ES2825348T3 - Compuestos y composición farmacéutica asociados al sistema ubiquitinación-proteasoma - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula (I) siguiente: **(Ver fórmula)** donde R1 es halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, NH2, NO2, OH o CN; cada R2 es el mismo o diferente y representa H, alquilo, alquenilo C2-10, alquinilo, NH2, NO2, alquiloxi C1-10, alquiltio, alquilamino, alquiloxialquilo, donde los grupos alquilo también pueden ser alquenilo, OH o CN, arilo o heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; R3 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, NH2, NO2, OH o CN; R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, NH2, NO2, OH o CN, o R4, junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, y R5 forman un anillo bicíclico fusionado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; R5 es alquilen-R6, donde R6 es OH, NO2, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRaRb, cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S o anillo heterocíclico fusionado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, cada uno de cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico y anillo heterocíclico fusionado no está sustituido o está sustituido con uno a tres de OH; halógeno; NH2; NO2, CN; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, no sustituido o sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, OH, halógeno, CN, NH2 o NO2; y Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan independientemente H; OH; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; cicloalquilo; heterociclilo; alquilenamino; alquilen-N-(alquilo)2; arilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2, NO2, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi o heteroarilo; heteroarilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2, NO2, alquilo, alquenilo, alquinilo o alquiloxi; alquilen-heteroarilo; o alquilen-heterociclilo no sustituido o sustituido con alquilo; X es -C(O), -S(O)2 o -NH-C(O)-; m es un número entero de 0-3; y n es un número entero de 1-7; o un tautómero o estereoisómero del mismo, o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composición farmacéutica asociados al sistema ubiquitinación-proteasoma
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a la identificación de nuevas dianas farmacológicas para la terapia de trastornos. En particular, la presente invención se refiere a nuevas dianas farmacológicas con citotoxicidad baja para bloquear el sistema ubiquitinación-proteasoma en enfermedades.
Antecedentes de la invención
[0002] El cáncer es una enfermedad en la que las células del cuerpo crecen de manera descontrolada. La mayoría de los procedimientos actuales para el tratamiento del cáncer dan lugar a toxicidad general grave para el cuerpo humano. Tanto la radiación como la quimioterapia tienen efectos perjudiciales para el hospedador, lo que causa morbilidad y mortalidad significativas. Por tanto, hay una necesidad en la técnica de procedimientos no invasivos y no tóxicos para tratar el cáncer e impedir el crecimiento tumoral. Sin embargo, el cáncer no se puede curar eficazmente. Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar un compuesto que trate eficazmente un cáncer pero que tenga citotoxicidad baja.
[0003] La inflamación es un mecanismo que protege a los mamíferos de los patógenos invasores. Sin embargo, aunque la inflamación transitoria es necesaria para proteger a un mamífero de la infección, la inflamación incontrolada provoca lesión tisular y es la causa subyacente de muchas enfermedades. La inflamación se inicia típicamente mediante la unión de un antígeno al receptor del antígeno de los linfocitos T. La unión del antígeno por un linfocito T inicia la afluencia de calcio a la célula a través de los canales iónicos de calcio, tales como los canales de Ca2+ activados por la liberación de Ca2+ (CRAC). La afluencia de iones de calcio inicia a su vez una cascada de transducción de señales que conduce a la activación de estas células y a una respuesta inflamatoria caracterizada por la producción de citocinas. La hiperproducción de citocinas proinflamatorias distintas de la IL-2 también se ha visto implicada en muchas enfermedades autoinmunitarias. Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevos fármacos que superen una o más de las deficiencias de los fármacos usados actualmente para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos y trastornos autoinmunitarios.
[0004] Los proteasomas son parte de un mecanismo importante mediante el cual las células regulan la concentración de proteínas particulares y degradan las proteínas plegadas de manera indebida. Los proteasomas son complejos multicomponente en forma de anillo o cilindro grandes comunes a todas las células eucariotas. Los proteasomas son complejos grandes de proteasas con múltiples subunidades, ubicados en el núcleo y el citosol, que degradan selectivamente las proteínas intracelulares. Los proteasomas desempeñan una función importante en la degradación de muchas proteínas que están implicadas en el ciclo, la proliferación y la apoptosis celular. Tienen al menos tres actividades de endopeptidasa distintas que incluyen la hidrólisis de los enlaces peptídicos en el lado carboxilo de los residuos de aminoácido hidrófobos, básicos y ácidos. Los proteosomas, a través de su actividad de degradación proteica, se han visto implicados en varias funciones celulares importantes, que incluyen la reparación del ADN, la progresión del ciclo celular, la transducción de señales, la transcripción y la presentación de antígenos.
[0005] La inhibición de proteasomas representa una estrategia importante nueva en el tratamiento del cáncer.
[0006] Los documentos US 7442830, US 8003819 y US 8058262 se refieren a compuestos de ácido borónico y éster borónico útiles como inhibidores de proteasomas. El documento US 8389564 proporciona salinosporamida, usada para tratar y/o mejorar una enfermedad o afección, tal como el cáncer, una enfermedad microbiana y/o una inflamación. El documento WO 2010/005534 proporciona compuestos que tienen actividad como inhibidores de proteasomas.
[0007] Kai Xu, y col., Bioorg. Med. Chem. Letters, (2012), 22, 2772-2774, describen ciertos derivados de naftoquinolinilamino bencenocarboxamida como inhibidores del sistema ubiquitina-proteasoma.
[0008] Sin embargo, actualmente hay una necesidad de inhibidores de proteasomas nuevos y/o mejorados. Resumen de la invención
[0009] Un aspecto de la invención es proporcionar un compuesto que tiene la Fórmula (I) siguiente:
Figure imgf000003_0001
[0010] Otro aspecto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I).
[0011] Un aspecto adicional es proporcionar un compuesto de fórmula (I) para uso en un procedimiento para inhibir la E3 ligasa ITCH, que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I) a una célula o un sujeto.
[0012] Otro aspecto adicional es proporcionar un compuesto de fórmula (I) para uso en un procedimiento para tratar un cáncer, que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I) a una célula o un sujeto.
[0013] Otro aspecto adicional es proporcionar un compuesto de fórmula (I) para uso en un procedimiento para tratar trastornos autoinmunitarios, que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I) a una célula o un sujeto. Descripción detallada de la invención
[0014] La invención se refiere a compuestos nuevos con citotoxicidad baja para bloquear el sistema ubiquitinación-proteasoma en enfermedades. Por consiguiente, estos compuestos se pueden usar para tratar trastornos que incluyen, pero no se limitan a, neoplasias malignas, trastornos inflamatorios y trastornos autoinmunitarios.
Definiciones y términos
[0015] Los términos no definidos específicamente en esta memoria se deben entender según los significados que les daría un experto en la materia a la vista de la descripción y el contexto. Como se emplea en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique de otro modo, los términos siguientes tienen el significado indicado según los convenios siguientes.
[0016] Los términos “un” y “uno/a” se refieren a uno o más.
[0017] Los términos “enfermedad” y “trastorno” se pueden usar indistintamente en esta memoria.
[0018] Los términos “tratamiento” y “tratar” abarcan el tratamiento tanto preventivo, es decir, profiláctico, como terapéutico, es decir, curativo y/o paliativo. Por tanto, los términos “tratamiento” y “tratar” comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afección, en particular, de forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal con el fin de revertir o revertir parcialmente las afecciones de la indicación o para detener o ralentizar la progresión de la enfermedad. Por tanto, los compuestos, las composiciones y los procedimientos de la presente invención se pueden usar, por ejemplo, como tratamiento terapéutico a lo largo de un período de tiempo, así como para terapia crónica. Además, los términos “tratamiento” y “tratar” comprenden el tratamiento profiláctico, es decir, un tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente en esta memoria, que reduce, por tanto, dicho riesgo.
[0019] El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad o afección particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) previene o retarda la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descrita en esta memoria.
[0020] El término “sustituido”, como se emplea en esta memoria, significa que uno o más hidrógenos del átomo, radical o resto mencionado se sustituyen con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo, y que la sustitución da lugar a un compuesto aceptablemente estable.
