ES2700590T3 - Material a base de hidrogel de poliacrilamida con fines médicos y métodos para producirlo - Google Patents

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Abstract

Material con fines médicos basado en un hidrogel de poliacrilamida, que comprende un copolimero de acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida yagua, caracterizado porque comprende adicionalmente ácido hialurónico incluido en la estructura del hidrogel, con la siguiente razón de los componentes en % en masa: **Tabla**

Description

DESCRIPCIÓN
Material a base de hidrogel de poliacrilamida con fines médicos y método para producirlo
Campo de la invención
La invención se refiere a formulaciones y métodos para la fabricación de un hidrogel biocompatible basado en un copolimero de acrilamida reticulado y agentes de unión, el gel puede usarse como material con fines médicos, por ejemplo: •
- como material endoprotésico para inyección especifica de hidrogel con el fin de corrección plástica de tejido blando facial, tejido mamario, pene, pantorrillas, cuerdas vocales y otros tejidos, cuya densidad es la misma que la densidad del hidrogel; asi como en urología y ortopedia, principalmente en ortopedia, como endoprótesis de líquido sinovial.
Descripción de la técnica relacionada
La aplicación de geles de poliacrilamida en la práctica médica es ampliamente conocida (véase Lopatin V.V. "Polyacrylamide hydrogels in medicine", editorial Scientific world, 2004).
En particular, también existen datos sobre un hidrogel biocompatible polifuncional (patente RU 2205034 publicada el 27 de mayo de 2003), que contiene el 1,3 - 15,0% en masa de acrilamida, agentes de unión - N.N'-metilen-bisacrilamida - el 0,004-0,975%, N,N-etilen-bis-acrilamida - el 0,004-5,1%, poviargolum - el 0,002-0,45% y agua -hasta el 100%. El hidrogel se elabora mediante copolimerlzación de acrilamida con agentes de unión en un medio acuoso en presencia de un activador de la polimerización de peróxido, la incubación de la masa de reacción se lleva a cabo en dos etapas, donde la primera etapa se realiza a una temperatura de 20-90°C durante 2-24 horas, y la segunda etapa se realiza a 107-130°C durante no más de 2 horas. El hidrogel provoca baja reacción con el tejido en su implantación y tiene una posibilidad reducida de colonización por flora patógena.
También existen datos sobre un hidrogel biocompatible polifuncional (patente RU 2236872, publicada el 27 de septiembre de 2004), que contiene en % en masa acrilamida - el 1,95 - 8,0%, metacrilamida - el 0,54 - 3,0%, metacrilato de 2-hidroxietilo - el 0,003 - 0,4%, N.N'-metilen-bis-acrilamida - el 0,006 - 0,6% y agua - hasta el 100%. Este hidrogel se fabrica mediante copolimerización de los monómeros mencionados en el medio acuoso en presencia de un activador de la polimerización de peróxido, la incubación de masa de reacción se lleva a cabo en tres etapas: la primera etapa a una temperatura de 20 - 30°C durante 12-24 horas, la segunda etapa es irradiación y en dosis de 0,4-1,0 megarad, y la tercera etapa a una temperatura de 100 - 130°C y presión de 0-1,2 atm durante 20 - 40 min.
Tales geles se usaron ampliamente como endoprótesis de líquido sinovial (véase Abu-Zakhra T.M. “Application of artificial synovial fluid based on polyacrylamide gel in treatment of knee joint arthrosis", resumen del autor de la disertación 14.00.22 / Abu-Zakhra Tarek Musa-Jaser. - Moscú, 2004.; Dirsh A.V. “Research of interadion of polyacrylamide hydrogels with biological tissues", biblioteca científica de disertaciones y resúmenes del autor disserCat http;//www.d¡ssercat.com/content/¡ssledovan¡e-vza¡modeistviya-poliakrilamidnykh-g¡drogele¡-sbiologlcheskimi-tkanyami#ixzz2K9B1XY18).
Sin embargo, no todos los polímeros a base de acrilamida se reabsorben en tejido humano durante un largo periodo de tiempo. Cuando están presentes geles en el cuerpo durante un largo periodo de tiempo, existe el riesgo de que se produzca inflamación, lo que puede requerir intervención quirúrgica adicional para retirar el gel.
