JP7017787B2 - ユビキチン化-プロテアソーム系に関連する化合物および薬学的組成物 - Google Patents
ユビキチン化-プロテアソーム系に関連する化合物および薬学的組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、障害の治療のための新薬標的の同定に関する。特に、本発明は、疾患におけるユビキチン化-プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新薬標的に関する。
がんは、身体中の細胞が制御不能に増殖する疾患である。現在のがん処置方法の大部分は、ヒト身体に重篤な全身毒性を生じる。放射線療法および化学療法はともに、宿主にとって有害な効果を有し、顕著な病的状態および死亡率を引き起こす。よって、がんを処置し、腫瘍増殖を防止するための非侵襲性のかつ非毒性の方法が当該分野で必要である。しかし、がんは、有効には治癒され得ない。従って、がんを有効に処置するが、低細胞毒性を有する化合物を開発することが必要である。
しかし、プロテアソームの新しいおよび/または改善されたインヒビターは、継続して必要とされている。
別のさらなる局面は、式(I)または式(II)の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、自己免疫障害を処置するための方法を提供することである。
本発明は、疾患におけるユビキチン化-プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新たな化合物に関する。よって、これらの化合物は、がん、炎症性障害および自己免疫障害が挙げられるが、これらに限定されない障害を処置するために使用され得る。
本明細書で具体的に定義されない用語は、開示および状況に鑑みて当業者によってこれらの用語に与えられる意味に従って理解されるものとする。しかし、本明細書で使用される場合、そうでないと特定されなければ、以下の用語は、以下の取り決めに従って示される意味を有する。
本発明の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩
R1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、NO2、OHもしくはCNであり;
各R2は、同じかまたは異なり、H、アルキル、C2-10アルケニル、アルキニル、NH2、NO2、C1-10アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、OHもしくはCN、アリール、またはN、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する複素環式を表し;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、NO2、OHもしくはCNであり;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、NO2、OHもしくはCNであるか、またはR4は、結合される窒素原子およびR5と一緒になって、O;NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合二環式環を形成し;
R5は、アルキレン-R6であり、ここでR6は、OH、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、NRaRb、シクロアルキル、アリール、O;NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する複素環式環もしくはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは1~3個のOH;ハロゲン;NH2;NO2、CN、アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;N、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであって、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NH2もしくはNO2で置換されているヘテロアリールで置換されており;そして
RaおよびRbは、同じかまたは異なり、H;OH;アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;シクロアルキル;ヘテロシクリル(heterocylyl);アルキレンアミノ;アルキレン-N-(アルキル)2;アリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH2、NO2、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール;ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH2、NO2、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール;アルキレン-ヘテロアリール;あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン-ヘテロシクリル(alkylene-heterocylyl)を独立して表し;
Xは、-C(O)、-S(O)2もしくは-NH-C(O)-であり;
mは、0~3の整数であり;そして
nは、0~7の整数である、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
Yは、-N-、-N-(CH2)n-もしくは-NC(O)-であり;
mは、0~4の整数であり;
R1は、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH2、NO2、OHもしくはCNであり;
各R2は、同じかまたは異なり、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH2、NO2、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルアミノ、C1-10アルキルオキシC1-10アルキル、OHもしくはCN、C6-10アリール、またはN、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するC5-7複素環式を表し;
R3は、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH2、NO2、OH、CNであるか、またはR3は、R7と一緒になって、複素環式環を形成し;そして
R7は、アリールであって、置換されていないか、あるいは1~5個のOH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、-NHSO2アリールであって、ここでアリールは、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、もしくは置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NH2もしくはNO2によって置換されているヘテロアリールによって置換されている-NHSO2アリールによって置換されているアリール;複素環式環であって、置換されていないかあるいはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている-SO2アリール、あるいは置換されていないかまたは1~5個のOH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはアリールによって置換されている-C(O)アリールによって置換されている複素環式環;あるいは縮合複素環式環であって、置換されていないか、またはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている-SO2アリールによって置換されている縮合複素環式環である、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明の化合物は、本開示に鑑みて、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。例えば、本発明の好ましい化合物は、以下のスキームに示されるように調製され得る:
(a)4-アミノメチル安息香酸、TEA、EtOH、還流
(b)27、43、44に関しては、置換されたアミン、HBTU、DIPEA、DMF、室温
(c)45~49に関しては、置換されたアミン、EDC.HCl、HOBt、NMM、DMF、室温
(a)76~74、76~79、127~128に関しては、置換されたアミン、EtOH、還流
(b)79~80に関しては、置換されたアミン、K2CO3、DMF、還流
(c)71~72に関しては、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド、TEA、DCM、室温
(d)75に関しては、NaH、ヨードエタン、DMF、室温
生物学的アッセイ
ITCH自己ユビキチン化のブロック
and Bernassola F. Itch self-polyubiquitylation occurs through lysine-63 linkages. Biochem Pharmacol. 2008 Dec 1; 76(11):1515-21。インビボアッセイに関する参考文献: Chang L, Kamata H, Solinas G, Luo JL, Maeda S, Venuprasad K, Liu YC, and Karin M. The E3 ubiquitin ligase itch couples JNK activation
