DE69534245T2 - Vorrichtung zur lokalen verabreichung einer arznei - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum lokalen Zuführen einer Substanz in einen natürlichen Gewebekanal zu einer vorgegebenen Stelle, wie beispielsweise einem Blutgefäß, sowie Therapieverfahren, die die Vorrichtung verwenden. Insbesondere betrifft die Erfindung die lokale Zuführung eines Arzneimittels in die Grenzschicht von Fluid, das durch einen natürlichen Gewebekanal fließt, um somit die Arzneimittelmenge zu vermindern, die dazu erforderlich ist, eine therapeutische Konzentration an einer vorgegebenen Stelle, wie beispielsweise an einer Angioplastiestelle, zu erreichen.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Eines der komplexesten und schwierigsten Probleme, das sich Medizinern und der pharmazeutischen Industrie über Jahrzehnte gestellt hat, besteht darin, eine therapeutische Konzentration eines Arzneimittels lokal an einer Zielstelle innerhalb des Körpers zu erreichen, ohne unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu erzeugen. Die parenterale oder orale Therapie von Substanzen, die darauf gerichtet sind, eine Krankheit in einem bestimmten inneren Organ zu behandeln, muss oftmals in Mengen verabreicht werden, die von dem Erreichen kritischer systemischer Blutniveaus abhängen, die in anderen Bereichen im Körper zerstörende Nebenwirkungen erzeugen können. Ein gutes Beispiel für eine Situation, wo eine lokale Therapie mit Arzneimitteln notwendig ist, die außerdem unerwünschte systemische Nebenwirkungen erzeugen, ist die Vermeidung von Komplikationen nach der Anordnung einer kardiovaskulären prothetischen Vorrichtung, wie beispielsweise einem prothetischen Gefäßtransplantat, Gefäß-Patch oder Gefäß-Stent, die verwendet werden, um ein beschädigtes Gefäß zu reparieren.
- Das Versagen eines Transplantats steht oftmals im Zusammenhang mit der inhärenten Thrombogenizität der blutberührenden Oberfläche der prothetischen Vorrichtung und mit den körpereigenen Heilungsmechanismen, die zu einem fortschreitenden stenotischen Verschluss aufgrund von erneuter Fibrisierung in der Intima und Hyperplasie führen können. Eine systemische Therapie, die darauf ge richtet ist, die Koagulation und die Thrombose lokal an der Transplantatstelle zu vermeiden, wird oftmals aufgrund eines Blutens an anderen Stellen erschwert. Gleichermaßen kann eine systemische Behandlung mit Wachstumtsmediatoren oder chemotherapeutischen Mitteln eine hyperplastische oder hypoplastische Reaktion im Gewebe hervorrufen, auf das nicht speziell eingewirkt wird. Gleichermaßen kann die Verabreichung von Vasodilatatoren systemische Hypotonie hervorrufen.
- Es hat zahlreiche Versuche gegeben, vaskuläre Transplantate bzw. Gefäßtransplantate selbst weniger thrombogenisch zu machen, indem beispielsweise die Lumenoberfläche des Transplantats mit nicht-thrombogenischen Polymeren (US-PS Nr. 4,687,482), Zellen (US-PS Nr. 5,037,378) oder mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln (Antikoagulansien) in einer Polymerbeschichtung beschichtet werden (PCT-Anmeldung WO 91/12279). Obgleich diese Versuche den Erfolg, der mit der Transplantatanordnung im Zusammenhang steht, verbessert haben, treten immer noch häufig Komplikationen mit der Blutgerinnung, der Thrombosebildung und der Restenose auf, und zwar insbesondere die Restenosen, die aufgrund einer Fibroplasie und einer Proliferation glatter Muskeln auftreten.
- Ebenso hat es zahlreiche Versuche gegeben, eine lokale Arzneimittelzuführung über intravaskuläre Mittel zu bewirken. Ballondilatationskatheter für die perkutane transluminale koronare Angioplastie (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) sind mit Arzneimittelbeschichtungen auf der Außenseite des Ballons entwickelt worden (z.B. US-PS Nr. 5,102,402 und Nr. 5,199,951). Andere PTCA-Katheter enthalten Perforationen in der Wand des PTCA-Ballons für die Infusion von Arzneimitteln, wie beispielweise der Wolinsky-Katheter oder der Ballon mit einer Ballonausgestaltung, wie sie in der US-PS Nr. 5,049,132 dargestellt ist. Diese Katheter unterbrechen bzw. stören jedoch oftmals den Blutstrom und vermindern die distale Gewebeperfusion. Andere Katheter, wie beispielsweise der Stack-Perfusionskatheter und der in der US-PS Nr. 5,181,971 beschriebene Katheter, sind entwickelt worden, die Arzneimittelzuführung zu erleichtern, ohne die distale Gewebeperfusion zu unterbrechen bzw. zu stören. Diese Vorrichtungen sind jedoch hinsichtlich ihrer klinischen Anwendungen begrenzt und sperrig und können nicht in dem Gefäß verankert werden, das proximal zu dem anvisierten Behandlungsbereich liegt, oder nicht bei nicht-vaskulären Anwendungen verwendet werden.
- Es besteht somit ein Bedarf für eine Einrichtung und ein Verfahren zum Bereitstellen lokaler Therapie, die starke lokale Konzentrationen therapeutischer Arzneimittel an einer vorgegebenen Stelle, wie beispielsweise einer Stelle für die Gefäßreparatur, aufrechterhalten können, ohne unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu erzeugen. Es besteht insbesondere ein Bedarf für die Bereitstellung minimaler Konzentrationen therapeutischer Mittel direkt in die Grenzschicht des Blutstroms in der Nähe der Gefäßwand, die unmittelbar proximal zu einem anvisierten Behandlungsbereich liegt, was die benötigte Arzneimittelmenge stark vermindert, um ein therapeutisches Ergebnis zu erreichen.
- Es besteht ferner ein Bedarf für die Bereitstellung effektiver lokaler Therapie für die Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten in zahlreichen Bereichen des Körpers, so dass die Chemotherapie auf anvisierte Gewebe lokalisiert werden kann, um somit unerwünschte systemische Nebenwirkungen bei der systemischen Verabreichung zu vermeiden.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung löst das Problem, eine lokalisierte Therapie bei anvisierten Geweben bereitzustellen, indem eine Vorrichtung gemäß dem unabhängigen Anspruch 1 bereitgestellt wird, d.h. eine Einrichtung, um eine Substanz lokal in einen beliebigen natürlichen Gewebekanal im Körper eines Säugers zuzuführen und um somit eine lokalisierte Therapie bei anvisierten Geweben bereitzustellen. Alternative Ausführungsformen der Erfindung können verwendet werden, um eine lokale Arzneimittelzuführung zu einer vorgegebenen Stelle in einem beliebigen Kanal bereitzustellen; einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Lymphgefäße, Gallendurchgänge (bile ducts), Harnleiter, den Verdauungstrakt sowie das Bronchialsystem. Beispielsweise kann ein Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinom) der Blase effektiv mit chemotherapeutischen Mitteln behandelt werden, indem die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung in einen Harnleiter eingebracht wird und das geeignete Arzneimittel verabreicht wird. Substanzen, die in die Grenzfläche von Fluid gefördert werden, das durch den Gewebekanal strömt (in der Nähe der Gefäßwand), vermindern die benötigte Substanzmenge, um ein therapeutisches Ergebnis in dem anvisierten Behandlungsbereich zu erzielen, in großem Maße.
- In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Arzneimittelzuführvorrichtung um einen Dauerinfusionskatheter flacher Bauform, der ein speziell entwickeltes Sub stanzzuführsegment für die Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle innerhalb eines natürlichen Gewebekanals in dem Körper eines Säugers umfasst. Das Substanzzuführsegment ermöglicht die direkte Zuführung einer Substanz, beispielsweise eines Arzneimittels, in die Grenzschicht von Fluid, das durch den Kanal strömt, ohne die normale Fluidströmung durch den Kanal zu unterbrechen bzw. zu stören.
- Ebenso beschrieben, jedoch nicht beansprucht ist die Verwendung der Vorrichtung zum lokalen Zuführen einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle innerhalb eines natürlichen Gewebekanals. Beispielsweise kann die Thrombusbildung bei einer koronaren Angioplastiestelle verhindert werden, indem kleine Mengen eines Antikoagulans direkt der PTCA-Stelle zugeführt werden, und zwar unter Verwendung der Verfahren und der Vorrichtungen gemäß der Erfindung.
- Ferner wird eine Vorrichtung für die lokale Zuführung eines Arzneimittels zu einer Transplantatstelle beschrieben, die ein vaskuläres Transplantat mit einem porösen Abschnitt und ein Reservoir für das Arzneimittel umfasst, das an die Außenseite des Transplantats angebracht ist und über dem porösen Abschnitt liegt, so dass das Innere des Reservoirs über den porösen Abschnitt in fluider Kommunikation mit der luminalen, blutstromberührenden Oberfläche des vaskulären Transplantats steht, wobei ein Arzneimittel, das in dem Reservoir angeordnet ist, der luminalen Oberfläche des Transplantats zugeführt wird. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt eine Röhre bereit, die an das Reservoir angebracht ist und in Kommunikation mit diesem steht, so dass das Reservoir mit dem Arzneimittel wieder aufgefüllt werden kann oder das Arzneimittel ausgetauscht werden kann, wenn sich die therapeutischen Bedürfnisse ändern. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst ferner eine Pumpe, die mit der Röhre verbunden ist, um ein Arzneimittel dem Reservoir zuzuführen und um einen erwünschten Druck innerhalb des Reservoirs aufrechtzuerhalten.
- Die Erfindung stellt eine Substanzzuführvorrichtung bereit, die in einem Verfahren zum Bereitstellen lokaler Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Kanal in dem Körper eines Säugers nützlich ist, wobei der Kanal eine luminale Oberfläche aufweist, die ein Lumen definiert, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
-
- a) Anordnen einer Substanzzuführvorrichtung in dem Lumen des natürlichen Gewebekanals angrenzend an die vorgegebene Stelle, wobei sich die Vorrichtung in einer ersten Position befindet, und
- b) Zuführen einer Substanz zu der vorgegebenen Stelle mittels der Substanzzuführvorrichtung, wobei sich die Vorrichtung in einer zweiten Position befindet, ohne den Strom eines Fluids durch den Kanal zu unterbrechen bzw. zu stören. Die Substanzzuführvorrichtung ist die Vorrichtung gemäß Anspruch 1.
- Vorzugsweise handelt es sich bei der vorgegebenen Stelle um die Grenzschicht von Fluid, das durch den natürlichen Gewebekanal strömt.
- Gemäß einem bevorzugten Merkmal dieses Aspekts handelt es sich bei der vorgegebenen Stelle um die Grenzschicht von Fluid, das durch den natürlichen Gewebekanal strömt, und zwar stromaufwärts von einem anvisierten Behandlungsbereich.
- Es ist wahrscheinlich, dass es sich bei dem natürlichen Gewebekanal um ein Blutgefäß und bei der Substanz um ein Arzneimittel handelt.
- In einem Fall kann es sich bei der Substanz um eine gerinnungshemmende Substanz bzw. Antikoagulans handeln, wobei die gerinnungshemmende Substanz optional ausgewählt ist aus Heparin, Hirudin, Hirulog, Hirugen, aktiviertem und nicht aktiviertem Protein C, synthetischen Antagonisten von Thrombin, Faktor VIIa, Faktor Xa und aktivierten und nicht aktivierten Gerinnungsfaktoren.
- In einem anderen Fall kann die Substanz einer Blutplättchenablagerung und Thrombusbildung entgegenwirken, wobei die Substanz vorzugsweise ausgewählt ist aus: Plasmin, Gewebeplasminogenaktivator (tPA), Urokinase (UK), einkettiger Prourokinase (scuPA), Streptokinase, Prostaglandinen, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thromboxansynthetase-Inhibitoren, Antagonisten von Glycoprotein-Rezeptoren, einschließlich (GP) Ib, GP IIb/IIIa, Antagonisten von Collagen-Rezeptoren und Antagonisten von Blutplättchen-Thrombin-Rezeptoren.
- In einem weiteren Fall kann die Substanz die metabolische Blutplättchenfunktion beeinflussen, wobei die Substanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Prostaglandinen, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thrombo xan-Inhibitoren, Inhibitoren des Calcium-Transports und cyclischen AMP-Agonisten besteht.