Esta desventaja también está relacionada con el hidrogel biocompatible polifuncional más técnicamente similar a esta invención (patente RU 2127095 publicada el 10 de marzo de 1999), que contiene en % en masa el 4,8 - 8,0% en masa de copolimero de acrilamida y metilen-bis-acrilamida tomada en una proporción en masa del 100:0,5-5,0% y agua - hasta el 100%. Este hidrogel se obtiene mediante copolimerización de acrilamida con N,N-etilen-bis acrilamida en un medio acuoso (pH 9,0 - 9,5) en presencia de un activador de la polimerización de peróxido, la masa de reacción se incuba a la temperatura de 20 - 90°C durante 2-24 horas y después a una temperatura de 100 -105°C (véase la patente RU 2127129 publicada el 10 de marzo de 1999).
El documento DE 102009042037 da a conocer materiales para la producción de matrices extracelulares sintéticas usadas en implantes que comprenden ácido hialurónico metacrilado y un copolimero de acrilamida/N,N-bisacrilamida.
Divulgación de la invención
La presente invención, tal como se define en las reivindicaciones, se refiere a la creación de un material que, por un lado, es bastante resistente a la actividad degradante de enzimas, macrófagos y fagocitos del cuerpo, y por otro lado, tiene un grado adecuado de reabsorción.
Se conoce que incluso cambios insignificantes en la proporción de reactivos durante la sintesis de gel de poliacrilamida conducen a cambios bruscos en la velocidad de reabsorción del gel dentro de los tejidos biológicos (tesis doctoral para doctorado en química, Lopatin V.V. “Structure and properties of gels of polyacrylamide in medicine”, pág. 222).
En este aspecto, el objetivo era crear un material a base de poliacrilamida, cuya estructura podría permitir cambiar gradualmente el tiempo de biodegradación del material por medio de alteración por etapas en la razón de los reactivos. Durante la síntesis, esto permitiría predecir el tiempo de biodegradación del implante en el cuerpo.
Otro objetivo es crear la posibilidad de que entre líquido sinovial en el material cuando se usa en ortopedia para articulaciones de plástico.
Se lograron los objetivos establecidos ofreciendo el material con fines médicos, un hidrogel biocompatible polifuncional que consiste en copolimero de acrilamida y N.N’-metilen-bis-acrilamida y agua, en el que, según la invención, el material contiene adicionalmente ácido hialurónico incluido en la estructura con la siguiente razón de los componentes en % en masa:
Acrilamida 0,9-8,2
N. N’-metilen-bis-acrilamida 0,1-1,8
Ácido hialurónico 0,1-2,0
Agua hasta 100,0
Como ácido hialurónico, el hidrogel contiene principalmente ácido hialurónico o su sal, por ejemplo, sal de sodio con un peso molecular de 0,3 a 2,5 MDa. El hidrogel también puede incluir iones de plata en la cantidad del 0,0001-O, 0025% en masa.
También se lograron los objetivos establecidos creando un método de fabricación de un hidrogel biocompatible polifuncional con fines médicos, que incluía copolimerización de cantidades respectivas de acrilamida y N,N'-metilenbisacrilamida en un medio acuoso en presencia de un activador de la polimerización de peróxido. Según la Invención, antes de la polimerización, se añade ácido hialurónico a la masa de reacción de acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida, luego se airea la masa con gas inerte durante 5-15 min, luego tiene lugar la polimerización a 69-74°C durante 16-19 horas. Se usa principalmente persulfato de amonio como activador de la polimerización de peróxido y se usa gas argón como gas inerte.
También se proporciona en el presente documento un método alternativo de fabricación del hidrogel biocompatible polifuncional con fines médicos, según el cual se mezcla hidrogel de ácido hialurónico con gel de poliacrilamida adecuado para uso médico para dar una sustancia homogénea en un medio de gas Inerte, tal como argón, por ejemplo; dicha poliacrilamida se obtiene mediante copolimerización de acrilamida y N.N'-metilen-bis-acrilamida en un medio disperso acuoso en presencia de principalmente persulfato de amonio o peróxido de hidrógeno.
