviargolum-0.002-0.45，
水-补至100。
该生物相容性水凝胶也可由以下质量百分比配方制备而成：
丙烯酰胺-1.3-15，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺0.004-0.975，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺-0.004-5.1，
Poviargolum-0.002-0.45，
乙烯基吡咯烷酮和/或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸-0.002-0.375，
水-补至100。
被提出的这些任务也可以通过被推荐的制造多功能水凝胶的方法得到解决。该方法利用丙烯酰胺与交联剂在水介质中，在聚合反应过氧化物引发剂存在下，使反应混合物二级温育进行。第一级温育在20-90℃进行2-24小时。根据本发明，所述水凝胶应该由N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和poviargolum以下列质量百分比组成的混合物制备而成：
丙烯酰胺1.3-15，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺0.004-0.975，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺0.004-5.1，
Poviargolum-0.002-0.45，
水-补至100。
反应混合物的第二级温育在107-130℃进行不超过2小时。
该方法甚至可以被应用于交联剂采用N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺、Poviargolum、乙烯基吡咯烷酮和/或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸，以下列质量百分比组成的混合物制备所述水凝胶时：
丙烯酰胺-1.3-15，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺0.004-0.975，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺0.004-5.1，
Poviargolum-0.002-0.45，
乙烯基吡咯烷酮和/或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸-0.002-0.375，
水-补至100。
反应混合物第一级保温后，水凝胶在70-110℃的热水中洗涤至少3小时。水凝胶与水的质量比率必须为1∶8-10。
聚合反应的引发剂必须采用过氧化氢和/或过硫酸铵，其数量不超过原成分总重量的0.3质量％。
应该使用重蒸馏不致热的水组成的水介质。
我们知道，以水凝胶(基于丙烯酰胺和交联剂的共聚物)为形式的物质应该表现为丙烯酰胺与交联剂的交联共聚物的三维网状物。在三维网状物的网格单元内保留着一种水介质，并且由于一些未确定数量的聚合反应引发剂直接构成共聚合物的结构(see Savitskaya M.N.，KholodovaY.D.“Polyacrylamide”，Publishing House“Tekhnika”，1969，p.103)或在洗涤过程中被直接清洗出水凝胶，还包含某些未确定数量的未连接的聚合反应引发剂。
而且这种水凝胶的大部分生物活性特点依赖于网格聚合物的结构，这本身依赖于其合成条件，也就是原反应物的数量和质量比率，其包括聚合反应的交联剂和引发剂，它们通过化学和氢键(通过NH、CH、COOH、NH2、CH2基团)连接直接构成共聚合物的结构，还有聚合反应的温度条件。
根据丙烯酰胺和N，N’-二甲基-双-丙烯酰胺以及共聚合反应连接的选择(允许减少未连接氨基化合物、NH2自由基和过度的二重连接)，本发明的要点在于包含N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和poviargolum作为水凝胶的交联剂。也可以依靠形成结构基团(HC-NH-CH)、(-CO-NH-CR-O-R)、(-CO-NH-NH-CO-)、(H-COR-NH-CR-O-R)、(-CONH-R-NH-CO)(其中R为CH3、CH2、NH2、C2H5)来增加交联率和N-N交联连接的数量。
在植入时，依靠减少供试水凝胶在病人机体内的再吸收和收缩率以及减少其容纳微生物(包括来自病人体内的微生物)以及这些微生物繁殖的可能性，来减少有机体的组织对该水凝胶植入物的反应，以提供植入期间其形态的高度稳定。
附图说明
为了利于较好的理解本发明，下面是供试生物相容性水凝胶的特定产品实施例及其附属说明参考，这里：
图1a表示供试水凝胶的红外吸收光谱；
