JP7017787B2 - ユビキチン化-プロテアソーム系に関連する化合物および薬学的組成物 - Google Patents

ユビキチン化-プロテアソーム系に関連する化合物および薬学的組成物 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、障害の治療のための新薬標的の同定に関する。特に、本発明は、疾患におけるユビキチン化-プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新薬標的に関する。
発明の背景
がんは、身体中の細胞が制御不能に増殖する疾患である。現在のがん処置方法の大部分は、ヒト身体に重篤な全身毒性を生じる。放射線療法および化学療法はともに、宿主にとって有害な効果を有し、顕著な病的状態および死亡率を引き起こす。よって、がんを処置し、腫瘍増殖を防止するための非侵襲性のかつ非毒性の方法が当該分野で必要である。しかし、がんは、有効には治癒され得ない。従って、がんを有効に処置するが、低細胞毒性を有する化合物を開発することが必要である。
炎症は、哺乳動物を病原体の侵入から防御する機構である。しかし、一過性の炎症は、哺乳動物を感染から防御するために必要である一方で、制御されない炎症は、組織損傷を引き起こし、多くの病気の根底にある原因である。炎症は、代表的には、T細胞抗原レセプターへの抗原の結合によって開始される。T細胞による抗原結合は、カルシウムイオンチャネル(例えば、Ca2+放出により活性化されるCa2+チャネル(CRAC))を介して細胞へのカルシウム流入を開始する。カルシウムイオン流入は、翻って、これらの細胞の活性化およびサイトカイン生成によって特徴付けられる炎症応答をもたらすシグナル伝達カスケードを開始する。IL-2以外の炎症促進性サイトカインの過剰生成はまた、多くの自己免疫疾患に関わっている。従って、炎症性障害、アレルギー性障害および自己免疫障害の処置または防止のために現在使用されている薬物の欠点のうちの1もしくはこれより多くを克服する新薬が継続して必要である。
プロテアソームは、細胞が特定のタンパク質の濃度を調節しかつ誤って折りたたまれたタンパク質を分解する主要な機構の一部である。プロテアソームは、全ての真核生物細胞に共通する大きな環形状または円筒形状のマルチ成分複合体である。プロテアソームは、核およびサイトゾルの中に位置し、細胞内タンパク質を選択的に分解する大きなマルチサブユニットプロテアーゼ複合体である。プロテアソームは、細胞周期、増殖、およびアポトーシスに関与する多くのタンパク質の分解において主要な役割を果たす。それらは、疎水性、塩基性、および酸性のアミノ酸残基のカルボキシル側にあるペプチド結合の加水分解を含む、少なくとも3種の別個のエンドペプチダーゼ活性を有する。プロテアソームは、それらのタンパク質分解活性を介して、いくつかの重要な細胞機能(DNA修復、細胞周期進行、シグナル伝達、転写、および抗原提示が挙げられる)に関わっている。
プロテアソーム阻害は、がん処置において重要な新しいストラテジーを表す。
米国特許第7,442,830号、同第8,003,819号および同第8,058,262号は、プロテアソームインヒビターとして有用なボロン酸およびボロン酸エステル化合物に関する。米国特許第8,389,564号は、がん、微生物疾患および/または炎症のような疾患または状態を処置および/または改善するために使用されるサリノスポラミドを提供する。WO 2010/005534は、プロテアソームのインヒビターとしての活性を有する化合物を提供する。
しかし、プロテアソームの新しいおよび/または改善されたインヒビターは、継続して必要とされている。
米国特許第7,442,830号明細書 米国特許第8,003,819号明細書 米国特許第8,058,262号明細書 米国特許第8,389,564号明細書 国際公開第2010/005534号
発明の要旨
本発明の一局面は、以下の式(I):
Figure 0007017787000001
を有する化合物を提供することである。
本発明の別の局面は、以下の式(II):
Figure 0007017787000002
を有する化合物を提供することである。
本発明の別の局面は、式(I)または式(II)の化合物を含む薬学的組成物を提供することである。
さらなる局面は、式(I)または式(II)の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、ITCH E3リガーゼを阻害するための方法を提供することである。
別のさらなる局面は、式(I)または式(II)の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、がんを処置するための方法を提供することである。
別のさらなる局面は、式(I)または式(II)の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、自己免疫障害を処置するための方法を提供することである。
記載なし。
発明の詳細な説明
本発明は、疾患におけるユビキチン化-プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新たな化合物に関する。よって、これらの化合物は、がん、炎症性障害および自己免疫障害が挙げられるが、これらに限定されない障害を処置するために使用され得る。
定義および用語
本明細書で具体的に定義されない用語は、開示および状況に鑑みて当業者によってこれらの用語に与えられる意味に従って理解されるものとする。しかし、本明細書で使用される場合、そうでないと特定されなければ、以下の用語は、以下の取り決めに従って示される意味を有する。
用語「1つの、ある(a)」および「1つの、ある(an)」とは、1もしくはこれより多いことを意味する。
用語「疾患(disease)」および「障害(disorder)」は、本明細書では、交換可能に使用され得る。
用語「処置(treatment)」および「処置する(treating)」とは、防止的な、すなわち、予防的な、または治療的な、すなわち、治癒的および/または緩和的な、処置をともに包含する。従って、用語「処置」および「処置する」は、上記の状態を、特に、明白な形態で既に発生させている患者の治療的処置を含む。治療的処置は、その特定の適応症の症状を軽減するために、対症療法であり得るか、あるいはその適応症の状態を逆転させるかもしくは部分的に逆転させるため、または上記疾患の進行を止めるかもしくは遅らせるための、原因処置であり得る。従って、本発明の化合物、組成物および方法は、例えば、ある期間にわたる治療的処置として、および長期治療のために、使用され得る。さらに、上記用語「処置」および「処置する」は、予防的処置、すなわち、本明細書上記で言及された状態を発生させるリスクにある患者の処置、従って、上記リスクを低減させる処置を包含する。