[0021] El término “farmacéuticamente aceptable” se emplea en esta memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del criterio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, y acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
[0022] Como se emplea en esta memoria, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales de ácidos o bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas, piridina, pirimidina y quinazolina; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares.
[0023] Como se emplea en esta memoria, el término “estereoisómero” es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren solo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereoisómeros).
[0024] El término “centro quiral” se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes.
[0025] Los términos “enantiómero” y “enantiomérico/a” se refieren a una molécula que no se puede superponer sobre su imagen especular y, por tanto, es ópticamente activa, donde el enantiómero rota el plano de la luz polarizada en una dirección y su compuesto imagen especular rota el plano de la luz polarizada en la dirección contraria.
[0026] El término “racémica” se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros que es ópticamente inactiva.
[0027] El término “resolución” se refiere a la separación, concentración o agotamiento de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
[0028] Como se emplea en esta memoria, halo o halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
[0029] Como se emplea en esta memoria, el término “alquilo” se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C-i-Ca” se selecciona de entre hidrocarburos no cíclicos de cadena lineal y ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo Ci -Ca de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo. Los alquilos Ci -Ca ramificados representativos incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilbutilo.
[0030] Como se emplea en esta memoria, el término “alquenilo” se refiere a cadenas hidrocarbonadas de cadena lineal o ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más dobles enlaces. Por ejemplo, “alquenilo C2-C6” se selecciona de entre hidrocarburos no cíclicos de cadena lineal y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que incluyen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo C2-C6 de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1 -butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo y 3-hexenilo.
[0031] Como se emplea en esta memoria, un “alquinilo C2-C6” se selecciona de entre hidrocarburos no cíclicos de cadena lineal y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que incluyen al menos un triple enlace carbonocarbono. Los grupos alquinilo C2-C6 de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butirilo, -2-butirilo, -1 -pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1 -butinilo, -4-pentinilo, -1 -hexinilo, -2-hexinilo y -5-hexinilo.
[0032] El término “alquileno C-i-n”, donde n es un número entero de 1 a n, indistintamente solo o en combinación con otro radical, simboliza un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada y acíclico que contiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo, el término alquileno C1-4 incluye --(CH2)--, --(CH2--CH2)--, -(CH(CH3))--, --(CH2--CH2--CH2)--, --(C(CH3)2)--, --(CH(CH2CHa))--, --(CH(CH3)-CH2)--, -(CH2-CH(CH3))-, --(CH2--CH2--CH2--CH2)--, --(CH2--CH2--CH(CH3))--, --(CH(CH3)--CH2--CH2)--,-(CH2-CH(CH3)-CH2)-, --(CH2--C(CH3)2)--, --(C(CH3)2--CH2)--, --(CH(CH3)--CH(CH3))--, -(CH2--CH(CH2CH3))--, --(CH(CH2CH3)--CH2)--, --(CH(CH2CH2CH3))-, --(CHCH(CH3)2)-- y -C(CH3)(CH2CH3)--.
[0033] Como se emplea en esta memoria, “cicloalquilo” se refiere a un grupo seleccionado de entre cicloalquilo C3-C12, y preferentemente a un cicloalquilo C3-8. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
[0034] Como se emplea en esta memoria, el término “heterociclilo” se refiere a grupos que contienen uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y donde el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterociclilo típicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, sulfolanilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, dihidroquinazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo.
[0035] Como se emplea en esta memoria, el término “alcoxi” se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de “alcoxi”, como se emplea en esta memoria, incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi. El punto de unión puede estar en el átomo de oxígeno o de carbono.
[0036] Como se emplea en esta memoria, el término “alquiltio” (también denominado alquilsulfanilo) se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificados (que tienen preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, p. ej., 1 a 4 átomos de carbono (alquiltio C1-C6), que están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de azufre en cualquier enlace del grupo alquilo. Los ejemplos de alquiltio C1-C4 incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, nbutiltio, sec-butiltio, isobutiltio y terc-butiltio. Los ejemplos de alquiltio C1-C6 incluyen, aparte de los mencionados para alquiltio C1-C4, 1-, 2- y 3-pentiltio, 1-, 2- y 3-hexiltio y los isómeros posicionales de los mismos.
[0037] Como se emplea en esta memoria, el término “alcoxialquilo” se refiere al grupo alq1-O-alq2, donde alq1 es alquilo o alquenilo y alq2 es alquilo o alquenilo.
[0038] Como se emplea en esta memoria, el término “alquilamino” se refiere al grupo --NRR', donde R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo.
[0039] Como se emplea en esta memoria, “arilo” se refiere a un grupo seleccionado de entre arilo C6-14, especialmente a arilo C6-10. Los grupos arilo C6-14 típicos incluyen los grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo.
[0040] Como se emplea en esta memoria, “heteroarilo” se refiere a un grupo que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo; 6, 10 o 14 electrones pi compartidos en una disposición cíclica; y que contiene átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen indazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, morfolinilo, tiazepinilo, diazepinilo, tiazolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, benzotiofenilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo, indanilo, azaindazolilo, deazapurinilo e isoindolilo.
[0041] Como se emplea en esta memoria, el término “amino” o “grupo amino” se refiere a --NH2.
[0042] Como se emplea en esta memoria, el término “opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, cuando se hace referencia a los grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, --O--alquilo C1-C6, --O--alquenilo C2-C6 y —O—alquinilo C2-C5 como que están opcionalmente sustituidos, pueden estar sustituidos o no. Cuando están sustituidos, pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halo, halo(alquilo C1-6), (halo)2(alquilo C1-6), (halo)3(alquilo C1-6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aril(alquilo C1-6), aril(alquenilo C2-6), aril(alquinilo C2-6), cicloalquil(alquilo C1-6), heterociclo(alquilo C1-6), hidroxi(alquilo C1-6), amino(alquilo C1-6), carboxi(alquilo C1-6), alcoxi(alquilo C1-6), nitro, amino, ureído, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxilo, tiol, alquilcarboniloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo y alquiltiol C1-6. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen halo, halo(alquilo C1-6), (halo)2(alquilo C1-6), (halo)3(alquilo C1-6), hidroxi(alquilo C1-6), amino(alquilo C1-6), hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y amino. Los números preferidos de sustituyentes opcionales son 1, 2 o 3.
Compuestos de la invención o un tautómero o estereoisómero de los mismos, o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
[0043] En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) siguiente:
Figure imgf000006_0001
donde
Ri es halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, NH2 , NO2, OH o CN; cada R2 es el mismo o diferente y representa H, alquilo, alquenilo C2-10, alquinilo, NH2, NO2, alquiloxi C1-10, alquiltio, alquilamino, alquiloxialquilo, donde los grupos alquilo también pueden ser alquenilo, OH o CN, arilo o anillo heterocíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; R3 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, NH2, NO2 , OH o CN; R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, NH2, NO2 , OH o CN, o R4 , junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, y R5 forman un anillo bicíclico fusionado que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S;
R5 es alquilen-R6 , donde R6 es OH, NO2, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRaRb, cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S o anillo heterocíclico fusionado que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, cada uno de cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico y anillo heterocíclico fusionado no está sustituido o está sustituido con uno a tres de OH; halógeno; NH2 ; NO2 , CN, alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; heteroarilo que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, no sustituido o sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, OH, halógeno, CN, NH2 o NO2 ; y
Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan independientemente H; OH; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; cicloalquilo; heterociclilo; alquilenamino; alquilen-N-(alquilo)2; arilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2 , NO2 , alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi o heteroarilo; heteroarilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2 , NO2 , alquilo, alquenilo, alquinilo o alquiloxi; alquilen-heteroarilo; o alquilen-heterociclilo no sustituido o sustituido con alquilo;
X es -C(O), -S(O)2 o -NH-C(O)-;
m es un número entero de 0-3; y
n es un número entero de 1-7;
o un tautómero o estereoisómero del mismo, o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0044] En algunas realizaciones de la fórmula (I), m es 0; R1 es halógeno; n es cualquier número entero de 1­ 4; R3 es H; X es C(O); R4 es H; R5 es alquilen-R6 , donde R6 es NRaRb, anillo heterocíclico C5-7 que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; o anillo heterocíclico fusionado C10-12 que tiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; y Ra y Rb son alquilo.
