RU2021101430A - Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака - Google Patents

Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
RU2021101430A
RU2021101430A RU2021101430A RU2021101430A RU2021101430A RU 2021101430 A RU2021101430 A RU 2021101430A RU 2021101430 A RU2021101430 A RU 2021101430A RU 2021101430 A RU2021101430 A RU 2021101430A RU 2021101430 A RU2021101430 A RU 2021101430A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
heterocyclyl
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
substituents
Prior art date
Application number
RU2021101430A
Other languages
English (en)
Inventor
Юнь Лун
Original Assignee
Капелла Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Капелла Терапьютикс, Инк. filed Critical Капелла Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2021101430A publication Critical patent/RU2021101430A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Claims (311)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
(I)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство;
R1 представляет собой -C(O)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000002
, -NR1aC(O)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000003
, -S(O)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000004
, -S(O2)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000005
, -NR1aS(O)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000006
, -NR1aS(O2)CR1e=CR1fCR1g или
Figure 00000007
;
R2 представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-, где каждый R1A и R1B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, C6-14-арилен, C7-15-аралкилен, гетероарилен или гетероциклилен;
T представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R4)-, -C(R4)= или -C(R4)2-;
U представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R5)-, -C(R5)= или -C(R5)2-;
V представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R6)-, -C(R6)= или -C(R6)2-;
W представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R7)-, -C(R7)= или -C(R7)2-;
X и Y представляют собой, каждый независимо, C или N;
Z представляет собой NR2A или CR2AR2B, где каждый R2A и R2B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
каждый R4, R5, R6 и R7 представляет собой независимо (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;
каждый R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой независимо водород, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R1a и R1c вместе с атомами C и N, к которым они присоединены, образуют гетероциклил; или R1b и R1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил; и
каждый R1e, R1f и R1g представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
при условии, что не более одного из T, U, V и W представляет собой связь; и
при условии, что когда L1 представляет собой связь, по меньшей мере один из R4, R5, R6 и R7 представляет собой бром, -OR7a или -NR1bR1c, где R7a представляет собой C4-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
причем каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, аралкилен, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил и гетероциклилен необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q, где каждый Q выбирают независимо из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C1-6-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-10-циклоалкила, C6-14-арила, C7-15-аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одни или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa;
причем каждый Qa выбирают независимо из группы, включающей (a) oксo, циано, галоген и нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил и гетероциклил; и (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh и -S(O)2NRgRh; причем каждый Rf, Rg, Rh и Rk представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) Rg и Rh вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы I
Figure 00000001
,
(I)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство;
R1 представляет собой (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;
R2 представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, C6-14-арилен, C7-15-аралкилен, гетероарилен или гетероциклилен;
T представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R4)-, -C(R4)= или -C(R4)2-;
U представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R5)-, -C(R5)= или -C(R5)2-;
V представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R6)-, -C(R6)= или -C(R6)2-;
W представляет собой связь, -O-, -S-, -N=, -N(R7)-, -C(R7)= или -C(R7)2-;
X и Y представляют собой, каждый независимо, C или N;
Z представляет собой NR2A или CR2AR2B, где каждый R2A и R2B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
R4, R5, R6, R7 и L1 представляют собой:
каждый R4, R5 и R6 представляет собой независимо (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;
каждый R7 представляет собой независимо бром, -OR7a или -NR7bR7c;
R7a представляет собой C4-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
R7b и R7c представляют собой независимо водород, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R7b и R7c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил; и
L1 представляет собой связь; или
(ii) каждый R4, R5, R6 и R7 представляет собой независимо (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; при условии, что по меньшей мере один из R4, R5, R6 и R7 не является водородом; и
L1 представляет собой -O-, -S-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-, где каждый R1A и R1B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; и
каждый R1a, R1b R1c, и R1d представляет собой независимо водород, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R1a и R1c вместе с атомами C и N, к которым они присоединены, образуют гетероциклил; или R1b и R1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
при условии, что не более одного из T, U, V и W представляет собой связь;
причем каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, аралкилен, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил и гетероциклилен необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q, где каждый Q выбирают независимо из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C1-6-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-10-циклоалкила, C6-14-арила, C7-15-аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa;
причем каждый Qa выбирают независимо из группы, включающей (a) oксo, циано, галоген и нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил и гетероциклил; и (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh и -S(O)2NRgRh; причем каждый Rf, Rg, Rh и Rk представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) Rg и Rh вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
3. Соединение по п. 1 или 2, где Т представляет собой -N=.
4. Соединение по п. 1 или 2, где Т представляет собой-C(R4)=.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где U представляет собой -N=.
6. Соединение по любому из пп. 1-4, где U представляет собой -C(R5)=.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где V представляет собой -N=.