Dependiendo de la viscosidad de los geles de partida, el proceso de mezclado se realiza a una velocidad de 50 -2500 r/min.
Un método de fabricación de gel de poliacrilamida adecuado para la preparación del material se conoce y se describe, por ejemplo, en las patentes RU 2127095 y RU 2127129. En particular, es posible usar poliacrilamida lista (que contiene el 0,9-8,2% en masa de copolimero de acrilamida y el 0,1 - 1,8% en masa de N,N'-metilen-bisacrilamida y agua) que se obtiene según el método descrito en las patentes RU 2127095 y RU 2127129.
También es posible usar poliacrilamida lista (que contiene el 0,9-8,2% en masa de copolimero de acrilamida y el 0,1 - 1,8% en masa de N.N'-metilen-bis-acrilamida), que se obtiene, por ejemplo, mediante copolimerización de los componentes en presencia de persulfato de amonio o peróxido de hidrógeno a 72±2nC durante 18 horas. En otros casos particulares, es posible usar gel de poliacrilamida lista (que contiene el 0,9-8,2% en masa de copolimero de acrilamida y el 0,1 - 1,8% en masa de N.N'-metilen-bis-acrilamida) adecuado para aplicaciones médicas, por ejemplo, como Implante para endoprótesis de tejido blando facial, tejido mamario, pene, pantorrillas, cuerdas vocales y otros tejidos de densidad similar al gel; para aplicación en urología y ortopedia.
Para saturar el material con iones de plata, se usa agua presaturada con iones de plata, por ejemplo, mediante electrólisis. Los límites máximos de acrilamida, N.N’-metilen-bis-acrilamida y ácido hialurónico en el material se seleccionan en el experimento con el fin de lograr características físico-mecánicas deseadas.
Se encontró experimentalmente que los métodos descritos de fabricación del material permiten que se incrusten moléculas lineales de ácido hialurónico o su sales en las ranuras ¡nterespaciales del hidrogel de poliacrilamida y que por tanto establezcan uniones fisicoquímicas con el mismo (las figuras 1-4 muestran el espectro de IR de muestras).
La invención proporciona un material que tiene propiedades positivas de tanto geles de poliacrilamida como geles de ácido hialurónico. Además, la presencia de moléculas de ácido hialurónico en el material permite que el líquido sinovial se una más fácilmente a la malla de material y se mezcle alli con el ácido hialurónico Incrustado. Eso conduce a un efecto de tratamiento prolongado cuando se usa el hidrogel en ortopedia.
Además, se encontró que el ácido hialurónico en el material se presenta en un estado estabilizado. Debido a esto, la esterilización del producto terminado puede llevarse a cabo a 120°C (véanse los ejemplos de métodos de fabricación del material). Sin embargo, se sabe que el ácido hialurónico es muy sensible al calor y que la ebullición durante incluso un corto periodo de tiempo da como resultado cambios irreversibles de sus propiedades (patente RU 2102400 publicada el 20/01/1998, “Temperatura effect on dynamic rheological characteritics of hyaluronan", Hylana y Synvisc® (http://hyamatrix.ru/specialist/cosmetologists/hyaluronic_acid/vliyanie_temper atury_na_dinamicheskie_reolog¡cheskie_osobennosti_gk_gilanaj_synvisc/).
Breve descripción de las figuras
Para una mejor compresión,. se proporcionan ejemplos de métodos de fabricación específicos del hidrogel biocompatible novedoso con referencia a las ilustraciones.