[0045] En algunas realizaciones de la fórmula (I), m es 0; R1 es halógeno; n es cualquier número entero de 1­ 2; R3 es H; X es C(O); R4 es H; R5 es (CH2)1-4Ra, donde R6 es pirrolidinilo, oxolanilo, tiolanilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, piperidinilo, oxanilo, tianilo, morfolinoilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo; bencimidazolilo; pirazolilo; indazolilo; pirazolilo; quinolinilo; indolilo; indazolilo; azaindolilo; azaindazolilo; deazapurinilo o indanilo, sustituido o no sustituido.
[0046] En algunas realizaciones de la fórmula (I), m es 0; R1 es halógeno; n es cualquier número entero de 1­ 2; R3 es H; X es C(O); R4 es H; R5 es (CH2)1-4Ra, donde Ra es pirrolidinilo, morfolinoilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo, no sustituido o sustituido.
[0047] En algunas realizaciones de la fórmula (I), m es 0; R1 es Cl; n es 1; R3 es H, x es C(O); R4 es H; R5 es CH2CH2N(CH3)2 , -(CH2)2-pirrolidina o CH2CH2N(CH2CH3)2.
[0048] En algunas realizaciones de la fórmula (I), los compuestos incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente:
a
Figure imgf000007_0001
m es 0; R3 es H; X es C(O); y R es
Figure imgf000007_0002
Ejemplo (n.°
de Código Número Ri (CH2)n R Estructura de R compuesto)___________________________________
Ejem27l° 25 MPT0L102 19-1717 Cl CH2 4-aminometilpiridina
Figure imgf000007_0003
Ejempplo 41 MPT0L122 19-1935 Cl CH2 2-morfolinoetanamina
(43)
Figure imgf000007_0004
Ejem 19-1936 Cl CH2 triptamina (4p4A)o42 MPT0L123
Figure imgf000007_0005
Ejem etanami(4P5‘)o 43 MPT0L132 Cl CH2 N,N'-dimetil na
Figure imgf000007_0006
Ejem(4P6')° 44 MPT0L133 Cl CH2 N-2-(pirrolidin-1-il)etilo
Figure imgf000007_0007
Ejem(457-l)o 45 MPT0L134 Cl CH2 N,N'-dietiletanamina
Figure imgf000007_0008
Ejemplo 46 MPT0L136 Cl CH2 N-2-(piperidin-1-il)etilo (48)
Ejemplo 47 N-2-(4-metilpiperazin-1 -(49) MPT0L137 Cl CH2 il)etilo
Figure imgf000007_0009
[0049] En algunas realizaciones de la fórmula (I), el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0001
o un tautómero o estereoisómero de los mismos, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0050] En esta memoria se describen profármacos de los compuestos descritos. Los profármacos se considera que son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuesto activo de Fórmula (I) in vivo. Los ejemplos limitantes de profármacos incluyen ésteres de compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II), y estos se pueden preparar haciendo reaccionar tales compuestos con anhídridos tales como anhídrido succínico.
[0051] La invención descrita en esta memoria también comprende sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos. En una realización, la presente invención incluye todas y cada una de las sales farmacéuticamente aceptables y no tóxicas de los compuestos descritos, que comprenden sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos y sales básicas. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, tales sales incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/bromhidratos, edetatos de Ca/edetatos, camsilatos, carbonatos, cloruros/clorhidratos, citratos, edisilatos, etanodisulfonatos, estolatos, esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanosulfonatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos, subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, trietyoduros, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas. Se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables adicionales con cationes de metales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. (Véase Pharmaceutical salts, Birge, S. M. y col., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19.)
[0052] La invención descrita en esta memoria también abarca solvatos de los compuestos descritos. Un tipo de solvato es un hidrato. Los solvatos típicamente no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o la toxicidad de los compuestos y, como tales, pueden actuar como equivalentes farmacológicos.
[0053] La invención descrita en esta memoria también abarca tautómeros e isómeros de los compuestos descritos. Una fórmula o nombre químico determinados deben abarcar los tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos e isómeros geométricos (p. ej., enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros individuales, mezclas de diastereómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que existen tales isómeros y enantiómeros, así como sales, lo que incluye sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos tales como, por ejemplo, hidratos, lo que incluye solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
Preparación de los compuestos de la invención
[0054] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia teniendo en cuenta esta descripción. Por ejemplo, los compuestos preferidos de la invención se pueden preparar como se muestra en el esquema siguiente:
Esquema 1
Figure imgf000009_0001
44 R= triptamina
45 R= N,N'-dimetiletanamina
46 R= N-2-(pirrolidin-1-il)etilo 47 R= N,N'-dietiletanamina
48 R= N-2-(piperidin-1-il)etilo 49 R= N-2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo
*Reactivos y condiciones
(a) ácido 4-aminometilbenzoico, TEA, EtOH, reflujo
(b) amina sustituida, HBTU, DIPEA, DMF, t.a. para 27, 43, 44
(c) amina sustituida, EDC.HCI, HOBt, NMM, DMF, t.a. para 45-49
Composiciones farmacéuticas y tratamientos de los procedimientos de la invención
[0055] Por consiguiente, los compuestos de la invención son posibles dianas en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neoplásicas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias y/o trastornos metabólicos. En algunas realizaciones, la enfermedad neoplásica incluye, pero no se limita a, tumor benigno y cáncer. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa incluye, pero no se limita a, ELA, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria incluye, pero no se limita a, diabetes sacarina dependiente de insulina (DSDI), diabetes sacarina, esclerosis múltiple, encefalomielitis autoinmunitaria experimental, encefalomielitis diseminada aguda, artritis, artritis reumatoide, artritis autoinmunitaria experimental, miastenia grave, tiroiditis, enfermedad de Hashimoto, mixedema primario, tirotoxicosis, anemia perniciosa, gastritis atrófica autoinmunitaria, enfermedad de Addison, menopausia prematura, infertilidad masculina, diabetes juvenil, síndrome de Goodpasture, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmía simpática, uveítis facogénica, anemia hemolítica autoinmunitaria, leucocitopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa Hb.sub.s-ve, cirrosis criptogénica, colitis ulcerosa, síndrome de Sjogren, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, poli/dermatomiositis, LE discoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Chron, psoriasis, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (SGB), púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de opsoclono-mioclono (SOM), neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, enfermedad de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos cálidos, granulomatosis de Wegener, alopecia universal, enfermedad de Behcet, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonía, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerosa, vitíligo, vulvodinia, enfermedades cutáneas inflamatorias, dermatitis alérgica de contacto, gastritis por H. pylori, enfermedad inflamatoria nasal crónica, arterioesclerosis y enfermedad de injerto contra hospedador. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico incluye, pero no se limita a, diabetes, hipertensión arterial, colesterol, hipertrigliceridemia, glucemia en ayunas alterada y resistencia a la insulina.
[0056] El compuesto de la invención está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular, lo que incluye neoplasias malignas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington, reestenosis, inflamación, artritis reumatoide, trastornos inflamatorios, lesión tisular debida a inflamación, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis grave o artrítica, atrofia muscular progresiva, enfermedades infecciosas crónicas, respuesta inmunitaria anómala, afecciones que implican placas vulnerables, lesiones relacionadas con afecciones isquémicas e infección y proliferación víricas.
[0057] El compuesto de la presente invención se puede administrar a un mamífero en forma de un producto químico bruto, sin ningún otro componente presente. El compuesto se administra preferentemente como parte de una composición farmacéutica que contiene el compuesto combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. Tal vehículo se puede seleccionar de entre excipientes, diluyentes y aditivos farmacéuticamente aceptables.