- In einem weiteren Fall kann die Substanz die Restenose in einem Blutgefäß verhindern, wobei die Substanz optional ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Wachstumsfaktor, einem Wachstumsfaktor-Inhibitor, einem Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antagonisten, einem Transkriptionsrepressor, einem Translationsrepressor, einer Antisense-DNA, einer Antisense-RNA, einem Replikationsinhibitior, hemmenden Antikörpern, gegen Wachstumsfaktoren gerichtete Antikörpern, bifunktionellen Molekülen, die einen Wachstumsfaktor und ein Cytotoxin umfassen, und bifunktionellen Molekülen, die einen Antikörper und ein Cytotoxin umfassen, besteht.
- Alternativ kann es sich bei der Substanz um einen Vasodilatator handeln, wobei die Substanz ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus: Nitroglycerin, Nitroprussid, Mitteln, die Stickstoffmonoxid freisetzen, und Mitteln, die den Calcium-Transport hemmen.
- KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN DER ZEICHNUNGEN
-
1 zeigt eine perspektivische Ansicht der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei die Vorrichtung für die lokale Arzneimittelzuführung als ein Katheter gezeigt ist. -
2 zeigt eine Längsquerschnittsansicht der ersten Ausführungsform, die einen Führungsdraht zeigt, der in den Lumen des Katheters eingebracht ist. -
3 zeigt eine Querschnittsansicht des Katheters entlang der Linie 3-3 in2 . -
4 zeigt eine perspektivische Ansicht der ersten Ausführungsform, die bei einer Stenoseläsion bzw. stenotischen Läsion in einer Arterie angeordnet ist, wobei sich das Substanzzuführsegment in der dritten Position befindet. -
5 zeigt eine perspektivische Ansicht der ersten Ausführungsform, die bei einer vorgegebenen Stelle in der Nähe einer Stenoseläsion bzw. stenotischen Läsion in einer Arterie angeordnet ist, wobei sich das Substanzzuführsegment in der dritten Position befindet. -
6 zeigt eine Querschnittsansicht der ersten Ausführungsform entlang der Linie 6-6 in4 , die eine mögliche Anordnung der Substanzzuführlöcher zeigt. -
7 zeigt eine Querschnittsansicht der ersten Ausführungsform entlang der Linie 7-7 in5 , die eine zweite mögliche Anordnung der Substanzzuführlöcher zeigt. -
8 zeigt eine Querschnittsansicht der ersten Ausführungsform, die eine dritte mögliche Anordnung der Substanzzuführlöcher zeigt. -
9 zeigt eine Längsquerschnittsansicht der zweiten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung, die die Vorrichtung für die lokale Arzneimittelzuführung als einen Katheter mit einem Führungsdraht zeigt, der in den ersten Lumen des Katheters eingebracht ist. -
10 zeigt eine Querschnittsansicht der zweiten Ausführungsform entlang der Linie 10-10 in9 , die eine mögliche Konfiguration des ersten und des zweiten Lumens zeigt. -
11 zeigt eine Querschnittsansicht der zweiten Ausführungsform, die eine zweite mögliche Konfiguration des ersten und des zweiten Lumens zeigt. -
12 zeigt eine Querschnittsansicht der zweiten Ausführungsform entlang im Wesentlichen derselben Position, wie die Linie 10-10 in9 , wobei eine dritte mögliche Konfiguration des ersten und des zweiten Lumens gezeigt wird. -
13 zeigt eine perspektivische Ansicht der dritten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung. -
14 zeigt eine Querschnittsansicht der vierten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung. -
15 zeigt einen Graphen, der die Thrombus-Inhibition auf einem DACRON®-Transplantat durch die Verabreichung von PPACK in ein ex vivo-Pavian-Shuntmodell nach einer dreißigminütigen Bluteinwirkung (blood exposure) über herkömmliche intravenöse und lokale systemische Infusionsrouten zeigt. -
16 zeigt einen Graphen, der die Verhinderung von Blutplättchenablagerung auf einem DACRON®-Transplantat durch die lokale Infusion von PPACK in ein ex vivo-Pavian-Shuntmodell während einer dreißigminütigen Bluteinwirkung (blood exposure) unter Verwendung der hierin beschriebenen Vorrichtungen zeigt. - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEISPIELHAFTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
- Die vorliegende Erfindung kann besser unter Bezugnahme auf die nachstehend detaillierte Beschreibung spezifischer Ausführungsformen und die Beispiele und die anhängenden Figuren verstanden werden.
- "Ein" bzw. "eine" in den Ansprüchen kann ein bzw. eine oder mehrere bedeuten.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung für die lokale Zuführung einer Substanz an einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Gewebekanal in dem Körper eines Säugers bereit. Der Begriff "natürlicher Gewebekanal", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen beliebigen Bereich des Körpers eines Säugers, der dazu fähig ist, Substanzen zu transportieren, und der beispielsweise Blutgefäße des kardiovaskulären Systems (Arterien und Venen), Gefäße des Lymphsystems, den Verdauungstrakt (die Speiseröhre, den Magen, die kleinen und die großen Eingeweide und den Dickdarm), das portokavale System der Leber, die Gallenblase und Gallendurchgänge, das Harnsystem (Harnleiter, Blase und die Harnröhre), das Bronchialsystem (die Luftröhre, die Bronchien und die Bronchiolen) sowie Kanäle und Kanälchen, die endokrine Organe mit anderen Bereichen des Körpers verbinden, umfasst, jedoch nicht auf diese beschränkt ist. Die Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in einem beliebigen Säuger oder in einem beliebiegen Tier verwendet werden, in dem natürliche Gewebekanäle gefunden werden.
- Die hierin beschriebenen Vorrichtungen können außerdem austauschbar als "Katheter" bezeichnet werden und sind für eine intraluminale (z.B. intravaskuläre) Verwendung in den vorstehend beschriebenen natürlichen Gewebekanälen der Körper von Säugern ausgestaltet.
- Der hier verwendete Begriff "vorgegebene Stelle" kann eine beliebige Stelle innerhalb des natürlichen Gewebekanals oder eine beliebige Stelle, die über den natürlichen Gewebekanal erreicht werden kann, bezeichnen. Die vorgegebene Stelle kann die Stelle sein, wo das Substanzzuführsegment der Vorrichtung innerhalb des Kanals angeordnet (positioniert) ist und kann sowohl kranke als auch gesunde Abschnitte des Kanals umfassen. Die vorgegebene Stelle kann proximal (stromaufwärts) hinsichtlich eines erkrankten Segments des natürlichen Gewebekanals sein. Insbesondere kann die vorgegebene Stelle eine Stelle sein, die für eine Anordnung des Substanzzuführsegments ausgewählt worden ist, was die Behandlung eines Zielbehandlungsbereichs oder eines Zielbehandlungsorgans distal (stromabwärts) hinsichtlich der Anordnungsstelle ermöglicht, die für eine Therapie über ein Fluid erreicht werden kann, das durch den Kanal strömt.
- Je nach dem Zusammenhang, in dem der Begriff "vorgegebene Stelle" verwendet wird, kann dieser außerdem einen Ort innerhalb des Lumens des Kanals bezeichnen (relativ zu dem Querschnittsdurchmesser davon), an dem eine Substanz in den Lumen des Kanals zugeführt wird. Beispielsweise kann die vorgegebene Stelle die Grenzschicht eines Fluids sein, das durch den Kanal fließt. Im hier verwendeten Sinne umfasst die "Grenzschicht" üblicherweise einen ringförmigen Ring an der Grenzfläche zwischen dem Fluid und dem Kanal, der lediglich ungefähr 5% der Querschnittsfläche des Kanals einnimmt.
- Der Begriff "Zielbehandlungsbereich" bzw. "anvisierter Behandlungsbereich" umfasst jedweden Bereich, der dazu bestimmt ist, eine vorteilhafte oder therapeutische Wirkung einer Substanz zu empfangen, die mittels der hierin beschriebenen Vorrichtungen verabreicht wird. Beispielsweise kann es sich bei dem Zielbehandlungsbereich um eine Stenoseläsion in einem Blutgefäß, einen sich entwickelnden Thrombus, eine PTCA-Stelle, einen lokalisierten Tumor oder dergleichen handeln.
- Wie sich den
1 bis8 entnehmen lässt, umfasst eine Vorrichtung10 längliche biegsame Röhre12 mit vorgewählter Länge und vorgewähltem Durchmesser. Die Länge und der Durchmesser der Röhre12 variieren selbstverständlich je nach der Größe des Kanals und des Abstands zwischen den Eintrittspunkten darin sowie der vorgegebenen Stelle, wo die Vorrichtung10 angeordnet werden soll. Beispielsweise kann eine typische Länge eines Katheters, der für eine intrakardiale Anordnung über die Oberschenkelarterie in einem ausgewachsenen Menschen ausgestaltet ist, ungefähr zwischen 80 und 200 cm betragen, wobei der Innenrohrdurchmesser ungefähr zwischen 1,0 und 4,5 mm beträgt, wohingegen ein Katheter, der für die Verwendung in der proximalen Harnröhre eines ausgewachsenen Mannes ausgestaltet ist, ungefähr zwischen 5 und 40 cm lang ist und einen Durchmesser von ungefähr 0,1 und 3,0 mm aufweist. - Bei der in den
1 bis2 dargestellten Vorrichtung10 weist die Röhre12 einen Körperabschnitt11 , eine Innenseite13 , eine Außenseite14 , ein proximales Ende16 sowie ein gegenüberliegendes distales Ende18 auf. Ein Lumen20 erstreckt sich longitudinal durch die Röhre12 , wodurch das proximale Ende16 und das distale Ende18 miteinander verbunden werden. Das proximale Ende16 definiert eine Öffnung17 und das distale Ende18 definiert eine Öffnung19 in dem Lumen20 der Röhre12 . Die Röhre12 weist ein Substanzzuführsegment22 angrenzend an dem distalen Ende18 auf, das eine Vielzahl von Substanzzuführlöchern24 durch die Außenseite14 der Röhre12 definiert, die in fluider Kommunikation mit dem Lumen20 der Röhre12 stehen. - Eine Substanz, beispielsweise ein Fluid
25 , das ein Arzneimittel enthält, kann durch die Substanzzuführlöcher24 eingebracht werden, indem die Substanz in dem Lumen20 der Röhre12 für eine Zuführung in den natürlichen Gewebekanal über eine Einbringeinrichtung35 eingebracht wird, die angrenzend an dem proximale Ende16 der Röhre12 angeordnet ist. Die Substanzeinbringeinrichtung35 , die in den1 bis2 gezeigt ist, umfasst einen Infusionsanschluss36 , der in fluider Kommunikation mit dem Lumen20 der Röhre12 angrenzend an dem proximale Ende16 davon steht. In der in2 dargestellten Ausführungsform ist der Lumen38 des Infusionsanschlusses36 integral mit dem Lumen20 der Röhre12 in einer verzweigten Konfiguration ausgebildet. Die Außenseite14 der Röhre12 ist zusammenhängend mit der Außenseite40 des Infusionsanschlusses36 und die Innenseite13 der Röhre12 ist zusammenhängend mit der Innenseite39 des Infusionsanschlusses36 . Der Lumen38 des Infusionsanschlusses36 öffnet sich in ein kegelförmiges, hohles Behältnis42 . Das hohle Behältnis42 ist ausgestaltet, um darin entfernbar einen komplementar geformten erhabenen Stecker44 aufzunehmen, der einen zentralen Lumen (nicht gezeigt) aufweist, der koaxial mit dem Lumen38 des Infusionsanschlusses36 ausgerichtet ist, wodurch eine fluiddichte Verbindung ausgebildet wird. Der zentrale Lumen des erhabenen Steckers44 steht in fluider Kommunikation mit einer entfernten Fluidquelle (nicht gezeigt) über eine Röhre46 , deren Lumen (nicht gezeigt) koaxial mit dem zentralen Lumen des erhabenen Steckers44 und dem Lumen38 des Infusionsanschlusses36 ausgerichtet ist. - Wie sich
2 entnehmen lässt, kann ein Fluid25 , das eine gewünschte Substanz enthält, beispielsweise ein Arzneimittel, in den Lumen20 der Röhre12 eingebracht werden, indem das hohle Behältnis42 des Infusionsanschlusses36 mit dem komplementären erhabenen Stecker42 einer entfernten Fluidquelle verbunden wird und das Fluid25 in den Lumen20 eingebracht wird, und zwar mittels Pumpen, Einspritzen oder unter Ausnutzung der Schwerkraft. Somit kann das die Substanz enthaltende Fluid25 durch die Einbringeinrichtung35 , den Lumen20 , die Substanzzuführlöcher24 zu einer vorgegebenen Stelle innerhalb eines natürlichen Gewebekanals (nicht gezeigt) strömen. - Wie der Fachmann erkennt, kann das Fluid
25 in die Vorrichtung10 mittels zahlreicher anderer möglicher Mittel eingebracht werden. Beispielsweise kann das Fluid25 alternativ direkt in die Öffnung17 eingebracht werden, die durch das proximale Ende16 der Röhre12 definiert wird. Ebenso kann der Infusionsanschluss36 zahlreiche beliebige mögliche Konfiguration für die Verbindung mit der entfernten Substanzquelle aufweisen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Luer-Verriegelungsverbindungen, Schnappverriegelungsverbindungen, Injektionsstellen und Ventilverbindungen. Die Substanzzuführlöcher24 können ebenso vielfältige Formen aufweisen. In der in den1 bis2 dargestellten Ausführungsform sind die Substanzzuführlöcher24 rund. Sie können jedoch ebenso als Schlitzöffnungen durch die Außenseite14 der Röhre12 ausgestaltet sein, die normalerweise geschlossen verbleiben, sofern nicht Fluid25 durch diese eingebracht wird. Die Substanzzuführlöcher24 können ebenso als rechteckige Öffnungen konfiguriert werden. - Wie sich den