图1b表示俄罗斯制造的RU专利号为2127129，商标为“Formacryl”的水凝胶-原型的红外吸收光谱；
两个红外光谱都完成于4000-500cm-1区域(“x”轴表示光波长(cm-1)；“y”轴表示吸光度T(％)；
图2a表示供试水凝胶提取物的色谱图；
图2b表示“Formacryl”牌水凝胶提取物的色谱图。
两种色谱图都来自具有紫外检测器的高效液相色谱，检测波长为240纳米，并且色谱图做于色谱纸上，图中左栏表示峰高度，这里1号峰相当于溶剂(乙腈)在色谱柱上的保留时间，2号峰为利用上述溶剂得到的水凝胶提取物中单体含量的定量反映。色谱图中2号峰的1个单位(1厘米)的高度相当于包含在1克聚合物中的0.057微克单体(0.057ppm)。
图3a表示大鼠皮下注射供试水凝胶30天后活组织检查的组织学切片照片(苏木精-曙红染色，x200)；
图3b表示大鼠皮下注射“Formacryl”水凝胶30天后活组织检查的组织学切片照片(苏木精-曙红染色，x200)；
图4a表示狗皮下注射供试水凝胶9个月后活组织检查的组织学切片照片(苏木精-曙红染色，x200)；
图4b表示狗皮下注射“Formacryl”水凝胶9个月后活组织检查的组织学切片照片(苏木精-曙红染色，x400)；
图5表示人乳房成形术subtonsils植入供试水凝胶12个月后活组织检查的组织学切片照片(苏木精-曙红染色，x400)；
这里A-一种连接囊，
B-囊后区域，
C-水凝胶碎片，
D-植入物侧面的囊A表面的巨噬细胞，
E-水凝胶溶解区域，
F-结缔组织索。
具体实施方式
为了得到供试水凝胶我们必须采用：
丙烯酰胺：C3H5NO，分子量71.08，白色结晶性粉末，无味；熔解温度84.5℃；Sigma制造(Catalogue《Reagents for Biochemistry and Researchin the Area of Natural Sciences》SIGMA，1999，p.47，catalogue No.A8887)；
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺：C7H10N2O2，分子量154.16，白色结晶性粉末，无味；熔解温度85℃；Sigma制造(Catalogue《Reagents forBiochemistry and Research in the Area of Natural Sciences》SIGMA，1999，p.696，catalogue No.M7256)；
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺：C8H12N2O2，分子量168.2，Sigma制造(Catalogue《Reagents for Biochemistry and Research in the Area of NaturalSciences》SIGMA，1999，p.428，catalogue No.E2763)；
Poviargolum-含银洗涤剂，粉末，No.97/167/7，来自俄罗斯科学院高分子化合物研究所(俄罗斯)F.G.：11.2(注册药品，俄罗斯使用-Aptekar，2001，1067)，该产品为特级金属银，由聚-N-乙烯基吡咯烷酮-2(见WWW：http；//home.comset.net/poviarg/；RU 2088234，出版于27.08.97)稳定。
亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸：
[-CH2OCH2CH2N(CH2CO2H2)2]2，分子量380.35，熔解温度249℃，Aldrich制造(Catalog handbook of Fine Chemicals Aldrich，1994-1995，p.664，catalogue No.23，453-2)；
1-乙烯基-2-吡咯烷酮：C6H9NO，分子量111.4；熔解温度93℃；白色粉末；Fluka制造(Catalogue Fluka Chemika-Biochemika，Switzerland，sFr，1993/94，p.1384，catalogue No.95060)；
过硫酸铵：(NH4)2S2O8，分子量228.19；无色片晶；破坏温度120℃；Sigma制造(Catalogue《Reagents for Biochemistry and Research in the Areaof Natural Sciences》SIGMA，1999，p.117)；
过氧化氢：H2O2，分子量34.0；无色液体，0℃密度1.465；熔解温度-0.89℃；Sigma制造(Catalogue《Reagents for Biochemistry and Researchin the Area of Natural Sciences》SIGMA，1999，p.556，catalogue No.H6520)；