[0058] Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen todas las composiciones en las que un compuesto de la presente invención está combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, el compuesto está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para conseguir su objetivo terapéutico previsto. Aunque las necesidades individuales pueden variar, una determinación de los intervalos óptimos de las cantidades eficaces de cada compuesto está dentro de las competencias de un experto en la materia. Típicamente, los compuestos se pueden administrar a un mamífero, p. ej., un ser humano, en una dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del mamífero, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos, al día para tratar, prevenir o mejorar el trastorno particular. Preferentemente, la dosis oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 100, aproximadamente 20 a aproximadamente 100, aproximadamente 30 a aproximadamente 100, aproximadamente 40 a aproximadamente 100, aproximadamente 50 a aproximadamente 100, aproximadamente 60 a aproximadamente 100, aproximadamente 70 a aproximadamente 100, aproximadamente 80 a aproximadamente 100, aproximadamente 5 a aproximadamente 90, aproximadamente 10 a aproximadamente 90, aproximadamente 10 a aproximadamente 80, aproximadamente 10 a aproximadamente 70, aproximadamente 10 a aproximadamente 60, aproximadamente 10 a aproximadamente 50, aproximadamente 10 a aproximadamente 40, aproximadamente 10 a aproximadamente 30, aproximadamente 20 a aproximadamente 90, aproximadamente 20 a aproximadamente 80, aproximadamente 20 a aproximadamente 70, aproximadamente 20 a aproximadamente 60, aproximadamente 20 a aproximadamente 50, aproximadamente 20 a aproximadamente 40, aproximadamente 30 a aproximadamente 90, aproximadamente 30 a aproximadamente 80, aproximadamente 30 a aproximadamente 70, aproximadamente 30 a aproximadamente 60, aproximadamente 30 a aproximadamente 50, aproximadamente 40 a aproximadamente 90, aproximadamente 40 a aproximadamente 80, aproximadamente 40 a aproximadamente 60, aproximadamente 50 a aproximadamente 90, aproximadamente 50 a aproximadamente 80, aproximadamente 50 a aproximadamente 70 por kg de peso corporal del mamífero, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de mismo, al día. Una dosis oral útil de un compuesto de la presente invención administrada a un mamífero es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del mamífero (la dosis preferida es como se mencionó anteriormente), o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. Para inyección intramuscular, la dosis es típicamente aproximadamente la mitad de la dosis oral.
[0059] Una dosis oral unitaria puede comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, y preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg de un compuesto. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces al día, p. ej., como uno o más comprimidos o cápsulas, que contienen cada uno de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 50 mg del compuesto, o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
[0060] Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos, particularmente agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento y/o la prevención de las afecciones y enfermedades presentadas anteriormente.
[0061] Por ejemplo, en el tratamiento contra el cáncer, el segundo agente terapéutico puede ser un inhibidor mitótico (tal como un taxano (preferentemente paclitaxel o docetaxel), alcaloides de la vinca (preferentemente, vinblastina, vincristina, vindesina o vinorelbina) y vepesid; un antibiótico de tipo antraciclina (tal como doxorrubicina, daunorrubicina, daunorrubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina o ormitoxantrona); un análogo nucleosídico (tal como gemcitabina); un inhibidor del EGFR (tal como gefitinib y erlotinib); un antimetabolito del folato (tal como trimetoprima, pirimetamina o pemetrexed); cisplatino o carboplatino. Los ejemplos del segundo agente terapéutico incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno, taxol, vinblastina, etopósido (VP-16), adriamicina, 5-fluorouracilo (5FU), camptotecina, actinomicina-D, mitomicina C, combretastatina(s), más particularmente docetaxel (taxotere), cisplatino (CDDP), ciclofosfamida, doxorrubicina, metotrexato, paclitaxel y vincristina, y derivados y profármacos de los mismos.
[0062] Los segundos agentes terapéuticos útiles adicionales incluyen compuestos que interfieren con la replicación del ADN, la mitosis, la segregación cromosómica y/o la actividad de las tubulinas. Tales compuestos incluyen adriamicina, también conocida como doxorrubicina, etopósido, verapamilo, podofilotoxina(s), combretastatina(s) y similares. También se pueden usar agentes que alteran la síntesis y la fidelidad de los precursores de los polinucleótidos. Particularmente útiles son los agentes que han experimentado ensayos exhaustivos y están fácilmente disponibles. Como tales, agentes tales como el 5-fluorouracilo (5-FU) son usados preferentemente por el tejido neoplásico, lo que hace que este agente sea particularmente útil para dirigirse a las células neoplásicas.
[0063] El término “angiogénesis” se refiere a la generación de nuevos vasos sanguíneos, generalmente en un tejido u órgano. En condiciones fisiológicas normales, los seres humanos o los animales experimentan angiogénesis solo en situaciones restringidas específicas. La angiogénesis incontrolada (persistente y/o no regulada) está relacionada con diversos estados patológicos y se produce durante el desarrollo y la metástasis tumorales. Por consiguiente, el agente antiangiogénico también se puede usar como el segundo agente anticancerígeno. Otros segundos agentes anticancerígenos incluyen, pero no se limitan a, alquilantes tales como ciclofosfamida, edelfosina, estramustina y melfalán; antimetabolitos tales como fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, UFT, tegafur, uracilo y citarabina; antitumorales tales como bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina y epirrubicina; antibióticos tales como mitomicina y mitoxantrona; topoisomerasas tales como camptotecina, irinotecán, etopósido, topotecán; taxanos tales como docetaxel, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, vincristina, cisplatino y octreotida.
[0064] Los inhibidores de las histonas desacetilasas (inhibidores de las HDAC) también se pueden usar como el segundo agente terapéutico. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácidos hidroxámicos (o hidroxamatos), tales como tricostatina A, tetrapéptidos cíclicos (tales como trapoxina B) y depsipéptidos, benzamidas, cetonas electrofílicas y compuestos de ácidos alifáticos tales como fenilbutirato y ácido valproico.
[0065] Por ejemplo, en el tratamiento de inflamaciones, el segundo agente terapéutico incluye, pero no se limita a, un corticosteroide, un lubricante, un agente queratolítico, un derivado de la vitamina D3 , PUVA y antralina, un agonista p2 y un corticosteroide.
[0066] Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, el segundo agente terapéutico incluye, pero no se limita a, inmunodepresores, AINE, inhibidores de la COX-2, productos biológicos, inhibidores de la calcineurina no esteroideos, agentes antiinflamatorios esteroideos, ácido 5-aminosalicílico, FARME, sulfato de hidroxicloroquina, moduladores inflamatorios, agentes que interfieren con la acción de los linfocitos B y penicilamina.
[0067] Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la materia. Para las composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos que contienen, además de un compuesto de la invención, diluyentes, agentes dispersantes y tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un experto en esta materia puede formular además el compuesto de la invención de manera apropiada y según las prácticas aceptadas, tales como las descritas en Remington 's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990.
[0068] En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad asociada al bloqueo del sistema ubiquitinación-proteasoma en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la invención. La enfermedad incluye, pero no se limita a, cáncer y afecciones relacionadas, como se comentó anteriormente. Por consiguiente, en primer lugar, la invención proporciona un compuesto de la invención para uso en un procedimiento para tratar un cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la invención. Tal procedimiento incluye administrar un compuesto de la presente invención a un sujeto en una cantidad suficiente para tratar la afección. Por ejemplo, las neoplasias malignas incluyen, pero no se limitan a, el grupo que consiste en: neuroblastoma; cáncer de pulmón; cáncer de las vías biliares; carcinoma de pulmón no microcítico; carcinoma hepatocelular; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; carcinoma de células escamosas del cuello uterino; linfoma; carcinoma nasofaríngeo; cáncer gástrico; cáncer de colon; carcinoma del cuello uterino; cáncer de la vesícula biliar; cáncer de próstata; cáncer de mama; tumores de las células germinativas de los testículos; cáncer colorrectal; glioma; cáncer de tiroides; carcinoma basocelular; cáncer del estroma gastrointestinal; hepatoblastoma; cáncer endometrial; cáncer ovárico; cáncer pancreático; cáncer de células renales, sarcoma de Kaposi, leucemia crónica, sarcoma, cáncer rectal, cáncer de garganta, melanoma, cáncer de colon, cáncer de vejiga, mastocitoma, carcinoma mamario, adenocarcinoma mamario, carcinoma de células escamosas de la faringe, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal o cáncer de estómago y cáncer urotelial.
[0069] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en un procedimiento para tratar trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y afecciones relacionadas, como se comentó anteriormente. Tales procedimientos incluyen administrar un compuesto de la presente invención a un sujeto en una cantidad suficiente para tratar la afección. Preferentemente, los trastornos son reestenosis, inflamación, artritis reumatoide, lesión tisular debida a inflamación, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis grave o artrítica, enfermedades de desgaste muscular, enfermedades infecciosas crónicas, respuesta inmunitaria anómala, afecciones que implican placas vulnerables, lesiones relacionadas con afecciones isquémicas e infección o proliferación víricas.