Las figuras 1-4 muestran espectros de IR de los siguientes compuestos:
La figura 1 muestra un espectro de IR de disolución al 1% de ácido hialurónico (HA) con un peso molecular de 2,5 MDa;
la figura 2 muestra un espectro de IR de una muestra de pollacrilamida (PAAG) que contiene el 4,1% en masa de acrilamida (AA), 0,1 de N.N’-metilen-bis-acrilamida (BAA) y siendo el resto agua. La PAAG se obtiene mediante copolimerización de los componentes en presencia de persulfato de amonio a una temperatura de 72±2°C (medida con termostato) durante 18 horas;
la figura 3 muestra un espectro de IR del material novedoso en forma de un copolímero de ácido hialurónico (HA), acrilamida (AA) y N.N'-metilen-bis-acrilamida (BAA). La muestra se obtiene mediante copolimerización de los componentes en aireación de la masa de reacción con argón durante 10 min, seguido por polimerización a 72±2°C (medida con un termostato) durante 18 horas. La muestra contiene, % en masa: AA - 4,0%, BAA - 0,1%, HA - 0,1% y el resto es agua;
la figura 4 muestra un espectro de IR de la muestra del material novedoso en forma de una composición obtenida mediante mezclado mecánico de gel de ácido hialurónico al 2% con poliacrilamida lista (PAAG) hasta el estado homogéneo. La PAAG lista contiene, % en masa: AA - 4,0%, BAA - 0,1%, el resto es agua y se obtiene mediante polimerización de los componentes a 72±2°C durante 18 horas. La muestra del material inventado contiene, % en masa: ácido hialurónico (HA) - 0,1%, acrilamida (AA) - 4,0%, N.N'-metilen-bis-acrilamida (BAA) - 0,1%, y agua hasta el 100%.
la figura 5 muestra un gráfico de reabsorción de muestras del material novedoso, muestras de ácido hialurónico y poliacrilamida lista (PAAG) donde el eje X es el tiempo en dias, el eje Y es el volumen del material en % con respecto al volumen implantado:
La curva 1 representa la PAAG (4,2% en masa de residuo seco) que contiene el 4,1% en masa de acrilamida, el 0,1% en masa de N,N'-met¡len-bisacr¡lamida y siendo el resto agua; obtenida mediante polimerización de los componentes a 72±2°C durante 18 horas.
La curva 2 representa PAAG lista (2% en masa de residuo seco) que contiene el 1,9% en masa de acrilamida, el 0,1% en masa de N.N'-metilen-bis-acrilamida y siendo el resto agua: obtenida mediante copolimerización de los componentes a 72±2°C durante 18 horas.
La curva 3 representa ácido hialurónico al 2,5% (Mw 2,5 MDa) reticulado con diglicidil éter de 1,4-butanodiol (véase la patente RU 2382052 publicada el 20/02/2010).
La curva 4 representa gel de ácido hialurónico al 1% (Mw 2,5 MDa).
La curva 5 representa gel de ácido hialurónico al 2,5% (Mw 2,5 MDa).
La curva 6 representa el material novedoso que es un copolimero de acrilamida, N.N'-metilen-bis-acrilamida y ácido hialurónico. La muestra se obtiene mediante copolimerización de los componentes en el medio acuoso y aireación de la masa de reacción con argón durante 10 min, seguido por polimerización a 72±2°C (medida con un termostato) durante 18 horas. La muestra contiene, % en masa: ácido hialurónico - 0,3%, acrilamida - 4,1%, N,N'-metilen-bisacrilamida - 0,1% y agua hasta el 100%.
La curva 7 representa el material novedoso obtenido mediante mezclado mecánico de gel de ácido hialurónico con gel de poliacrilamida lista (PAAG) para dar la sustancia homogénea, donde la PAAG se obtiene mediante copolimerización de los componentes a 72±2°C durante 18 horas. La muestra de material novedoso contiene, % en masa ácido hialurónico - 0,3%, acrilamida - 4,1%, N,N'-metilen-bis-acr¡lamida - 0,1% y agua hasta el 100%.
En los espectros presentados de ácido hialurónico (figura 1), se observa que el punto más alto se sitúa cerca de 3175 cnr1. Este punto se corresponde con enlaces de hidrógeno, que son pertinentes a grupos hidroxilo en ácidos hialurónicos. La línea ancha con el máximo cerca de 3180 cnr1 representa grupos hidroxilo en ácido hialurónico unidos con enlaces de hidrógeno.
En los espectros de muestras de poliacrilamida (PAAG) (figura 2), se observan dos líneas intensas a 1670 cnr1 y 1610 cnr1, que son típicas de la fluctuación de grupos amida amida I y amida II. El máximo de 3440 cnr1 es típico de -C(=0)-NH2 en acrilamida.