1 bis5 entnehmen lässt, kann das Substanzzuführsegment22 zwischen wenigstens drei Positionen bewegt werden, befindet sich jedoch normalerweise in Ruhe in einer ersten Position oder Ruheposition, die eine erste Form aufweist (wie diese in1 durstellt ist). Die erste Form des Substanzzusegments22 umfasst eine Vielzahl von spiralförmigen Windungen um die Längsachse der Vorrichtung10 , so dass das Substanzzuführsegment22 eine hohle Spule ausbildet. - Damit das Substanzzuführsegment
22 ohne Weiteres den Lumen49 eines natürlichen Gewebekanals50 (wie beispielsweise ein Blutgefäß) durchläuft und die vorgegebene Zuführstelle erreicht, kann das Substanzzuführsegment22 dazu gebracht werden, eine zweite Position einzunehmen, in der es eine zweite Form aufweist, die im Wesentlichen linear ist (wie dies in2 dargestellt ist). Eine Bewegungseinrichtung26 muss auf das Substanzzuführsegment22 angewendet werden, um dessen Bewegung von der ersten Position zu der zweiten Position zu bewirken. "Im We sentlichen linear" bedeutet, dass das Substanzzuführsegment22 die lineare Konfiguration des biegsamen Führungsdrahts28 (oder des in14 dargestellten Stiletts) annehmen kann, der in den Lumen20 der Röhre12 eingebracht wird. Da das Substanzzuführsegment22 dazu neigt, zu der ersten Position zurückzukehren, übt dieses eine Kraft auf den Führungsdraht28 aus, so dass das nicht spulenförmige Substanzzuführsegment22 ein welliges Aussehen annimmt, wenn dieses über dem Führungsdraht28 positioniert ist. Der Führungsdraht28 muss biegsam sein, jedoch eine ausreichende Steifheit aufweisen, um das Substanzzuführsegment22 in der zweiten Position beizubehalten. - In der in
2 dargestellten Ausführungsform wird das Substanzzuführsegment22 mittels der Bewegungseinrichtung26 in der zweiten Position gehalten, die einen Führungsdraht28 mit einer distalen Spitze30 umfasst, die in die Öffnung17 in dem proximalen Ende16 der Röhre12 , durch den Lumen20 und durch die Öffnung19 des distalen Endes18 eingebracht worden ist. Der Führungsdraht28 weist einen ersten Abschnitt32 auf, der in einem aufwärtsgerichteten zweiten Abschnitt34 endet, der wiederum in der distalen Spitze30 endet. Die resultierende gewinkelte Lage der Spitze30 des Führungsdrahts relativ zu der Längsachse der Röhre12 kann genutzt werden, um die Vorrichtung10 während des Anordnens des Substanzzuführsegments22 zu der vorgegebenen Stelle zu lenken, beispielsweise in eine Verzweigung oder Bifurkation einer Arterie oder einer Vene. - Wie sich den
4 und5 entnehmen lässt, neigt das Substanzzuführsegment22 dazu, in die erste Position bzw. Ruhe- (Gedächtnis-)Position zurückzukehren, wenn die Bewegungseinrichtung26 nicht mehr auf dieses einwirkt bzw. aufgebracht und. Nach der Anordnung innerhalb eines Kanals wird sich das Substanzzuführsegment22 üblicherweise zu einer dritten oder operativen Position bewegen, die sich zwischen der ersten Position und der zweiten Position befindet, wie dies in den4 bis5 dargestellt ist. Die dritte Form des Substanzzuführsegments22 ist im Wesentlichen ähnlich zu der hohlen Spulenkonfiguration der ersten Form (in1 dargestellt). In der dritten Position kann der Durchmesser der hohlen Spule gleich dem Durchmesser der hohlen Spule oder ein wenig kleiner als dieser sein, wenn sich das Substanzzuführsegment22 in der ersten Position befindet. Ferner sind die Substanzzuführlöcher24 in der ersten und in der dritten Position nahezu in derselben Orientierung ausgerichtet. Wie beschrieben, nimmt das Substanzzuführsegment22 die dritte Position ein, wenn die Bewegungseinrichtung26 nicht mehr auf dieses aufgebracht wird, so dass das Substanzzuführsegment22 dazu in der Lage ist, eine Kraft gegen die luminale Fläche48 des natürlichen Gewebekanals50 auszuüben, wobei die Kraft ausreichend ist, um das Substanzzuführsegment22 an der vorgegebenen Stelle innerhalb des Lumens49 des natürlichen Gewebekanals50 zu verankern. Die gegen die luminale Fläche48 aufgebrachte Kraft ist hinreichend stark, um das Substanzzuführsegment22 in einer stationären Position innerhalb des Lumens50 nach dem Entfernen des Führungsdrahtes28 zu halten. Die Kraft ist jedoch nicht so stark, dass die luminale Oberfläche48 des Kanals50 beschädigt wird. - Wie sich
2 entnehmen lässt, definieren das proximale Ende16 und das distale Ende18 der Röhre12 Öffnungen17 ,19 in dem Lumen20 der Röhre12 . In der in2 dargestellten Ausführungsform können die Öffnungen17 ,19 , die durch das proximale Ende16 und das distale Ende18 der Röhre12 definiert sind, zwischen einer geschlossenen Position (nicht gezeigt), die eine fluiddichte Abdichtung der Innenseite13 an jedem Ende16 ,18 ausbildet, und einer offenen Position bewegt werden, die es ermöglicht, dass ein Führungsdraht28 durch die Öffnungen17 ,19 geführt wird. Der Körperabschnitt11 der Röhre12 bildet einen verdickten Ring bzw. Annulus37 an dem distalen Ende18 aus. Wenn der Führungsdraht28 teilweise von dem Substanzzuführsegment22 zurückgezogen wird, wie dies in den4 und5 dargestellt ist, dann nimmt die Öffnung19 , die durch das distale Ende18 an dem verdickten Ring37 definiert wird, die normale geschlossene Position ein und bildet eine fluiddichte Abdichtung der Innenseiten13 aus, die über dem Ring37 liegen, so dass ein Fluid25 , das in die Vorrichtung10 eingebracht wird, in die Grenzschicht von Fluid zugeführt wird, das durch den Lumen49 des natürlichen Gewebekanals50 fließt (d.h. die Schicht der Fluidströmung angrenzend an die luminale Flache48 des Kanals50 ). Der Körperabschnitt11 der Röhre12 ist ebenso an dem proximalen Ende16 verdickt, um einen Hals23 auszubilden, der ebenso in einer normal geschlossenen Position verbleibt, wenn der Führungsdraht nicht durch diesen eingebracht wird, um somit eine fluiddichte Abdichtung der Innenseite13 auszubilden, die über dem Hals23 liegt. Alternativ können die Öffnungen17 ,19 , die durch das proximale Ende16 und das distale Ende18 definiert werden, ausgestaltet sein, in einer offenen Konfiguration zu verbleiben, oder eine der beiden Öffnungen17 ,19 kann sich, wie vorstehend beschrieben, zwischen offenen und geschlossenen Positionen bewegen. - In der in
2 dargestellten Ausführungsform ist die proximale Öffnung17 der Röhre12 trichterförmig oder kegelförmig, um ein müheloses Einbringen des Füh rungsdrahtes28 in den Lumen20 zu ermöglichen. Der Körperabschnitt11 der Röhre12 weitet sich angrenzend an den Hals23 in eine Kegelform auf, um somit den Durchmesser der Innenseite13 an dem proximalen Ende16 zu vergrößern. - Wie sich den
6 bis8 entnehmen lässt, können die Substanzzuführlöcher22 auf dem Substanzzuführsegment22 an zahlreichen, beliebigen vorausgewählten Stellen auf der hohlen Spule positioniert werden, die durch das Substanzzuführsegment22 ausgebildet wird, wenn sich dieses in der dritten oder der angeordneten Position innerhalb des Lumens49 des natürlichen Gewebekanals50 befindet. Die vorausgewählte Stelle kann sich bei einer beliebigen Konfiguration einer Vielzahl von möglichen Konfigurationen auf dem Substanzzuführsegment22 befinden. Die Substanzzuführlöcher24a können beispielsweise (in6 dargestellt) derart positioniert sein, dass diese sich in Juxta-Position zu der luminalen Fläche48 des Kanals50 befinden, so dass ein Fluid25 , das durch diesen geführt wird, direkt die luminale Fläche48 des Gewebekanals50 berührt, so dass das Fluid25 direkt in die Wand des Kanals50 geführt wird. Die hierin beschriebenen Vorrichtungen können beispielsweise dazu verwendet werden, um lokal Arzneimittel direkt in die Läsion in einer Arterie zuzuführen, die durch PTCA erzeugt wird. Alternativ kann die vorausgewählte Position der Substanzzuführlöcher24b (in7 dargestellt) derart sein, dass die Löcher24b an die luminale Oberfläche48 des Kanals50 angrenzen, so dass ein Fluid25 , das durch diesen geführt wird, in den Lumen49 des natürlichen Gewebekanals50 angrenzend an die luminale Fläche48 davon geführt wird. Die vorgewählte Position der Substanzzuführlöcher24c (in8 dargestellt) kann ebenso derart sein, dass die Löcher einem Abschnitt der Außenseite14 des Substratzuführsegments22 gegenüberliegen, das die luminale Fläche48 des Kanals50 berührt so dass ein Fluid25 das durch diesen geführt wird in den Lumen49 des natürlichen Gewebekanals50 geführt wird. In jeder der in den7 und8 beschriebenen Konfigurationen platziert die Zuführung eines Fluids25 durch die Substanzzuführlöcher24b –c die Substanz in der Grenzschicht der Fluidströmung durch den natürlichen Gewebekanal50 . - Die
9 bis12 zeigen eine zweite Ausführungsform gemäß der Erfindung, die ebenso für die lokale Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle innerhalb eines natürlichen Gewebekanals in dem Körper eines Säugers verwendet werden kann. Die Vorrichtung110 ähnelt der in den1 bis8 dargestellten Vorrichtung, mit der Ausnahme, dass jene ferner zwei separate Lumen120 ,121 innerhalb der Röhre112 umfasst, und zwar einen ersten Lumen120 für den Durch tritt eines Führungsdrahtes128 durch diesen sowie einen zweiten Lumen121 für die Substanzzuführung. Die Vorrichtung110 umfasst insbesondere eine längliche biegsame Röhre112 mit vorgewählter Länge und vorgewähltem Durchmesser. Wie vorstehend bemerkt, können die vorgewählte Länge und der vorgewählte Durchmesser der hierin beschriebenen Vorrichtungen in Abhängigkeit einer Vielzahl von Faktoren variieren. Die Röhre112 weist eine Außenseite114 , ein proximales Ende116 , ein gegenüberliegendes distales Ende118 sowie einen ersten Lumen120 auf, der sich longitudinal dadurch erstreckt und das proximale und das distale Ende116 ,118 miteinander verbindet. - Die Röhre
112 weist ein Substanzzuführsegment122 angrenzend an das distale Ende118 auf, das eine Vielzahl von Substanzzuführlöchern124 durch die Außenseite114 der Röhre112 definiert. Ein Infusionsanschluss136 ist angrenzend an dem proximalen Ende116 der Röhre112 angeordnet. Ein zweiter Lumen121 ist innerhalb des Körpers der Röhre112 angeordnet, die den Infusionsanschluss136 mit den Substanzzuführlöchern124 verbindet. Eine Schicht aus Röhrenmaterial115 mit einer ersten und einer zweiten Fläche152 ,154 trennt den ersten und den zweiten Lumen120 ,121 entlang der Längsachse der Röhre112 . Der zweite Lumen121 ist lateral durch die Innenseite113 der Röhre112 und medial durch die zweite Fläche154 des Röhrenmaterials115 definiert. - Der zweite Lumen
120 erstreckt sich nicht über die gesamte Länge der Röhre112 , sondern endet vielmehr distal an einem Punkt127 , wo sich die Flächen113 und154 treffen, sowie proximal an einem zweiten Punkt129 , wo sich die Flächen113 und154 treffen. Das proximale Ende116 und das distale Ende118 der Röhre112 Sind integral ausgestaltet und zusammenhängend mit dem Körperabschnitt111 der Röhre112 und dem internen Röhrenmaterial115 , um somit eine fluiddichte Abdichtung des proximalen und des distalen Endes des zweiten Lumens121 bei den Punkten127 und129 auszubilden. Der zweite Lumen121 befindet sich jedoch in fluider Kommunikation mit den Substanzzuführlöchern124 und dem Infusionsanschluss136 , so dass eine Substanz, beispielsweise ein Fluid125 , das ein Arzneimittel enthält, durch den Infusionsanschluss136 , den zweiten Lumen121 und die Substanzzuführlöcher124 zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Gewebekanal (nicht gezeigt) zugeführt werden kann. -
10 zeigt eine Querschnittsansicht der in9 dargestellten Ausführungsform entlang der Linie 10-10 in9 . Das Röhrenmaterial115 weist eine erste Fläche152 auf, die den ersten Lumen120 entlang der Längsachse der Röhre112 definiert. Die zweite Fläche154 des Röhrenmaterials115 definiert die mediale luminale Fläche des zweiten Lumens121 und die Innenseite113 der Röhre112 definiert die laterale luminale Fläche des zweiten Lumens121 . Der Führungsdraht128 ist innerhalb des ersten Lumens120 der Röhre112 dargestellt. Man erkennt, dass zahlreiche andere mögliche Konfigurationen des ersten Lumens120 relativ zu dem zweiten Lumen121 verwirklicht werden können. Die11 und12 zeigen beispielsweise Querschnitte von zwei anderen möglichen Konfigurationen. In11 verzweigt das interne Röhrenmaterial115 die Röhre112 , so dass die erste und die zweite Fläche152 ,154 des Röhrenmaterials115 mediale Flächen für den ersten bzw. den zweiten Lumen120 ,121 ausbilden. Die innere Fläche bzw. Innenseite113 der Röhre bildet die lateralen Flächen des ersten und des zweiten Lumens120 ,121 aus. Das interne Röhrenmaterial115 und der externe Abschnitt der Röhre112 sind integral in einer einzelnen zusammenhängenden Einheit ausgebildet. Der Führungsdraht128 ist innerhalb des ersten Lumens120 dargestellt. Alternativ kann der erste Lumen121 exzentrisch angeordnet sein, wie dies in12 dargestellt ist. - Wie sich wiederum