[0070] El intervalo de dosis de los compuestos de fórmula general (I) aplicable al día es normalmente de 5 a 100 mg, preferentemente de 5 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente. Cada dosis unitaria puede contener convenientemente de 5 a 100 mg de un compuesto según la invención.
[0071] La cantidad terapéuticamente eficaz o dosis terapéutica real dependerá, evidentemente, de factores conocidos por los expertos en la materia tales como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad. En cualquier caso, la combinación se administrará en dosis y de una manera que permita administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en base a la afección singular del sujeto.
[0072] Para administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, comprimidos masticables, geles y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones, elixires y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir antioxidantes, saborizantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y emulsionantes, colorantes, agentes saborizantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones para administración por vía oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata o de liberación modificada, donde liberación modificada incluye liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y programada.
[0073] Para administración parenteral, los compuestos de la presente invención se administran directamente a la circulación sanguínea, en el músculo o en un órgano interno mediante inyección o infusión intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea u otra. Las formulaciones parenterales se pueden preparar en soluciones de inyección acuosas que pueden contener, además del compuesto de la invención, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos, sales, carbohidratos y otros aditivos empleados habitualmente en tales soluciones. Las administraciones parenterales pueden ser de liberación inmediata o de liberación modificada (tal como un medicamento de liberación lenta inyectado o implantado).
[0074] Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica, (intra)dérmica o transdérmica a la piel o la mucosa. Las formulaciones típicas incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, apósitos, espumas, parches cutáneos, obleas, implantes y microemulsiones. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante inhalación o administración intranasal, tal como con un polvo seco, un atomizador de aerosol o como gotas. Las vías de administración adicionales para los compuestos de la presente invención incluyen la intravaginal y rectal (por medio de un supositorio, óvulo vaginal o enema), y la ocular y ótica.
Ensayo biológico
Bloqueo de la autoubiquitinación de la ITCH
[0075] Los compuestos de la invención y un compuesto de control como compuesto comparativo se usaron para ensayar el bloqueo de la autoubiquitinación de la ITCH. Los resultados demuestran que los compuestos de la invención bloquean la autoubiquitinación de la ITCH (dependiente de Lys) más eficazmente que el compuesto de control (véase la Figura 1). [Referencia para el ensayo in vitro: Scialpi F, Malatesta M, Peschiaroli A, Rossi M, Melino G, and Bernassola F. Itch self-polyubiquitylation occurs through lysine-63 linkages. Biochem Pharmacol. 2008 Dec 1; 76(11):1515-21. Referencia para el ensayo in vivo: Chang L, Kamata H, Solinas G, Luo JL, Maeda S, Venuprasad K, Liu YC, and Karin M. The e3 ubiquitin ligase itch couples JNK activation to TNFalpha-induced cell death by inducing c-FLIP(L) turnover. Cell. 2006 Feb 10;124(3):601-13].
Actividad antiproliferativa contra estirpes celulares humanas normales y cancerosas usando un ensayo de inhibición del crecimiento (IC50)
[0076] Los compuestos de la invención se sometieron a un ensayo de inhibición del crecimiento. Las células se sembraron en placas de plástico de 96 pocillos y se expusieron a MPT0L132, MPT0L133 y MPT0L134 durante 48 horas. La viabilidad celular se evaluó usando el ensayo de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio. La inhibición del crecimiento se expresó como el porcentaje de células supervivientes en las células tratadas con fármaco en comparación con las células de control tratadas con DMSO. Los resultados se presentan a continuación.
Figure imgf000013_0001
Efectos de los compuestos de la invención sobre la producción de IL-6 en macrófagos RAW264.7 murinos [0077] Cultivo celular. Los macrófagos de ratón RAW264.7 se adquirieron del Bioresource Collection and Research Center (Hsinchu, Taiwán) y las células se cultivaron a 37 °C en 5% de CO2/95 % de aire en, respectivamente, 90 % de medio F-12 de Ham o medio de Eagle modificado por Dulbecco, que contenían ambos 10 % de suero fetal bovino inactivado por calor (SFB) (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) y 1 % de penicilina/estreptomicina (Biological Industries, Israel).
[0078] Determinación de la IL-6. Para determinar el efecto de MPT0L132, MPT0L133 y MPT0L134 sobre la producción de la citocina IL-6 a partir de células estimuladas por LPS, se sembraron en placas células RAW264.7 (1 x 106) y se pretrataron en presencia o ausencia de MPT0L132, MPT0L133 y MPT0L134 durante 1 h y, a continuación, se estimularon con LPS (25 ng/mL) durante 24 h a 37 °C. Se recogieron los sobrenadantes y se midieron las concentraciones de la citocina IL-6 mediante un kit de ELISA.
Efectos de los compuestos de la invención sobre la producción de IL-6 en RAFLS (sinoviocitos fibroblásticos de artritis reumatoide) humanos
[0079] Cultivo celular. Se hicieron crecer sinoviocitos fibroblásticos de artritis reumatoide (RAFLS) humanos de Cell Application Inc. (San Diego, CA, EE. UU.) en medio de crecimiento de sinoviocitos del mismo proveedor.
[0080] Determinación de la IL-6. Los RAFLS (2,5 x 104) se trataron con diversas concentraciones de MPT0L132, MPT0L133 y MPT0L134 durante 24 h y, a continuación, se recogió el medio y se ensayó para detectar la IL-6 usando un kit de ELISA comercial.
Los compuestos de la invención inhiben el desarrollo de artritis en un modelo de artritis inducida por adyuvante (AIA)
[0081] Modelo de artritis inducida por adyuvante (AIA) in vivo. Las ratas de Lewis macho de cinco semanas de edad se obtuvieron del National Laboratory Animal Center (Taipei, Taiwán). El adyuvante completo de Freund (ACF) se preparó suspendiendo Mycobacterium butyricum destruidas por calor (Difco) en aceite mineral a 3 mg/mL. La artritis inducida por ACF se indujo mediante inyección intradérmica de 100 mL de emulsión de ACF en la base de la pata trasera derecha el día 0. Se administró MpT0L132, MPT0L133 y MPT0L134 (cada uno a 25 mg/kg, v.o., una vez al día), bortezomib (1 mg/kg, i.p., una vez a la semana), indometacina de control positivo (1 mg/kg, v.o., una vez a la semana) o vehículo mediante sonda nasogástrica desde el día 2 hasta el día 21. Los días 0, 2, 6, 9, 13, 17 y 21, se pesaron los animales y se midieron los volúmenes de ambas patas traseras usando un pletismómetro digital (Diagnostic & Research Instruments Co. Ltd, Taipei, Taiwán). El día 21, fue realizada una tomografía microcomputerizada (micro-TAC) de las patas por el Core Facilities Center of the National Research Program for Biopharmaceuticals usando un escáner de micro-TAC in vivo (Skyscan 1176, Bruker Corp., Kontich, Bélgica) a 18 mm de resolución y 180° de barrido con una etapa de rotación de 0,8o por imagen, tiempo de integración de 300 ms, energía fotónica de 70 keV y corriente de 350 mA.
Tratamiento con los compuestos de la invención para prevenir la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) y de contenido mineral óseo (CMO) en el modelo de AIA
[0082] La cuantificación de la densidad mineral ósea (DMO) volumétrica y del volumen óseo (VO) se realizó en un área ósea definida que oscilaba 12 mm de los tarsos al final del calcáneo. El contenido mineral óseo (CMO) se describió mediante el producto del VO y la DMO.