to TNFalpha-induced cell death by inducing c-FLIP(L) turnover. Cell. 2006 Feb 10;124(3):601-13]。
増殖阻害アッセイを使用する、ヒト正常細胞株およびがん細胞株に対する抗増殖活性(GI50)
ヒトRAFLS細胞(関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞)におけるIL-6生成に対する本発明の化合物の効果
本発明の化合物は、アジュバント誘導性関節炎(AIA)モデルにおける関節炎の発生を阻害する
Instruments Co. Ltd, Taipei, Taiwan)を使用して測定した。21日目に、後ろ足のマイクロコンピューター断層撮影法(マイクロCT)を、インビボマイクロCTスキャナー(Skyscan 1176, Bruker Corp., Kontich, Belgium)を、18μm分解能および180o
スキャニングにおいて、0.8o/画像の回転ステップ、300msec積分時間、70keV 光子エネルギー、および350μA 電流で使用して、National Research Program for BiopharmaceuticalsのCore Facilities Centerによって行った。
AIAモデルにおける骨密度(BMD)および骨塩量(BMC)の減少を防止するための本発明の化合物での処置
1.32mmol)を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=9:1, Rf=0.48)、27(0.31g, 81.57%)を赤色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.28 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 3H), 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.48
(d, J= 6.0 Hz, 2H), 9.08 (t, J= 6.0 Hz,
1H)。
DMSO-d6): δ 2.38-2.45 (m, 6H), 3.54 (s,
4H), 4.99 (s, 2H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.96 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (t, J= 5.1 Hz, 1H)。
(d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz,
1H), 7.73-7.82 (m, 4H), 7.96 (d, J= 8.1
Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.54 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H)。
2H), 7.68-7.81 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.4
Hz, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H)。
7.94-7.98 (m, 2H), 8.08 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.74 (t, J= 5.7 Hz, 1H)。
J= 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.07 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.53 (br, 1H)。
2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 8.08 (d, J= 9.0Hz, 2H)。
Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H)。
δ 7.15-7.17 (m, 4H), 7.77-7.89 (m, 2H),
8.03 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H)。
6.98-7.01 (m, 2H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H)。
(t, J= 6.0 Hz, 4H), 3.23 (t, J= 6.0 Hz,
4H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65-7.77 (m, 3H), 8.10
(d, J= 7.5 Hz, 1H) , 8.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H)。
2H), 8.15 (m, 1H), 8.19 (m, 1H)。
7.94 (m,1H), 8.17 (m, 1H), 8.20 (m,1H)。
Hz, 1H), 7.79-7.92 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。
1H), 8.26 (s, 1H)。
Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.13 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H)。
7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 9.38 (s, 1H)。
MHz, DMSO-d6): 7.28-7.31 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H)。
7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 7.5 Hz, 1H)。
J= 3.0 Hz, 4H), 3.23 (t, J= 3.0 Hz, 4H), 4.95 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 6.13 (brs, 1H), 6.92 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H)。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
以下の式(I):
R1は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、NO2、OHもしくはCNであり;
各R2は、同じかまたは異なり、H、アルキル、C2-10アルケニル、アルキニル、NH2、NO2、C1-10アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、OHもしくはCN、アリールもしくはN、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する複素環式を表し;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、NO2、OHもしくはCNであり;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、NO2、OHもしくはCNであるか、またはR4は、結合される窒素原子およびR5と一緒になって、O;NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合二環式環を形成し;
R5は、アルキレン-R6であり、ここでR6は、OH、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、NRaRb、シクロアルキル、アリール、O;NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは1~3個のOH;ハロゲン;NH2;NO2、CN、アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;N、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであって、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NH2もしくはNO2で置換されているヘテロアリールで置換されており;そして
RaおよびRbは、同じかまたは異なり、H;OH;アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;シクロアルキル;ヘテロシクリル(heterocylyl);アルキレンアミノ;アルキレン-N-(アルキル)2;アリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH2、NO2、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール;ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH2、NO2、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール;アルキレン-ヘテロアリール;あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン-ヘテロシクリル(alkylene-heterocylyl)を独立して表し;
