CN1634149A - 珍珠明目滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于视力疲劳和慢性结膜炎等症状的珍珠明目滴眼液，具体是一种珍珠明目滴眼液制剂及其制备方法。在该制剂处方中加入增稠剂，能增加药物在眼内的停留时间、减少刺激作用，实现在生产条件和设备不需改变的前提下提高药物疗效的目的。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种珍珠明目滴眼液及其制备方法。
(二)背景技术
珍珠明目滴眼液具有清热泻火，养肝明目、消炎的作用，主要用于视力疲劳和慢性结膜炎等症状，也用于改善眼胀、眼痒。但根据目前普通的处方，可以发现大部分珍珠明目滴眼液在使用后被流失，药物在眼内停留时间较短。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种珍珠明目滴眼液(主成分珍珠液包括各种来源的珍珠)，配以增稠剂，制成一种能增加药物在眼内的停留时间并减少刺激作用的新的珍珠明目滴眼液(胶体溶液)。
本发明的另一目的是提供一种珍珠明目滴眼液的制备方法。
为达到发明目的本发明所采用的技术方案是：
珍珠明目滴眼液配以以下组分组成：珍珠液、冰片、羟苯乙酯、增稠剂、氯化钠、乙醇、注射用水。
以上的珍珠液是珍珠粉的提取液，通常以如下方法制得：称取珍珠粉加入其4倍重量的注射用水中，加温至95～100℃，保温使充分反应2～3小时，倾出上清液，然后经0.45μm膜过滤制得珍珠液，所述的珍珠液总蛋白含量大于200μg/ml，通常珍珠液总蛋白含量控制在200μg/ml～500μg/ml，最好珍珠液总蛋白含量大于300μg/ml。
上述组方中的增稠剂是本发明的主要贡献，增稠剂的加入可使滴眼液的黏度增大，增加药物在眼内的停留时间，从而增加药物的作用，同时因为黏度的增加也可减少刺激作用，增加药效。增稠剂可以为下式的一种或者几种的组合：玻璃酸钠(透明质酸钠，HA)、甲基纤维素、卡波姆(Carbomer)、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。其中用玻璃酸钠效果更好。
本发明的珍珠明目滴眼液采取以下处方：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 0.5g-1.5g
羟苯乙酯 0.3g-0.8g
增稠剂 1.0g-4.0g
氯化钠 5.0g-10.0g
95％乙醇 3ml-6ml
注射用水 加至1000ml
本发明的珍珠明目滴眼液，较优选的处方组成为：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 0.5g-1.5g
羟苯乙酯 0.3g-0.8g
玻璃酸钠 1.0g-4.0g
氯化钠 5.0g-10.0g
95％乙醇 3ml-6ml
注射用水 加至1000ml
更优选的处方为：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
玻璃酸钠 1.5g
氯化钠 8.9g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml
上述珍珠明目滴眼液可以通过下述步骤制得：
a.将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
b.将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌30-50分钟；
c.将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至5.5-7.5，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
上述c步骤中的pH值较优为6.5。
本发明所述的珍珠明目滴眼液的有益效果主要体现在：在珍珠明目滴眼液组方中加入了增稠剂可使滴眼液的黏度增大，增加药物在眼内的停留时间，从而增加药物的作用，同时因为黏度的增加也可减少刺激作用，增加药效。特别是选用玻璃酸钠为增稠剂，使得珍珠明目滴眼液使用效果更好。
(四)具体实施方式
实施例1：珍珠明目滴眼液及其制备
处方
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
玻璃酸钠 1.5g
氯化钠 8.9g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml；
制备步骤：
珍珠液的制备：称取珍珠粉500g加入2000ml的注射用水中，加温至95～100℃，保温，搅拌使充分反应2～3小时，倾出上清液，上清液经0.45μm膜过滤制得珍珠液，测定所述的珍珠液总蛋白含量为300μg/ml。
珍珠明目滴眼液的制备：
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌50分钟；
(3)将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至6.5，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例2：珍珠明目滴眼液及其制备
处方：
珍珠液 20ml
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
