RU2545806C1 - Материал медицинского назначения "матрексин" на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения (варианты) - Google Patents
Материал медицинского назначения "матрексин" на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2545806C1 RU2545806C1 RU2013157847/15A RU2013157847A RU2545806C1 RU 2545806 C1 RU2545806 C1 RU 2545806C1 RU 2013157847/15 A RU2013157847/15 A RU 2013157847/15A RU 2013157847 A RU2013157847 A RU 2013157847A RU 2545806 C1 RU2545806 C1 RU 2545806C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acrylamide
- hyaluronic acid
- hydrogel
- bis
- methylene
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 title claims abstract description 40
- 239000012567 medical material Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 84
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 79
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 55
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 13
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims description 13
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011837 N,N-methylenebisacrylamide Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000004717 laryngeal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- AYGYHGXUJBFUJU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(prop-2-enoylamino)ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NCCNC(=O)C=C AYGYHGXUJBFUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONSLZMIZUFFZKZ-UHFFFAOYSA-N C=CC(NCNC(C=C)=O)=O.N Chemical compound C=CC(NCNC(C=C)=O)=O.N ONSLZMIZUFFZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920006322 acrylamide copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WQRLMAAQAUUCOH-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol;2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound OCCCCO.C1OC1COCC1CO1 WQRLMAAQAUUCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/52—Amides or imides
- C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
- C08F220/56—Acrylamide; Methacrylamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/446—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F251/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polysaccharides or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L33/24—Homopolymers or copolymers of amides or imides
- C08L33/26—Homopolymers or copolymers of acrylamide or methacrylamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
- A61L2300/102—Metals or metal compounds, e.g. salts such as bicarbonates, carbonates, oxides, zeolites, silicates
- A61L2300/104—Silver, e.g. silver sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
- A61L2300/604—Biodegradation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/24—Materials or treatment for tissue regeneration for joint reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к материалу медицинского назначения и к способам его получения. Материал медицинского назначения на основе полиакриламидного гидрогеля содержит в мас.%: акриламида - 0,9-8,2, N-N′ метилен-бис-акриламида - 0,1-1,8, гиалуроновой кислоты - 0,1-2,0 и воды - до 100. В одном варианте способа предлагаемый материал получают сополимеризацией указанных компонентов в среде инертного газа в присутствии пероксидного инициатора полимеризации при температуре 69-74°С в течение 16-19 часов. В другом варианте - гидрогель гиалуроновой кислоты смешивают до однородного состояния в среде инертного газа с пригодным для медицинского применения полиакриламидным гелем, полученным из соответствующих количеств акриламида и N-N′ метилен-бис-акриламида и воды в присутствии пероксидного инициатора полимеризации. Изобретение обеспечивает получение материала, устойчивого к действию ферментов, макрофагов и фагоцитов организма и имеющего достаточно прогнозируемую степень резорбции в организме. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 ил., 2 пр..
Description
Изобретение относится к рецептуре и способу получения биосовместимого гидрогеля на основе поперечно-сшитого сополимера акриламида со сшивающими агентами, который может быть использован в качестве материала медицинского назначения, например при эндопротезировании путем целенаправленных инъекций гидрогеля для пластики мягких тканей лица, молочных желез, пениса, икроножных мышц, голосовых связок и других тканей, плотность которых соответствует плотности гидрогеля; а также урологии и ортопедии, преимущественно в ортопедии, в качестве заменителя синовиальной жидкости.
Применение полиакриламидных гелей в медицинской практике широко известно (см. Лопатин В.В. «Полиакриламидные гидрогели в медицине», Изд-во «Научный мир», 2004 г.).
В частности, известен полифункциональный биосовместимый гидрогель (патент РФ 2205034, опубликован 27.05.2003), содержащий в мас.% акриламида - 1,3-15, сшивающих агентов - N,N′-метилен-бис-акриламида - 0,004-0,975, N,N-этилен-бис-акриламида - 0,004-5,1, повиаргола - 0,002-0,45 и воды - до 100. Гидрогель получают сополимеризацией акриламида со сшивающими агентами в водной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации, при инкубации реакционной смеси в две стадии, первую из которых проводят при температуре 20-90°С в течение 2-24 часов, вторую стадию - при температуре 107-130°С в течение не более 2 часов. Гидрогель обладает пониженной тканевой реакцией организма на его имплантацию и низкой возможностью заселения патогенной микрофлоры.
Также известен полифункциональный биосовместимый гидрогель (патент РФ 2236872, опубликован 27.09.2004), содержащий в мас.% акриламида - 1,95-8,0, метакриламида - 0,54-3,0, 2-гидроксиэтил метакрилата - 0,003-0,4, N,N′-метилен-бис-акриламида - 0,006-0,6 и воды - до 100. Этот гидрогель получают сополимеризацией указанных мономеров в водной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации, при инкубации реакционной смеси в три стадии: первую стадию проводят при температуре 20-30°С в течение 12-24 часов, вторую стадию - путем γ-облучения в дозе 0,4-1,0 мегарад и третью стадию - при температуре 100-130°С и давлении 0-1,2 атм. в течение 20-40 минут.
Особое распространение такие гели получили при использовании их в качестве эндопротезов синовиальной жидкости (см. Абу-Захра, Т.М. «Применение искусственной синовиальной жидкости на основе полиакриламидного геля в лечении артроза коленного сустава», автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.22 / Абу-Захра Тарек Муса-Джасер. - М., 2004. - 25 с. - ISBN.; Дирш А.В. «Исследование взаимодействия полиакриламидных гидрогелей с биологическими тканями». Научная библиотека диссертаций и авторефератов disserCat http://www.dissercat.com/content/issledovanie-vzaimodeistviya-poliakrilalamidnykh-gidrogelei-s-biologicheskimi-tkanyami#ixzz2K9B1XY18).