Xは、-C(O)、-S(O)2または-NH-C(O)-であり;
mは、0~3の整数であり;そして
nは、0~7の整数である
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;nは、1~4の任意の整数であり;R3は、Hであり;Xは、C(O)であり;R4は、Hであり;R5は、アルキレン-R6であり、ここでR6は、NRaRb、O、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有するC5-7複素環式環;あるいはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有するC10-12縮合複素環式環であり;そしてRaおよびRbは、アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;R3は、Hであり;Xは、C(O)であり;R4は、Hであり;R5は、(CH2)1-4R6であり、ここでR6は、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル;ベンゾイミダゾリル;ピラゾリル;インダゾリル;ピラゾリル;キノリニル;インドリル;インダゾリル;アザインドリル;アザインダゾリル;デアザプリニル;もしくはインダニルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;R3は、Hであり;Xは、C(O)であり;R4は、Hであり;R5は、(CH2)1-4R6であり、ここでR6は、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはインドリルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
mは、0であり;R1は、Clであり;nは、1であり;R3は、Hであり、xは、C(O)であり;R4は、Hであり、R5は、CH2CH2N(CH3)2、エチルによって置換されたピロリジニル、またはCH2N(CH2CH3)2である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物は、以下:
(項目7)
以下の式(II):
を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Yは、-N-、-N-(CH2)n-もしくは-NC(O)-であり;
mは、0~4の整数であり;
R1は、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH2、NO2、OHもしくはCNであり;
各R2は、同じかまたは異なり、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH2、NO2、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルアミノ、C1-10アルキルオキシC1-10アルキル、OHもしくはCN、C6-10アリールまたはN、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するC5-7複素環式を表し;
R3は、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH2、NO2、OH、CNであるか、またはR3は、R7と一緒になって、複素環式環を形成し;そして
R7は、アリールであって、置換されていないか、あるいは1~5個のOH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、-NHSO2アリールであって、ここでアリールは、置換されていないか、またはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルによって置換されている-NHSO2アリール、あるいは置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NH2もしくはNO2によって置換されているヘテロアリールによって置換されている、アリール;複素環式環であって、置換されていないか、あるいはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている-SO2アリール、あるいは置換されていないかまたは1~5個のOH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはアリールによって置換されている-C(O)アリールによって置換されている複素環式環;あるいは縮合複素環式環であって、置換されていないか、あるいはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH2、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている-SO2アリールによって置換されている縮合複素環式環である、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目8)
mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;Yは、-N-であり;R3は、HもしくはC1-10アルキルであり;そしてR7は、フェニルであって、置換されていないかまたは1~5個のハロゲン、C1-10アルキルオキシ、置換されていないかもしくはC1-10アルキルオキシによって置換されている-N(H)S(O2)フェニル、またはC1-10アルキルピペラジニルによって置換されているフェニル;置換されていないかもしくはC1-10アルキルオキシによって置換されている-S(O2)フェニルによって置換されている、キノリニル、インドリルまたはインドリニルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;Yは、結合であり、;そしてR3は、R7と一緒になって、イソインドリニルを形成する、項目7に記載の化合物。
(項目10)
mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;Yは、-NC(O)-もしくは-N-(CH2)1-4であり;R3は、Hであり;そしてR7は、フェニルC1-4アルコキシもしくはピペラジニルC1-10アルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目11)
mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;Yは、-N-もしくは-N-(CH2)1-4であり;R3は、Hであり;そしてR7は、インドリニルであって、1~4個のOHもしくはC1-10アルキルによって置換されているC(O)フェニルによって置換されているインドリニルである、項目7に記載の化合物。
(項目12)
項目1~11のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目13)
第2の治療剤をさらに含む、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)
前記第2の治療剤は、有糸分裂インヒビター、ビンカ・アルカロイド)およびベプシド;アントラサイクリン系抗生物質;ヌクレオシドアナログ;EGFRインヒビター;葉酸代謝拮抗剤;シスプラチン、カルボプラチンまたはHDACインヒビターである、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目15)
前記第2の治療剤は、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンD3誘導体、PUVAおよびアントラリン、β2-アゴニスト、コルチコステロイド、免疫抑制剤、NSAID、COX-2インヒビター、生物製剤、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、5-アミノサリチル酸、DMARD、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、B細胞活動に干渉する薬剤またはペニシラミンである、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目16)
新生物疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1~11のいずれかに記載の化合物を、新生物疾患を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目17)
前記新生物疾患は、良性腫瘍またはがんである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記がんは、神経芽腫;肺がん;胆管がん;非小細胞肺癌;肝細胞癌;頭頚部扁平上皮癌;子宮頸部扁平上皮癌;リンパ腫;鼻咽頭癌;胃がん(gastric cancer);結腸がん;子宮頚癌;胆嚢がん;前立腺がん;乳がん;精巣胚細胞腫瘍;結腸直腸がん;神経膠腫;甲状腺がん;基底細胞癌;消化管間質がん;肝芽腫;子宮内膜がん;卵巣がん;膵臓がん;腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん(stomach cancer)および尿路上皮がんからなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