9 entnehmen lässt, definieren das proximale und das distale Ende116 ,118 ferner Öffnungen117 ,119 in dem ersten Lumen120 . Der Körperabschnitt111 der Röhre112 bildet einen verdickten Ring bzw. Annulus137 an dem distalen Ende118 aus. Der Körperabschnitt111 der Röhre112 an dem proximalen Ende116 ist ebenso verdickt, um einen Hals123 auszubilden. Wie hinsichtlich2 beschrieben, können die Öffnungen117 ,119 zwischen einer geschlossenen Position (nicht gezeigt), die eine fluiddichte Abdichtung der ersten Fläche152 des ersten Lumens120 an jedem Ende116 ,118 ausbildet, einer offenen Position bewegt werden, die es einem Führungsdraht128 ermöglicht, durch die Öffnungen117 ,119 geführt zu werden. Wenn der Führungsdraht128 teilweise von dem Substanzzuführsegment122 zurückgezogen wird, dann bildet die Öffnung119 , die durch das distale Ende118 definiert wird, eine fluiddichte Abdichtung dafür. Alternativ können die Öffnungen117 ,119 , die durch das proximale und das distale Ende116 ,118 definiert werden, ausgestaltet sein, in einer offenen Konfiguration zu verbleiben, oder eine der Öffnungen117 ,119 oder beide können sich zwischen offenen und geschlossenen Positionen bewegen. - In der in
9 dargestellten Ausführungsform ist die proximale Öffnung117 an dem proximalen Ende116 der Röhre112 trichterförmig oder kegelförmig, um ein müheloses Einbringen des Führungsdrahts128 in den Lumen120 zu ermöglichen. Der Körperabschnitt111 der Röhre112 weitet sich angrenzend an den Hals123 in eine Kegelform auf, um somit den Durchmesser der ersten Fläche152 des ersten Lumens120 an dem proximalen Ende116 zu vergrößern. - Wie dies hinsichtlich der ersten Ausführungsform beschrieben worden ist, kann das Substanzzuführsegment
122 zwischen wenigstens drei Positionen bewegt werden: eine erste Position oder Ruheposition, in der dieses eine erste Form annimmt (ähnlich zu der in1 dargestellten Ausführungsform); eine zweite Position, in der es eine zweite Form annimmt (wie in2 dargestellt) und eine dritte Position oder operative Position, in der es eine dritte Form annimmt (ähnlich zu der in den4 und5 dargestellten Ausführungsform). Die dritte Position befindet sich zwischen der ersten und der zweiten Position. - In der in
9 dargestellten Ausführungsform bewegt sich das Substanzzuführsegment122 zwischen der ersten, der zweiten und der dritten Position auf dieselbe Art und Weise, wie das in den1 ,2 ,4 und5 dargestellte und vorstehend beschriebene Substanzzuführsegment. Das Substanzzuführsegment122 wird jedoch in der zweiten Position mittels einer Bewegungseinrichtung126 gehalten, die einen Führungsdraht128 mit einer distalen Spitze130 umfasst, die in die Öffnung117 an dem proximalen Ende116 der Röhre112 , durch den ersten Lumen120 und aus der Öffnung119 an dem distalen Ende118 davon eingebracht worden ist. Der Führungsdraht128 weist einen ersten Abschnitt132 auf, der in einem aufwärtsgerichteten zweiten Abschnitt134 endet, der wiederum in der distalen Spitze130 endet. Die resultierende gewinkelte Lage der Führungsdrahtspitze130 relativ zu der Längsachse der Rohre112 kann dazu genutzt, werden, Vorrichtung110 während des Anordnens des Substanzzuführsegments122 zu der vorgegebenen Stelle zu führen, wie beispielsweise in eine Verzweigung einer Bronchie, wie beispielsweise in eine Bronchiole. - Ein Fluid
125 , das beispielsweise eine Substanz enthält, wie beispielsweise ein Arzneimittel, kann durch die Substanzzuführlöcher124 eingebracht werden, indem die Substanz in den Lumen120 der Röhre112 für eine Zuführung in den natürlichen Gewebekanal über eine Einbringeinrichtung135 eingebracht wird, die angrenzend an das proximale Ende116 der Röhre112 angeordnet ist. Die Substanzeinbringeinrichtung135 , die in9 gezeigt ist, umfasst einen Infusionsanschluss136 , der in fluider Kommunikation mit dem zweiten Lumen121 der Röhre112 angrenzend _ an das proximale Ende116 davon steht. Der Lumen138 der Substanzeinbringeinrichtung135 ist integral mit dem zweiten Lumen121 der Röhre112 in einer verzweigten Konfiguration ausgebildet. Die externe Fläche bzw. Außenseite114 der Röhre112 ist zusammenhängend mit der externen Fläche bzw. Außenseite140 des Infusionsanschlusses136 . Der Lumen138 des Infusionsanschlusses136 öffnet sich in ein kegelförmiges hohles Behältnis142 . Das hohle Behältnis142 ist ausgestaltet, um darin entfernbar einen komplementär geformten erhabenen Stecker144 mit einem zentralen Lumen (nicht gezeigt) aufzunehmen, der koaxial mit dem Lumen138 des Infusionsanschlusses136 ausgerichtet ist, wodurch eine fluiddichte Verbindung ausgebildet wird. Der zentrale Lumen des erhabenen Steckers144 steht in fluider Kommunikation mit einer entfernten Fluidquelle (nicht gezeigt), und zwar über eine Röhre146 , deren Lumen (nicht gezeigt) koaxial mit dem zentralen Lumen (nicht gezeigt) des erhabenen Steckers144 ausgerichtet ist. - Wie sich
9 entnehmen lässt (und gleichermaßen vorstehend für die in2 dargestellte Ausführungsform beschrieben), kann ein Fluid125 in den zweiten Lumen121 der Röhre112 eingebracht werden, indem das hohle Behältnis142 des Infusionsanschlusses136 mit dem komplementären erhabenen Stecker142 einer entfernten Fluidquelle verbunden wird und das Fluid125 in den zweiten Lumen121 mittels Pumpen, Einspritzen oder unter Ausnutzung der Schwerkraft eingebracht wird. - Wie sich den
13 und14 entnehmen lässt, stellt die vorliegende Erfindung außerdem alternative dritte und Ausführungsformen der hierin beschriebenen Arzneimittelzuführvorrichtungen bereit (beispielsweise die in den1 und2 dargestellte Ausführungform, wobei der Körperabschnitt211 an dem distalen Ende218 der Röhre212 eine fluiddichte Abdichtung des Lumens220 der Röhre212 ausbildet und die Vorrichtung210 ferner einen Führungsdraht228 mit einer distalen Spitze230 umfasst, der in dem Körperabschnitt211 der Röhre212 an dem distalen Ende218 davon angebracht ist. Der Führungsdraht228 kann ebenso auf der externen Fläche bzw. Außenseite214 des Körperabschnitts211 an dem distalen Ende218 der Röhre212 angebracht sein. In der dargestellten Ausführungsform weist der Führungsdraht228 einen Verankerungsabschnitt233 mit Schultern231 auf, die in dem ersten Abschnitt232 enden. Der Verankerungsabschnitt233 des Führungsdrahts228 ist in dem distalen Ende218 des Körperabschnitts211 der Röhre212 eingefasst oder in diesen spritzgegossen. Die Form des Verankerungsabschnitts229 kann eine von zahlreichen beliebigen Formen sein und ist nicht auf die in14 dargestellte Ausführungsform beschränkt. Der Verankerungsabschnitt233 ist integral mit dem ersten Abschnitt232 ausgebildet, der sich distal von dem distalen Ende218 entlang der Längsachse der Röhre212 erstreckt und in einem aufwärts gerichteten Abschnitt234 endet. Der aufwärts gerichtete Abschnitt234 endet in der distalen Spitze230 . Die Gesamtlänge des Führungsdrahts228 kann variieren, beträgt vorzugsweise jedoch ungefähr 4 bis 5 cm. Die resultierende gewinkelte Konfiguration des Führungsdrahtes228 kann dazu genutzt werden, die Vorrichtung210 während des Anordnens des Substanzzuführsegments222 innerhalb des Lumens des natürlichen Gewebekanals (nicht gezeigt) zu führen. - Die in
13 dargestellte Ausführungsform der Vorrichtung210 umfasst außerdem eine Öffnung260 durch die externe Fläche bzw. Außenseite214 der Röhre212 , die in fluider Kommunikation mit dem Lumen220 der Röhre212 steht, so dass wenigstens ein Abschnitt eines Fluids225 , das in den Lumen220 der Röhre212 gefördert wird, in den natürlichen Gewebekanal durch die Öffnung260 eintreten kann. Beispielsweise kann ein Katheter (d.h. irgendeine der zahlreichen Ausführungsformen der Vorrichtungen, die hierin beschrieben werden), der für die Zuführung eines Arzneimittels, wie beispielsweise eines Antikoagulans, zu einer Angioplastiestelle in einer koronaren Arterie ausgestaltet ist, kann außerdem wenigstens eine Öffnung260 umfassen, die für die Einbringung einer kleinen Menge des Arzneimittels in den Blutstrom in unmittelbarer Nähe zu dem Substanzzuführsegment222 proximal zu dem Substanzzuführsegment222 angeordnet ist. Diese Öffnung260 kann verwendet werden, um eine Blutplättchenablagerung, eine Koagulation und eine Thrombusbildung zu verhindern, die auf den Flächen bzw. Oberflächen des Katheters proximal zu dem Substanzzuführsegment222 auftreten. Die Öffnung260 kann an einem beliebigen Punkt auf der Röhre312 zwischen dem Substanzzuführsegment222 und dem proximalen Ende216 angeordnet sein, ist jedoch vorzugsweise proximal ungefähr zwischen 0,2 und 40 cm von dem Substanzzuführsegment222 entfernt angeordnet. Zusätzlich kann die Vorrichtung210 mehr als eine Öffnung260 aufweisen und die Öffnungen)260 kann bzw. können eine Vielzahl von Formen aufweisen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf kreisförmig, rechteckig oder eine Schlitzkonfiguration, die der den hierin beschriebenen Substanzzuführlöchern ähnelt. - Wie hinsichtlich der ersten in den
1 bis8 dargestellten Ausführungsform beschrieben, kann das Substanzzuführsegment222 der13 und14 dazu gebracht werden, die zweite Position und die zweite Form anzunehmen, die im We sentlichen linear ist (wie dies in2 gezeigt ist). Dies ermöglicht es, dass die Vorrichtung210 ohne Weiteres den Lumen eines natürlichen Gewebekanals durchläuft und die vorgegebene Zuführstelle erreicht. Eine Bewegungseinrichtung226 muss auf das Substanzzuführsegment222 angewendet werden, um eine Bewegung dieses Segments von der ersten zu der zweiten Position zu bewirken. Ein Stilett239 mit einer distalen Spitze256 ist in dem Lumen220 der Röhre212 eingebracht und durch das Substanzzuführsegment222 geführt, so dass die distale Spitze256 an das distale Ende218 der Röhre212 angrenzt. Das Stilett239 muss biegsam sein, um zu ermöglichen, dass die darauf befestigte Vorrichtung210 innerhalb des Lumens des Gewebekanals bewegt bzw. manövriert werden kann, jedoch immer noch eine hinreichende Steifheit aufweisen, um das Substanzzuführsegment222 in der zweiten Position während der Zuführung zu der vorgegebenen Stelle zu halten. Es ist außerdem vorstellbar, dass die Führungsdrahtkonfiguration und das Stilett gemäß der alternativen Ausführungsform, die vorstehend beschrieben worden ist und in den13 und14 dargestellt ist, in der in9 dargestellten Ausführungsform verwendet werden können, bei der die Röhre112 zwei Lumen120 ,121 umfasst. - Die hier beschriebenen Vorrichtungen können aus einem beliebigen elastischen bioverträglichen Material hergestellt werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Materialien, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Polymeren, synthetischem Gummi, Gummi, Metall und Kunststoffen oder Kombinationen davon, und zwar mittels bekannter Verfahren. Im Allgemeinen können die Vorrichtungen, die aus Polymeren oder Gummi hergestellt werden, spritzgegossen werden oder als ein einzelnes Element gegossen werden und können derart gegossen werden, dass das Substanzzuführsegment (z.B. das in
1 dargestellte Substanzzuführsegment22 ) in der ersten Farm vorgeformt wird, so dass das Substanzzuführsegment normalerweise in der ersten Position (Gedächtnisposition) ruht. - Mögliche Polymere für die Verwendung bei der Herstellung der Vorrichtungen gemäß der Erfindung können entweder biologisch abbaubare oder biologisch nicht abbaubare Polymere oder Kombinationen davon sein. Beispiele für geeignete nicht biologisch abbaubare Polymere umfassen beispielsweise Polyurethan, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluorethylen, Ethylenvinylacetat, Polyimid und Nylon. Beispiele für geeignete biologisch abbaubare Polymere umfassen Polymilchsäure und Polyglykolsäure.