Однако все полимеры на основе акриламида долгое время не резорбируются в тканях организма, и при длительном нахождении подобных препаратов в организме существует опасность возникновения воспалительного процесса, что может привести к необходимости повторного хирургического вмешательства для извлечения препарата.
Этого недостатка не лишен и наиболее близкий к заявляемому по технической сущности материал в виде полифункционального биосовместимого гидрогеля (патент РФ 2127095, опубликован 10.03.1999), содержащего в мас.% 4,0-8,0 мас.% сополимера акриламида и метилен-бис-акриламида, взятых в массовом соотношении 100:0,5-5,0, и воду до 100. Этот гидрогель получают путем сополимеризации акриламида с N,N-этилен-бис-акриламидом в водной среде при рН 9,0-9,5 в присутствии пероксидного инициатора полимеризации, при инкубации реакционной смеси при температуре 20-90°С в течение 2-24 ч и затем при температуре 100-105°С (см. патент РФ 2127129, опубликован 10.03.1999).
Таким образом, основная задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, состоит в создании материала с одной стороны достаточно устойчивого к разрушительному действию ферментов, макрофагов и фагоцитов организма, с другой стороны имеющего достаточно прогнозируемую степень резорбции в организме.
Известно, что даже незначительные изменения в соотношении реагентов при синтезе полиакриламидных гелей приводят к резким изменениям скорости резорбции препарата в биологических тканях (Дисс. на соискание ученой степени д.х.н. «Структура и свойства полиакриламидных гелей в медицине», стр.222, Лопатин В.В.).
В связи с этим, была поставлена задача создания материала на основе полиакриламидного геля, структура которого позволяла бы получить возможность плавного изменения времени его биодеструкции, путем постадийного изменения соотношения реагентов в составе полимера. Это позволило бы при синтезе препарата заранее прогнозировать время нахождения имплантата в организме.
Еще одна задача состоит в обеспечении возможности проникновения синовиальной жидкости организма в предлагаемый материал в случае использования его в ортопедии при пластике суставов.
Поставленные задачи решены тем, что предложен материал медицинского назначения в виде полифункционального биосовместимого гидрогеля, включающего сополимер акриламида и N-N′ метилен-бис-акриламида и воду, который согласно изобретению дополнительно содержит включенную в структуру гидрогеля гиалуроновую кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.%
| Акриламид | 0,9-8,2 |
| N,N-метилен-бис-акриламид | 0,1-1,8 |
| Гиалуроновая кислота | 0,1-2,0 |
| Вода | до 100,0 |
Преимущественно в качестве гиалуроновой кислоты гидрогель содержит гиалуроновую кислоту или ее соль, например натриевую, имеющие молекулярную массу 0,3-2,5 МДа. Гидрогель может также включать ионы серебра в количестве 0,0001-0,0025 мас.%.
Поставленные задачи также решены тем, что предложен способ получения материала медицинского назначения в виде полифункционального биосовместимого гидрогеля путем сополимеризации соответствующих количеств акриламида и N,N′-метилен-бис-акриламида в водной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации, в котором согласно изобретению перед сополимеризацией в реакционную смесь акриамида и N,N′метилен-бис-акриламида вводят гиалуроновую кислоту, затем смесь подвергают аэрации инертным газом в течение 5-15 мин и проводят полимеризацию при температуре 69-74°С в течение 10-19 часов.
В качестве пероксидного инициатора полимеризации преимущественно берут персульфат аммония, в качестве инертного газа преимущественно берут аргон.
Предложен также иной способ получения материала медицинского назначения в виде полифункционального биосовместимого гидрогеля, согласно которому гидрогель гиалуроновой кислоты смешивают до однородного состояния в среде инертного газа, например аргона, с пригодным для медицинского использования полиакриламидным гидрогелем, полученным путем сополимеризации соответствующих количеств акриламида и N,N′-метилен-бис-акриламида в водной дисперсной среде в присутствии, преимущественно, персульфата аммония или перекиси водорода.
В зависимости от вязкости исходных гидрогелей процесс перемешивания ведут при скорости от 50 до 2500 об/мин.
Способ получения полиакриламидного геля, пригодного для получения предлагаемого материала, известен и описан, например, в патентах РФ 2127095 и РФ 2127129. В частности, можно использовать готовый полиакриламидный гель, содержащий сополимер 0,9-8,2 мас.% акриламида и 0,1-1,8 мас.% N-N′ метилен-бис-акриламида и воду, полученный в соответствии со способом, описанным в патентах РФ 2127095 и РФ 2127129.
Также можно использовать готовый полиакриламидный гидрогель, содержащий сополимер 0,9-8,2 мас.% акриламида и 0,1-1,8 мас.% N-N′ метилен-бис-акриламида, полученный, например, путем сополимеризации компонентов в присутствии персульфата аммония или перекиси водорода при температуре 72±2°С в течение 18 часов. В другом частном случае можно использовать готовый полиакриламидный гидрогель, содержащий сополимер 0,9-8,2 мас.% акриламида и 0,1-1,8 мас.% N-N′ метилен-бис-акриламида, пригодный для использования по медицинскому назначению, например, в качестве имплантата, например при эндопротезировании путем инъекций гидрогеля для пластики мягких тканей лица, молочных желез, пениса, икроножных мышц, голосовых связок и других тканей, плотность которых соответствует плотности гидрогеля, а также урологии и ортопедии.
Для насыщения материала ионами серебра берут воду предварительно насыщенную ионами серебра, например, путем электролиза.
Предельные количества акриламида, N-N′ метилен-бис-акриламида и гиалуроновой кислоты в предлагаемом материале экспериментально подобраны для достижения желаемых физико-механических характеристик.
Как было экспериментально установлено, предложенные способы получения предлагаемого материала позволяют обеспечить встраивание линейных молекул гиалуроновой кислоты или ее соли в межпространственные ячейки полиакриламидного гидрогеля, образуя с акриламидом физико-химические связи (на фиг.1-4 представлены ИК-спектры образцов).