所有上述单体都应该适用于生物学目的，并且应该不需要额外清洁处理。
水应该为重蒸水并且不致热(pH＝5.6)。
该方法必须以下列方式进行：
为了制备反应化合物，我们采用重蒸不致热水，其pH为5.6。
制备丙烯酰胺和交联剂的水溶液，例如化合物N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和poviargolum(采取下列范围的特定质量比率：65.0-99.5∶0.2-6.5∶0.2-34.0∶0.1-3.0)，或化合物N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺、poviargolum、乙烯基吡咯烷酮或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸，或后两者之和(采取下列范围的特定质量比率：65.0-99.4∶0.2-6.5∶0.2-34.0∶0.1-3.0∶0.1-2.5)，在此溶液中原单体之质量总和总计2.0-15.0％(我们通过调节溶液中原单体的量，得到不同密度和弹性的水凝胶)。
在得到的溶液中引入聚合反应引发物过氧化氢(含量为0.1-0.3质量％)或过硫酸铵(含量为0.0006-0.03质量％)，或他们的任何相关与含量的化合物，但不超过他们最大量之和。通过调节过氧化氢和过硫酸铵的数量，我们得到想得到的pH在3.5-7.5范围内的物质。
完成反应的化合物通过杀菌的聚合物滤器，例如F8273牌，具有小孔尺寸为0.45毫米CA/CN，Sigma制造(美国)，并且于20-90℃温育2-24小时。温育后，用热水洗涤水凝胶(看起来象凝胶体)。为了此目的，将凝胶放入90-100℃的热水池中(凝胶与水的量的比率为1∶8-10)保持4-6小时。然后第二级温育在107-130℃进行1.0-1.5小时。将获得的必要量的凝胶填入小瓶或注射器并高压消毒(在120℃，p＝1.2标准大气压)20分钟。
我们对供试凝胶样品包括来自下述实施例1-5之样品进行理化、医药学和毒理学检查，该检查依照ISO10993“医疗设备生物学效果评价”、“用于医药目的的橡胶和乳胶设备卫生学评价方法学指南”(苏联卫生部，莫斯科，1988)和方法学推荐“与食物接触性水凝胶中之聚合物或其他材料渗出的可容许的化学试剂转移量及其测定方法”、卫生法规及标准42-122-42-40-86。
丙烯酰胺、N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸的单体含量的测定，依照文献中之方法，该方法见于V.V.Kuznetsov等的“聚丙烯酰胺凝胶中丙烯酰胺的测定”，第52届匹兹堡分析化学和应用光谱学会议-新奥尔良，LA 2001，摘要，No.1648。
这些研究揭示了供试水凝胶具有下列理化特性：
-外观-凝胶；
-颜色-从无色到半透明茶褐色，乳白色；
-折光系数1.328-1.360；
-密度-1.0-1.2克/厘米3；
-pH-3.5-7.5；
-单体含量-可达0.4ppm；
-溴化率-不超过1.0(毫克溴/升)。
卫生学和化学检查揭示如下：
-金属转移-通过原子吸收方法测定的从水凝胶进入水提取物的Cu，Fe，Ni，Zn，Al，Ti，Ag，没有发现位于本方法可感受之限度内(分别为0.02；0.05；0.05；0.02；0.005；0.04毫克/升)，这是与允许饮用水的数值相比相当低的数字。
-钠的转移不超过0.12毫克/升，位于饮用水200毫克/升的可容许之水平。
毒理学检查表明，水凝胶的水提取物在用分离的大鼠红血球进行的体外试验时，没有显示出溶血作用。在可容许率2％时，溶血作用定为0.04％。
根据方法学指导(“利用滤片扩散技术的微生物抗生素可感受性测定方法”莫斯科，卫生部，1984)中的描述，测定的含有样品的滤片周围构成的金黄色葡萄球菌生长抑制区域为1.5-3mm，这依赖于样品的密度(聚丙烯酰胺含量)。
在白鼠非经肠道给药水凝胶样品50.0毫升/公斤体重的急性实验中，既没有动物减员也没有临床中毒征兆：实验组白鼠的一般状况如行为、进食和毛发状态与对照组没有区别。
实验白鼠的尸体解剖表明水凝胶注射处的组织、局部淋巴结、内脏(肝脏、肾脏、脾脏)都处于生理规范和对照组之范围内。
皮下植入凝胶2.5个月后的实验动物与对照组相比，没有发现任何体重动力学、临床和生化血液指数、内脏系数的统计学可靠差异。
在对肥大细胞脱粒反应进行免疫诊断反应时，没有发现任何水凝胶的敏化效应。
骨髓微核检测表明水凝胶没有诱变活性。在水凝胶植入处和内脏(肝脏、肾脏、脾脏、睾丸)中的局部组织学检查表明，只在植入的第一天对水凝胶有轻微的组织反应。在器官中没有营养不良和坏死性变化。
下面的特殊实施例说明怎样制造供试生物相容性水凝胶并用于软组织成形术。
实施例1