Tal como se observa a partir de los espectros presentados (figura 3), en el material novedoso (hidrogel) en forma de copolimero de acrilamida, se observan los picos de N.N’-metilen-bis-acrilamida y ácido hialurónico, que son típicos de poliacrilamida asi como de ácido hialurónico
El desplazamiento de líneas en el área de 3175 cnr1 que es típico de enlaces de hidrógeno de grupos hidroxilo de ácido hialurónico a 3184 cn r1 se debe lo más probablemente al hecho de que se forman los enlaces químicos coordinados entre ácido hialurónico y PAAG, pero no los enlaces químicos covalentes. Los espectros de IR del material obtenido mediante mezclado mecánico de gel de ácido hialurónico y la poliacrilamida preprocesada se muestran en la figura 4.
En este espectro (figura 4), se observan picos de 1614 cnrr1 y 1672 crrr1 típicos de geles de poliacrilamida. El pico de 3175 cnr1 que caracteriza enlaces de hidrógeno de HA se ha movido a 3186 crrr1. Esto es una evidencia de la creación de enlaces químicos coordinados entre HA y PAAG, porque las muestras de material novedoso obtenidas mediante diferente formas (copolimerización o mezclado mecánico) tienen estructuras similares según los espectros de IR recibidos. Es posible asumir que las características físico-mecánicas, en particular propiedades viscosimétricas de esas muestras, también podrían ser similares.
Sin embargo, las propiedades viscosimétricas de estas muestras tienen diferencias significativas tal como se muestra en los ejemplos, que dan a conocer la invención.
Ejemplos de la invención
Para elaborar el material novedoso se toma:
- acrilamida: C3H5NO, peso molecular 71,08, polvo inodoro cristalino blanco; temperatura de fusión 84,5°C; fabricada por Sigma (catálogo “Reagents for biochemistry and research in natural Science” SIGMA, 1999, pág. 47, n.° de catálogo A8887);
- N.N'-metilen-bis-acrilamida: C7H1CN2O2 , peso molecular 154,16, polvo inodoro cristalino blanco; temperatura de fusión 185°C, fabricada por Sigma (catálogo "Reagents for biochemistry and research in natural Science” SIGMA, 1999, pág. 696, n.° de catálogo M7256);
- ácido hialurónico o su sal de sodio con peso molecular 0,5 - 2,5 MDa. Es posible usar ácido hialurónico de fuentes microbianas;
- persulfato de amonio: (NHi)2S20a° -peso molecular 228,19; cristales de tipo placa incoloros; temperatura límite 120°C; fabricado por Sigma (catálogo “Reagents for biochemistry and research in natural Science” SIGMA, 1999, págs. 117).
Todos los monómeros mencionados anteriormente son adecuados con fines biológicos y no requieren purificación adicional. El hidrogel novedoso también puede incluir iones de plata producidos por electrólisis.
El agua deberá ser bidestilada y apirética (pH 5,4 - 6,6).
Un primer método de fabricación se lleva a cabo generalmente tal como sigue.
Tomar agua bidestilada apirética (pH 5,4-6,6). Se coloca una porción de HA (Mw 0,5 - 2,5 MDa) en el recipiente con V* de la porción de agua total y se deja hinchar durante 70-130 horas hasta que se forma una masa homogénea gelatinosa. Elaborar porciones de acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida en una razón de 100:1 -100:3 y persulfato de amonio en la cantidad del 0,6 -0,9%. Se diluyen porciones de acrilamida, N,N’-metilen-bis-acrilam¡da y persulfato de amonio en agua bidestilada apirética (% del agua total). Cuando sea necesario, puede usarse agua con iones de plata. Todas las porciones pesadas de componentes se diluyen en un medio de gas argón. Las disoluciones preparadas se filtran y se mezclan con gel de ácido hialurónico en la masa de reacción. La masa de reacción se airea con argón durante 5-15 min y entonces se polimeriza a 69-74°C durante 16-19 horas. El material resultante se envasa en los recipientes o jeringas de volumen requerido y se esteriliza en autoclave a 120°C y presión de 1,2 atm durante 20 min.