用語「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」とは、(i)上記特定の疾患または状態を処置または防止する、(ii)上記特定の疾患または状態の1もしくはこれより多くの症状を和らげる、改善する、または除去する、あるいは(iii)本明細書で記載される特定の疾患または状態の1もしくはこれより多くの症状の発生を防止するかまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「置換され(substituted)」とは、本明細書で使用される場合、指定される原子、ラジカルまたは部分の上のいずれか1個もしくはこれより多くの水素が、その原子の通常の原子価を超えない条件で、そしてその置換が、受容可能に安定な化合物を生じる条件で、示される基からの選択物で置き換えられることを意味する。
用語「薬学的に受容可能な(pharmaceutically acceptable)」とは、医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に適しており、かつ妥当な利益/リスク比で釣り合っている、それらの化合物、物質、組成物、および/または剤形に言及するために本明細書で使用される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩(pharmaceutically acceptable salt)」とは、開示される化合物の誘導体であって、ここでその親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することにより改変されるものに言及する。薬学的に受容可能な塩の例としては、アミン、ピリジン、ピリミジンおよびキナゾリンのような塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩もしくは有機物塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体(stereoisomer)」とは、空間中でのそれらの原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的用語である。それは、互いの鏡像(ジアステレオ異性体)でない、1より多くのキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を包含する。
用語「キラル中心(chiral center)」とは、4種の異なる基が結合されている炭素原子をいう。
用語「エナンチオマー(enantiomer)」および「エナンチオマーの(enantiomeric)」とは、その鏡像に対して重ね合わせできず、従って、光学的に活性であり、ここでそのエナンチオマーが一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物が反対方向に偏光面を回転させる分子をいう。
用語「ラセミ(racemic)」とは、光学的に不活性である、エナンチオマーの等重量部の混合物をいう。
用語「分割(resolution)」とは、ある分子の2つのエナンチオマー形態のうちの一方の分離または濃縮または枯渇をいう。
本明細書で使用される場合、ハロまたはハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル(alkyl)」とは、特定の数の炭素原子を含む直線状または分枝状の炭化水素鎖をいう。例えば、「C-Cアルキル(C-C alkyl)」とは、1~6個の炭素原子を有する直鎖状のおよび分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖C-Cアルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、および-n-ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝状C-Cアルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、および3,3-ジメチルブチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル(alkenyl)」とは、特定の数の炭素原子および1もしくはこれより多くの二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。例えば、「C-Cアルケニル(C-C alkenyl)」は、2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖および分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖および分枝状のC-Cアルケニル基としては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、および3-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「C-Cアルキニル(「C-C alkynyl)」は、2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖および分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖および分枝状のC-Cアルキニル基としては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチリル、-2-ブチリル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、および-5-ヘキシニルが挙げられる。
nは整数1~nであり、単独でまたは別のラジカルとの組み合わせのいずれでも、用語「C1-n-アルキレン(C1-n-alkylene)」とは、1~n個の炭素原子を含む非環式の直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルを示す。例えば、用語C1-4-アルキレン(C1-4-alkylene)としては、(CH(CH CH(CH(CH))(CH CH CH(C(CH(CH(CHCH))(CH(CHCH(CH CH(CH))(CH CH CH CH(CH CH CH(CH))(CH(CHCH CH(CH CH(CHCH(CH C(CH(C (CH CH2)(CH(CHCH(CH))(CH CH(CHCH))(CH(CHCHCH(CH(CHCHCH))-、(CHCH(CHおよびC(CH)(CHCHが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル(cycloalkyl)」とは、C-C12シクロアルキル、および好ましくはCシクロアルキルから選択される基をいう。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロノニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」とは、O、SおよびNから各々選択される1~4個のヘテロ原子を含む基であって、ここで各複素環式基は、その環系中に4~10個の原子を有し、そして上記基の環は、2個の隣接するO原子またはS原子を含まないものをいう。