玻璃酸钠 1.0g
氯化钠 5.5g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml；
制备步骤：
取实施例1制得的珍珠液。
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌40分钟；
(2)将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至6.0，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例3：珍珠明目滴眼液
处方：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
玻璃酸钠 1.2g
氯化钠 6.5g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml
制备步骤：
取实施例1制得的珍珠液。
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌50分钟；
(3)将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至7.5，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例4：珍珠明目滴眼液及其制备
处方：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
玻璃酸钠 1.5g
氯化钠 7.5g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml；
制备步骤：
取实施例1制得的珍珠液。
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌30分钟；
(3)将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至6.0，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例5：珍珠明目滴眼液
处方：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
玻璃酸钠 1.5g
氯化钠 8.5g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml；
制备步骤：
取实施例1制得的珍珠液。
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌30分钟；
(3)将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至5.5，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例6：珍珠明目滴眼液及其制备
处方：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
玻璃酸钠 2.7g
氯化钠 9.5g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml；
制备步骤：
取实施例1制得的珍珠液。
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌30分钟；
(3)将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至7.5，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例7：珍珠明目滴眼液及其制备
处方：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
玻璃酸钠 2.5g
氯化钠 10.0g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml；
制备步骤：
取实施例1制得的珍珠液。
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌50分钟；
(3)将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至7.5，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例8：珍珠明目滴眼液及其制备
处方：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
玻璃酸钠 1.8g
氯化钠 5.5g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml；
制备步骤：
取实施例1制得的珍珠液。
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌30分钟；
(3)将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至7.0，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例9：珍珠明目滴眼液