炎症性障害または自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1~11のいずれかに記載の任意の化合物を、炎症性障害または自己免疫障害を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目20)
前記炎症性障害または自己免疫障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である、項目19に記載の方法。
(項目21)
神経変性疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1~11のいずれかに記載の化合物を、神経変性疾患を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目22)
前記神経変性疾患は、ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、項目21に記載の方法。
(項目23)
代謝障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1~11のいずれかに記載の化合物を、代謝障害を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目24)
前記代謝障害は、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常もしくはインスリン抵抗性である、項目23に記載の方法。
Claims (19)
- 以下の式(I):
R1は、ハロゲンであり;
各R2は、同じかまたは異なり、H、アルキル、C2-10アルケニル、またはアルキニルを表し;
R3は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R4は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R5は、アルキレン-R6であり、ここでR6は、OH、NO2、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、NRaRb、シクロアルキル、アリール、O;NおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは1~3個のOH;ハロゲン;NH2;NO2、CN、アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;N、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであって、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NH2もしくはNO2で置換されているヘテロアリールで置換されており;そして
RaおよびRbは、同じかまたは異なり、H;OH;アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アルキレンアミノ;アルキレン-N-(アルキル)2;アリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH2、NO2、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール;ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH2、NO2、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール;アルキレン-ヘテロアリール;あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン-ヘテロシクリルを独立して表し;
Xは、-C(O)であり;
mは、0~3の整数であり;そして
nは、1~7の整数である
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物もしくは薬学的に受容可能な塩。 - mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;nは、1~4の任意の整数であり;R3は、Hであり;Xは、C(O)であり;R4は、Hであり;R5は、アルキレン-R6であり、ここでR6は、NRaRb、O、NおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有するC5-7複素環式環;あるいはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有するC10-12縮合複素環式環であり;そしてRaおよびRbは、アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;R3は、Hであり;Xは、C(O)であり;R4は、Hであり;R5は、(CH2)1-4R6であり、ここでR6は、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル;ベンゾイミダゾリル;ピラゾリル;インダゾリル;ピラゾリル;キノリニル;インドリル;インダゾリル;アザインドリル;アザインダゾリル;デアザプリニル;もしくはインダニルである、請求項1に記載の化合物。
- mは、0であり;R1は、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;R3は、Hであり;Xは、C(O)であり;R4は、Hであり;R5は、(CH2)1-4R6であり、ここでR6は、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはインドリルである、請求項1に記載の化合物。
- mは、0であり;R1は、Clであり;nは、1であり;R3は、Hであり、xは、C(O)であり;R4は、Hであり、R5は、CH2CH2N(CH3)2、-(CH 2 ) 2 -ピロリジニル、または-(CH2 ) 2 -N(CH2CH3)2である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~6のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤は、有糸分裂インヒビター;シスプラチン、カルボプラチンまたはHDACインヒビターから選択される、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤は、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンD3誘導体、PUVAおよびアントラリン、β2-アゴニスト、コルチコステロイド、免疫抑制剤、NSAID、COX-2インヒビター、生物製剤、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、5-アミノサリチル酸、DMARD、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、B細胞活動に干渉する薬剤またはペニシラミンである、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 新生物疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1~6のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
- 前記新生物疾患は、良性腫瘍またはがんである、請求項11に記載の組成物。
- 前記がんは、神経芽腫;肺がん;胆管がん;非小細胞肺癌;肝細胞癌;頭頚部扁平上皮癌;子宮頸部扁平上皮癌;リンパ腫;鼻咽頭癌;胃がん(gastric cancer);結腸がん;子宮頚癌;胆嚢がん;前立腺がん;乳がん;精巣胚細胞腫瘍;結腸直腸がん;神経膠腫;甲状腺がん;基底細胞癌;消化管間質がん;肝芽腫;子宮内膜がん;卵巣がん;膵臓がん;腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん(stomach cancer)および尿路上皮がんからなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 炎症性障害または自己免疫障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1~6のいずれかに記載の任意の化合物を含む、組成物。
- 前記炎症性障害または自己免疫障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である、請求項14に記載の組成物。
- 神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1~6のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
- 前記神経変性疾患は、ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、請求項16に記載の組成物。
- 代謝障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1~6のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
- 前記代謝障害は、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常もしくはインスリン抵抗性である、請求項18に記載の組成物。
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