为了获得水凝胶，我们用384毫升pH为5.6的重蒸非致热水溶解适用于生物学目的的13克丙烯酰胺、5.5克N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、2.3克N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和0.2克poviargolum。然后初始溶液与0.04克过硫酸铵和2毫升30％的过氧化氢结合。得到的化合物通过F8273牌杀菌聚合滤器(小孔尺寸为0.45毫米CA/CN，Sigma(美国)制造)过滤，然后投入水池中于30℃水浴上温育22小时。然后凝胶体形式的水凝胶在90℃的热水中(水与凝胶的比率为10∶1)洗涤4小时，再在125℃温育1小时。
获得的水凝胶通过高压灭菌(温度120℃，压力1.2标准大气压)20分钟。
获得的凝胶包含96质量％的水相和4质量％的共聚物，其中丙烯酰胺占81.25质量％、N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺占3.125质量％、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺占14.375质量％和poviargolum占1.25质量％，其pH＝5.4。
我们检查了水凝胶的下列特性：
折光系数(根据“物理化学实践工作”，莫斯科，1974，86-97页中描述的方法)；pH(根据“用于医药目的的橡胶和乳胶设备卫生学评价方法学指南”，莫斯科，1988，18-19页中描述的方法)；溴化水平(根据“基于其基础的医用聚合材料和设备的毒理学检验集成指导材料”，莫斯科，苏联卫生部，1987，27-29页)；
单体含量--根据V.V.Kuznetsov等的“聚丙烯酰胺凝胶中丙烯酰胺的测定”，第52届匹兹堡分析化学和应用光谱学会议-新奥尔良，LA 2001，摘要，No.1648的方法，我们开发出含氢聚合物中单体含量的测定方法。
获得的凝胶样品具有下列物理和化学特性：
外观-无色、半透明、乳白色胶；
折光系数-1.348；
pH-5.4；
密度-1.0克/厘米3；
单体含量-0.1ppm；
溴化水平-0.1(毫克溴/每升)。
我们得到水凝胶提取物红外光谱和的色谱图，分别表示于图1a和图2a。
作为比较，图1b和图2b表示一种众所周知的提取物的红外光谱和色谱图，该水凝胶原型为俄罗斯制造，专利号为RU No.2127129，商标为“Formacryl”，其包括96质量％的水相和4质量％的共聚物，共聚物包含96质量％的丙烯酰胺和4质量％的N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺，其pH＝5.4，溴化水平0.27(毫克溴/每升)，它们通过初始化合物在总量为0.3质量％的过氧化氢和过硫酸铵存在时，于60℃温育12小时，然后在100℃再温育2小时得到。
图1a中的光谱明显表明，没有代表NH2基团变形波动的1620cm-1带，和代表这些基团的价态起伏的3200cm-1及3600cm-1带。这说明NH2自由基构成聚合物结构中功能基团总量的不超过1％的事实。
图1b中的光谱明显表明，在1620cm-1有一不显著的带，这指示有多于1％的NH2基的事实。
图2a中的色谱图显示，相当于丙烯酰胺、N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺和N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺单体总量的2号峰不超过5.1厘米，这相当于单体的总量为0.29ppm。
在图2b中的色谱图中明显显示，在Formacryl中丙烯酰胺和N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺单体总量为0.6ppm，峰高度为10.7厘米。
我们也研究了获得的水凝胶样品的抑菌特性。采用滤片扩散方法应用金黄色葡萄球菌菌株进行。可以确定在样品周围形成1.5±0.1毫米没有球菌生长的区域，然而围绕由相同密度的“Formacryl”水凝胶构成的对照样品没有无细菌生长的区域。而且我们观察到了细菌直接在“Formacryl”水凝胶滤片下面生长。
我们检查了供试水凝胶的收缩率，并与“Formacryl”水凝胶的类似特点进行比较。为此我们特别地制作了30毫升供试水凝胶和“Formacryl”水凝胶的皮下植入物植入狗体内，随后取出样品并于植入1、3和6个月后检测水凝胶的干残渣和水相。确定即使当供试水凝胶在动物机体内存在6个月后，水相的损失只占植入物原含量的不到5％，而在相似条件下，“Formacryl”水凝胶水相的损失则达到约10％。两者的干残渣量实际上没有变化。
我们在实验形态学和临床形态学研究中检查了组织对得到的水凝胶样品植入物的反应。
研究利用160只重200克的August系雄性大鼠和10只狗进行。
大鼠皮下注射1毫升水凝胶。