Предлагаемое изобретение приводит к получению материала, обладающего положительными свойствами, присущими как полиакриламидным гелям, так и гелям из гиалуроновой кислоты. Кроме того, наличие в предлагаемом гидрогеле молекул гиалуроновой кислоты позволяет синовиальной жидкости более легко встраиваться в решетку полиакриламидного геля и смешиваться там с уже встроенной в решетку гиалуроновой кислотой. Это приводит к увеличению срока действия предлагаемого гидрогеля при использовании его в ортопедии.
Также было установлено, что в предлагаемом материале гиалуроновая кислота находится в стабилизированном состоянии, что позволяет производить стерилизацию готового продукта при температуре 120°С (см. Примеры получения предлагаемого материала). В то же время известно, что гиалуроновая кислота чрезвычайно чувствительна к нагреванию, и кипячение даже в течение незначительного времени приводит к необратимым изменениям ее свойств (RU 2102400, опубликован 20.01.1998 г., «Влияние температуры на динамические реологические особенности ГК, Гилана и Synvisc® (http://hyamatrix.ru/specialist/cosmetologists/hyaluronic_acid/vliyanie_temperatury_na_dinamicheskie_reologicheskie_osobennosti_gk_gilana_i_synvisc/).
Краткое описание иллюстраций
Для лучшего понимания изобретения ниже приведены примеры конкретного получения предлагаемого материала в виде биосовместимого гидрогеля со ссылками на прилагаемые иллюстрации.
На фиг.1-4 представлены ИК-спектры следующих соединений:
фиг.1 - ИК спектр 1% раствора гиалуроновой кислоты (ГК) с молекулярной массой 2,5 МДа;
фиг.2 - ИК-спектр образца полиакриламидного геля (ПААГ), содержащего, мас.%: 4,1 акриламида (АА) и 0,1 N-N′ метилен-бис-акриламида (БАА), вода - остальное, полученного путем сополимеризации компонентов в присутствии персульфата аммония при температуре 72±2°С (температура определяется возможностями термостата) в течение 18 часов;
фиг.3 - ИК-спектр образца предлагаемого материала в виде сополимера гиалуроновой кислоты (ГК), акриламида (АА) и N-N′ метилен-бис-акриламида (БАА). Образец получен путем совместной полимеризации компонентов при аэрации смеси этих компонентов аргоном в течение 10 мин и последующей полимеризации при температуре 72±2°С (температура определяется возможностями термостата) в течение 18 часов, и содержит, мас.%: АА - 4,0, БАА - 0,1, ГК - 0,1, остальное вода;
фиг.4 - ИК-спектр образца предлагаемого материала в виде композиции, полученной механическим смешиванием до однородного состояния 2% гидрогеля гиалуроновой кислоты и готового полиакриламидного гидрогеля (ПААГ), содержащего, мас.%: АА - 4,0, БАА - 0,1, остальное вода, полученного путем полимеризации смеси компонентов при температуре 72±2°С в течение 18 часов. Образец предлагаемого материала содержит, мас.%: 0,1 гиалуроновой кислоты (ГК), акриламида (АА) - 4,0, N,N′-метилен-бис-акриламида (БАА) - 0,1 и воды до 100;
фиг.5 - графики резорбции образцов предлагаемого материала, гиалуроновой кислоты и образцов готового полиакриламидного геля (ПААГ), где
- кривая 1 соответствует графику резорбции готового ПААГ с содержанием сухого остатка 4,2 мас.% при содержании акриламида 4,1 мас.%, N,N′-метилен-бис-акриламида 0,1 мас.%, остальное вода, полученного путем совместной полимеризации компонентов при температуре 72±2°С в течение 18 часов;
- кривая 2 соответствует графику резорбции готового ПААГ с содержанием сухого остатка 2 мас.% при содержании акриламида 1,9 мас.%, N,N′-метилен-бис-акриламида - 0,1 мас.%, вода - остальное, полученного путем совместной полимеризации компонентов при температуре 72±2°С в течение 18 часов;
- кривая 3 соответствует графику резорбции сшитой 1,4- бутандиолдиглицедиловым эфиром (диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола, см патент RU 2382052, опубликованный 20.02.2010) 2,5% гиалуроновой кислоты (м.м. 2,5 МДа);
- кривая 4 соответствует графику резорбции 1% гидрогеля гиалуроновой кислоты (м.м. 2,5 МДа);
- кривая 5 соответствует графику резорбции 2,5% гидрогеля гиалуроновой кислоты (м.м. 2,5 МДа);
- кривая 6 соответствует графику резорбции предлагаемого материала в виде сополимера акриламида, N-N′ метилен-бис-акриламида и гиалуроновой кислоты, полученного путем сополимеризации компонентов в водной среде при аэрации смеси этих компонентов аргоном в течение 10 мин и последующей полимеризации при температуре 72±2°С в течение 18 часов, и содержащего, мас%: гиалуроновой кислоты - 0,3, акриламида - 4,1, N,N′-метилен-бис-акриламида - 0,1 и воду до 100;
- кривая 7 соответствует графику резорбции предлагаемого материала в виде полученной механическим смешением до однородного состояния композиции гидрогеля гиалуроновой кислоты и готового полиакриламидного гидрогеля (ПААГ), полученного путем совместной полимеризации компонентов при температуре 72±2°С в течение 18 часов. При этом образец предлагаемого материала содержит, мас%: гиалуроновой кислоты - 0,3, акриламида - 4,1, N,N′-метилен-бис-акриламида - 0,1 и воду до 100.
Из представленных спектров гиалуроновой кислоты (фиг.1) видно, что наиболее интенсивный пик находится в области 3175 см-1. Этот пик соответствует водородным связям, характерным для гидроксильных групп в гиалуроновых кислотах. Широкая полоса с максимумом около 3180 см-1 принадлежит связанным водородным связями гидроксильным группам в гиалуроновой кислоте.