代表的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、スルホラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロキナゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ(alkoxy)」とは、特定の数の炭素原子を含む直線状または分枝状のアルコキシ基をいう。例えば、C1-6アルコキシは、少なくとも1個、および最大で6個の炭素原子を含む直線状または分枝状のアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される場合の「アルコキシ」の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ。結合点は、酸素原子上にあっても炭素原子上にあってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオ(alkylthio)」(アルキルスルファニルともいわれる)は、直鎖または分枝状のアルキル基(好ましくは1~6個の炭素原子、例えば、1~4個の炭素原子を有する(C-C-アルキルチオ))であって、アルキル基の中の任意の結合において硫黄原子を介して分子の残りに結合されるものをいう。C-C-アルキルチオの例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、イソブチルチオおよびtert-ブチルチオが挙げられる。C-C-アルキルチオの例としては、C-C-アルキルチオに関して言及されるものとは別に、1-ペンチルチオ、2-ペンチルチオおよび3-ペンチルチオ、1-ヘキシルチオ、2-ヘキシルチオおよび3-ヘキシルチオ、ならびにこれらの位置異性体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル(alkoxyalkyl)」とは、-alk-O-alk基であって、ここでalkは、アルキルまたはアルケニルであり、かつalkは、アルキルまたはアルケニルであるものをいう。
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ(alkylamino)」とは、NRR’基であって、ここでRはアルキルであり、R’は水素またはアルキルであるものをいう。
本明細書で使用される場合、「アリール(aryl)」とは、C6-14アリール、特に、C6-10アリールから選択される基をいう。代表的なC6-14アリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール(heteroaryl)」とは、5~14個の環原子;環状アレイの中で共有される6個、10個または14個のπ電子を有し;かつ炭素原子ならびに1個、2個または3個の酸素、窒素および/または硫黄ヘテロ原子を含む基をいう。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられる:インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、モルホリニル、チアゼピニル、ジアゼピニル、チアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチオフェニル オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、インダニル、アザインダゾリル、デアザプリニルおよびイソインドリル。
本明細書で使用される場合、用語「アミノ(amino)」または「アミノ基(amino group)」とは、NHをいう。
本明細書で使用される場合、用語「必要に応じて置換され(optionally substituted)」とは、置換されていないかまたは1個もしくはこれより多くの置換基で置換されている基をいう。例えば、C-Cアルキル、C-Cアルケニル、C-Cアルキニル、-Cアルキル、-Cアルケニル、および-Cアルキニル基が、必要に応じて置換されていると言及される場合、それらは、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、それらは、ハロ、ハロ(C1-6)アルキル、(ハロ)(C1-6)アルキル、(ハロ)(C1-6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール(C1-6)アルキル、アリール(C2-6)アルケニル、アリール(C2-6)アルキニル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロ(C1-6)アルキル、ヒドロキシル(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、カルボキシ(C1-6)アルキル、アルコキシ(C1-6)アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、およびC1-6アルキルチオールからなる群より選択される基で置換され得る。好ましい必要に応じての置換基としては、ハロ、ハロ(C1-6)アルキル、(ハロ)(C1-6)アルキル、(ハロ)(C1-6)アルキル、ヒドロキシル(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびアミノが挙げられる。必要に応じての置換基の好ましい数は、1、2または3である。
本発明の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩
一局面において、本発明は、以下の式(I):
Figure 0007017787000003
を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH、NO、OHもしくはCNであり;
各Rは、同じかまたは異なり、H、アルキル、C2-10アルケニル、アルキニル、NH、NO、C1-10アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、OHもしくはCN、アリール、またはN、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する複素環式を表し;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH、NO、OHもしくはCNであり;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH、NO、OHもしくはCNであるか、またはRは、結合される窒素原子およびRと一緒になって、O;NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合二環式環を形成し;