形态学研究的期限由3、7、14、30、60和90天组成。
长期植入(6-12个月)利用狗进行检查，给狗皮下注射15毫升水凝胶。
临床方面，在5位病人植入了相同的水凝胶后进行了组织的形态学研究：面部皮下植入1个月后、小腿肌肉植入1.5和3.5个月后以及乳房成形术(通过在硅修补物取出后的纤维囊腔内填充凝胶来进行)的植入6和12个月后。
为了进行组织学研究，将组织块在96°的乙醇和中性福尔马林中固定并且用石蜡包埋。切片经过苏木精-曙红染色、Van-Gizon picrofuxin、Gommori银染来研究纤维构成，通过甲苯胺兰来研究soar粘多糖、通过PAS反应研究糖原和糖蛋白，以及通过Brachet反应研究RNA。
一些组织学研究的结果表示于图3a，4a，5中。
在大鼠中进行的机体组织对得到的供试水凝胶样品植入物的反应的形态学研究显示反应限度最小。在植入早期(植入后3-7天)反应限于轻微的淋巴-巨噬细胞渗透伴有单一中性白细胞和微弱的组织水肿。这指示一种最小限度的炎症反应。在第三天我们观察围绕植入物的狭窄区域的成纤维细胞的增殖，在第7天形成一非常薄的连接囊，该连接囊由成纤维细胞和薄胶原纤维组成。在囊的里面覆盖有一层巨噬细胞与植入物交界。在第14天囊更加清晰，但是仍然薄且易碎。在囊内以及在囊与细胞组织之间(囊后面)我们发现被巨噬细胞和单一巨型多核细胞包围的小水凝胶碎片。植入30天后囊A(图3a)仍然非常薄，它由成熟的结缔组织组成，其中成纤维细胞的量逐渐减少，并且在残余细胞中RNA的含量逐渐减少。在囊的后面的B区域还有水凝胶碎片C，它可以被巨噬细胞再吸收。囊的内表面部分地被巨噬细胞所覆盖。在以后的期间内(60和90天)囊的结构仍然未改变，在凝胶内有来自囊的成纤维细胞索产生。
为了比较，图3b表示大鼠皮下注射水凝胶-原型(“Formacryl”)30天后组织活检的组织学切片照片，水凝胶-原型(“Formacryl”)包括96质量％的水相和4质量％的共聚物，共聚物中96质量％为丙烯酰胺、4质量％为N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺。其pH＝5.4，溴化水平为0.27(毫克溴/每升)。并通过将原化合物在过氧化氢和过硫酸铵(总量为0.3质量％)存在时，于60℃温育12小时，然后在100℃再温育2小时制得。如同从照片3b中所观察到的那样，植入物周围的连接囊A比供试物质植入时较厚。囊内的内表面和囊区域有数量增加的巨噬细胞D、巨型多核细胞和中性白细胞，这指示轻微的炎症过程。
后期(6，9和12个月)的组织反应通过给狗皮下植入水凝胶进行研究。如图4a所见，植入9个月后水凝胶C大部分保持其均一的结构。邻近的一个非常薄且致密的连接囊A处有一狭窄的水凝胶enlightment(溶解)区域E，，该区域被巨噬细胞再吸收并且生长出成纤维细胞索F。并没有细胞深入渗透到水凝胶内部，这是它具有长期稳定性的原因。在囊或水凝胶中没有石灰沉淀。在植入物周围组织中的细胞有营养不良的变化，这可指示水凝胶的毒理学影响。
为了比较，图4b表示狗皮下植入水凝胶原型样品(如同图3b一样)9个月的组织切片的照片(用苏木精-曙红染色，x400)。
如同照片上所见，结缔组织的索F在凝胶C上生长，其包含成纤维细胞、巨噬细胞、白细胞和单一中性白细胞。凝胶有一部分溶解区域E及其再吸收。
为了后续的瘢痕成形术，注射90毫升供试水凝胶样品以使面部皮肤和脂肪部分绷紧，1个月后进行的临床和形态学研究表明在水凝胶与组织的边缘形成一种非常薄而易碎的结缔组织，该组织只有几层胶原纤维和成纤维细胞组成。细胞淋巴-巨噬细胞渗透为最小限度。在囊外的一些区域可以发现残存的代替再吸收的凝胶的组织空泡。存在轻微的巨噬细胞和gigantocytous反应。
在两个通过注射由供试方法得到的水凝胶而进行的小腿软组织轮廓成形术研究病例中得到相似的结果。在植入1.5和3.5个月后，凝胶大部分保持均一并且只在囊周围有结缔组织生长。图5表示活组织检查的形态学研究结果，此结果来自注射供试水凝胶样品200毫升(以代替取出的残留纤维囊腔中的硅修补物)12个月后。
如同图5所示，组织对凝胶的反应稍微特殊。几乎“老”纤维囊的各处都经受一种相反的发展。植入物C被没有miofibroblastic内层(存在于硅修复物周围的囊中)的薄连接囊A所包围。在没有任何炎症嗜中性反应的情况下，在“新”囊的某些地方没有大量的巨噬细胞D和淋巴细胞。囊没有数量众多的导管，没有营养不良变化和钙盐沉积现象。
接近囊A处有一个相当浅薄的结缔组织的薄索(成纤维细胞、巨噬细胞和薄的未成熟胶原纤维)生长进入水凝胶。一些巨噬细胞具有大型泡沫状细胞质(主动噬菌作用)。结缔组织索将靠近囊的凝胶分隔成碎片。
因此，在动物和临床活体材料的长期动力学中获得的组织学研究的结果，指示供试水凝胶的高度生物相容性。
在供试水凝胶样品注入机体后的早期阶段，我们观察到一种非常微弱和快速的隐形炎症反应，成纤维细胞反应较慢且微弱，囊在后来形成并且在整个观察期间都很薄。