- Geeignete Metalle für die Herstellung der Vorrichtungen, die hier beschrieben werden, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Metalle, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: Edelstahl, Tantal, Platin und Nitinol. In einer momentan bevorzugten Ausführungsform ist das Substanzzuführsegment
22 (siehe1 bis5 ) aus Nitinol (Nickel/Titanlegierung) hergestellt, so dass das Nitinol in dem Substanzzuführsegment22 sich normalerweise in der ersten Position befindet (d.h. der Ruheposition oder der Gedächtnisposition), wie dies in1 dargestellt ist, wenn sich die Vorrichtung bei Raumtemperatur, z.B. ungefähr 23 bis 25°C, befindet. Das Substanzzuführsegment22 kann dazu gebracht werden, die zweite Position einzunehmen, wobei die zweite Form des Substanzzuführsegments22 im Wesentlichen linear ist, indem das Nitinol einem Fluid ausgesetzt wird, das eine Temperatur von ungefähr 40 bis 65°C, jedoch vorzugsweise von ungefähr 55°C aufweist. - Wenn das Nitinol einem Fluid ausgesetzt wird, das auf derartige Temperaturen erwärmt worden ist, dann expandiert das Metall und streckt sich, so dass das Substanzzuführsegment
22 sich von der ersten Position zu der zweiten Position bewegt. Das erwärmte Fluid kann daher als eine Bewegungseinrichtung dienen, anstatt der vorstehend beschriebenen Führungsdrähte28 oder Stilette229 . Typischerweise wird das Substanzzuführsegment22 dem erwärmten Fluid ausgesetzt, indem das erwärmte Fluid durch den Lumen20 der Röhre12 entweder durch den Infusionsanschluss36 oder durch die Öffnung17 an dem proximalen Ende16 der Röhre12 eingebracht wird. Geeignete Fluide, die dazu verwendet werden können, das Substanzzuführsegment aus Nitinol zu umspülen, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Fluide, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: Ringer-Lösung, laktierte Ringer-Lösung, 5% Dextrose-Lösung, 10% Dextrose-Lösung, normale Kochsalzlösung, ½ normale Kochsalzlösung, 5 % Dextrose und ½ normale Kochsalzlösung und steriles Wasser. Diese Fluide dienen außerdem als Beispiele für Fluide, die dazu verwendet werden können, eine Substanz zu der vorgegebenen Stelle mittels Infusion durch die hierin beschriebenen Vorrichtungen zu befördern. Es ist jedoch vorstellbar, dass der Führungsdraht28 der1 bis5 und9 (oder das in den13 und14 dargestellte Stilett239 ) als die Bewegungseinrichtung26 verwendet werden kann und in den Lumen20 des Substanzzuführsegments22 aus Nitinol eingebracht werden kann, um die Anordnung des Substanzzuführsegments20 an der vorgegebenen Stelle innerhalb des Lumens des Gewebekanals zu unterstützen. - Wie sich wiederum
3 entnehmen lässt, stellt eine alternative fünfte Ausführungsform der Erfindung eine semipermeable bzw. halbdurchlässige Membran58 bereit, die die externe Fläche bzw. Außenseite14 des Substanzzuführsegments22 und die darin definierten Substanzzuführlöcher24 abdeckt. Die semipermeable Membran58 kann aus einem beliebigen biologisch abbaubaren oder nicht biologisch abbaubaren Polymer bestehen, einschließlich der vorstehend beschriebenen Beispiele für Polymere. - Die Zuführung einer Substanz durch die Subtanzzuführlöcher
24 zu der vorgegebenen Stelle kann mit einer vorgewählten Rate durch die semipermeable Membran58 erfolgen. Die vorgewählte Rate variiert je nach der Permeabilität der semipermeablen Membran58 für die gewählte Substanz und je nach dem Druck des infusierten bzw. eingebrachten Fluids, das auf die stromaufwärts gelegene Seite der Membran aufgebracht wird. Die vorgewählte Rate kann eine beliebige Flussrate sein, liegt jedoch typischerweise ungefähr zwischen 0,01 und 1,0 ml pro Minute. - Die hierin beschriebenen Vorrichtungen stellen insbesondere ein Mittel zur lokalen Zuführung einer Substanz zu der Grenzschicht von Fluid bereit, das durch einen Kanal strömt, in dem diese angeordnet sind. Beispielsweise können die hierin beschriebenen Vorrichtungen verwendet werden, eine lokale Arzneimittelzuführung bereitzustellen, indem ein arterieller Blutstrom für die Vermeidung oder die Behandlung einer beliebigen Krankheit oder eines beliebigen Zustands verwendet wird, die bzw. der distal zu der Stelle der arteriellen Implantation der Vorrichtung ist. Spezifische Beispiele, bei denen die Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die lokale Arzneimittelzuführ, um Krebs zu behandeln oder um die Perfusion von Gewebe oder Organtransplantaten aufrechtzuerhalten, während der Körper die Revaskularisierung des behandelten Gewebes aufbaut, um die Restenose einer PTCA-Wiederherstellung zu verhindern oder um die Blutplättchenablagerung, die Koagulation oder die Thrombusbildung auf einer prothetischen Vorrichtung zu vermeiden, die in das kardiovaskuläre System implantiert ist. Wenn die hierin beschriebenen Vorrichtungen in dem kardiovaskulären System verwendet werden, dann wird eine lokale Zuführung von Substanzen an der vorgegebenen Stelle erreicht, ohne die Perfusion von Geweben distal hinsichtlich der Infusionsstelle zu unterbrechen bzw. zu stören.
- Insbesondere können die hierin beschriebenen Vorrichtungen in einem Verfahren zum Bereitstellen einer lokalen Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Kanal in dem Körper eines Säugers verwendet werden, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: Anordnen einer Substanzzuführvorrichtung in dem Lumen des natürlichen Gewebekanals angrenzend an die vorgegebene Stelle, wobei sich die Vorrichtung in einer ersten Position befindet und Zuführen der Substanz zu der vorgegebenen Stelle durch die Substanzzuführvorrichtung, wobei sich die Vorrichtung in einer zweiten Position befindet, ohne den Fluss eines Fluids durch den Kanal zu unterbrechen bzw. zu stören. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der vorgegebenen Stelle um die Grenzschicht von Fluid, das durch den natürlichen Gewebekanal strömt, und die Vorrichtung ist aus einer der vorstehend beschriebenen Vorrichtungen ausgewählt.
- Wie sich den
1 bis5 entnehmen lässt, umfasst ein Beispiel für das Bereitstellen einer lokalen Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Kanal in dem Körper eines Säugers (z.B. eine Arterie) die folgenden Schritte: - a)
Einbringen der Vorrichtung
10 in den Lumen49 des natürlichen Gewebekanals50 , wobei die Vorrichtung10 bereits auf einem Führungsdraht28 angebracht worden ist, der eine distale Spitze30 aufweist, wobei der Führungsdraht28 durch den Lumen20 der Röhre12 geführt ist, so dass die distale Spitze30 des Führungsdrahtes28 an das distale Ende18 der Röhre12 angrenzt, - b) Vorschieben des Führungsdrahts
28 und der vorher angebrachten Vorrichtung10 innerhalb des Lumens49 des Kanals50 , bis die distale Spitze30 des Führungsdrahtes28 die anrgegebene Stelle erreicht - c) Entfernen des Führungsdrahtes
28 von dem Lumen20 der Röhre12 , um somit zu ermöglichen, dass das Substanzzuführsegment22 die dritte Position an der vorgegebenen Zuführstelle einnimmt (wie dies in den4 und5 dargestellt ist), - d) Zuführen
der Substanz (d.h. ein Fluid
25 , das die Substanz enthält) zu der vorgegebenen Stelle, indem das Fluid25 durch die Substanzeinbringmittel35 (Infusionsanschluss36 ), durch den Lumen20 der Röhre12 und durch die Substanzzuführlöcher24 eingebracht wird, so dass das Fluid25 , das die Substanz enthält, der vorgegebenen Stelle zugeführt wird. - Wie sich weiterhin den
1 bis5 entnehmen lässt, umfasst eine alternative Bereitstellung einer lokalen Zuführung der hierin beschriebenen Substanzen zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Kanal in dem Körper eines Säugers die folgenden Schritte: -
- a) Einbringen eines Führungsdrahts
28 , der eine proximale Spitze (nicht gezeigt) und eine gegenüberliegende distale Spitze30 aufweist, in den Lumen49 des natürlichen Gewebekanals50 und Vorschieben der distalen Spitze30 zu der vorgegebenen Stelle, wobei die proximale Spitze (nicht gezeigt) außerhalb des Körpers verbleibt, - b) Einführen
der proximalen Spitze (nicht gezeigt) des Führungsdrahtes
28 in die distale Öffnung17 des Lumens20 der Vorrichtung10 und Wickeln der Vorrichtung10 über den Führungsdraht28 bis das distale Ende18 die distale Spitze30 des Führungsdrahtes28 erreicht, um somit zu bewirken, dass das Substanzzuführsegment22 angrenzend an der vorgegebenen Stelle angeordnet wird, - c) Entfernen des Führungsdrahtes
28 von dem Lumen20 der Röhre12 , um somit zu ermöglichen, dass das Substanzzuführsegment22 die dritte Position angrenzend an der vorgegebenen Zuführstelle einnimmt, - d) Zuführen
der Substanz (d.h. eines Fluids
25 , das die Substanz enthält) zu der vorgegebenen Stelle, indem das Fluid25 durch die Substanzeinbringmittel35 , durch das Lumen20 der Röhre12 und durch die Substanzzuführlöcher24 eingebracht wird, so dass das Fluid25 , das die Substanz enthält, zu der vorgegebenen Stelle zugeführt wird. - In einem der vorstehend beschriebenen Verfahren besteht das Substanzzuführsegment
22 der Vorrichtung10 aus Nitinol und das Verfahren umfasst nach dem Zuführschritt ferner die folgenden Schritte: - a) Exponieren des Substanzzuführsegments
22 aus Nitinol einem Fluid mit einer Temperatur von ungefähr 45°C bis 60°C, um somit zu bewirken, dass sich das Substanzzuführsegment22 von der dritten Position zu der zweiten Position bewegt und - b) Entfernen der Vorrichtung
10 aus dem natürlichen Gewebekanal50 . - Bei der Substanz, die durch die hierin beschriebenen Vorrichtungen zugeführt wird, kann es sich um eine beliebige Substanz handeln, einschließlich eines beliebigen Arzneimittels, und die Vorrichtung kann für eine lokale Zuführung von derartigen Substanzen verwendet werden, um eine Vielzahl von Krankheitssymptomen zu ver hindern oder zu behandeln oder um eine gewünschte Aktivität innerhalb des Körpers zu fördern oder zu verstärken. Beispielsweise kann es sich bei der Substanz um eine gerinnungshemmende Substanz bzw. Antikoagulans handeln, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Heparin, Hirudin, Hirulog, Hirugen, aktiviertem und nicht aktiviertem Protein C, synthetischen Antagonisten von Thrombin oder natürlich auftretende Antagonisten von Thrombin sowie Faktor Xa oder andere aktivierte oder nicht aktivierte Koagulationsprotease-Inhibitoren und Koagulationsfaktoren, wie beispielsweise FIX, FVIII, FV, FVIIa und Gewebefaktor.