处方：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
卡波姆 2.0g
氯化钠 5.5g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml；
制备步骤：
取实施例1制得的珍珠液。
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌40分钟；
(3)将增稠剂卡波姆加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至6.5，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例10：珍珠明目滴眼液
处方：
珍珠液 20ml(含总蛋白量不少于20mg)
冰片 1.0g
羟苯乙酯 0.5g
甲基纤维素 1.8g
氯化钠 5.5g
95％乙醇 5ml
注射用水 加至1000ml；
制备步骤：
取实施例1制得的珍珠液。
(1)将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80摄氏度加入珍珠液，边加边降温至60摄氏度；
(2)将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌30分钟；
(3)将增稠剂甲基纤维素加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至5.5，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
实施例11：珍珠明目滴眼液角膜滞留能力试验
取珍珠明目滴眼液(取实施例1所得样品)，以普通珍珠明目滴眼液为对照品，调节pH及渗透压，制备成胶体溶液，考查外观性状，以NDJ-1旋转黏度计测定各样品黏度，并采用动态监测荧光标记物法测定产品在兔眼角膜的滞留时间，采用测定接触角法考查样品的铺展情况(接触角越小越易于铺展)。
动态监测荧光标记物法测定产品在兔眼角膜的滞留时间试验方法：在上述各样品中加入2％的生物染色剂荧光素钠，作为标记物。选取7只健康成年白色家兔，将其下眼睑从眼球上轻轻拉开，取受试物0.1ml滴入结膜囊内，将上下眼睑闭合10秒，在254nm紫外灯下观察兔眼角膜上荧光素钠消失时间，将家兔双眼平均值作为样品在角膜的滞留时间。试验结果见表1
表1兔角膜滞留能力试验结果
| 样品 | 外观性状 | 黏度(mPa.s) | 角膜滞留时间(分钟) | 接触角 | |
| 普通珍珠明目滴眼液 | 澄明液体 | 4 | 60.5 | 22 | |
| 实施例1 | 澄明液体 | 110 | 80 | 25 | |
| 澄明液体 | 370 | 105 | 30 | ||
| HPMC | 0.5％ | 澄明液体 | 41 | 70 | 46 |
| 1.0％ | 澄明液体 | 183 | 72.5 | 54 | |
| 卡波姆 | 0.2％ | 澄明粘稠液体 | 3533 | 90 | 68 |
| 0.3％ | 透明半固体 | 11867 | 115 | 82 | |
以上试验结果表明：本发明实施例1的珍珠明目滴眼液与普通的珍珠明目滴眼液相比，具有较好的角膜滞留能力，且黏度和表面铺展性能也较好，因此在生产条件和设备不需改变的前提下提高了药物疗效也减少了刺激。
实施例12：兔眼泪液药物浓度测定
1)试验目的：本试验以发明实施例1的样品和普通珍珠明目滴眼液为对比，进行了家兔眼泪液中单剂量药代动力学与释药特征比较。
2)试验设计
A.动物选择
选择成年健康家兔2只，一雌一雄，体重2.5-3.0Kg，试验动物合格证号：saxk(沪)2002-0008。
B.试验方法
2只成年健康家兔4只眼，采用自身对照试验设计，第一周期4只眼部给予本发明实施例1的样品，第二周期给予普通珍珠明目滴眼液。
给药方法：将家兔放在固定匝中，用校正过的微量移液器吸取同一样品50ul，将家兔下眼睑轻轻向外拉开使成一小袋状，将药液滴入其中，然后将下眼睑复位并轻轻覆盖在角膜上，如此拉开—覆盖这一动作在5秒内重复四次，以便使药物与泪液充分混合，分别在规定时间吸取泪液，测定泪液中药物含量(每天进行一个时间点试验)，并换算成泪液药物浓度；第二天给药前，同样以滤纸吸取兔眼泪液，测定泪液中药物含量，入不能检出药物，可进行第二次给药，同上操作。第一周期滴同一样品，按试验设计时间点取样，取完所有点后，家兔间隔一周，同法进行第二周期。
取样时间：于给药前及给药后0、5、10、20、30、45、60、120、180、240、360、480分钟取样。
取样方法：以定量滤纸吸取兔眼泪液(吸取时间30秒)，称重后放入具塞塑料小管中，置冰箱中(-18℃)备用。
3)试验结果
采用反相高效液相色谱法测定了2只成年健康家兔4只眼单剂量眼部给药后泪液中珍珠明目液的浓度，其中血药浓度—时间数据分别见表2、表3。
表2.实施例1样品不同时间的兔眼泪液药物浓度(mg/ml)
| 受试兔眼编号 | 时间(分) | ||||||||||
| 5 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 | |
| A | 1.749 | 2.001 | 1.252 | 0.915 | 0.654 | 0.315 | 0.087 | 0.076 | 0.041 | 0.01 | 0 |