其特点为没有巨噬细胞和小噬细胞入侵到水凝胶深处。这证明了水凝胶对于有机体内再吸收的稳定性。而且水凝胶并不降低细胞的机能活动，并且不导致细胞营养失调，这指示无有毒物质从水凝胶进入组织。也没有水凝胶和周围组织的钙化现象。
将获得的水凝胶注射入病人L-kaya(55岁)体内代替原来的凝胶，她在5年前曾用其他水凝胶进行最初的乳房成形术并导致双乳腺产生炎症过程。在手术后对病人进行8个月观察并每月检查。没有复发炎症过程。我们得到了肯定的结果：所获得的乳腺的形状和大小与病人的体质、弹性和健康乳腺组织的特点相当。
实施例2
为了获得水凝胶，我们用870毫升重蒸非致热水(pH5.6)溶解81.0克丙烯酰胺、11.5克N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、32.9克N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和4.6克poviargolum。然后将初始溶液与8毫升过氧化氢结合以便启动聚合反应。获得的化合物根据实施例1中描述的方法进行过滤，再于80℃温育2小时。然后用10升热水在80℃洗涤5.5小时并再次在125℃温育1.5小时。
得到的水凝胶根据实施例1中之描述进行灭菌。
根据实施例1中说明的方法测定，该水凝胶具有下列物理和化学特性：
外观-半透明、淡黄色凝胶；
折光系数-1.336；
pH-4.0；
密度-1.0克/厘米3；
丙烯酰胺与双丙烯酰胺单体的含量-可达0.4ppm；
溴化水平-0.9(毫克溴/每升)
抑菌特性
细菌生长抑制环带-2.5毫米。
该获得水凝胶用于腓肠肌成形术。将50毫升水凝胶注入病人I(42岁)的腓肠肌中以消除其遭受的创伤。
手术后对病人观察6个月。没有炎症反应或水肿。没有发现凝胶转移并获得美容效果。
实施例3
为了获得水凝胶，我们用972毫升重蒸非致热水(pH5.6)溶解22.5克丙烯酰胺、0.375克N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、5克N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和0.06克poviargolum及0.065克亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸。然后将初始溶液与2.5克过硫酸铵结合。得到的化合物根据实施例1中描述的方法进行过滤，再于80℃温育2小时。然后用8升热水在100℃洗涤5.5小时并再次在125℃温育1.5小时。
得到的水凝胶根据实施例1中之描述进行灭菌。
根据实施例1中说明的方法测定，该水凝胶具有下列物理和化学特性：
外观-无色凝胶；
折光系数-1.334；
pH-6.8；
密度-1.0克/厘米3；
丙烯酰胺单体的含量-无；
其他单体的含量-0.02ppm；
溴化水平-0.15(毫克溴/每升)
抑菌特性：细菌生长抑制环带-1.5毫米。
我们进行了供试水凝胶样品及其原型“Formacryl”(其含有相同量的聚丙烯酰胺-2.8质量％)的收缩率的对比研究。
为此将相同量(30毫升)的水凝胶样品皮下注射入狗体内并在3和6个月后取出。
取出的植入物的干残渣和水相测定表明：
-Formacryl植入4个月后水损失20％，植入6个月后水损失30％。
-包含化合物N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和poviargolum作为交联剂的供试水凝胶植入4个月后，水损失10％，并且植入6个月后水损失15％。
-包含化合物N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺poviargolum和亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸作为交联剂的供试水凝胶植入4个月后，水损失5％，并且植入6个月后水损失9％。
因此，引入亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸(或乙烯基吡咯烷酮或这两种物质的化合物)使植入物收缩率减少，这是低干残渣含量的水凝胶更加特殊的特点。
低干残渣含量(可达3％)的水凝胶易于通过细针注射并可用于面部软组织成形术。然而，没有将亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸引入聚合体内容物的水凝胶可收缩可达30％。添加亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸可使获得的凝胶一方面易于通过细针注射，并且另一方面具有收缩水平可达10％，其表示高干残渣含量的水凝胶的特征。