Ejemplo 1: Fabricación del material novedoso mediante copolimerización de ácido hialurónico con acrilamida v N.N'-metilen-bis-acrilamida (método de síntesis!
Para producir el hidrogel (muestras n.° 3 y n.“ 4), se usan 300 mi de agua bidestilada apirética purificada (pH 5,4). Se colocan 0,1 g de HA (Mw 2,5 MDa) en 75 mi de agua y se dejan hinchar durante 72 horas en un medio de gas argón. Se usan los 225 mi de agua restantes en electrólisis para obtener agua con iones de plata con una concentración de 5 mg/l.
Se diluyen 8,7 g de acrilamida, 0,195 g de N.N’-metilen-bis-acrilamida y 0,26 g de persulfato de amonio en 225 mi de agua con iones de plata. La dilución de componentes también se realiza en un medio de argón. La disolución obtenida se filtra a través de un filtro de membrana (FMNC-8,0, fabricado por VL^DISART, Rusia) y se mezcla con hidrogel de ácido hialurónico para dar una masa de reacción. La masa de reacción se airea con gas argón durante 5 min. La polimerización se lleva a cabo en el termostato a 72°C durante 18 horas. Se envasó el material resultante en las jeringas de volumen necesario y se esterilizó mediante autoclave a 120°C y presión de 1,2 atm durante 20 min. Se prepararon las muestras 1, 2, 5, 6, 7, 8 y 9 (véase la tabla 1) de la misma manera. Se muestran cantidades específicas de los componentes para estas muestras, pH del agua, tiempo de hinchamiento de HA, temperatura y tiempo de polimerización (en la tabla de termoendurecimiento) en la tabla 1.
Tabla 1: Ejemplos de métodos de fabricación del material novedoso mediante copolimerización de componentes iniciales
Figure imgf000006_0002
Como las muestras del material obtenido mediante copolimerización no son líquidos espesos que fluyen, sino sustancias elásticas de tipo gel que, sin embargo, pueden expulsarse fácilmente a través de una aguja, sus propiedades de viscosidad no pudieron determinarse.
Para caracterizar estos sistemas, se usó el parámetro de “cizalladura de elasticidad” (G), que se mide mediante una penetración de indentador esférico. Los datos sobre las propiedades características dependiendo de la composición del gel se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: La influencia de la composición del material novedoso obtenido mediante copolimerización conjunta de los componentes sobre el módulo de elasticidad, donde AA es acrilamida, BAA es N,N'-metilen-b¡s-acrilamida y HA es ácido hialurónico.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Ejemplo 2
Un método de fabricación para el material novedoso en forma de una composición de ael de poliacrilamida con ácido hialurónico mediante mezclado mecánico de hidroael de HA con ael de poliacrilamida lista (PAAGL el 4.3% en masa de residuo seco, que contiene el 4.0% en masa de AA y el 0,3% en masa de BAA. siendo el resto agua, obtenido mediante polimerización de los componentes a 72±2°C durante 18 horas.
De manera general, la segunda realización del método se llevó a cabo tal como sigue:
Se dejó hinchar ácido hialurónico con un peso molecular 0,5 * 2,5 MDa, concentración al 1-2%, durante 72-120 horas en un medio de gas argón. Se combinó el hidrogel de ácido hialurónico resultante con un gel de poliacrilamida lista (PAAG), obtenido mediante copolimerización de AA y BAA en un medio disperso acuoso en presencia de persulfato de amonio o peróxido de hidrógeno, con la masa de reacción incubada a una temperatura de 72±2°C durante 18 horas.
Entonces, se colocó el hidrogel de ácido hialurónico (HA, cuya cantidad especifica se especifica en la tabla 3) en un recipiente para mezclar donde se añadió una determinada cantidad (también especificada en la tabla 3) de gel de poliacrilamida. Entonces se agitó el contenido con un agitador elevado mecánico a una velocidad de 500 r/min hasta el estado homogéneo. La agitación se llevó a cabo a diferentes razones de los hidrogeles de PAAG lista y ácido hialurónico. El material obtenido se envasó en recipientes o jeringas de volumen requerido y se esterilizaron en autoclave a 120°C y presión de 1,2 atm durante 20 mln. Los datos sobre la razón de los componentes y propiedades viscosas del material obtenido se presentan en la tabla 3.