は、アルキレン-Rであり、ここでRは、OH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、NR、シクロアルキル、アリール、O;NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する複素環式環もしくはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは1~3個のOH;ハロゲン;NH;NO、CN、アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;N、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであって、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NHもしくはNOで置換されているヘテロアリールで置換されており;そして
およびRは、同じかまたは異なり、H;OH;アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;シクロアルキル;ヘテロシクリル(heterocylyl);アルキレンアミノ;アルキレン-N-(アルキル);アリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH、NO、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール;ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH、NO、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール;アルキレン-ヘテロアリール;あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン-ヘテロシクリル(alkylene-heterocylyl)を独立して表し;
Xは、-C(O)、-S(O)もしくは-NH-C(O)-であり;
mは、0~3の整数であり;そして
nは、0~7の整数である、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
式(I)のいくつかの実施形態において、mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;nは、1~4の任意の整数であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;Rは、Hであり;Rは、アルキレン-Rであり、ここでRは、NR、O、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有するC5-7複素環式環;またはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有するC10-12縮合複素環式環であり;そしてRおよびRは、アルキルである。
式(I)のいくつかの実施形態において、mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;Rは、Hであり;Rは、(CH1-4であり、ここでRは、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリノイル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル;ベンゾイミダゾリル;ピラゾリル;インダゾリル;ピラゾリル;キノリニル;インドリル;インダゾリル;アザインドリル;アザインダゾリル;デアザプリニル;もしくはインダニルである。
式(I)のいくつかの実施形態において、mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;Rは、Hであり;Rは、(CH1-4であり、ここでRは、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはインドリルである。
式(I)のいくつかの実施形態において、mは、0であり;Rは、Clであり;nは、1であり;Rは、Hであり、xは、C(O)であり;Rは、Hであり、Rは、CHCHN(CH、エチルによって置換されたピロリジニル、もしくはCHN(CHCHである。
式(I)のいくつかの実施形態において、上記化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
Figure 0007017787000004
mは、0であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;そしてRは、
Figure 0007017787000005
である。
Figure 0007017787000006
式(I)のいくつかの実施形態において、上記化合物は、以下からなる群より選択される:
Figure 0007017787000007
Figure 0007017787000008
またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
別の局面において、本発明は、以下の式(II):
Figure 0007017787000009
を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Yは、-N-、-N-(CH-もしくは-NC(O)-であり;
mは、0~4の整数であり;
は、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH、NO、OHもしくはCNであり;
各Rは、同じかまたは異なり、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH、NO、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルアミノ、C1-10アルキルオキシC1-10アルキル、OHもしくはCN、C6-10アリール、またはN、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するC5-7複素環式を表し;
は、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH、NO、OH、CNであるか、またはRは、Rと一緒になって、複素環式環を形成し;そして
は、アリールであって、置換されていないか、あるいは1~5個のOH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、-NHSOアリールであって、ここでアリールは、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、もしくは置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NHもしくはNOによって置換されているヘテロアリールによって置換されている-NHSOアリールによって置換されているアリール;複素環式環であって、置換されていないかあるいはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている-SOアリール、あるいは置換されていないかまたは1~5個のOH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはアリールによって置換されている-C(O)アリールによって置換されている複素環式環;あるいは縮合複素環式環であって、置換されていないか、またはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている-SOアリールによって置換されている縮合複素環式環である、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