获得的水凝胶用于意在消除面部皱纹的皮下细胞组织成形术。将1毫升水凝胶注入病人S.(47岁)体内。病人手术后观察12个月并且每3个月接受常规检查。没有发现炎症或过敏反应，并获得了想得到的美容效果。
实施例4
为了获得水凝胶，我们用965毫升重蒸非致热水(pH5.6)溶解28.7克丙烯酰胺、2.08克N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、3.5克N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和0.1克poviargolum及0.82克乙烯基吡咯烷酮。得到的化合物根据实施例1中描述的方法进行过滤，再于60℃温育12小时。然后用10升热水在100℃洗涤4.5小时并再次在120℃温育1.5小时。
得到的水凝胶根据实施例1中之描述进行高压灭菌。
该水凝胶具有下列物理和化学特性：
外观-无色、半透明、乳白色凝胶；
折光系数-1.352；
pH-5.2；
密度-1.0克/厘米3；
单体含量-0.04ppm；
溴化水平-0.05(毫克溴/每升)
抑菌特性：细菌生长抑制环带-2.0毫米。
获得的水凝胶用于消除鼻唇沟。将2克水凝胶注入病人K.(27岁)体内。病人手术后观察12个月并每3个月接受常规检查。没有发现炎症反应或水肿，并获得了想得到的美容效果。
在交联剂化合物中添加乙烯基吡咯烷酮也可获得水凝胶，该水凝胶易于通过细针注射，聚丙烯酰胺含量可达4质量％并且收缩率可达10％，其表示高干残渣含量的水凝胶的特征。
实施例5
为了获得水凝胶，我们用375毫升重蒸非致热水(pH5.6)溶解23.75克丙烯酰胺、1.075克N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、0.145克N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和0.03克poviargolum。然后将初始溶液与0.02克过硫酸铵及1毫升30％的过氧化氢结合。得到的化合物根据实施例1中描述的方法进行过滤，再于50℃温育16小时。然后用3.5升热水在100℃洗涤4.0小时并再次在130℃温育1小时。
得到的水凝胶根据实施例1中之描述进行高压灭菌。
该物质具有下列物理和化学特性：
外观-无色凝胶
折光系数-1.348；
pH-4.8；
密度-1.0克/厘米3；
单体含量-0.03ppm；
溴化水平-0.12(毫克溴/每升)
抑菌特性：细菌生长抑制环带-2.0毫米。
获得的水凝胶注射入病人L-ovaya(36岁)体内代替3年前应用于最初乳房成形术的硅修复物，该硅修复物手术后7个月导致双乳腺纤维化。我们利用囊切开术取出硅修复物并延期注射180克获得之水凝胶于每个乳腺内。3个月后再注射100克相同水凝胶。病人手术后观察7个月并每2个月进行常规检查。没有发现纤维症复发。手术的结果是所获得的乳腺的形状和大小与病人的体质、弹性和健康乳腺组织的特点相当，并获得了想要得到的美容效果。
工业实用性
因此，上述实施例确证供试生物相容性水凝胶可通过供试方法获得。
除此之外，供试水凝胶在实践中并不引起组织反应、没有有机体的敏化作用、没有营养不良和坏死变化。它可被用于内部修复物替代品和软组织轮廓造形术以及关节修复物替代品和关节与关节修复物的润滑介质。
与众所周知的水凝胶-原型(“Formacryl”水凝胶)相比，供试水凝胶具有较低的对植入物的机体组织反应，植入期间的较高形态稳定性，以及较低的容纳和生长病源微生物群落的可能性。
供试水凝胶可被用作内部修复术(囊与填充材料)的填充材料，还有长期药物疗法期间的药物储库，例如在治疗肿瘤和脓肿期间，以及作为培养人类和动物细胞的载体，伴随后续的水凝胶(包含上述细胞)植入哺乳动物机体内。
在供试水凝胶中引入额外的交联剂诸如1-乙烯基-2-吡咯烷酮和/或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸，可使其收缩降低并且不改变其他物理和力学性质。

Claims (16)

1.一种多功能生物相容性水凝胶，它含有丙烯酰胺和交联剂形成的共聚物及水，其特征在于，所述交联剂包含N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和poviargolum。
2.根据权利要求1所述的多功能生物相容性水凝胶，其特征在于，上述由丙烯酰胺和交联剂形成的交联共聚物由以下质量百分比配方制备而成：
丙烯酰胺-65.0-99.5，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺-0.2-6.5，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺-0.2-34.0，
poviargolum-0.1-3.0。
3.根据权利要求1所述的多功能生物相容性水凝胶，其特征在于，由以下质量百分比配方制备而成：