- Die hierin beschriebenen Vorrichtungen können außerdem dazu verwendet werden, eine Substanz zuzuführen, die die Blutplättchenablagerung und die Thrombusbildung hemmt oder die Thrombolyse und die Thrombus-Auflösung fördert. Beispiele für solche Substanzen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Plasmin, Gewebeplasminogen-Aktivator (tPA), Urokinase (UK), einkettige Prourokinase (scuPA), Streptokinase, Prostaglandinen, Cyclooxigenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thromboxansynthetase-Inhibitoren, Antagonisten von Glycoprotein-Rezeptoren, einschließlich (GP) Ib,GP IIb/IIIa, Antagonisten von Collagen-Rezeptoren und Antagonisten von Blutplättchen-Thrombin-Rezeptoren.
- Alternativ können die Substanzen, die von den Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung zugeführt werden, direkt die metabolische Funktion der Blutplättchen beeinflussen. Beispiele für derartige Substanzen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Prostaglandine, Cyclooxigenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren oder Thromboxan-Synthese-Inhibitoren, Inhibitoren des Calcium-Transports und Verstärker von cyclischem Adenosin-Monophosphat (cyclisch AMP).
- Es ist ebenso vorstellbar, dass die Vorrichtungen gemäß der Erfindung eine Substanz zuführen können, die die Restenose in einem Blutgefäß bzw. einer Blutader verhindern. Beispiele für derartige Substanzen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf einen Wachstumsfaktor, einen Wachstumsfaktor-Inhibitor, einen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antagonisten, einen Transkriptionsrepressor, einen Translationsrepressor, Antisense-DNA, Antisense-RNA, einen Replikationsinhibitor, hemmende Antikörper, gegen Wachstumsfaktoren gerichtete Antikörper oder deren Rezeptoren, bifunktionale Moleküle, die einen Wachstumsfaktor und ein Cytotoxin umfassen sowie bifunktionale Moleküle, die einen Antikörper und ein Cytotoxin umfassen.
- Die Substanz, die mittels der Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung zugeführt wird, kann außerdem ein Vasodilatator sein, wie beispielsweise Nitroglycerin, Nitroprussid oder andere Mittel, die Stickstoffmonoxid freisetzen. Der Vasodilatator kann außerdem andere geeignete vasoaktive Mittel umfassen, wie beispielsweise Arzneimittel, die beta-Rezeptoren blockieren, Inhibitoren von intrazellulärem Calcium-Transport, Prostaglandine, Thromboxan-Antagonisten und dergleichen.
- Die Vorrichtungen zur lokalen Arzneimittelzuführung gemäß der vorliegenden Erfindung können als die Vorrichtung verwendet werden, die in den vorstehend beschriebenen Verfahren zur lokalen Arzneimittelzuführung in dem natürlichen Gewebekanal angeordnet werden. Die Verfahren zur lokalen Arzneimittelzuführung können verwendet werden, um eine beliebige Substanz in einen beliebigen natürlichen Gewebekanal im Körper eines Säugers zuzuführen. Die hierin beschriebenen Verfahren umfassen jedwede Substanz oder jedwedes Arzneimittel, die bzw. das in dem Lumen der hierin beschriebenen Vorrichtungen angeordnet werden kann. Gewisse andere Möglichkeiten umfassen Verfahren für die lokale Zuführung einer Substanz in einen natürlichen Gewebekanal in dem Körper eines Säugers, wobei es sich bei den Substanzen um die Substanzen und Arzneimittel handelt, die hierin vorstehend für die Vermeidung oder die Behandlung von Restenose, die Unterdrückung einer Blutplättchenablagerung und einer Thrombusbildung, die Förderung einer Thrombolyse oder die Beeinflussung des Gefäßtonus beschrieben worden sind. Es ist außerdem vorstellbar, dass die hierin beschriebenen Vasodilatatoren und gerinnungshemmende Substanzen in den vorstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden können.
- Unter Verwendung der Verfahren zum Vorhersagen der Konzentration von Substanzzen stromabwärts (die mittels der Verfahren und der Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden), die in den Beispielen gelehrt werden, kann der Fachmann geeignete Dosierungserfordernisse und Behandlungsregime für jedwede Substanz bestimmen, die der vorgegebenen Stelle zugeführt werden soll. Dosierungen und Regime variieren selbstverständlich je nach dem für die Therapie anvisierten Gewebe und je nach dem bestimmten verwendeten Arzneimittel. Insbesondere können die hierin beschriebenen Substanzen zur Verhinderung oder Behandlung von Restenose, zur Unterdrückung von Blutplättchenablagerung und zur Unterdrückung der Thrombusbildung und die hierin beschriebenen Vasodilatatoren und gerinnungshemmende Substanzen bei den Verfahren zur lokalen Arzneimittelzuführung verwendet werden, die hierin gelehrt werden, und zwar in Mengen, die durch die in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder mittels anderer bekannter Optimierungsprozeduren bestimmt werden.
- Ferner wird ein Verfahren zur lokalen Zuführung einer Substanz in einen natürlichen Gewebekanal beschrieben, wobei die Substanz die Blutplättchenablagerung und die Thrombusbildung auf einer prothetischen kardiovaskulären Vorrichtung unterdrückt, die in dem kardiovaskulären System eines Patienten implantiert worden ist. Der Begriff "prothetische kardiovaskuläre Vorrichtung" umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf Vorrichtungen wie beispielsweise röhrenförmige synthetische Transplantate, extrakorporale Kreisläufe, künstliche Nieren, ventrikuläre Hilfsvorrichtungen, Prothesen des ganzen Herzens oder Oxygenatoren. Der Fachmann erkennt, dass das Verfahren jedwede Substanz, die, wie hierin beschrieben, die Blutplättchenablagerung und die Thrombusbildung unterdrückt, verwenden kann, jedoch nicht auf diese beschränkt sein muss.
- Die Vorrichtungen und Verfahren zur Therapie, die hierin beschrieben werden, erreichen lokal sehr starke Arzneimittelkonzentrationen, während die Gesamtarzneimittelanforderungen minimiert werden und Arzneimittelniveaus zirkuliert werden, um somit die effiziente Verwendung von Mitteln zu ermöglichen, die lediglich in limitierten Mengen vorhanden sind oder die Nebeneffekte erzeugen könnten. Die hierin enthaltenen Beispiele stellen bereit: 1) eine theoretische Analyse des konvektiven Diffusionsproblems für die lokale Infusionsstromgeometrie, 2) in vitro-Studien bzw. Untersuchungen mit Messungen der Grenzschichtarzneimittelkonzentrationen distal hinsichtlich der Infusionsstellen und 3) Ergebnisse von Studien bzw. Untersuchungen, die unter Verwendung eines ex vivo-Pavian-Shuntsystems und der Vorrichtungen zur lokalen Zuführung gemäß der vorliegenden Erfindung durchgeführt worden sind, um eine distale Thrombusbildung zu blockieren.
- Die Beispiele zeigen insbesondere, dass:
- 1. bei typischen Verwendungssituationen die Arzneimittelkonzentration an der Grenzschicht von Blut in der Nähe der Gefäßwand ungefähr 200-mal so groß wie die durchschnittliche Arzneimittelkonzentration sind (über den gesamten Gefäßquerschnitt gemittelt). und
- 2. die lokale Verabreichung von antithrombotischen Mitteln die Gesamtdosierungsanforderungen (gegenüber der intravenösen Therapie) um nahezu drei Größenordnungen für Mittel vermindert, die kurze in vivo-Halbwertszeiten aufweisen, z.B. PPACK-Antithrombin (D-Phe-Pro-Arg-Chlormethylketon).
- Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die Wiederholbarkeit und die Effizienz der hierin beschriebenen Therapieverfahren und Vorrichtungen.
- BEISPIELE
- I. Theoretische Analyse
- Das theoretische Problem stromabwärtige Wand- oder Grenzschichtenkonzentrationen von Material vorherzusagen, das durch die luminale Wand einer Röhre mit einem Innendurchmesser von 4 mm eingebracht worden ist, die einen luminalen Blutstrom von 100 ml/Min. aufweist, was typisch für mittelgroße und koronare Arterien ist, ist durch die vorliegende Erfindung gelöst worden. Kurz, ein Supercomputer ist verwendet worden, um numerisch die zweidimensionale Navier-Stokes-Gleichung und die Spezies-Erhaltungs-Gleichungen zu lösen, und zwar unter Verwendung eines Programms mit finiten Volumenelementen (Fluent, Inc., Lebanon, NH). Die Analyse sagt voraus, dass dann, wenn der das Arzneimittel enthaltende Puffer durch die Wand der hierin beschriebenen Vorrichtung mit einer niedrigen Rate (0,05–0,1 ml/Min.) eingebracht wird, die Wandkonzentration von Arzneimittel 1–5 cm stromabwärts 10–20% der Arzneimittelkonzentration in dem Infusat beträgt, d.h. die eingebrachten Materialien werden 80–90% verdünnt, erreichen jedoch Wandkonzentrationen, die 200-mal größer sind als die, die erreicht werden können, indem Arzneimittel gleichförmig über den gesamten Röhrenquerschnitt eingebracht wird. Das eingebrachte Material ist auf eine sehr dünne Grenzschicht (ungefähr 250 μm dick) entlang der Röhrenwand beschränkt. Die Arzneimittelkonzentration an der Wand wird somit durch das Volumen und die Konzentration des eingebrachten Arzneimittels bestimmt. Da es bei höheren Infusionsraten (> 1 ml/Min.) nahezu möglich ist, die distale Gefäßwand mit Infusat zu saturieren, wird sich in nachfolgenden experimentellen Studien bzw. Untersuchungen dafür entschieden, hochgradig konzentrierte Reagenzien mit einer niedrigen Rate (0,05–0,01 ml/Min.) einzubringen, um eine bedeutende Pufferverdünnung von Blut an der Gefäßwand zu vermeiden.
- II. In vitro-Studien, die die Grenzschichtstromeigenschaften demonstrieren
- Kurz, die in den in vitro-Studien verwendete Vorrichtung besteht aus einem kurzen Stück (ungefähr 2 cm) eines herkömmlichen ausgedehnten vaskulären TEFLON®- Transplantats (GORE-TEX®, 30 μ Abstand zwischen Knoten) mit einem Innendurchmesser von 4,0 mm. Gleichermaßen beträgt für Transplantate dieses Typs der bevorzugte Bereich des Interknotenabstandes, ein Maß für die Porosität, ungefähr zwischen 10 μ bis 90 μ.