8. Соединение по любому из пп. 1-6, где V представляет собой -C(R6)=.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где W представляет собой -N=.
10. Соединение по любому из пп. 1-8, где W представляет собой -C(R7)=.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где X представляет собой N.
12. Соединение по любому из пп. 1-10, где X представляет собой С.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где Y представляет собой N.
14. Соединение по любому из пп. 1-12, где Y представляет собой C.
15. Соединение по п. 1 или 2, имеющее структуру формулы III
Figure 00000008
,
(III)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
16. Соединение по п.15, имеющее структуру формулы IV
Figure 00000009
,
(IV)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
17. Соединение по п. 1 или 2, имеющее структуру формулы V
Figure 00000010
,
(V)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где символ
Figure 00000011
показывает, что 6-членный цикл содержит один атом N в цикле.
18. Соединение по п. 17, имеющее структуру формулы VI
Figure 00000012
,
(VI)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, где символ
Figure 00000013
показывает, что 6-членный цикл содержит один атом N в цикле.
19. Соединение по любому из пп. 1-8 и 10-18, где R7 представляет собой -OR7a, где R7a представляет собой C4-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
20. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы VIII
Figure 00000014
,
(VIII)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
21. Соединение по п.20, имеющее структуру формулы ХIа
Figure 00000015
,
(XIa)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарств; причем R2n представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q или -OR1a.
22. Соединение по п.21, где R2n представляет собой метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, -OH или -OCH3.
23. Соединение по любому из пп. 19-22, где R7a представляет собой C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
24. Соединение по п.23, где R7a представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
25. Соединение по п.23, где R7a представляет собой
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
 или
Figure 00000048
 ;
причем
каждый из p и q равен независимо целому числу 0, 1 или 3, при условии, что сумма p и q не меньшей 1; и
каждый r равен независимо целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
26. Соединение по п.23, где R7a представляет собой
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
 или
Figure 00000056
 .
27. Соединение по любому из пп. 1-8 и 10-18, где R7 представляет собой -NR7bR7c, где
R7b представляет собой (i) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; и
R7c представляет собой (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
R7b и R7c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
28. Соединение по п.27, имеющее структуру формулы XII
Figure 00000057
,
(XII)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
29. Соединение по п. 27 или 28, где R7b представляет собой C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
30. Соединение по п.29, где R7b представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
31. Соединение по п.29, где R7b представляет собой
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000058
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000060
или
Figure 00000061
;
причем
p и q равны, каждый независимо, целому числу 0, 1 или 3, при условии, что сумма p и q не меньше 1; и
каждый r равен независимо целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
32. Соединение по любому из пп. 27-31, где R7c представляет собой водород.
33. Соединение по любому из пп. 1-8 и 10-18, где R7c представляет собой бром.
34. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы XVIII
Figure 00000062
,
(XVIII)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство; причем R6a представляет собой (i) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c.
35. Соединение по п.34, имеющее структуру формулы XIX
Figure 00000063
,
(XIX)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
36. Соединение по п.34, имеющее структуру формулы XXa
Figure 00000064
(XXa)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство; причем R2n представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q или -OR1a.
37. Соединение по п.36, где R2n представляет собой метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, -OH или -OCH3.
38. Соединение по любому из пп. 34-37, где R7 представляет собой хлор, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил или -OR1a.
39. Соединение по п.38, где R7 представляет собой хлор.
40. Соединение по любому из пп. 34-39, где R6a представляет собой
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000065
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
 или
Figure 00000071
;
причем
p и q равны, каждый независимо, целому числу 0, 1 или 3, при условии, что сумма p и q не меньше 1; и
каждый r равен независимо целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
41. Соединение по любому из пп. 34-39, где R6a представляет собой
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
 Или
Figure 00000080
.
42. Соединение по любому из пп. 1-20, 23-34 и 38-41, где L1 представляет собой связь, -O-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-.
43. Соединение по п.42, где L1 представляет собой связь.
44. Соединение по п.42, где L1 представляет собой -O-.
45. Соединение по п.42, где L1 представляет собой -NH- или -CH2-.
46. Соединение по любому из пп. 1-20, 23-34 и 38-45, где L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, гетероарилен или гетероциклилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
47. Соединение по п.42, где L2 представляет собой гетероарилен или гетероциклилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
48. Соединение по п.42, где L2 представляет собой
Figure 00000081
,
Figure 00000082
или
Figure 00000083
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
49. Соединение по п.46, где L2 представляет собой
Figure 00000084
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
с равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
50. Соединение по п.46, где L2 представляет собой
Figure 00000085
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
t равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
51. Соединение по п.46, где L2 представляет собой
Figure 00000086
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
t равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
52. Соединение по любому из пп. 48-51, где r равен 0.