В спектрах образцов полиакриламидного гидрогеля (ПААГ) (фиг.2) наблюдается наличие двух интенсивных полос 1670 см-1 и 1610 см-1, характерных для колебания амидных групп Амир I и Амир II.
Полоса с максимумом 3440 см-1 характерна для -С(=O)-NH2 в акриламиде.
Как видно из представленных спектров (фиг.3), в предлагаемом материале (гидрогеле) в виде сополимера акриламида, N-N′ метилен-бис-акриламида и гиалуроновой кислоты, присутствуют пики, характерные как для полиакриламида, так и для гиалуроновой кислоты. Смещение полос в области 3175 см-1, которые характерны для водородных связей гидроксильных групп гиалуроновых кислот в области 3184 см-1, вероятнее всего, связано с тем, что между гиалуроновой кислотой и ПААГ образуются координационные химические связи, а не ковалентные химические связи. ИК-спектры материала, полученного путем механического смешения гидрогеля гиалуроновой кислоты и заранее приготовленного полиакриламидного геля, представлены на фиг.4.
На этом спектре (фиг.4) видны характерные для полиакриламидных гелей полосы 1614 см-1 и 1672 см-1. Полоса, характерная для водородных связей гиалуроновых кислот 3175 см-1, сместилась в область 3186 см-1. Это свидетельствует об образовании координационно-химических связей между гиалуроновой кислотой и полиакриламидным гелем, поскольку образцы предлагаемого материала, полученного различными способами (сополимеризаций или механическим смешиванием) согласно полученным ИК-спектрам имеют близкую структуру. Можно было предположить, что физико-механические свойства, а именно вискозиметрические свойства этих образцов также могут быть близки.
Однако вискозиметрические свойства этих образцов имеют существенные различия, представленные в примерах, раскрывающих изобретение.
Примеры осуществления изобретения
Для получения предлагаемого материала берут:
- акриламид (acrylamide): C3H5NO, мол. масса 71.08, белый кристаллический порошок без запаха; температура плавления 84,5°С; производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.47, каталожный № А8887);
- N,N′-метилен-бис-акриламид (N,N′-methylene-bis-acrylamide): C7H10N2O2, мол. масса 154,16, белый кристаллический порошок без запаха, температура плавления 185°С, производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.696, каталожный № М7256);
- гиалуроновую кислоту или ее натриевую соль, имеющие молекулярную массу 0,5-2,5 Мда. Возможно использовать гиалуроновую кислоту микробиологического происхождения;
- персульфат аммония: (NH4)2S2O8 - мол. масса 228.19; бесцветные плоские кристаллы; температура разрушения 120°С; производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с.117).
Все вышеуказанные мономеры берут пригодными для биологических целей и не требующими дополнительной очистки.
Предлагаемый гидрогель также может включать ионы серебра, полученные электролизом.
Воду берут бидистиллированную апирогенную (рН 5,4-6,6).
Первый вариант способа в общем виде осуществляют следующим образом.
Для приготовления реакционной смеси берут бидистиллированную апирогенную воду, имеющую рН 5,4-6,6. Навеску гиалуроновой кислоты (или гиалуроната натрия) молекулярной массы 0,5-2,5 Мда помещают в емкость с водой, объем которой составляет около % части от общего количества всего заранее рассчитанного объема воды, используемой в процессе, и оставляют ее для набухания в течение 70-130 час до образования желеобразной однородной массы. Берут навески акриламида и N-N′-метилен-бис-акриламида в соотношении 100:1 - 100:3, а также персульфат аммония из расчета 0,6-0,9%. Навески акриламида, N-N′-метилен-бис-акриламида и персульфата аммония растворяют в объеме воды бидистиллированной апирогенной, взятой в количестве ¾ от общего, заранее рассчитанного объема воды. При необходимости берут воду, обогащенную ионами серебра. Растворение всех навесок проводят в среде аргона. Приготовленные растворы, фильтруют и объединяют с гидрогелем гиалуроновой кислоты в реакционную смесь. Реакционную смесь подвергают аэрации аргоном в течение 5-15 мин, а затем проводят полимеризацию при температуре 69-74°С в течение 16-19 часов. Полученный материал фасуют в необходимом объеме во флаконы или шприцы и стерилизуют автоклавированием при 120°С и давлении 1,2 атм. в течение 20 мин.
Пример 1. Получение предлагаемого материала путем сополимеризации гиалуроновой кислоты с акриламидом и N,N′-метилен-бис-акриламидом (методом синтеза).
Для получения гидрогеля (образец №3, 4) брали 300 мл очищенной апирогенной бидистиллированной воды, имеющей рН 5,4. В 75 мл воды вносили 0,1 г гиалуроновой кислоты молекулярной массы 2,5 МДа и оставляли для набухания на 72 часа в среде аргона. В оставшихся 225 мл воды проводили электролиз, насыщая воду ионами серебра до концентрации 5 мг/л.