- Ein Manschettenreservoir bzw. Cuffreservoir aus Silikongummi wird um das Transplantat für eine Einbringung von Mitteln durch die Transplantatwand angeordnet, die daher in den Flüssigkeitsstrom lediglich an dem Abschnitt des Reservoirs eintreten können, der über der Transplantatschnittstelle liegt. Um dieses System in vitro zu untersuchen, wurde Evansblau-Farbstoff eingebracht (0,05–0,1 ml/Min.), wobei der Wasserfluss durch die Vorrichtung (30 ml/Min.) hinsichtlich des Viskositätsunterschieds zwischen Wasser und Blut skaliert worden ist, um einen Blutstrom von 100 ml/Min. zu simulieren. Farbstoff tritt gleichförmig um den gesamten Transplantatumfang in den luminalen Raum ein. Die Farbstofferfassung wurde unter Verwendung von Sammelmanschetten durchgeführt, die 1–3 cm stromabwärts angeordnet waren. Konzentrationswerte, die mittels kolorimetrischer Analyse gewonnen worden sind, waren innerhalb 10% der theoretisch vorhergesagten Werte (vermutlich, da die experimentellen Flussbedingungen theoretisch nicht perfekt waren). Trotzdem bestätigt die exzellente Übereinstimmung von Theorie und Experiment, dass die theoretische Analyse der Grenzströmungseigenschaften genau gewesen ist.
- III. Ex vivo-Untersuchungen mit arteriovenösen Shunts
- Um die Wirksamkeit dieses Grenzschichtverfahrens zur lokalen Arzneimittelzuführung zu demonstrieren, wurde eine Vorrichtung zur lokalen Arzneimittelzuführung, wie diese hierin beschrieben wird sind gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, in den Lumen eines Verlängerungssegments eines arteriovenösen Oberschenkelshunts eines Pavians eingebracht und das Substanzzuführsegment wurde 2–3 cm proximal zu einem Segment von hochgradig thrombogenischem vaskulärem DACRON®-Transplantatmaterial angeordnet. Der Blutstrom durch das Verlängerungssegment wurde bei 100 ml/Min. reguliert, wobei es sich um einen Wert handelt, der typisch für die Halsschlagader und die Arterie Iliaca eines Pavians von ungefähr 10 kg ist. Das ex vivo-Pavian-Shuntmodell aus DACRON®-Transplantat-Thrombose und deren Nützlichkeit zum Bestimmen der Wirkungen antithrombotischer Therapie ist bereits beschrieben worden (siehe beispielsweise S.R. Hanson, et al., Arteriosclerosis, 5:595-603, (1985); S.R. Hanson, et al., J. Clin. Invest., 81:149-158, (1988); A. Gruber, et al., Blood, 73:639-642, (1989); A. Gruber, et al., Circula tion, 84:2454-2462, (1991); und W.C. Krupski, et al., Surgery, 112:433-440, (1992)).
- Bei dem eingebrachten Mittel handelt es sich um das Antithrombin D-Phe-Pro-Arg-Chlormethylketon (PPACK). Dieses Mittel ist ausgewählt worden, da seine Wirkungen nach der intravenösen Infusion in demselben Thrombosemodell bereits untersucht worden sind, um somit einen Vergleich mit dem Ansatz zur lokalen Zuführung zu erlauben (siehe beispielsweise S.R. Hanson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:3184-3188, (1998); A.B. Kelly, et al., Blood, 77:1006-1012, (1991); und S.R. Hanson, et al., Thrombosis and Hemostasis, 65(6):813, (1991)).
- PPACK ist mit einer isotonischen Salzlösung gemischt worden, die mit einer Konzentration von 0,1 μg/Min. eingebracht worden ist. Die gesamte Blutplättchenablagerung ist während einer dreißigminütigen Bluteinwirkung (blood exposure) gemessen worden und mittels des 111Indium-Blutplättchenabbildungsverfahren bestimmt worden. Die Dosis-Antwort-Kurven für die lokale und die intravenöse (i.v.) Verabreichung waren für die Infusion von PPACK nahezu koinzident. Diese Daten zeigen lediglich, dass die Form der Dosis-Antwort-Kurven für die i.v. und die lokale Infusion für jedes Mittel ähnlich sind. Diese Daten erlauben außerdem die Bestimmung der relativen Effizienz der i.v. Verabreichung gegenüber der lokalen Arzneimittelverabreichung. Unter Verwendung der hierin beschriebenen Optimierungsprozeduren wurde somit die lokale Dosisanforderung von PPACK zum Unterbinden von Blutplättchenthrombusbildung ungefähr 400-mal reduziert (für eine lokale Infusion gegenüber systemischer i.v.-Therapie), und zwar während einer dreißigminütigen Bluteinwirkung (siehe
15 ). Gleichermaßen sagen die Gesetze der Clearance-Kinetik erster Ordnung (first order clearance kinetics) voraus, dass dann, wenn Mittel über die lokale Route eingebracht werden, die lokalen Grenzschichtarzneimittelkonzentrationen die systemischen Zirkulationsniveaus um den gleichen Faktor übersteigen werden (d.h. 400-mal für PPACK bei dem Niveau einer Bluteinwirkung von 30 Minuten). Dieses Verfahren zum Vorhersagen von Dosierungsanforderungen kann für andere Substanzen verwendet werden, um ein geeignetes Behandlungsregime zu bestimmen. - I.V.-Infusion von PPACK bei 45 μg/kg-Min. in Paviane von 10 kg mit einem Plasmavolumen 500 ml blockiert die Thrombusbildung und erzeugt gleichbleibende Plasmaniveaus von > 1 μg/ml mit einer augenscheinlichen in vivo-Halbwertszeit von PPACK von ungefähr 2,5 Minuten (S.R. Hanson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:3184-3188, (1988)). Die theoretischen Studien und die in vitro-Studien (bei den hierin beschriebenen Optimierungsprozeduren) sagen voraus, dass in der Shunt-Studie die Infusion einer PPACK-Lösung (5 μg/ml) mit einer Rate von 0,1 ml/Min. eine Konzentration an der Wand von 1–2 μg/ml (d.h. eine Verdünnung des mittels Infusion eingebrachten Materials um 60–80%) erreichen sollte, was im Wesentlichen das Plasma-Level ist, was, wie vorstehend in den i.v.-Infusionsstudien gezeigt, effektiv die Thrombusbildung blockiert. Diese Daten mit PPACK zeigen daher, dass das mittels Infusion eingebrachte Material effektiv in einer Grenzschicht konzentriert ist, die lediglich ungefähr 5% des Querschnitts einer Röhre mit einem Innendurchmesser von 4 mm einnimmt, die einen Gesamtfluss von 100 ml/Min. aufweist.
- Zusammenfassend, die Grenzschicht, in der effektiv die gesamten Arzneimittel 2–3 cm stromabwärts konzentriert sind, umfasst einen ringförmigen Ring an der Blutgefäß-Schnittstelle, die lediglich ungefähr 5% des Querschnitts der Röhre einnimmt. Somit sind die gesamten effektiven Arzneimittelanforderungen in dem Bereich bemerkenswert klein. Um beispielsweise lokale PDGF-BB-Niveaus (mittels Blutplättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor, platelet derived growth factor) bei 10 ng/ml zu halten, wird eine PDGF-Lösung (100 ng/ml bei 0,05 ml/Min., d.h. 90% Verdünnung des Infusats) oder ungefähr 7 μg pro Tag mittels Infusioneinbringen, wobei es sich um ein verhältnismäßig kleines Erfordernis für die Behandlung von größeren Tieren handelt.
- Daher können dort, wo herkömmliche therapeutische Niveaus für eine Substanz bekannt sind, die mittels herkömmlicher i.v. (systemischer) Therapie verabreicht wird, die Dosierung und das Behandlungsregime für die lokale Zuführung der Substanz unter Verwendung der Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung vorhergesagt werden. Obgleich die pharmakokinetischen Vorgänge zahlreicher Mittel komplex sein können, sind diese Zusammenhänge ferner für Mittel irrelevant, die Halbwertszeiten aufweisen, die kleiner als einige Stunden sind, da die Arzneimittel-Rezirkulation nur sehr wenig zu den Arzneimittelniveaus in der Grenzschicht beiträgt. Diese Daten verdeutlichen, dass die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung den Vorteil aufweisen, lokale Arzneimittelniveaus Zielgeweben in guter Näherung in bekannten Mengen bereitzustellen.
- IV. Vergleich von Substanzzuführrouten
- Drei Ansätze für die Zuführung von PPACK zu der Oberfläche eines thrombogenischen DACRON®-Transplantats, das in einem arteriovenösen (a-v) ex vivo-Pavian-Shunt implantiert worden ist, sind hinsichtlich ihrer Effektivität beim Reduzieren der Thrombusbildung und der Blutplättchenablagerung nach einer 30-minütigen Bluteinwirkung des Transplantats untersucht worden. Der Blutstrom durch den ex vivo a-v-Shunt wurde bei 100 ml/Min. für jede Verabreichung gesteuert. Es ist bekannt, dass DACRON®-Transplantate aktiv eine Thrombose herbeiführen, und zwar sogar, wenn nur ein Teil der thrombogenischen DACRON®-Oberfläche einem Blutstrom ausgesetzt ist (siehe A. Gruder, et al., Blood, 23:639-642 (1989)). Die intravenöse systemische Verabreichung von PPACK mit 400 μg/Min. war notwendig, um die Blutplättchenablagerung auf dem DACRON®-Transplantat bei einer 30-minütigen Bluteinwirkung um 90% zu vermindern (siehe
15 ). - Die lokale Infusion in die Grenzschicht des Blutstroms 2–3 cm proximal zu dem thrombogenischen DACRON®-Transplantat wurde unter Verwendung des Modells erreicht, das in dem vorstehenden Beispiel II beschrieben worden ist. Eine lokale Zuführkonzentration von 0,5 μg/Min. bei einer Bluteinwirkung von 30 Minuten ist notwendig gewesen, um die Blutplättchenablagerung auf dem DACRON®-Transplantat um 90% zu vermindern (siehe
15 ). - Die lokale Infusion in die Grenzschicht des Blutstroms 2–3 cm proximal zu dem DACRON®-Transplantat wurde ebenso durch die Anordnung einer Vorrichtung zur lokalen Arzneimittelzufuhr erreicht, wie diese hier beschrieben worden ist, und zwar innerhalb des Lumens des ex vivo-Shunt. Kurz, ein Dauerkatheter
10 des in1 gezeigtegezeigten Typs mit einem Substanzzuführungsegment22 mit in dem Lumen des ex vivo-Verlängerungssegments ungefähr 2–3 cm proximal zu der anvisierten Zuführstelle (d.h. dem DACRON®-Transplantat) positioniert worden, wie dies ähnlich in5 dargestellt ist, in der das Substanzzuführsegment22 proximal zu einer Fläche arterieller Stenose angeordnet ist. Die Spulenkonfiguration des Substanzzuführsegments22 und die Position der Substanzzuführlöcher24 haben eine Zuführung von mittels Infusion eingebrachten PPACK direkt in die Grenzschicht von Blut bereitgestellt, das durch den ex vivo-Shunt proximal zu dem DACRON®-Transplantat strömt. Das PPACK wurde mittels Infusion durch den Infusionsanschluss36 , durch den Lumen20 der Röhre12 , durch die Substanzzuführlöcher24 und in den Lumen des ex vivo-Shunt (nicht gezeigt) eingebracht. Die Infusion von PPACK mit einer Rate von 1 μg/Min. hat im Vergleich zu Kontrollmessungen bei einer Bluteinwirkung von 30 Minuten effektiv die Thrombusbildung auf dem DACRON®-Transplantat um 90% reduziert (siehe15 ). - Die Blutplättchenablagerung auf der DACRON®-Transplantatoberfläche wurde während 30 Minuten in ex vivo-Shunts in zwei Gruppen gemessen. Die Transplantatoberfläche in einer Gruppe von drei Tieren wurde mit einer lokalen Zuführung von PPACK mittels Infusion verwendet, wobei die Verweilkatheter, die hier beschrieben worden sind, bei einer Rate von 1 μg/Min. verwendet worden sind. Diese Daten sind mit einer zweiten Gruppe verglichen worden, die aus 21 Kontrolltieren bestand (siehe
16 ). Die Blutplättchenablagerung wurde, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung des 111Idium-Blutplättchenabbildungsverfahrens gemessen. Die Blutplättchen sammelten sich auf der Oberfläche des DACRON®-Transplantats bei den Kontrolltieren (unbehandelt) in einer exponentiellen Art und Weise. Die behandelten Tiere (PPACK 1 μg/Min.) zeigten jedoch eine 90%ige Verminderung der Blutplättchenablagerung über einen Zeitraum von 30 Minuten. - Diese Daten zeigen, dass die Verweilkatheter zur lokalen Zuführung, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, eine exzellente Korrelation mit den Grenzschichtflussdaten zeigen, wie diese in der theoretischen Analyse (Beispiel 1) vorhergesagt worden sind und in den in vitro-Daten zur lokalen Zuführung (Beispiel 2) demonstriert worden sind. Darüber hinaus vermindert der Katheterinfusionsansatz die benötigte Menge an therapeutischem Arzneimittel um einen Faktor von wenigstens 400, und zwar im Vergleich zur herkömmlichen intravenösen systemischen Verabreichung.