53. Соединение по п.46, где L1-L2 представляет собой
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
,
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
,
Figure 00000119
,
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
Figure 00000126
,
Figure 00000127
,
Figure 00000128
,
Figure 00000129
,
Figure 00000130
,
Figure 00000131
,
Figure 00000132
,
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
,
Figure 00000142
,
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000160
,
Figure 00000161
или
Figure 00000162
;
причем символ
Figure 00000163
означает, что 6-членный цикл содержит один-три атома N в цикле, и каждый атом серы необязательно окислен в виде сульфоксида или сульфона.
54. Соединение по п.46, где L1-L2 представляет собой
Figure 00000164
,
Figure 00000165
,
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Figure 00000168
,
Figure 00000169
,
Figure 00000170
,
Figure 00000171
,
Figure 00000172
,
Figure 00000173
,
Figure 00000174
,
Figure 00000175
,
Figure 00000176
,
Figure 00000177
,
Figure 00000178
,
Figure 00000179
,
Figure 00000180
,
Figure 00000181
,
Figure 00000182
,
Figure 00000183
,
Figure 00000184
,
Figure 00000185
 или
Figure 00000186
.
55. Соединение по любому из пп. 1-54, где R1 представляет собой -C(O)CR1e=CR1fCR1g или
Figure 00000187
.
56. Соединение по п.55, где R1 выбирают из
Figure 00000188
,
Figure 00000189
,
Figure 00000190
,
Figure 00000191
,
Figure 00000192
,
Figure 00000193
,
Figure 00000194
,
Figure 00000195
,
Figure 00000196
,
Figure 00000197
,
Figure 00000198
,
Figure 00000199
,
Figure 00000200
,
Figure 00000201
,
Figure 00000202
,
Figure 00000203
,
Figure 00000204
,
Figure 00000205
 или
Figure 00000206
.
57. Соединение по любому из пп. 1-54, где R1 представляет собой -N1aC(O)CR1e=CR1fCR1g или
Figure 00000207
.
58. Соединение по п.57, где R1 выбирают из
Figure 00000208
,
Figure 00000209
,
Figure 00000210
,
Figure 00000211
,
Figure 00000212
,
Figure 00000213
,
Figure 00000214
,
Figure 00000215
,
Figure 00000216
,
Figure 00000217
,
Figure 00000218
,
Figure 00000219
,
Figure 00000220
,
Figure 00000221
,
Figure 00000222
,
Figure 00000223
,
Figure 00000224
,
Figure 00000225
 или
Figure 00000226
 .
59. Соединение по любому из пп. 1-20, 23-35 и 38-58, где R2 представляет собой C6-14-арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
60. Соединение по п.59, где R2 представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
61. Соединение по п.59, где R2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранные из атомов N, O, и S, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
62. Соединение по п.59, где R2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранные из атомов N, O, и S, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
63. Соединение по п.59, где R2 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, бензо[c][1,2,5]оксодиазолил или бензо[c][1,2,5]тиодиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
64. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-20, 23-35 и 38-63, где R4 представляет собой водород.
65. Соединение по любому из пп. 1-4, 6-20, 23-35 и 38-64, где R5 представляет собой водород.
66. Соединение по любому из пп. 1-4, 6-20, 23-35 и 38-64, где R5 представляет собой -OR5a, где R5a представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
67. Соединение по любому из пп. 1-6, 8-20, 23-35 и 38-66, где R6 представляет собой водород.
68. Соединение по любому из пп. 1-6, 8-20, 23-35 и 38-66, где R6 представляет собой -OR6a, где R6a представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
69. Соединение по любому из пп. 1-20, 23-34 и 38-68, где Z представляет собой NH.
70. Соединение формулы ХХI
Figure 00000227
(XXI)
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь, смесь диастереомеров или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соли, сольват или пролекарство;
R1 представляет собой -C(O)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000002
, -NR1aC(O)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000003
, -S(O)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000004
, -S(O2)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000005
, -NR1aS(O)CR1e=CR1fCR1g,
Figure 00000006
, -NR1aS(O2)CR1e=CR1fCR1g или
Figure 00000007
;
R2 представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L1 представляет собой связь, -O-, -S-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-, где каждый R1A и R1B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, C6-14-арилен, C7-15-аралкилен, гетероарилен, или гетероциклилен;
Z представляет собой NR2A или CR2AR2B, где каждый R2A и R2B представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
R4 и R6 представляют собой, каждый независимо, (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c;
R5а представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
каждый R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой независимо водород, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или R1a и R1c вместе с атомами C и N, к которым они присоединены, образуют гетероциклил; или R1b и R1c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил; и
каждый R1e, R1f и R1g представляет собой независимо водород, галоген, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил;
причем каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, аралкилен, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил и гетероциклилен необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q, где каждый Q выбирают независимо из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C1-6-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-10-циклоалкила, C6-14-арила, C7-15-аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; и (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Qa;
причем каждый Qa выбирают независимо из группы, включающей (a) oксo, циано, галоген и нитро; (b) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил и гетероциклил; и (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh и -S(O)2NRgRh; причем каждый Rf, Rg, Rh и Rk представляет собой независимо (i) водород; (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) Rg и Rh вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
71. Соединение по п.70, где L1 представляет собой связь, -O-, -N(R1A)- или -C(R1AR1B)-.