丙烯酰胺-1.3-15，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺-0.004-0.975，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺0.004-5.1，
poviargolum-0.002-0.45，
水-含量为使体系总量为100。
4.根据权利要求1所述的多功能生物相容性水凝胶，其特征在于，交联所述共聚物的交联剂还包含乙烯基吡咯烷酮和/或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸。
5.根据权利要求4所述的多功能生物相容性水凝胶，其特征在于，上述由丙烯酰胺和交联剂形成的共聚物由以下质量百分比配方制备而成：
丙烯酰胺-65.0-99.4，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺-0.2-6.5，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺-0.2-34.0，
poviargolum-0.1-3.0，
乙烯基吡咯烷酮和/或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸-0.1-2.5。
6.根据权利要求4所述的多功能生物相容性水凝胶，其特征在于，由以下质量百分比配方制备而成：
丙烯酰胺-1.3-15，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺0.004-0.975，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺-0.004-5.1，
poviargolum-0.002-0.45，
乙烯基吡咯烷酮和/或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸-0.002-0.375，
水-含量为使体系总量为100。
7.根据权利要求1所述的多功能生物相容性水凝胶，其特征在于，所述交联共聚物占所述生物相容性水凝胶总质量的2.0质量％到15.0质量％。
8.根据权利要求1-6之任一项所述的多功能生物相容性水凝胶，其特征在于，包含重蒸非致热水。
9.根据权利要求1-7之任一项所述的多功能生物相容性水凝胶，其特征在于，其pH3.5-7.5。
10.一种制造多功能生物相容性水凝胶的方法，通过丙烯酰胺与交联剂于水介质中在聚合反应过氧化物引发剂存在下共聚合，反应产物经过两级温育，第一级温育在20-90℃进行2-24小时，其特征在于，交联剂采用化合物N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺、N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺和poviargolum以下面的质量％的成分比率：
丙烯酰胺-1.3-15，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺-0.004-0.975，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺-0.004-5.1，
poviargolum-0.002-0.45，
水-含量为使体系总量为100，
反应化合物的第二级温育在107-130℃进行不超过2小时。
11.根据权利要求10所述之方法，其特征在于，交联剂还包含乙烯基吡咯烷酮和/或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸并具有下列质量％的成分比率：
丙烯酰胺-1.3-15，
N，N’-亚甲基-双-丙烯酰胺-0.004-0.975，
N，N’-亚乙基-双-丙烯酰胺-0.004-5.1，
poviargolum-0.002-0.45，
乙烯基吡咯烷酮和/或亚乙基-双-(氧乙烯次氮基)-四乙酸-0.002-0.375，
水-含量为使体系总量为100。
12.根据权利要求10所述之方法，其特征在于，所述水凝胶经过第一级温育后在热水中洗涤。
13.根据权利要求12所述之方法，其特征在于，该水凝胶在70-110℃水中洗涤至少3小时。
14.根据权利要求12所述之方法，其特征在于，凝胶洗涤采用1∶8-10质量比率的水凝胶和水进行。
15.根据权利要求10所述之方法，其特征在于，该聚合反应引发剂采用过氧化氢和/或过硫酸铵，其量为不超过原成分总重量的0.3质量％。
16.根据权利要求10所述之方法，其特征在于，水介质采用重蒸非致热水。
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