- Obgleich die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Details von bestimmten Ausführungsformen davon beschrieben worden ist, ist es nicht gedacht, dass derartige Details als Beschränkungen des Schutzbereichs der Erfindung aufgefasst werden sollten, sofern nicht diese in den anhängen Ansprüchen enthalten sind.
Claims (16)
- Vorrichtung (
10 ) zum lokalen Abgeben bzw. Zuführen einer Substanz an vorgegebener Stelle in einen natürlichen Gewebekanal (50 ) im Körper eines Säugers, wobei der Kanal (50 ) eine luminale Fläche (48 ) aufweist, die ein Lumen definiert, wobei die Vorrichtung eine längliche biegsame Röhre (12 ) von vorgewählter Länge und vorgewähltem Durchmesser umfasst, und zwar mit einer äußeren Fläche (14 ), einem proximalen Ende (16 ) und einem distalen Ende (18 ), ferner ein Lumen (20 ), das sich in Längsrichtung durch die Röhre hindurch erstreckt und das proximale (16 ) und das distale Ende (18 ) miteinander verbindet, wobei das proximale Ende (16 ) durch die Röhre hindurch eine Öffnung (17 ) definiert, die Röhre (12 ) angrenzend des distalen Endes (18 ) ein Substanzzuführsegment (22 ) aufweist, das zwischen einer ersten Ruheposition, in welcher es eine erste Form aufweist, welche eine hohle Spule umfasst, die aus einer Vielzahl spiralförmiger Windungen um die Längsachse der Vorrichtung (10 ) herum ausgebildet ist, einer zweiten Position, in welcher es eine zweite, im Wesentlichen lineare Form aufweist, und einer dritten operativen Position bewegt werden kann, in welcher es eine dritte Form aufweist, welche zwischen der ersten und der zweiten Position liegt und im Wesentlichen der hohlen Spule der ersten Form gleicht, wobei die Vorrichtung weiterhin eine Bewegungseinrichtung (26 ) umfasst, und zwar zum Bewegen des Substanzzuführsegrnents (22 ) aus dessen erster Position in seine zweite Position, wobei das Substanzzuführsegment (22 ) danach strebt, in die erste Position zurückzukehren, wenn die Bewegungseinrichtung (26 ) nicht länger auf das Substanzzuführsegment (22 ) einwirkt, wobei die Vorrichtung weiterhin eine Einrichtung (35 ) zum Einführen der Substanz in das Lumen (20 ) der Röhre (12 ) umfasst, und zwar zum Abgeben der Substanz in den natürlichen Gewebekanal (50 ) hinein, wobei das Substanzzuführsegment mit einer Vielzahl durch die äußere Fläche hindurchgehenden Substanzzuführlöchern (24 ) versehen ist, die in fluider Kommunikation mit dem Lumen (20 ) der Röhre (121 ) stehen. - Vorrichtung (
10 ) nach Anspruch 1, wobei die Substanzzuführlöcher (24 ) an einer vorgewählten Stelle angeordnet sind, was bedeutet, dass die Löcher: (i) in Juxta-Position zu der luminalen Fläche (48 ) des Substanzzuführsegments (22 ) angeordnet sind, so dass eine durch die Löcher hindurch abgegebene Substanz direkt die luminale Fläche (48 ) des Gewebekanals (50 ) berührt; oder (ii) angrenzend zu der luminalen Fläche (48 ) des Substanzzuführsegments (22 ) angeordnet sind, so dass eine durch die Löcher hindurch abgegebene Substanz in den natürlichen Gewebekanal (50 ) hinein abgegeben wird, und zwar angrenzend dessen luminaler Fläche (48 ); oder (iii) gegenüber einem Abschnitt der äußeren Fläche (14 ) des Substanzzuführsegments (22 ), der die luminale Fläche (48 ) des natürlichen Gewebekanals (50 ) berührt, angeordnet sind, so dass eine durch die Löcher abgegebene Substanz in die Grenzschicht eines Fluids abgegeben wird, das durch das Lumen des natürlichen Gewebekanals (50 ) fließt. - Vorrichtung (
10 ) nach Anspruch 1 oder 2, wobei das distale Ende (18 ) der Röhre (12 ) weiterhin eine durch die Röhre hindurchgehende Öffnung definiert, die in fluider Kommunikation mit dem Lumen (20 ) der Röhre (12 ) sowie der Öffnung steht, die durch das proximale Ende (16 ) der Röhre definiert wird. - Vorrichtung (
10 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bewegungseinrichtung (2F ) einen Führungsdraht (28 ) mit einer distalen Spitze (30 ) umfasst, die entfernbar in die proximate Öffnung (117 ) des Lumens (20 ) der Röhre (12 ) und durch die Öffnung des distalen Endes (18 ) davon eingeführt werden kann, wobei der Führungsdraht (28 ) hinreichend steif ist, um das Substanzzuführsegment (22 ) in jener zweiten Position zu halten, um so die Anordnung des Substanzzuführsegments (22 ) durch den Kanal (50 ) hin zu der vorgegebenen Stelle zu erlauben. - Vorrichtung (
10 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die proximale Öffnung (117 ) und/oder die distale Öffnung (17 ) des Lumens (20 ) der Röhre (12 ) zwischen einer geschlossenen Position, die eine fluiddichte Abdichtung ausbildet, und einer offenen Position, die dem Führungsdraht (28 ) ein Hindurchgehen erlaubt, bewegt werden können/kann. - Vorrichtung (
10 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das distale Ende (18 ) der Röhre (12 ) eine fluiddichte Abdichtung des Lumens (20 ) der Röhre (12 ) ausbildet und die Vorrichtung (10 ) weiterhin einen Führungsdraht (28 ) mit einer distalen Spitze (30 ) und einem proximalen Verankerungsende umfasst und der Führungsdraht (28 ) in der Röhre (12 ) an deren distalem Ende (18 ) angebracht ist, um die Röhre (12 ) durch das Lumen (20 ) des natürlichen Gewebekanals (50 ) hin zu der vorgegebenen Stelle zu führen. - Vorrichtung (
10 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bewegungseinrichtung (26 ) ein Stilett (239 ) umfasst, das eine distale Spitze (30 ) aufweist, die entfernbbar in die proximale Öffnung (117 ) des Lumens (20 ) der Röhre (12 ) durch das Lumen (20 ) der Röhre (12 ) hin zu deren distalem Ende (18 ) eingeführt werden kann, wobei das Stilett (239 ) hinreichend steif ist, um das Substanzzuführsegment (22 ) in jener zweiten Position zu halten, um die Ausrichtung des Substanzzuführsegments (22 ) durch den Kanal (50 ) hin zu der vorgegebenen Stelle zu erlauben. - Vorrichtung (
10 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Substanzzuführsegment (22 ) aus einem nachgebenden biokompatiblen Material besteht, ausgewählt aus einem Polymer, synthetischen Gummi, natürlichen Gummi, Metall und Plastik, und das Material in eine axial gewundene Konfiguration vorgeformt ist, derart, dass das Substanzzuführsegment (22 ) normalerweise in jener axial gewundenen Konfiguration ist. - Vorrichtung (
10 ) nach Anspruch 8, wobei das Material eines der nachstehenden Materialien ist: (i) ein nicht bioabbaubares Polymer, ausgewählt aus einem Polyurethan, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluorethylen, Ethylenvinylacetat, Polyimid und Nylon; (ii) ein bioabbaubares Polymer, ausgewählt aus Polymilchsäure und Polyglykolsäure; oder (iii) ein Metall, ausgewählt aus Edelstahl und Tantal, Platin und Nitinol. - Vorrichtung (
10 ) nach Anspruch 9 (iii), wobei das Metall Nitinol ist und wobei die Bewegungseinrichtung (26 ) angepasst ist, das Nitinol einem Fluid mit einer Temperatur von 40°C bis 60°C auszusetzen, und wobei die Flüssigkeit aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ringer-Lösung, Ringer-Lösung mit Lactat, 5% Dextroselösung, 10% Dextroselösung, normaler Kochsalzlösung, ½ normaler Kochsalzlösung, 5% Dextrose- und ½ normaler Kochsalzlösung und sterilem Wasser besteht. - Vorrichtung (
10 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung weiterhin eine halbdurchlässige Membran (58 ) umfasst, die die äußere Fläche (14 ) des Substanzzuführsegments (22 ) und die darin definierten Substanzzuführlöcher (24 ) derart abdeckt, dass die Abgabe einer Substanz durch die Substanzzuführlöcher (24 ) an die vorgegebene Stelle gemäß einer vorgewählten Rate erfolgt. - Vorrichtung (
10 ) nach Anspruch 11, wobei die halbdurchlässige Membran (58 ) eines der folgenden Materialien umfasst: (i) ein biokompatibles Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem bioabbaubaren Polymer und einem nicht-bioabbaubaren Polymer, oder (ii) ein nicht bioabbaubares Polymer, ausgewählt aus Polytetrafluorethylen, Ethylenvinylacetat, Polyethylen und Polyethylenterephthalat. - Vorrichtung (
10 ) nach Anspruch 11 oder 12, wobei die vorgewählte Rate zwischen 0,01 und 1,0 ml/min beträgt. - Vorrichtung (
10 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Substanzzuführsegment (22 ) einen Infusionsanschluss (36 ) umfasst, der an der Röhre (12 ) angrenzend des proximalen Endes (16 ), das in fluider Kommunikation mit dem Lumen (20 ) der Röhre (12 ) steht, derart angebracht ist, dass eine Substanz durch den Anschluss (36 ) und in das Lumen (20 ) des natürlichen Gewebekanals (50 ) hinein abgegeben werden kann. - Vorrichtung (
10 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung ferner wenigstens eine Öffnung (17 ) durch die äußere Fläche (14 ) der Röhre (12 ) hindurch aufweist, die in fluider Kommunikation mit dem Lumen (20 ) der Röhre (12 ) steht, und wobei die Öffnung (17 ) zwischen dem Substanzzuführsegment (22 ) und dem proximalen Ende (16 ) der Röhre (12 ) derart angeordnet ist, dass wenigstens ein Teil der in das Lumen (20 ) hinein abgegebenen Substanz in den natürlichen Gewebekanal (50 ) durch jene Öffnung (17 ) gelangen kann. - Produkt, das eine Vorrichtung (
10 ), wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, und ein Arzneimittel umfasst, wobei das Arzneimittel gegebenenfalls: (i) eine gerinnungshemmende Substanz, gegebenenfalls ausgewählt aus Heparin, Hirudin, Hirulog, Hirugen, aktiviertem und nicht aktiviertem Protein C, synthetischen Antagonisten von Thrombin, Faktor VIIa, Faktor Xa und aktivierten und nicht aktivierten Gerinnungsfaktoren, (ii) eine Substanz, die einer Blutplättchenablagerung und Thrombusbildung entgegenwirkt und gegebenenfalls ausgewählt ist aus: Plasmin, Gewebsplasminogenaktivator (tPA), Urokinase (UK), einkettiger Prourokinase (scuPA), Streptokinase, Prostaglandinen, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thromboxansynthetase-Inhibitoren, Antagonisten von Glycoprotein-Rezeptoren, einschließlich (GP) Ib, GP IIb/IIIa, Antagonisten von Collagen-Rezeptoren und Antagonisten von Blutplättchen-Thrombin-Rezeptoren, (iii) eine Substanz, die die metabolische Blutplättchenfunktion beeinflusst und gegebenenfalls ausgewählt ist aus: Prostaglandinen, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thromboxan-Inhibitoren, Inhibitoren des Calcium-Transports und cyclischen AMP-Agonisten, (iv) eine Substanz, die Restenose in einem Blutgefäß verhindert und gegebenenfalls ausgewählt ist aus: einem Wachstumsfaktor, einem Wachstumsfaktor-Inhibitor, Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antagonist, Transkriptionsrepressor, Translationsrepressor, Antisense-DNA, Antisense-RNA, Replikationsinhibitor, hemmenden Antikörpern, gegen Wachstumsfaktoren gerichteten Antikörpern, bifunktionellen Molekülen, die einen Wachstumsfaktor und ein Cytotoxin umfassen, und bifunktionellen Molekülen, die einen Antikörper und ein Cytotoxin umfassen, oder (v) eine Substanz ist, die ein Vasodilatator ist und gegebenenfalls ausgewählt ist aus: Nitroglycerin, Nitroprussid, Mitteln, die Stickstoffmonoxid freisetzen, und Mitteln, die den Calcium-Transport hemmen.
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