72. Соединение по п.71, где L1 представляет собой связь.
73. Соединение по п.71, где L1 представляет собой -O-.
74. Соединение по п.71, где L1 представляет собой -NH- или -CH2-.
75. Соединение по любому из пп. 70-74, где L2 представляет собой C3-10-циклоалкилен, гетероарилен или гетероциклилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
76. Соединение по п.75, где L2 представляет собой гетероарилен или гетероциклилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
77. Соединение по п.75, где L2 представляет собой
Figure 00000081
,
Figure 00000082
или
Figure 00000083
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
78. Соединение по п.75, где L2 представляет собой
Figure 00000084
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
с равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
79. Соединение по п.75, где L2 представляет собой
Figure 00000085
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
t равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
80. Соединение по п.75, где L2 представляет собой
Figure 00000086
,
причем
r равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
t равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
каждый RL представляет собой независимо (i) водород; или (ii) C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q; или (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c или -S(O)2NR1bR1c; или
два RL вместе, когда имеется два или больше RL, присоединенных к одному и тому же циклу, соединяются с образованием (i) связи, -O-, -NRN- или -S-; или (ii) C1-6-алкилена, C1-6-гетероалкилена, C2-6-алкенилена или C2-6-гетероалкенилена, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
81. Соединение по любому из пп. 77-80, где r равен 0.
82. Соединение по п.75, где L1-L2 представляет собой
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
,
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
,
Figure 00000119
,
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
Figure 00000126
,
Figure 00000127
,
Figure 00000128
,
Figure 00000129
,
Figure 00000130
,
Figure 00000131
,
Figure 00000132
,
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
,
Figure 00000142
,
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000160
,
Figure 00000161
или
Figure 00000162
;
причем символ
Figure 00000163
означает, что 6-членный цикл содержит один-три атома N в цикле, и каждый атом серы необязательно окислен в виде сульфоксида или сульфона.
83. Соединение по п.75, где L1-L2 представляет собой
Figure 00000164
,
Figure 00000165
,
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Figure 00000168
,
Figure 00000169
,
Figure 00000170
,
Figure 00000171
,
Figure 00000172
,
Figure 00000173
,
Figure 00000174
,
Figure 00000175
,
Figure 00000176
,
Figure 00000177
,
Figure 00000178
,
Figure 00000179
,
Figure 00000180
,
Figure 00000181
,
Figure 00000182
,
Figure 00000183
,
Figure 00000184
,
Figure 00000185
 или
Figure 00000186
.
84. Соединение по любому из пп. 70-83, где R1 представляет собой -C(O)CR1e=CR1fCR1g или
Figure 00000187
.
85. Соединение по п.84, где R1 выбирают из
Figure 00000188
,
Figure 00000189
,
Figure 00000190
,
Figure 00000191
,
Figure 00000192
,
Figure 00000193
,
Figure 00000194
,
Figure 00000195
,
Figure 00000196
,
Figure 00000197
,
Figure 00000198
,
Figure 00000199
,
Figure 00000200
,
Figure 00000201
,
Figure 00000202
,
Figure 00000203
,
Figure 00000204
,
Figure 00000205
 или
Figure 00000206
 .
86. Соединение по любому из пп. 70-83, где R1 представляет собой -NR1aC(O)CR1e=CR1fCR1g или
Figure 00000207
.
87. Соединение по п.86, где R1 выбирают из
Figure 00000208
,
Figure 00000209
,
Figure 00000210
,
Figure 00000211
,
Figure 00000212
,
Figure 00000213
,
Figure 00000214
,
Figure 00000215
,
Figure 00000216
,
Figure 00000217
,
Figure 00000218
,
Figure 00000219
,
Figure 00000220
,
Figure 00000221
,
Figure 00000222
,
Figure 00000223
,
Figure 00000224
,
Figure 00000225
 или
Figure 00000226
 .
88. Соединение по любому из пп. 70-87, где R2 представляет собой C6-14-арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
89. Соединение по п.88, где R2 представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
90. Соединение по п.88, где R2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, выбранные из атомов N, O, и S, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
91. Соединение по п.88, где R2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранные из атомов N, O, и S, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.