В 225 мл воды, насыщенной ионами серебра, растворяли 8,7 г акриламида, 0,195 г N-N′-метилен-бис-акриламида и 0,26 г персульфата аммония. Растворение этих компонентов также проводили в среде аргона. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр (ФМНЦ-8,0, производство VLADISART, Россия) и объединяли с гидрогелем гиалуроновой кислоты в реакционную смесь. Через реакционную смесь продували аргон в течение 5 мин. Полимеризацию проводили в термостате при температуре 72°С в течение 18 часов. Полученный материал фасовали в необходимом объеме в шприцы и стерилизовали автоклавированием при 120°С и давлении 1,2 атм. в течение 20 мин. Образцы 1, 2, 5, 6, 7, 8 и 9 (см. таблицу 1) готовили таким же образом. Конкретные количества исходных компонентов для этих образцов, рН воды, время набухания гиалуроновой кислоты и температура и время полимеризации (в таблице термостатирования) представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||||||||
| Примеры получения предлагаемого материала путем совместной полимеризации исходных компонентов | ||||||||||
| № п/п | Общий объем воды | Объем воды, взятой для набухания гиалуроновой кислоты | Содержание соли гиалуроновой кислоты | Время набухания гиалуроновой кислоты | Объем воды, взятый для насыщения ионами серебра | Содержание акриламида | Содержание метилен-бис-акриламида | Содержание персульфата аммония | Время термостатирования | Температура термостатирования |
| мл | мл | % | сутки | мл | % | % | % | час | °C | |
| 1 | 200 | 50 | 0,1 | 3 | 150 | 2,9 | 0,065 | 0,085 | 18 | 72±2 |
| 2 | 200 | 50 | 0,15 | 5 | 150 | 2,9 | 0,065 | 0,085 | 18 | 72±2 |
| 3 | 200 | 50 | 0,15 | 4 | 150 | 8,2 | 0,3 | 0,17 | 18 | 72±2 |
| 4 | 200 | 50 | 0,1 | 3 | 150 | 2,5 | 1,8 | 0,17 | 18 | 72±2 |
| 5 | 200 | 50 | 0,1 | 3 | 150 | 0,9 | 0,3 | 0,10 | 18 | 72±2 |
| 6 | 300 | 75 | 0,2 | 3 | 225 | 2,9 | 0,065 | 0,087 | 18 | 72±2 |
| 7 | 500 | 125 | 0,25 | 6 | 375 | 2,9 | 0,34 | 0,54 | 18 | 72±2 |
| 8 | 500 | 125 | 0,3 | 7 | 375 | 2,9 | 0,34 | 0,54 | 18 | 72±2 |
| 9 | 1000 | 250 | 0,4 | 7 | 750 | 2,9 | 0,63 | 0,28 | 19 | 72±2 |
Поскольку образцы материала, полученные методом сополимеризации, представляют собой не вязко-текущие жидкости, а упругие гелеобразные вещества, которые, тем не менее, легко выдавливаются через иглу, то их вязкостные свойства не могли быть определены.
Для характеристики таких систем использовали параметр «модуль упругости сдвига» (G), который измеряется методом пенетрации сферического индентора. Данные по характеристике свойств в зависимости от состава геля представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||||
| Влияние состава предлагаемого материала, полученного путем совместной сополимеризации компонентов, на модуль упругости, где АА - акриламид, БАА N,N′-метилен-бис-акриламид, ГК - гиалуроновая кислота | ||||||
| № образца | Содержание АА и БАА мас.% | Содержание гиалуроновой кислоты ГК, мас.% | Сухой остаток, мас.% | % ГК к сухому остатку | % ГК к полиакриламидному гелю | Модуль упругости сдвига, G кПа |
| 1 | АА - 0,9; | 2 | 3,2 | 62,5 | 2,0 | 0,4 |
| БАА - 0,3 | ||||||
| 2 | АА - 0,9; | 0,1 | 1,3 | 7,69 | 0,1 | 0,71 |
| БАА - 0,3 | ||||||
| 3 | АА - 8,2; | 2,0 | 10,5 | 10,05 | 19,05 | 1,4 |
| БАА - 0,3 | ||||||
| 4 | АА - 8,2; | 0,1 | 8,6 | 1,16 | 0,1 | 1,6 |
| БАА - 0,3 | ||||||
| 5 | АА - 0,9; | 2,0 | 5,4 | 37,4 | 2,0 | 0,6 |
| БАА - 2,5 | ||||||
| 6 | АА - 0,9; | 0,1 | 3,5 | 2,86 | 2,86 | 3,2 |
| БАА - 2,5 | ||||||
| 7 | АА - 4,0; | 1,0 | 6,0 | 16,6 | 1,0 | 1,6 |
| БАА - 1,5 | ||||||
| 8 | АА - 4,0; | 0,5 | 6,0 | 8,33 | 0,5 | 2,0 |
| БАА - 1,5 | ||||||
Пример №2. Получение предлагаемого материала в виде композиции полиакриламидного геля с гиалуроновой кислотой путем смешивания гидрогеля гиалуроновой кислоты и готового полиакриламидного геля (ПААГ), содержащего 4,3% сухого остатка, при содержании АА 4,0 мас.% и БАА 0,3 мас.%, остальное вода, полученного путем полимеризации компонентов при температуре 72±2°С в течение 18 часов. В общем виде 2-ой вариант способа осуществляли следующим образом.
Брали гиалуроновую кислоту молекулярной массы 0,5÷2,5 МДа с концентрацией 1-2% и оставляли ее для набухания воде в среде аргона на 72÷120 часов. Полученный гидрогель гиалуроновой кислоты соединяли с готовым полиакриламидным гелем (ПААГ), полученным путем сополимеризации АА и БАА в водной дисперсной среде в присутствии персульфата аммония или перекиси водорода при инкубации реакционной смеси при температуре 72±2°С в течение 18 часов.