| B | 1.491 | 1.725 | 1.012 | 0.856 | 0.545 | 0.436 | 0.103 | 0.049 | 0.029 | 0.011 | 0 |
| C | 1.526 | 1.897 | 0.975 | 0.844 | 0.461 | 0.414 | 0.103 | 0.089 | 0.063 | 0.017 | 0 |
| D | 1.878 | 1.912 | 1.353 | 1.025 | 0.668 | 0.525 | 0.099 | 0.054 | 0.025 | 0 | 0 |
| X | 1.66 | 1.88 | 1.15 | 0.91 | 0.58 | 0.42 | 0.10 | 0.067 | 0.054 | 0.0095 | 0 |
| SD | 0.17 | 0.23 | 0.17 | 0.079 | 0.097 | 0.079 | 0.0089 | 0.015 | 0.016 | 0.007 | 0 |
表3.普通珍珠明目滴眼液不同时间的兔眼泪液药物浓度(mg/ml)
| 受试兔眼编号 | 时间(分) | ||||||||||
| 5 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 | |
| A | 2.687 | 1.353 | 0.946 | 0.464 | 0.147 | 0.1031 | 0.05 | 0.024 | 0.0129 | 0.008 | 0 |
| B | 2.128 | 1.235 | 0.766 | 0.385 | 0.1794 | 0.0987 | 0.044 | 0.01 | 0.008 | 0 | 0 |
| C | 1.982 | 1.532 | 0.853 | 0.562 | 0.2031 | 0.1137 | 0.061 | 0.0307 | 0.0112 | 0 | 0 |
| D | 2.453 | 1.946 | 0.714 | 0.369 | 0.1045 | 0.07351 | 0.023 | 0.012 | 0.0075 | 0 | 0 |
| X | 2.31 | 1.52 | 0.8 | 0.45 | 0.16 | 0.079 | 0.045 | 0.02 | 0.010 | 0.002 | 0 |
| SD | 0.289 | 0.304 | 0.108 | 0.07 | 0.046 | 0.022 | 0.019 | 0.013 | 0.0053 | 0.0046 | 0 |
4)试验小结
试验结果表明：2只家兔4只眼分别给予50ul本发明实施例1样品及普通珍珠明目滴眼液后，各时间段兔眼泪液药物浓度前者明显高于后者，表明实施例1样品明显优于普通珍珠明目滴眼液。
Claims (8)
1.一种珍珠明目滴眼液，其特征在于所述的珍珠明目滴眼液的处方为每1000ml具体组成为：
珍珠液 20ml，
冰片 0.5g-1.5g，
羟苯乙酯 0.3g-0.8g，
增稠剂 1.0g-4.0g，
氯化钠 5.0g-10.0g，
95％乙醇 3ml-6ml，
余量为 注射用水。
2.如权利要求1所述的珍珠明目滴眼液，其特征在于所述的珍珠液是称取珍珠粉加入其4倍重量的注射用水中，加温至95～100℃，保温使充分反应2～3小时，倾出上清液，然后经0.45μm膜过滤制得珍珠液，所述的珍珠液总蛋白含量大于200μg/ml。
3.如权利要求2所述的珍珠明目滴眼液，其特征在于所述的珍珠液总蛋白含量为200μg/ml～500μg/ml。
4.如权利要求1～3之一所述的珍珠明目滴眼液，其特征在于所述的增稠剂为下列之一或其混合物：
①玻璃酸钠、 ②甲基纤维素、 ③卡波姆、
④羟丙基甲基纤维素、 ⑤羧甲基纤维素钠。
5.如权利要求4所述的珍珠明目滴眼液，其特征在于所述的珍珠明目滴眼液的处方为每1000ml具体组成为：
珍珠液 20ml，
冰片 0.5g-1.5g，
羟苯乙酯 0.3g-0.8g，
玻璃酸钠 1.0g-4.0g，
氯化钠 5.0g-10.0g，
95％乙醇 3ml-6ml，
余量为 注射用水。
6.如权利要求5所述的珍珠明目滴眼液，其特征在于所述的珍珠明目滴眼液的处方为每1000ml组成为：
珍珠液 20ml，
冰片 1.0g，
羟苯乙酯 0.5g，
玻璃酸钠 1.5g，
氯化钠 8.9g，
95％乙醇 5ml，
余量为 注射用水。
7.一种制备如权利要求1～3之一所述的珍珠明目滴眼液的方法，其特征在于所述的珍珠明目滴眼液的处方为每1000ml组成为：
珍珠液 20ml，
冰片 0.5g-1.5g，
羟苯乙酯 0.3g-0.8g，
玻璃酸钠 1.0g-4.0g，
氯化钠 5.0g-10.0g，
95％乙醇 3ml-6ml，
余量为 注射用水；
并采用以下步骤制备：
a.将氯化钠加入适量蒸馏水中，加热煮沸，冷却至80℃加入珍珠液，边加边降温至60℃；
b.将冰片、羟苯乙酯溶于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，加水搅拌30-50分钟；
c.将增稠剂玻璃酸钠加入上述溶液中，使其完全溶解，调节pH至5.5-7.5，滤过，灌制成1000ml，灌封、即得。
8.如权利要求7所述的珍珠明目滴眼液制备方法，其特征在于所述pH值为6.5。
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