92. Соединение по п.88, где R2 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, бензо[c][1,2,5]оксодиазолил или бензо[c][1,2,5]тиодиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
93. Соединение по любому из пп. 70-92, где R4 представляет собой водород.
94. Соединение по любому из пп. 70-93, где R6 представляет собой водород.
95. Соединение по любому из пп. 70-93, где R6 представляет собой -OR6a, где R6a представляет собой C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-7-циклоалкил, C6-14-арил, C7-15-аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q.
96. Соединение по любому из пп. 70-95, где Z представляет собой NH.
97. Соединение, выбранное из
Figure 00000228
,
A1
Figure 00000229
,
A2
Figure 00000230
,
A3
Figure 00000231
,
A4
Figure 00000232
,
A5
Figure 00000233
,
A6
Figure 00000234
,
A7
Figure 00000235
,
A8
Figure 00000236
,
A9
Figure 00000237
,
A10
Figure 00000238
,
A11
Figure 00000239
,
A12
Figure 00000240
,
A13
Figure 00000241
,
С1
Figure 00000242
,
С2
Figure 00000243
,
С3
Figure 00000244
,
С4
Figure 00000245
,
С5
Figure 00000246
,
С6
Figure 00000247
,
С7
Figure 00000248
,
С8
Figure 00000249
,
С9
Figure 00000250
,
С10
Figure 00000251
,
С11
Figure 00000252
,
С12
Figure 00000253
,
С13
Figure 00000254
,
С14
Figure 00000255
,
С15
Figure 00000256
,
С16
Figure 00000257
,
С17
Figure 00000256
,
С18
Figure 00000258
,
D1
Figure 00000259
,
D2
Figure 00000260
,
D3
Figure 00000261
,
D4
Figure 00000262
,
D5
Figure 00000263
,
D6
Figure 00000264
,
D7
Figure 00000265
,
D8
Figure 00000266
,
D9
Figure 00000267

D10 и
Figure 00000268
;
D11
и их отдельных энантиомеров, рацемических смесей, смесей диастереомеров и изотопных вариантов; и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств.
98. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-97 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
99. Фармацевтическая композиция по п.98, где композиция получена для перорального, назального, бронхиального или топического введения.
100. Фармацевтическая композиция по п. 98 или 99, где композиция получена в виде стандартной лекарственной формы.
101. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 98-100, где композиция получена в виде пероральной, парентеральной, назальной лекарственной формы, лекарственной формы для респираторного, легочного или внутривенного введения.
102. Фармацевтическая композиция по п.101, где фармацевтическая композиция находится в пероральной лекарственной форме.
103. Фармацевтическая композиция по п.102, где пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу.
104. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 98-103, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство.
105. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов опосредуемого ERBB состояния, расстройства или заболевания у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-97 или фармацевтической композиции по любому из пп. 98-104.
106. Способ по п.105, где опосредуемое ERBB состояние, расстройство или заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.
107. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов пролиферативного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-97 или фармацевтической композиции по любому из пп. 98-104.
108. Способ по п. 106 или 107, где пролиферативное заболевание представляет собой рак.
109. Способ по п.108, где рак является резистентным к лекарственному средству.
110. Способ по п. 108 или 109, где рак содержит вариант ERBB.
111. Способ по п.110, где вариант ERBB представляет собой вариант EGFR.
112. Способ по п.111, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 689, 700, 709, 715, 719, 720, 746-759, 761-765, 767-775, 783, 784, 790, 796, 826, 839, 846, 858, 861 и 863.
113. Способ по п.111, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 719, 746-751, 790 и 858.
114. Способ по п.111, где вариант EGFR содержит одну, две или больше делеций, вставок и/или замен, выбранных, каждая независимо, из G719C, G719S, G719A, ΔE746-A750, ΔE746-T751, ΔE746-A750 (вст. RP), ΔD761-E762 (вст. EAFQ), ΔS768-D770 (дуп. SVD), ΔV769-D770 (ins ASV), ΔD770-N771 (вст. SVQ), ΔP772-H773 (вст. PR), ΔH773-V774 (вст. NPH), ΔH773-V774 (вст. H), ΔH773-V774 (вст. PH) и ΔH773-V774 (вст. GNPH), T790M и L858R.
115. Способ по п.111, где вариант EGFR содержит T790M, L858R или их комбинацию.
116. Способ по п.110, где вариант ERBB представляет собой вариант HER2.
117. Способ по любому из пп. 108-116, где HER2 сверхэксперссирован при раке.
118. Способ по любому из пп. 108-117, где рак является резистентным к ингибитору EGFR.
119. Способ по п.118, где рак является резистентным к афатинибу, канертинибу, дакомитинибу, эрлотинибу, гефитинибу, икотинибу, лапатинибу, нератинибу, пелитинибу, варлитинибу или их комбинации.