Ejemplos
Ejemplo 254-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (27)
[0083]
Figure imgf000014_0001
[0084] Se agitó una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) durante un tiempo, a la que se añadió a continuación 4-aminometilpiridina (0,13 ml, 1,32 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,48) para proporcionar 27 (0,31 g, 81,57 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 84,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,28 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,80-7,87 (m, 3H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 9,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 414-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)-N-(2-morfolinoetil)benzamida (43)
[0085]
Figure imgf000014_0002
[0086] Se agitó una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,13 ml, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) durante un tiempo, a la que se añadió a continuación 2-morfolinoetanamina (0,17 ml, 1,32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El residuo se filtró mediante filtración por succión para producir un producto rojo. El residuo no se sometió a purificación adicional, para proporcionar 43 (0,23 g, 57,58 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 82,38-2,45 (m, 6H), 3,54 (s, 4H), 4,99 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71-7,84 (m, 4H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,33 (t, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 42 N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-ilamino)metil)benzamida (44) [0087]
Figure imgf000014_0003
[0088] Se agitó una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,13 ml, 1,32 mmol) y DMF (2,5 ml) durante un tiempo, a la que se añadió a continuación 2-aminotiazol (0,21 g, 1,32 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 2:1, Rf = 0,45) para proporcionar
44 (0,13 g, 30,53 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 52,72-2,94 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,01-7,07 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73-7,82 (m, 4H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 434-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida (45) [0089]
Figure imgf000015_0001
[0090] Se agitó una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1,06 mmol), NMM (0,23 ml,
2,11 mmol) y DMF (2,5 ml) durante un tiempo, a la que se añadió a continuación 2-dimetilaminoetilamina (0,12 ml, 1,06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,33) para proporcionar 45 (0,05 g, 13,79 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 52,92 (s, 6H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68-7,81 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02-8,06 (m, 2H).
Ejemplo 444-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida (46) [0091]
Figure imgf000015_0002
[0092] Se agitó una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1.06 mmol), NMM (0,23 ml,
2,11 mmol) y DMF (2,5 ml) durante un tiempo, a la que se añadió a continuación 2-(pirrolidin-1-il)etanamina (0,13 ml, 1.06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,33) para proporcionar 46 (0,22 g, 57,09 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 51,89 (s, 4H), 3,22-3,25 (m, 5H), 3,54-3,60 (m, 3H), 5,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,72-7,82 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94-7,98 (m, 2H), 8,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H).
Ejemplo 454-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(dietilamino)etil)benzamida (47) [0093]
Figure imgf000015_0003
[0094] Se agitó una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1,06 mmol), NMM (0,23 ml, 2,11 mmol) y DMF (2,5 ml) durante un tiempo, a la que se añadió a continuación 2-dietilaminoetilamina (0,15 ml, 1,06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,30) para proporcionar 47 (0,06 g, 15,50 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 81,33 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 3,32-3,38 (m, 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67-7,80 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,02-8,06 (m, 2H).
Ejemplo 464-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)benzamida (48) [0095]
Figure imgf000016_0001
[0096] Se agitó una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1,06 mmol), NMM (0,23 ml, 2,11 mmol) y DMF (2,5 ml) durante un tiempo, a la que se añadió a continuación 2-(piperidin-1-il)etanamina (0,15 ml, 1,06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,55) para proporcionar 48 (0,08 g, 20,11 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 81,42-1,44 (m, 2H), 1,58-1,60 (m, 4H), 2,78 (br, 6H), 3,44-3,48 (m, 2H), 4,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71-7,84 (m, 4H), 7,94­ 7,97 (m, 2H), 8,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,53 (br, 1H).
Ejemplo 47 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)benzamida (49)
[0097]
Figure imgf000016_0002
[0098] Se agitó una mezcla de 97 (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1,06 mmol), NMM (0,23 ml, 2,11 mmol) y DMF (2,5 ml) durante un tiempo, a la que se añadió a continuación 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamina (0,16 ml, 1,06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,19) para proporcionar 49 (0,08 g, 19,47 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6): 82,13 (s, 3H), 2,36-2,42 (br, 12H), 4,91 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,67-7,77 (m, 4H), 7,88 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,98 (br, 1H), 8,25 (br, 1H).
Ejemplo de referencia 92 N-(4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-N)ammo)fenM)-4-metoxibencenosulfonamida (71)
[0099]
Figure imgf000016_0003
[0100] Se disolvió una mezcla de 127 (0,1 g, 0,33 mmol) en diclorometano (10 ml), a la que se añadió a continuación trietilamina (0,01 ml, 0,07 mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,07 g, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2, Rf = 0,14) para proporcionar 71 (0,01 g, 6,68 %) como un sólido rojo. RMN 1H (500 MHz, d-acetona): 83,85 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79-7,86 (m, 2H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 932-((3-aminofenil)amino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (73)
[0101]
Figure imgf000017_0001
[0102] Se sometió a reflujo una mezcla de 2,3-didoro-1,4-naftoquinona (2,14 g, 9,43 mmol), benceno-1,3-diamina (1,50 g, 9,25 mmol) y etanol (25 mL) durante la noche. La solución se evaporó para proporcionar un residuo, que se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (EtOAc:n-hexano = 1:2, Rf = 0,33) para proporcionar 73 (0,90 g, 32,57 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 56,39 (s,1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,61 (brs, 1H), 7,66-7,83 (m, 3H), 8,10-8,15 (m, 1H), 8,17-8,22 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 94 N-(3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-N)amino)fenM)-4-metoxibencenosulfonamida (72)
[0103]
Figure imgf000017_0002
[0104] Se disolvió una mezcla de 73 (0,1 g, 0,33 mmol) en diclorometano (5 ml), a la que se añadió a continuación trietilamina (0,01 ml, 0,07 mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,07 g, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2, Rf = 0,19) para proporcionar 72 (0,01 g, 6,68 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 83,85 (s, 3H), 6,51 (brs, 1H), 6,82-6,92 (m, 5H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68-7,73 (m, 3H), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 962-cloro-3-((4-fluorofenil)amino)naftaleno-1,4-diona (128)
[0105]
Figure imgf000017_0003
[0106] Se sometió a reflujo una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol), 4-fluoroanilina (0,43 ml, 4,40 mmol) y etanol (5 ml) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó mediante diclorometano, acetato de etilo y metanol. El residuo no se sometió a purificación adicional para proporcionar 128 (0,20 g, 30,30 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,15-7,17 (m, 4H), 7,77-7,89 (m, 2H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,29 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 972-cloro-3-(etil(4-fluorofenil)amino)naftaleno-1,4-diona (75)
[0107]
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000018_0001
[0108] Se disolvió una mezcla de 128 (0,20 g, 0,66 mmol) en DMF (1 mL) y se añadió NaH (0,04 g, 0,86 mmol), a continuación, se agitó durante un tiempo y a esta se añadió a continuación yodoetano (0,08 ml, 0,99 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 h más. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (EtOAc:n-hexano = 1:9) para proporcionar el compuesto 75 (0,01 g, 4,59 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls): 81,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,86-6,89 (m, 2H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,99-8,02 (m, 1H), 8,16-8,19 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 982-cloro-3-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (76)
[0109]
Figure imgf000018_0002
[0110] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,37 g, 1,60 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (0,3 g, 1,46 mmol) en EtOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 16 h. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol= 29:1) para proporcionar 76 (0,12 g, 21,52 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 82,36 (s, 3H), 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65-7,77 (m, 3H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 992-cloro-3-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (77)
[0111]
Figure imgf000018_0003
[0112] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,37 g, 1,60 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (0,3 g, 1,46 mmol) en EtOH (5 ml). La reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 16 h. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 29:1) para proporcionar 77 (0,10 g, 17,30 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls): 81,15 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,26 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 1002-cloro-3-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)naftaleno-1,4-diona (78)
[0113]
Figure imgf000018_0004
[0114] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,20 g, 0,88 mmol) y 2-fluoro-4-yodoanilina (0,19 g, 0,80 mmol) en EtOH (15 ml) y se agitó y se sometió a reflujo durante 3 días. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:9, Rf = 0,25) para proporcionar 78 (0,08 g, 23,39%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 9,22 (br, 1H).