Tabla 3: Propiedades viscosimétricas del material ofrecido en forma de la composición obtenida mezclando PAAG preprocesada con ácido hialurónico
Figure imgf000007_0002
Tal como se muestra mediante los datos presentados en las tablas 2 y 3, las propiedades viscosimétricas de las muestras del material obtenido mediante copolimerización de ácido hialurónico con acrilamida y metilen-bisacrilamida, y de las muestras del material obtenido mediante mezclado mecánico de hidrogel de ácido hialurónico y un gel de poliacrilamida lista (PAAG) son más de 1000 veces diferentes. Esta diferencia está justificada por el método de fabricación del nuevo material. El material en forma de un hidrogel obtenido mediante copolimerización de acrilamida, metilen-bis-acrilamida y ácido hialurónico tiene una estructura de poliacrilamida retlculada, incrustada con moléculas de ácido hialurónico. Los hidrogeles obtenidos mediante mezclado mecánico de PAAG lista con ácido hialurónico son una unión mecánica de fragmentos de malla de gel de poliacrilamida en el hidrogel de ácido hialurónico.
Experimentos en ratas
Para estudiar la velocidad de reabsorción del material novedoso según la composición y el método de fabricación del mismo, se llevó a cabo un estudio experimental de reacción tisular y velocidad de reabsorción con administración subcutánea de diferentes muestras del material ofrecido obtenido mediante diferentes variantes del método.
Procedimiento experimental
A ratas blancas de laboratorio, macho, peso corporal de 150-180 g, anestesiadas con una combinación “Zometa Rometor" se les inyectaron por vía subcutánea en la región escapular en ambos lados de la línea media 1,5 mi de los hidrogeles estudiados. Los animales experimentales se retiraron del estudio el día 3, 7, 21, 35, 42, 49, 56, 63 y 70. Se muestrearon implantes de gel encapsulados con tejido circundante del sitio de administración. Se fijó el material en disolución de formalina al 10% y se incrustó en parafina. Se tiñeron secciones de parafina con hematoxilina y eosina. Las muestras se observaron bajo microscopio óptico BX-51. Los resultados experimentales se presentan como un gráfico en la figura 5, donde el eje X es el tiempo de retirada del animal del experimento en días y el eje Y es el volumen del material en % con respecto al volumen implantado.
Tal como puede observarse a partir de los materiales presentados (figura 5), al cambiar la razón de PAAG y HA en el material ofrecido, asi como el método para la producción del mismo, puede obtenerse un hidrogel con una tasa de reabsorción predicha.
Se llevaron a cabo estudios toxicológicos de las muestras del material novedoso en forma de un hidrogel nombrado “Matrexsyn" según la serie de normas GOST R ISO 10993 (GOST R ISO 10993-1-2009 - GOST R ISO 10993-11 -2009) “Biological evaluation of medical devices”. Las pruebas toxicológicas mostraron que los extractos acuosos de las muestras del hidrogel novedoso no produjeron efecto hemolitico en experimentos “in vitro " con eritrocitos aislados de conejos. Se estableció una ausencia completa de actividad hemolitica, siendo un valor aceptable el 2%. En el experimento de toxicidad aguda en ratones blancos tras administración parenteral de las muestras de hidrogel a una dosis de 50,0 mi por 1 kg de peso corporal, no se produjeron muertes de animales o signos clínicos de intoxicación. El estado general de los ratones experimentales, su comportamiento, ingesta de alimentos, estado del pelaje no difirieron de los de los controles. La autopsia de los ratones experimentales estableció que los tejidos en el sitio de la administración de hidrogel, ganglios linfáticos regionales, órganos internos (hígado, riñón, bazo) estaban dentro del intervalo fisiológico de los controles. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la dinámica de peso corporal, hemogramas clínicos y bioquímicos, coeficientes de masa de órganos internos en los animales experimentales en comparación con controles tras implantación subcutánea del gel.