120. Способ по любому из пп. 108-119, где рак представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, рак молочной железы, рак рта и гортани, колоректальный рак, рак легких или рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак желудка или рак матки.
121. Способ по п.120, где рак представляет собой рак легких.
122. Способ по п.120, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.
123. Способ по любому из пп. 108-122, где рак является рецидивным или рефрактерным.
124. Способ по любому из пп. 105-123, где субъектом является человек.
125. Способ ингибирования роста клетки, включающий контактирование клетки с соединением по любому из пп. 1-97.
126. Способ по п.125, где клетка представляет собой раковую клетку.
127. Способ по п. 125 или 126, где клетка содержит вариант ERBB.
128. Способ по п.127, где вариант ERBB представляет собой вариант EGFR.
129. Способ по п.128, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 689, 700, 709, 715, 719, 720, 746-759, 761-765, 767-775, 783, 784, 790, 796, 826, 839, 846, 858, 861 и 863.
130. Способ по п.128, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 719, 746-751, 790 и 858.
131. Способ по п.128, где вариант EGFR содержит одну, две или больше делеций, вставок и/или замен, выбранных, каждая независимо, из G719C, G719S, G719A, ΔE746-A750, ΔE746-T751, ΔE746-A750 (вст. RP), ΔD761-E762 (вст. EAFQ), ΔS768-D770 (дуп. SVD), ΔV769-D770 (ins ASV), ΔD770-N771 (вст. SVQ), ΔP772-H773 (вст. PR), ΔH773-V774 (вст. NPH), ΔH773-V774 (вст. H), ΔH773-V774 (вст. PH) и ΔH773-V774 (вст. GNPH), T790M и L858R.
132. Способ по п.128, где вариант EGFR содержит T790M, L858R или их комбинацию.
133. Способ модуляции активности ERBB, включающий контактирование ERBB с соединением по любому из пп. 1-97.
134. Способ по п.133, где вариант ERBB представляет собой вариант ERBB.
135. Способ по п.134, где вариант ERBB представляет собой вариант EGFR.
136. Способ по п.135, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 689, 700, 709, 715, 719, 720, 746-759, 761-765, 767-775, 783, 784, 790, 796, 826, 839, 846, 858, 861 и 863.
137. Способ по п.135, где вариант EGFR содержит одну или несколько делеций, вставок или замен в аминокислотных позициях 719, 746-751, 790 и 858.
138. Способ по п.135, где вариант EGFR содержит одну, две или больше делеций, вставок и/или замен, выбранных, каждая независимо, из G719C, G719S, G719A, ΔE746-A750, ΔE746-T751, ΔE746-A750 (вст. RP), ΔD761-E762 (вст. EAFQ), ΔS768-D770 (дуп. SVD), ΔV769-D770 (ins ASV), ΔD770-N771 (вст. SVQ), ΔP772-H773 (вст. PR), ΔH773-V774 (вст. NPH), ΔH773-V774 (вст. H), ΔH773-V774 (вст. PH) и ΔH773-V774 (вст. GNPH), T790M и L858R.
139. Способ по п.135, где вариант EGFR содержит T790M, L858R или их комбинацию.
По доверенности
RU2021101430A 2014-03-20 2015-03-19 Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака RU2021101430A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461968225P 2014-03-20 2014-03-20
US61/968,225 2014-03-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016141052A Division RU2741914C2 (ru) 2014-03-20 2015-03-19 Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2021101430A true RU2021101430A (ru) 2021-03-16

Family

ID=52997514

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016141052A RU2741914C2 (ru) 2014-03-20 2015-03-19 Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака
RU2021101430A RU2021101430A (ru) 2014-03-20 2015-03-19 Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016141052A RU2741914C2 (ru) 2014-03-20 2015-03-19 Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака

Country Status (16)

Country Link
US (3) US10005765B2 (ru)
EP (2) EP3119762B9 (ru)
JP (3) JP6577012B2 (ru)
KR (3) KR102663309B1 (ru)
CN (3) CN106536506A (ru)
AU (1) AU2015231202B9 (ru)
CA (2) CA3175724C (ru)
DK (1) DK3119762T3 (ru)
ES (1) ES2891734T3 (ru)
IL (3) IL291000B2 (ru)
MX (2) MX2016012097A (ru)
PT (1) PT3119762T (ru)
RU (2) RU2741914C2 (ru)
SG (1) SG11201607706SA (ru)
TW (2) TWI807150B (ru)
WO (1) WO2015143148A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
KR102663309B1 (ko) 2014-03-20 2024-05-03 카펠라 테라퓨틱스, 인크. 암 치료용의 ｅｒｂｂ 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체
AU2015231215B2 (en) 2014-03-20 2019-07-18 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