Ejemplo de referencia 1012-cloro-3-((2,4,6-tricloro-3,5-dimetoxifenil)amino)naftaleno-1,4-diona (79)
[0115]
Figure imgf000019_0001
[0116] Se disolvió una mezcla de 2,3-didoro-1,4-naftoquinona (0,20 g, 0,88 mmol), carbonato de potasio (0,17 g, 1,20 mmol) y 2,4,6-cloro-3,5-metoxianilina (0,21 g, 0,80 mmol) en DMF (2 ml) y se agitó a 120 °C durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:15, Rf = 0,15) para proporcionar 79 (0,18 g, 50,32 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 83,93 (s, 6H), 7,31 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,19 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 1022-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-N)ammo)-5-yodobenzomtrNo (80)
[0117]
Figure imgf000019_0002
[0118] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,20 g, 0,88 mmol), carbonato de potasio (0,17 g, 1,20 mmol) y 2,4,6-cloro-3,5-metoxianilina (0,20 g, 0,80 mmol) en DMF (2 ml) y se agitó a 120 °C durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:9, Rf = 0,05) para proporcionar 80 (0,15 g, 43,14 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 86,80 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (m,3H), 7,94 (m,1H), 8,17 (m, 1H), 8,20 (m,1H).
Ejemplo de referencia 1032-cloro-3-(quinolin-6-ilamino)naftaleno-1,4-diona (81)
[0119]
Figure imgf000019_0003
[0120] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol) y 3-aminoquinolina (0,63 g, 4,40 mmol) en etanol (5 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. El residuo se filtró y se lavó mediante diclorometano, acetato de etilo y metanol. El producto no se sometió a purificación adicional para proporcionar 81 (0,38 g, 51,60 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,50 (q, J = 4,2 Hz, 1H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,79­ 7,93 (m, 3H), 8,03 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,78-8,80 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 1042-cloro-3-(quinolin-3-ilamino)naftaleno-1,4-diona (82)
[0121]
Figure imgf000019_0004
[0122] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol) y 3-aminoquinolina (0,63 g, 4,40 mmol) en etanol (5 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. El residuo se filtró y se lavó mediante diclorometano, acetato de etilo y metanol. El producto no se sometió a purificación adicional para proporcionar 82 (0,31 g, 42,09%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 57,57 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,77­ 7,91 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 1052-cloro-3-(quinolin-5-ilamino)naftaleno-1,4-diona (83)
[0123]
Figure imgf000020_0001
[0124] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol) y 5-aminoquinolina (0,63 g, 4,40 mmol) en etanol (5 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. El residuo se filtró y se lavó mediante diclorometano, acetato de etilo y metanol. El producto no se sometió a purificación adicional para proporcionar 83 (0,46 g, 62,46 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 57,24-7,27 (m, 1H), 7,48 (q, J = 4,2 Hz, 1H), 7,68-7,82 (m, 4H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15-8,22 (m, 2H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,97-8,98 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 1062-((1H-mdol-6-N)ammo)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (84)
[0125]
Figure imgf000020_0002
[0126] Se disolvió una mezcla de 6-nitroindol (0,30 g, 1,85 mmol) en etanol (10 ml) y se añadió el 10 % de Pd/C como catalizador. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El residuo se filtró y no se sometió a purificación adicional para obtener el producto. El producto se disolvió en etanol (20 ml) y se le añadió 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,42 g, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 0,5 h. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:3, Rf = 0,25) para proporcionar 84 (0,15 g, 25,12%) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, d-acetona): 56,49 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,36 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79-7,92 (m, 2H), 8,10-8,20 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 10,31 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 1072-((1H-indol-5-il)amino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (85)
[0127]
Figure imgf000020_0003
[0128] Se disolvió una mezcla de 5-nitroindol (0,50 g, 3,08 mmol) en etanol (10 ml) y se añadió el 10 % de Pd/C como catalizador. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El residuo se filtró y no se sometió a purificación adicional para obtener el producto. El producto se disolvió en etanol (10 ml) y se le añadió 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:3, Rf = 0,28) para proporcionar 85 (0,15 g, 21,13 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 56,55-6,57 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41-7,42 (m, 1H), 7,66-7,72(m, 1H), 7,75-7,81(m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 1082-cloro-3-((1-((4-metoxifenil)sulfonil)indolin-5-il)amino)naftaleno-1,4-diona (86) [0129]
Figure imgf000021_0001
[0130] Se disolvió una mezcla de 5-nitroindol (0,50 g, 3,08 mmol) en DMF (3 mL) y se añadió NaH (0,15 g, 3,75 mmol), a continuación, se agitó durante un tiempo, a esto se añadió a continuación cloruro de 4­ metoxibencenosulfonilo (0,64 g, 3,08 mmol) y se agitó durante 0,5 h. El residuo se inactivó con agua y se extrajo mediante diclorometano (30 m1*3). El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:3, Rf = 0,31) para obtener el producto blanco. A continuación, el producto blanco (0,16 g, 0,48 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se agitó en H2 durante 1 h. El residuo no se sometió a purificación adicional y se disolvió en EtOH (15 ml). A la mezcla de reacción se añadió 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,06 g, 0,26 mmol) y se agitó y se sometió a reflujo durante 1 h. El residuo se filtró y purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2, Rf = 0,08) para proporcionar 86 (0,46 g, 50,46 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 82,86 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,96 (t, J = 84 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,76-7,81 (m, 1H), 8,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 1092-doro-3-((1-((4-metoxifeml)sulfoml)mdoMn-7-M)ammo)naftaleno-1,4-diona (87)
[0131]
Figure imgf000021_0002
[0132] Una mezcla de 5-bromo-7-nitroindol (0,50 g, 2,07 mmol), cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,64 g, 3,11 mmol) y piridina (3,0 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2, Rf = 0,35) para obtener el producto amarillo. A continuación, el producto amarillo se disolvió en MeOH (5 ml) y en H2 y 0,27 MPa (40 psi) durante la noche. El residuo no se sometió a purificación adicional para proporcionar un sólido negro. Se disolvió una mezcla de residuo (0,51 g, 1,68 mmol) y 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,40 g, 1,76 mmol) en EtOH (15 ml) y se agitó y se sometió a reflujo durante 3 días. El residuo se filtró y purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:4, Rf = 0,15) para proporcionar 87 (0,46 g, 50,46 %) como un sólido rojo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 82,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 9,38 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 1102-cloro-3-(quinolin-8-ilamino)naftaleno-1,4-diona (88)
[0133]
Figure imgf000021_0003
[0134] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,2 mmol) y 8-aminoquinolina (0,63 g, 4,40 mmol) en etanol (5 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. El residuo se filtró y se lavó mediante diclorometano, acetato de etilo y metanol. El producto no se sometió a purificación adicional para proporcionar 88 (0,35 g, 47,52 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64-7,78 (m, 4H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,05 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 1112-cloro-3-(isoindolin-2-il)naftaleno-1,4-diona (89)
[0135]
Figure imgf000022_0001
[0136] Se disolvió una mezcla de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,34 g, 1,50 mmol) e isoindolina (0,30 g, 2,52 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. El residuo se filtró y no se sometió a purificación adicional para proporcionar 89 (0,23 g, 49,50 %) como un sólido rojo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 7,28-7,31 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 112 N-(3-cloro-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-M)-4-metoxibenzamida (90)
[0137]
Figure imgf000022_0002
[0138] Se añadió lentamente una mezcla de cloruro de p-anisoilo (0,49 ml, 3,61 mmol) a la 2-amino-3-cloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,4 mmol) y el NaH (0,15 g, 3,61 mmol) correspondientes en DMF (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 h más. El residuo se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (EtOAc:n-hexano = 1:2) para proporcionar 90 (0,04 g, 4,88 %) como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 83,84 (s, 3H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,03-8,05 (m, 1H), 8,06-8,12 (m, 1H), 10,27 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 1132-cloro-3-((4-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)amino)naftaleno-1,4-diona (91)
[0139]
Figure imgf000022_0003