Aplicabilidad industrial
Por tanto, los ejemplos proporcionados de la realización particular de lo anterior muestran que el material novedoso puede obtenerse mediante las variantes propuestas del método que garantizan la obtención de un material con un tiempo y tasa de reabsorción predecibles tras la implantación del mismo en un cuerpo humano o animal. El material novedoso no induce prácticamente reacción tisular, no provoca sensibilización, no provoca cambios distróficos o necróticos y puede usarse para su implantación en un cuerpo humano o animal.
El material novedoso en comparación con el hidrogel de poliacrilamida de la técnica anterior “Argiform" (TU 9398­ 002-52820385-2008) producido bajo la marca comercial Noltrex™, que tiene la siguiente composición: poliacrilamida tridimensional - el 4,5 ± 1,5%, agua bidestilada el 95,5±1,5%, iones de plata - el 0,01 -0,02% (http://www.rlsnet.ru/pcrtn id 34552.htm), tiene una tasa de reabsorción predecible. En comparación con otro sustituto de liquido sinovial conocido, Synocrom® (una prótesis de liquido sinovial) que contiene hialuronato de sodio con un peso molecular de aproximadamente 1,6 MDa, auxiliares y agua para inyección (http://slovari.yandex.ru/-KHM ri/l/PnC/Cl/IHQKpOM%20MHHl/l%20'3aMeHHTeJ1b%2
0 C M H O B M a r b H O M % 2 C ) 9 K l /1 f lK O C T t1. / ) . g| mater¡a| biocompatible ofrecido permanece en la articulación durante al menos 6 meses. El tiempo de residencia del material se predice basándose en la composición y el método de fabricación del mismo. Además, en contraposición a los fármacos conocidos en ácido hialurónico reticulado o no reticulado o sus sales, el material novedoso puede almacenarse a temperatura ambiente o superior y esterilizarse a 120°C, lo que aumenta la seguridad del material con respecto al receptor.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Material con fines médicos basado en un hidrogel de poliacrilamida, que comprende un copolímero de acrilamida y N,N'-met¡len-b¡s-acrilamida y agua, caracterizado porque comprende adicionalmente ácido hialurónico incluido en la estructura del hidrogel, con la siguiente razón de los componentes en % en masa:
    Acrilamida 0,9-8,2
    NpN'-met¡len-bis-acrilamida 0,1-1,8
    Acido hialurónico 0,1-2,0
    Agua hasta 100,0
  2. 2. Material según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene como ácido hialurónico el propio ácido hialurónico o su sal, con un peso molecular de 1,5-2,5 MDa.
  3. 3. Material según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende adicionalmente iones de plata en la cantidad del 0,0001 - 0,0025% en masa.
  4. 4 Método para la producción del material con fines médicos según la reivindicación 1 mediante copolimerización de acrilamida y N,N’-metilen-bis-acrilamida en medio acuoso en presencia de activador de la polimerización de peróxido, caracterizado porque antes de la polimerización se añade ácido hialurónico a la masa de reacción, luego se airea la masa con gas inerte durante 5 - 15 min, luego se realiza la polimerización a 69 - 74°C durante 16 -19 horas.
  5. 5. Método según la reivindicación 4, caracterizado porque se usa principalmente persulfato de amonio como activador de la polimerización de peróxido.
  6. 6. Método según la reivindicación 4, caracterizado porque se usa gas argón como gas inerte.
  7. 7. Método según la reivindicación 4, caracterizado porque se usa como agua el agua presaturada con iones de plata, por ejemplo, mediante electrólisis.
  8. 8. Método de producción del material con fines médicos según la reivindicación 1, que consiste en que un hidrogel de ácido hialurónico se mezcla con gel de poliacrilamida adecuado para uso médico que contiene acrilamida y N,N’-metilen-bis-acrilamida para dar una sustancia homogénea en un medio de gas inerte
  9. 9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque se usa como hidrogel de poliacrilamida un gel obtenido mediante copolimerización de cantidades adecuadas de acrilamida y N,N'-metilen-bis-acrilamida en medio disperso acuoso en presencia de activador de la polimerización de peróxido, principalmente persulfato de amonio o peróxido de hidrógeno.
  10. 10. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque se usa gas argón como gas inerte.
  11. 11. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque se usa como agua el agua presaturada con iones de plata, por ejemplo, mediante electrólisis.
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