EP4353311A2 (en) 2015-07-20 2024-04-17 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Shear-thinning compositions as an intravascular embolic agent
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017053537A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017087528A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
CN111741954B (zh) 2018-02-21 2024-04-02 勃林格殷格翰国际有限公司 用作egfr抑制剂的新型苯并咪唑化合物及衍生物
CN108191861B (zh) * 2018-03-01 2020-10-02 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
CN114007698B (zh) 2019-06-24 2024-01-09 勃林格殷格翰国际有限公司 作为egfr抑制剂的大环化合物和衍生物
WO2022090481A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors
WO2022117051A1 (zh) * 2020-12-03 2022-06-09 北京鞍石生物科技有限责任公司 大环化合物及其制备方法和应用
WO2024039691A1 (en) * 2022-08-15 2024-02-22 Nalo Therapeutics, Inc. N-(1-((r)-1-acryloylazepan-3-yl)-7-chloro-6-(((r)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (nx-019) for use in the treatment of egfr mutant cancer

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
JP2000508339A (ja) 1996-10-01 2000-07-04 シーマ・ラブス・インコーポレイテッド 味隠蔽マイクロカプセル組成物及び製造方法
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE19648576C2 (de) 1996-11-23 1999-08-12 Lohmann Therapie Syst Lts Lutschtablette zur modifizierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt
DE69719367T2 (de) 1996-12-20 2003-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5990146A (en) 1997-08-20 1999-11-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US7169410B1 (en) 1998-05-19 2007-01-30 Sdg, Inc. Targeted liposomal drug delivery system
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
DE69939748D1 (de) 1998-11-02 2008-11-27 Elan Pharma Int Ltd Multipartikuläre zusammensetzung von methylphenidat mit modifizierter freisetzung
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
US6623756B1 (en) 2000-04-27 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Directly compressed solid dosage articles
BR0113626A (pt) 2000-08-30 2003-06-17 Pfizer Prod Inc Formulações de liberação sustentada para secretores de hormÈnio do crescimento
AU2002355222B2 (en) 2001-07-27 2007-07-26 Astellas Pharma Inc. Compositions containing sustained-release fine grains for tablets quickly disintegrable in the oral cavity and process for producing the same
CN1638740A (zh) 2001-09-28 2005-07-13 麦克内尔-Ppc股份有限公司 释出得到修饰的剂型
EP1434579B1 (en) 2001-10-09 2011-06-08 Amgen Inc. Imidazole derivatives as antiinflammatory agents
AU2002361447B2 (en) 2001-12-19 2008-05-29 Astrazeneca Ab New film coating
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
US7485322B2 (en) 2002-12-24 2009-02-03 Lek Pharmaceuticals D.D. Modified release pharmaceutical composition
US7427414B2 (en) 2006-01-18 2008-09-23 Astron Research Limited Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate
JP2010512390A (ja) * 2006-12-12 2010-04-22 シェーリング コーポレイション 三環式系を含むアスパルチルプロテアーゼ阻害剤
JP2011503076A (ja) * 2007-11-09 2011-01-27 シェーリング コーポレイション Ｋｓｐキネシン活性を阻害するための化合物
WO2009099982A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
FR2952552B1 (fr) * 2009-11-19 2012-01-13 Commissariat Energie Atomique Dispositif de recuperation de nanopoudres et de poudres ultrafines contenues dans un gaz
AR079984A1 (es) 2010-01-12 2012-03-07 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de jak1
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
BR112013002879A2 (pt) 2010-08-05 2016-05-31 Amgen Inc compostos de benizmidazol e azabenzimidazol que inibem a quinase de linfoma anaplásico
CA2854936A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-23 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
JP2014533299A (ja) 2011-11-14 2014-12-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｂｒａｆ阻害剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せ療法
CA2871540A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
EP2861578A1 (en) * 2012-06-06 2015-04-22 Irm Llc Compounds and compositions for modulating egfr activity
JO3300B1 (ar) * 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
CN104428293B (zh) 2012-06-11 2018-06-08 Ucb生物制药私人有限公司 调节TNFα的苯并咪唑类
AU2013283318B2 (en) 2012-06-27 2017-11-23 4Sc Ag Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and CNS disorders
WO2014036016A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