Затем гидрогель гиалуроновой кислоты (ГК, конкретное количество которой указано в таблице 3) помещали в емкость для перемешивания и добавляли туда определенное количество готового полиакриламидного геля, также указанное в таблице 3. После чего перемешивали содержимое механической мешалкой с верхним приводом со скоростью 500 об/мин до однородного состояния. Перемешивание проводили при различных соотношениях заранее приготовленного ПААГ и гидрогелей гиалуроновой кислоты. Полученный материал фасовали в необходимом объеме во флаконы или шприцы и стерилизовали автоклавированием при 120°С и давлении 1,2 атм в течение 20 мин. Данные о соотношении компонентов и вязкостных свойствах полученного материала представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | ||||
| Вискозиметрические свойства предлагаемого материала в виде композиции, полученной путем смешивания готового ПААГ и гиалуроновой кислоты | ||||
| № образца | Соотношение компонентов (мас.%) | Вязкость, Па | ||
| ПААГ, содержащий АА-4,1 мас.%, БАА-0,2 мас.%, г | ГК-1 1% гидрогель, г | ГК-2 2% гидрогель, г | ||
| 1 | 5 | 95 | - | 2,6×10-3 |
| 2 | 50 | 50 | - | 4,2 |
| 3 | 95 | 5 | - | 3,9 |
| 4 | 5 | - | 95 | 1,8×10-3 |
| 5 | 50 | - | 50 | 3,8 |
| 6 | 95 | - | 5 | 3,5 |
Как видно из данных, представленных в таблицах 2 и 3, вязкостные свойства образцов материала, полученного сополимеризацией гиалуроновой кислоты с акриламидом и метилен-бис-акриламидом, и образцов материала, полученного механическим смешиванием гидрогеля гиалуроновой кислоты и готового полиакриламидного геля (ПААГ), различаются более чем в тысячу раз. Такое различие обусловлено способом получения предлагаемого материала. Материал в виде гидрогеля, полученного сополимеризацией акриламида, метилен-бис-акриламида и гиалуроновой кислоты, имеет сетчатую полиакриламидную структуру, пронизанную молекулами гиалуроновой кислоты. Гидрогели, полученные путем механического смешивания готового ПААГ с гиалуроновой кислотой, представляют собой механическую связь фрагментов ячеек сетки полиакриламидного геля в гидрогеле гиалуроновой кислоты.
Эксперименты на крысах.
Для изучения скорости резорбции предлагаемого материала в зависимости от состава и способа получения проводили экспериментальное изучение тканевой реакции и скорости рассасывания при подкожном введении различных образцов предлагаемого материала, полученного разными вариантами способа.
Ход эксперимента.
Белым лабораторным крысам-самцам массой тела 150-180 грамм, наркотизированным комбинацией "Зометил - рометор" подкожно в лопаточную область по обе стороны от средней линии, вводили по 1,5 мл изучаемых гидрогелей. Животных выводили из эксперимента на 3, 7, 21, 35, 42, 49, 56, 63 и 70 сутки. Из места введения отбирали инкапсулированные имплантаты геля вместе с окружающими тканями. Материал фиксировали в 10% растворе формалина и заливали в парафин. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Микропрепараты просматривали на световом микроскопе ВХ-51. Результаты эксперимента в виде графика представлены на фиг.5, где по оси «х» указано время выведения животных из эксперимента в сутках, по оси «y» - количество геля в % к введенному.
Как видно из представленных материалов (фиг.5), изменяя соотношение ПААГ и ГК в предлагаемом материале, а также способ его получения, возможно получение гидрогеля с прогнозируемой степенью резорбции.
Были проведены токсикологические исследования образцов предлагаемого материала в виде гидрогеля под условным обозначением «Матрексин» в соответствии со Стандартами серии ГОСТ Р ИСО 10993 (ГОСТ Р ИСО 10993-1-2009 - ГОСТ Р ИСО 10993-11-2009) "Оценка биологического действия медицинских изделий". Токсикологические испытания показали, что водные вытяжки из предлагаемых образцов гидрогеля не проявили гемолитического эффекта в опытах "in vitro" с изолированными эритроцитами кроликов. Установлено полное отсутствие гемолитической активности при допустимом значении показателя 2%. В остром опыте на белых мышах при парентеральном введении образцов гидрогеля в дозе 50,0 мл на 1 кг массы тела не отмечено гибели животных и клинических признаков интоксикации: общее состояние опытных мышей, их поведение, поедание корма, состояние шерстного покрова не отличались от такового у контрольных.
При вскрытии опытных мышей установлено, что ткани в месте введения гидрогеля, региональные лимфатические узлы, внутренние органы (печень, почки, селезенка) были в пределах физиологической нормы и контроля.
Не было отмечено статистически достоверных отличий динамики массы тела, клинико-биохимических показателей крови, коэффициентов внутренних органов у опытных животных по сравнению с контролем при подкожной имплантации геля.
Таким образом, приведенные примеры конкретного выполнения подтверждают, что предлагаемый материал может быть получен с помощью предлагаемых вариантов способа, обеспечивающих получение материала, имеющего прогнозируемую степень и время резорбции после имплантации его в организм животного или человека.
Предлагаемый материал практически не вызывает тканевой реакции, не вызывает сенсибилизации организма, не вызывает дистрофические и некротические изменения и может быть использован для имплантации в организм животных и человека.
Предлагаемый материал по сравнению с известным на рынке полиакриламидным гидрогелем "Аргиформ" (ТУ 9398-002-52820385-2008), выпускаемым под торговой маркой Нолтрекс™, имеющим следующий состав: 3-мерный полиакриламид - 4,5±1,5%, бидистиллированная вода - 95,5±1,5%, ионы серебра - 0,01-0,02% (http://www.rlsnet.ru/pcr_tn_id_34552.htm), обладает прогнозируемой степенью резорбции. По сравнению с другим известным заменителем синовиальной жидкости - Синокром® (протез синовиальной жидкости), содержащим натрия гиалуронат с молекулярной массой около 1,6 МДа, вспомогательные вещества и вода для инъекций (http://slovari.yandex.ru/~книги/РЛС/Синокром%20мини%20заменитель%20синовиальной%20жидкости/), предлагаемый биосовместимый материал находится в суставе не менее 6 мес. Время нахождения предлагаемого материала в организме прогнозируется составом и способом его получения. Кроме того, в отличие от известных «сшитых» и «несшитых» препаратов гиалуроновой кислоты или ее солей предлагаемый материал можно хранить при комнатной и более высокой температуре, а также стерилизовать при температуре 120°С, что повышает безопасность предлагаемого материала для реципиента.