[0140] Se disolvió una mezcla de 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzaldehído (1,0 g, 4,90 mmol), t-butilcarbamato (1,72 g, 14,69 mmol) y trietilsilano (1,56 ml, 9,79 mmol) en acetonitrilo (21 ml) y TFA (0,75 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante la noche. La mezcla se lavó con NaHCO3 (ac.) saturado y NaCl (ac.) saturado y se agitó. Al residuo, se añadió TFA (3,1 ml) y se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 (ac.) saturado y se realizó una extracción con diclorometano. El residuo se disolvió en etanol (10 ml), a lo que se añadió 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,82 g, 3,60 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1) para proporcionar 91 (0,10 g, 5,16 %) como un sólido púrpura. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 82,36 (s, 3H), 2,59 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,24 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 4,97 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,13 (brs, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 1142-cloro-3-((4-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)amino)naftaleno-1,4-diona (92)
[0141]
Figure imgf000023_0001
[0142] Se disolvió una mezcla de 4-(4-etilpiperazin-1-il)benzaldehído (1,50 g, 6,87 mmol), f-butilcarbamato (2,41 g, 20,61 mmol) y trietilsilano (2,2 ml, 13,74 mmol) en acetonitrilo (29,3 ml) y TFA (1,05 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante la noche. La mezcla se lavó con (ac.) saturado y NaCl (ac.) saturado y se agitó. Al residuo, se añadió TFA (4,4 ml) y se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 (ac.) saturado y se realizó una extracción con diclorometano. El residuo se disolvió en etanol (10 ml), a lo que se añadió 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,95 g, 4,20 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se purificó mediante columna de desorción súbita sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1) para proporcionar 92 (0,08 g, 2,84 %) como un sólido púrpura. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 81,13 (t, J = 4,5 Hz, 3H), 2,47 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 3,0 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 3,0 Hz, 4H), 4,95 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,13 (brs, 1H), 6,92 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la Fórmula (I) siguiente:
Figure imgf000024_0001
donde
R1 es halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, NH2 , NO2 , OH o CN;
cada R2 es el mismo o diferente y representa H, alquilo, alquenilo C2-10, alquinilo, NH2, NO2 , alquiloxi C1-10, alquiltio, alquilamino, alquiloxialquilo, donde los grupos alquilo también pueden ser alquenilo, OH o CN, arilo o heterocíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
R3 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, NH2, NO2, OH o CN;
R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, NH2 , NO2, OH o CN, o R4 , junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, y R5 forman un anillo bicíclico fusionado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; R5 es alquilen-R6, donde R6 es OH, NO2, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRaRb, cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S o anillo heterocíclico fusionado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, cada uno de cicloalquilo, arilo, anillo heterocíclico y anillo heterocíclico fusionado no está sustituido o está sustituido con uno a tres de OH; halógeno; NH2;
NO2, CN; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, no sustituido o sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, OH, halógeno, CN, NH2 o NO2; y
Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan independientemente H; OH; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquiloxi; cicloalquilo; heterociclilo; alquilenamino; alquilen-N-(alquilo)2; arilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2 , NO2 , alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi o heteroarilo; heteroarilo no sustituido o sustituido con OH, halógeno, CN, NH2 , NO2 , alquilo, alquenilo, alquinilo o alquiloxi; alquilen-heteroarilo; o alquilen-heterociclilo no sustituido o sustituido con alquilo;
X es -C(O), -S(O)2 o -NH-C(O)-;
m es un número entero de 0-3; y
n es un número entero de 1-7;
o un tautómero o estereoisómero del mismo, o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 0; R1 es halógeno; n es cualquier número entero de 1-4; R3 es H; X es C(O); R4 es H; R5 es alquilen-R6 , donde R6 es NRaRb, anillo heterocíclico C5-7 que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; o anillo heterocíclico fusionado C10-12 que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; y Ra y Rb son alquilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 0; R1 es halógeno; n es cualquier número entero de 1-2; R3 es H; X es C(O); R4 es H; R5 es (CH2)1-4Ra, donde R6 es pirrolidinilo, oxolanilo, tiolanilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, piperidinilo, oxanilo, tianilo, morfolinilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo; bencimidazolilo; pirazolilo; indazolilo; pirazolilo; quinolinilo; indolilo; indazolilo; azaindolilo; azaindazolilo; deazapurinilo o indanilo no sustituido o sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 0; R1 es halógeno; n es cualquier número entero de 1-2; R3 es H; X es C(O); R4 es H; R5 es (CH2)1-4Ra, donde Ra es pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo o indolilo no sustituido o sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 0; R1 es Cl; n es 1; R3 es H, x es C(O); R4 es H; R5 es CH2CH2N(CH3)2 , -(CH2)2-pirrolidina o CH2CH2N(CH2CH3)2.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000025_0001
o un tautómero o estereoisómero del mismo, o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende además un segundo agente terapéutico.
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica.
10. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 9, donde la enfermedad neoplásica se selecciona del grupo que consiste en: neuroblastoma; cáncer de pulmón; cáncer de las vías biliares; carcinoma de pulmón no microcítico; carcinoma hepatocelular; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; carcinoma de células escamosas del cuello uterino; linfoma; carcinoma nasofaríngeo; cáncer gástrico; cáncer de colon; carcinoma del cuello uterino; cáncer de la vesícula biliar; cáncer de próstata; cáncer de mama; tumores de las células germinativas de los testículos; cáncer colorrectal; glioma; cáncer de tiroides; carcinoma basocelular; cáncer del estroma gastrointestinal; hepatoblastoma; cáncer endometrial; cáncer ovárico; cáncer pancreático; cáncer de células renales, sarcoma de Kaposi, leucemia crónica, sarcoma, cáncer rectal, cáncer de garganta, melanoma, cáncer de colon, cáncer de vejiga, mastocitoma, carcinoma mamario, adenocarcinoma mamario, carcinoma de células escamosas de la faringe, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal o cáncer de estómago y cáncer urotelial.
11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmunitario.
12. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 11, donde el trastorno inflamatorio o trastorno autoinmunitario es reestenosis, inflamación, artritis reumatoide, lesión tisular debida a inflamación, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis grave o artrítica, enfermedades de desgaste muscular, enfermedades infecciosas crónicas, respuesta inmunitaria anómala, afecciones que implican placas vulnerables, lesiones relacionadas con afecciones isquémicas e infección o proliferación víricas.
13. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
14. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 13, donde la enfermedad neurodegenerativa es ELA, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.
15. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017020030A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Taipei Medical University Compounds and pharmaceutical composition associated with ubiquitination-proteasome system
CN108697697A (zh) * 2015-11-17 2018-10-23 台北医学大学 治疗及/或预防纤维性疾病的胺基萘醌化合物
WO2020028222A1 (en) 2018-07-29 2020-02-06 Musc Foundation For Research Development Compounds for the treatment of neurological or mitochondrial diseases
CN114793434A (zh) 2019-10-18 2022-07-26 加利福尼亚大学董事会 作为用于治疗病原性血管病症的药剂的3-苯基磺酰基-喹啉衍生物
WO2024073502A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Accutar Biotechnology Inc. Heterocyclic compounds as e3 ligase inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5789431A (en) * 1996-02-16 1998-08-04 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphthoquinone antitumor compound and method
US20030186948A1 (en) * 2000-03-21 2003-10-02 Jeffrey Kudlow O-linked N-acetylglucosamine pathway in the pathogenesis of neurodegeneration and diabetes
AU2002305926A1 (en) * 2001-02-05 2002-10-08 Exegenics Inc. Cysteine protease inhibitors
US6630589B1 (en) 2001-03-26 2003-10-07 Message Pharmaceuticals Identification of compounds for the treatment or prevention of proliferative diseases
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
WO2006011136A2 (en) 2004-07-26 2006-02-02 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Novel naphthoquinone derivatives and uses thereof
US8119685B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
WO2009140287A1 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Salinosporamide derivatives as proteasome inhibitors
US8673910B2 (en) * 2008-06-30 2014-03-18 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Proteasome inhibitors for selectively inducing apoptosis in cancer cells
US10472315B2 (en) 2009-08-05 2019-11-12 The Johns Hopkins University Inhibitors of methionine aminopeptidases and methods of treating disorders
US9173886B2 (en) * 2010-03-12 2015-11-03 Trana Discovery, Inc. Antiviral compounds and methods of use thereof
KR101401253B1 (ko) * 2012-03-06 2014-05-29 연세대학교 산학협력단 Ｐｃｓｋ9 발현 억제를 통한 저밀도지단백 수용체 증가 유도용 조성물
EP3007688A4 (en) 2013-06-10 2017-03-15 The General Hospital Corporation Inhibitors of the mitf molecular pathway
WO2017020030A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Taipei Medical University Compounds and pharmaceutical composition associated with ubiquitination-proteasome system
TWI684581B (zh) 2016-08-02 2020-02-11 臺北醫學大學 與泛素化-蛋白酶體系統有關之化合物及醫藥組合物

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