WO2015134210A1 (en) 2014-03-03 2015-09-11 Principia Biopharma, Inc. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS RLK and ITK INHIBITORS
AU2015231215B2 (en) * 2014-03-20 2019-07-18 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR102663309B1 (ko) * 2014-03-20 2024-05-03 카펠라 테라퓨틱스, 인크. 암 치료용의 ｅｒｂｂ 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체
CN104447765A (zh) 2014-12-31 2015-03-25 深圳铂立健医药有限公司 三环化合物及其药物组合物和应用
US10057707B2 (en) 2015-02-03 2018-08-21 Dolby Laboratories Licensing Corporation Optimized virtual scene layout for spatial meeting playback
WO2017053537A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020012165A (es) 2021-01-29
DK3119762T3 (da) 2021-08-30
CA3175724C (en) 2024-01-09
RU2016141052A3 (ru) 2018-10-30
US10647707B2 (en) 2020-05-12
AU2015231202B2 (en) 2019-08-22
JP2017512833A (ja) 2017-05-25
AU2015231202B9 (en) 2019-10-24
IL291000B1 (en) 2023-12-01
TW202028189A (zh) 2020-08-01
US20180291012A1 (en) 2018-10-11
RU2741914C2 (ru) 2021-01-29
US20200291007A1 (en) 2020-09-17
JP2020007327A (ja) 2020-01-16
EP3119762B1 (en) 2021-05-26
CA3175724A1 (en) 2015-09-24
AU2015231202A1 (en) 2016-10-06
EP3922630A1 (en) 2021-12-15
IL247852A0 (en) 2016-11-30
ES2891734T3 (es) 2022-01-31
TWI807150B (zh) 2023-07-01
CA2943220A1 (en) 2015-09-24
IL247852B (en) 2021-04-29
KR20240064750A (ko) 2024-05-13
IL282651A (en) 2021-06-30
EP3119762B9 (en) 2021-10-20
KR20220100081A (ko) 2022-07-14
CN106536506A (zh) 2017-03-22
US11787788B2 (en) 2023-10-17
JP7394168B2 (ja) 2023-12-07
KR102416358B1 (ko) 2022-07-07
RU2016141052A (ru) 2018-04-26
JP2022106967A (ja) 2022-07-20
TW201620896A (zh) 2016-06-16
IL291000A (en) 2022-05-01
CN114940673A (zh) 2022-08-26
SG11201607706SA (en) 2016-10-28
JP7073316B2 (ja) 2022-05-23
KR102663309B1 (ko) 2024-05-03
KR20170004968A (ko) 2017-01-11
MX2016012097A (es) 2017-04-27
IL282651B (en) 2022-04-01
PT3119762T (pt) 2021-08-31
JP6577012B2 (ja) 2019-09-18
IL291000B2 (en) 2024-04-01
CA2943220C (en) 2024-01-16
EP3119762A1 (en) 2017-01-25
WO2015143148A1 (en) 2015-09-24
TWI683813B (zh) 2020-02-01
NZ724372A (en) 2021-06-25
US10005765B2 (en) 2018-06-26
CN114989140A (zh) 2022-09-02
US20170183330A1 (en) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2021101430A (ru) Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака
AU2018306328B2 (en) Macrocyclic compounds and uses thereof
ES2881695T3 (es) Derivado de 1,3,5-triazina y método de uso del mismo
RU2014153800A (ru) Соединения 5-азаиндазола и способы их применения
RU2011101898A (ru) Триазолпиридиновые соединения, ингибирующие jak, и способы
JP2018529713A (ja) Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法
ES2911040T3 (es) Nuevos derivados de heteroaril amida como inhibidores selectivos de histona deacetilasa 1 y 2 (HDAC1/2)
JP2015536986A (ja) 併用療法
US10544100B2 (en) Autophagy inhibitors
RU2010133979A (ru) Синтез лактонов резорциловой кислоты, используемых в качестве терапевтических агентов
ES2825348T3 (es) Compuestos y composición farmacéutica asociados al sistema ubiquitinación-proteasoma
BRPI0613020A2 (pt) derivados de pirido[2,3-d] pirimidina, composiÇço farmacÊutica, medicamento, utilizaÇço e processo de preparaÇço
ES2849560T3 (es) Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas
RU2430727C2 (ru) Комбинация производных пиримидиламинобензамида и иматиниба для лечения или профилактики пролиферативных заболеваний
US20210220312A1 (en) Compositions And Methods For Modulating Cancer
JP2019506382A (ja) 癌及びウイルスを阻害するための化合物
RU2010150964A (ru) Произведенные из свр501 агенты и способы на их основе для ингибирования остановки клеточного цикла g2 и сенсибилизации клеток к повреждающим днк агентам
JP2023526442A (ja) Ｒｏｎ変異体が関与する小細胞肺がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法
RU2006138150A (ru) Производные имидазола
RU2016137761A (ru) Оксепан-2-ил-пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамиды и способы их применения
CN117062819A (zh) 多环化合物及其用途
JP7200453B2 (ja) Ａｘｌ阻害剤として使用するためのピリドピリミジノン誘導体
JP2023526444A (ja) Ｒｏｎ変異が関与する膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法
ES2928666T3 (es) Piridinetionas, sus composiciones farmacéuticas y su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias, neurodegenerativas o inmunomediadas
MX2022003213A (es) Metodos de uso para activadores de canal kv7.