Claims (12)
1. Материал медицинского назначения на основе полиакриламидного гидрогеля, включающий сополимер акриламида и N-N′ метилен-бис-акриламида и воду, отличающийся тем, что дополнительно содержит включенную в структуру гидрогеля гиалуроновую кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Акриламид 0,9-8,2
N-N′ метилен-бис-акриламид 0,1-1,8
Гиалуроновая кислота 0,1-2,0
Вода до 100,0
2. Материал по п.1, отличающийся тем, что в качестве гиалуроновой кислоты содержит собственно гиалуроновую кислоту или ее соль, имеющие молекулярную массу 1,5-2,5 Мда.
3. Материал по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит ионы серебра в количестве 0,0001 до 0,0025 мас.%.
4. Материал по п.3, отличающийся тем, что содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Акриламид 0,9-8,2
N-N′ метилен-бис-акриламид 0,1-1,8
Гиалуроновая кислота 0,1-2,0
Ионы серебра 0,0001÷0,0025
Вода до 100,0
5. Способ получения материала медицинского назначения по п.1 путем сополимеризации акриламида и N-N′ метилен-бис-акриламида в водной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации, отличающийся тем, что перед сополимеризацией в реакционную смесь вводят гиалуроновую кислоту, затем смесь подвергают аэрации инертным газом в течение 5-15 мин и проводят полимеризацию при температуре 69-74°С в течение 16-19 часов.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве пероксидного инициатора полимеризации преимущественно берут персульфат аммония.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве инертного газа берут, например, аргон.
8. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве воды берут воду, предварительно насыщенную ионами серебра, например, путем электролиза.
9. Способ получения материала медицинского назначения по п.1, заключающийся в том, что гидрогель гиалуроновой кислоты смешивают в среде инертного газа до однородного состояния с пригодным для медицинского использования полиакриламидным гидрогелем, содержащим соответствующее количество акриламида и N-N′ метилен-бис-акриламида.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве полиакриламидного гидрогеля берут гель, полученный сополимеризацией соответствующих количеств акриламида и N-N′ метилен-бис-акриламида в водной дисперсной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации, преимущественно персульфата аммония или перекиси водорода.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве инертного газа берут, например, аргон.
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве воды берут воду, предварительно насыщенную ионами серебра, например, путем электролиза.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013157847/15A RU2545806C1 (ru) | 2013-12-26 | 2013-12-26 | Материал медицинского назначения "матрексин" на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения (варианты) |
| PL14873948T PL3088011T3 (pl) | 2013-12-26 | 2014-12-23 | Materiał na bazie hydrożelu poliakrylamidowego do celów medycznych i sposób jego wytwarzania |
| PCT/RU2014/000969 WO2015099578A1 (ru) | 2013-12-26 | 2014-12-23 | Материал медицинского назначения на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения |
| ES14873948T ES2700590T3 (es) | 2013-12-26 | 2014-12-23 | Material a base de hidrogel de poliacrilamida con fines médicos y métodos para producirlo |
| US15/107,136 US20160319059A1 (en) | 2013-12-26 | 2014-12-23 | Polyacrylamide Hydrogel-Based Material for Medical Purposes and Method for Producing Same |
| CA2935110A CA2935110A1 (en) | 2013-12-26 | 2014-12-23 | Polyacrylamide hydrogel-based material for medical purposes and method of production thereof |
| MX2016008524A MX366981B (es) | 2013-12-26 | 2014-12-23 | Material basado en hidrogel de poliacrilamida para propositos medicos y metodo para producir el mismo. |
| EP14873948.5A EP3088011B1 (en) | 2013-12-26 | 2014-12-23 | Polyacrylamide hydrogel-based material for medical purposes and method for producing same |
| DK14873948.5T DK3088011T3 (en) | 2013-12-26 | 2014-12-23 | POLYACRYLAMIDE HYDROGEN-BASED MATERIAL FOR MEDICAL PURPOSES AND METHOD OF PRODUCING THEREOF |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013157847/15A RU2545806C1 (ru) | 2013-12-26 | 2013-12-26 | Материал медицинского назначения "матрексин" на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения (варианты) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2545806C1 true RU2545806C1 (ru) | 2015-04-10 |
Family
ID=53295604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013157847/15A RU2545806C1 (ru) | 2013-12-26 | 2013-12-26 | Материал медицинского назначения "матрексин" на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения (варианты) |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160319059A1 (ru) |
| EP (1) | EP3088011B1 (ru) |
| CA (1) | CA2935110A1 (ru) |
| DK (1) | DK3088011T3 (ru) |
| ES (1) | ES2700590T3 (ru) |
| MX (1) | MX366981B (ru) |
| PL (1) | PL3088011T3 (ru) |
| RU (1) | RU2545806C1 (ru) |
| WO (1) | WO2015099578A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017172437A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Tufts University | Fabrication of macroporous polymeric hydrogel microparticles |
| WO2017223315A1 (en) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Tufts University | Macroporous chitosan-polyacrylamide hydrogel microspheres and preparation thereof |
| PL241064B1 (pl) * | 2018-10-01 | 2022-08-01 | Dolniak Blazej | Sposób wytwarzania lepko-sprężystego żelu uzupełniającego maź stawową i lepko-sprężysty żel uzupełniający maź stawową |
| FR3089115B1 (fr) | 2018-11-30 | 2020-11-20 | Nvd | Hydrogel biocompatible, procede de preparation et utilisation dans un systeme de visco-supplementation mecanique |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127095C1 (ru) * | 1996-05-28 | 1999-03-10 | Владислав Викторович Лопатин | Эндопротез молочной железы |
| RU2127129C1 (ru) * | 1996-05-28 | 1999-03-10 | Владислав Викторович Лопатин | Способ получения гелеобразного материала для пластики мягких тканей |
| RU2205034C1 (ru) * | 2001-09-28 | 2003-05-27 | Биофарма Девелопмент Лтд. | Полифункциональный биосовместимый гидрогель и способ его получения |
| RU2236872C1 (ru) * | 2002-04-10 | 2004-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Витагель" | Полифункциональный биосовместимый гидрогель и способ его получения |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2102400C1 (ru) | 1995-08-08 | 1998-01-20 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Способ получения гиалуроновой кислоты |
| US7186419B2 (en) * | 2000-08-25 | 2007-03-06 | Contura Sa | Polyacrylamide hydrogel for arthritis |
| US7763268B2 (en) * | 2008-01-18 | 2010-07-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Load bearing hydrogel implants |
| RU2382052C1 (ru) | 2008-07-09 | 2010-02-20 | Институт синтетических полимерных материалов (ИСПМ) им. Н.С. Ениколопова РАН | Способ получения модифицированной токоферолом сшитой соли гиалуроновой кислоты и биоактивная композиция на ее основе |
| DE102009042037A1 (de) * | 2009-09-17 | 2011-03-31 | Institut für Bioprozess- und Analysetechnik e.V. | Herstellung ECM-analoger Matrizen mittels 2-Photonen-Polymerisation |
| EP2497468A1 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-12 | Contura A/S | Polyacrylamide hydrogel for use in the treatment and/or prevention of joint swelling and/or bone oedema in a mammal suffering from arthritis |
-
2013
- 2013-12-26 RU RU2013157847/15A patent/RU2545806C1/ru active
-
2014
- 2014-12-23 PL PL14873948T patent/PL3088011T3/pl unknown
- 2014-12-23 EP EP14873948.5A patent/EP3088011B1/en active Active
- 2014-12-23 MX MX2016008524A patent/MX366981B/es active IP Right Grant
- 2014-12-23 WO PCT/RU2014/000969 patent/WO2015099578A1/ru active Application Filing
- 2014-12-23 DK DK14873948.5T patent/DK3088011T3/en active
- 2014-12-23 CA CA2935110A patent/CA2935110A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-23 US US15/107,136 patent/US20160319059A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-23 ES ES14873948T patent/ES2700590T3/es active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127095C1 (ru) * | 1996-05-28 | 1999-03-10 | Владислав Викторович Лопатин | Эндопротез молочной железы |
| RU2127129C1 (ru) * | 1996-05-28 | 1999-03-10 | Владислав Викторович Лопатин | Способ получения гелеобразного материала для пластики мягких тканей |
| RU2205034C1 (ru) * | 2001-09-28 | 2003-05-27 | Биофарма Девелопмент Лтд. | Полифункциональный биосовместимый гидрогель и способ его получения |
| RU2236872C1 (ru) * | 2002-04-10 | 2004-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Витагель" | Полифункциональный биосовместимый гидрогель и способ его получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX366981B (es) | 2019-07-30 |
| EP3088011B1 (en) | 2018-08-22 |
| MX2016008524A (es) | 2016-10-28 |
| DK3088011T3 (en) | 2018-12-03 |
| EP3088011A4 (en) | 2017-07-26 |
| WO2015099578A1 (ru) | 2015-07-02 |
| US20160319059A1 (en) | 2016-11-03 |
| EP3088011A1 (en) | 2016-11-02 |
| PL3088011T3 (pl) | 2019-03-29 |
| CA2935110A1 (en) | 2015-07-02 |
| ES2700590T3 (es) | 2019-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Saha et al. | Polymeric biomaterial based hydrogels for biomedical applications | |
| RU2545806C1 (ru) | Материал медицинского назначения "матрексин" на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения (варианты) | |
| Azuma et al. | Biodegradation of high‐toughness double network hydrogels as potential materials for artificial cartilage | |
| Gibas et al. | Synthetic polymer hydrogels for biomedical applications | |
| ES2298195T3 (es) | Hidrogel biocompatible multifuncional y su proceso de produccion. | |
| EA026104B1 (ru) | Кровоостанавливающее и ранозаживляющее средство | |
| ES2836473T3 (es) | Método de preparación de una composición basada en ácido hialurónico | |
| Liu et al. | Versatile bilayer hydrogel for wound dressing through PET-RAFT polymerization | |
| RU2236872C1 (ru) | Полифункциональный биосовместимый гидрогель и способ его получения | |
| KR20200020423A (ko) | 이중 모드 약물 방출 하이드로겔 및 그의 제조방법 | |
| RU2127129C1 (ru) | Способ получения гелеобразного материала для пластики мягких тканей | |
| Ojha et al. | Hydrogels as Potential Controlled Drug Delivery System: Drug Release Mechanism and Applications | |
| Tyliszczak et al. | Novel hydrogels modified with xanthan gum–synthesis and characterization | |
| Bazunova et al. | Biocompatible gel-like forms of drugs on the basis of solutions of polysaccharide chitosan with alcohols | |
| Subramanian | The Use of Poly (vinyl alcohol)-based Hydrogels in Biomedical Applications | |
| Yadav et al. | Meropenem loaded 4-arm-polyethylene-succinimidyl-carboxymethyl ester and hyaluronic acid based bacterial resistant hydrogel | |
| RU2127095C1 (ru) | Эндопротез молочной железы | |
| Alexandre et al. | Controlled release of drugs from multi-component biomaterials: drug release and mechanical properties studies | |
| US20050191271A1 (en) | Process for preparing alcoholic polyamide interpolymers in the form of biocompatible hydrogels | |
| UA24064U (ru) | Способ получения гистосовместимого филера | |
| RO132541A2 (ro) | Procedeu de preparare a unei structuri reticulate cu aplicaţii biomedicale | |
| Varga | Osmotically active hydrogels of acrylics: characterization and application as tissue expander | |
| Koverzanova et al. | Possibility of using embolizing preparation derived from poly (2-hydroxyethyl methacrylate)(poly-HEMA) for chemoemobolization | |
| Tyliszczak et al. | Novel hydrogels modified with xanthan gum–synthesis and characterization Innowacyjne materiały hydrożelowe modyfikowane gumą ksantanową–synteza i charakterystyka | |
| ITBR20070001A1 (it) | Procedimento innovativo per la preparazione e realizzazione di hydrogels poliammidoalcoolici ottenuti sotto pressione e temperature controllate |