式(II)の一実施形態において、mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;Yは、-N-であり;Rは、HもしくはC1-10アルキルであり;そしてRは、フェニルであって、置換されていないかまたは1~5個のハロゲン、C1-10アルキルオキシ、置換されていないかもしくはC1-10アルキルオキシによって置換されている-N(H)S(O2)フェニル、またはC1-10アルキルピペラジニルによって置換されているフェニル;置換されていないか、もしくはC1-10アルキルオキシによって置換されている-S(O)フェニルによって置換されている、キノリニル、インドリルもしくはインドリニルである。
式(II)の一実施形態において、mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;Yは、結合であり;そしてRは、Rと一緒になって、イソインドリニルを形成する。
式(II)の一実施形態において、mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;Yは、-NC(O)-もしくは-N-(CH1-4であり;Rは、Hであり;そしてRは、フェニルC1-4アルコキシもしくはピペラジニルC1-10アルキルである。
式(II)の一実施形態において、mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;Yは、-N-もしくは-N-(CH1-4であり;Rは、Hであり;そしてRは、1~4個のOHもしくはC1-10アルキルによって置換されているC(O)フェニルによって置換されているインドリニルである。
式(I)のいくつかの実施形態において、上記化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
Figure 0007017787000010
Figure 0007017787000011
Figure 0007017787000012
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、式(I)または式(II)の活性化合物をインビボで放出する任意の共有結合されたキャリアであると考えられる。プロドラッグの非限定的な例としては、式(I)または式(II)の化合物のエステルが挙げられ、これらは、このような化合物と、無水コハク酸のような無水物とを反応させることによって調製され得る。
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。一実施形態において、本発明は、無機および有機の酸付加塩および塩基性塩を含む、開示される化合物の任意のおよび全ての非毒性の薬学的に受容可能な塩を含む。本発明の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分もしくは酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これら化合物の遊離酸もしくは遊離塩基の形態と、十分量の適切な塩基もしくは酸とを、水中あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機性希釈剤中で反応させることによって調製され得る。例えば、このような塩としては、以下が挙げられる:酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸Ca/エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩 塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカイン。さらなる薬学的に受容可能な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属のカチオンと形成され得る(Pharmaceutical salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物の溶媒和物を包含する。溶媒和物のうちの1タイプは、水和物である。溶媒和物は、代表的には、その化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与しないので、薬理学的等価物として機能し得る。
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物の互変異性体および異性体を包含する。所定の化学式または名称は、互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など)ならびにこれらのラセミ混合物、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のうちのいずれかの混合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩を含む塩およびその溶媒和物(例えば、その遊離化合物の溶媒和物を含む水和物またはその化合物の塩の溶媒和物のような)を包含するものとする。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、本開示に鑑みて、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。例えば、本発明の好ましい化合物は、以下のスキームに示されるように調製され得る:
スキーム1
Figure 0007017787000013
試薬および条件
(a)4-アミノメチル安息香酸、TEA、EtOH、還流
(b)27、43、44に関しては、置換されたアミン、HBTU、DIPEA、DMF、室温
(c)45~49に関しては、置換されたアミン、EDC.HCl、HOBt、NMM、DMF、室温
スキーム2
Figure 0007017787000014
試薬および条件
(a)76~74、76~79、127~128に関しては、置換されたアミン、EtOH、還流
(b)79~80に関しては、置換されたアミン、KCO、DMF、還流
(c)71~72に関しては、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド、TEA、DCM、室温
(d)75に関しては、NaH、ヨードエタン、DMF、室温
スキーム3
Figure 0007017787000015
試薬および条件
(a)置換されたアミン、エタノール、還流
スキーム4
Figure 0007017787000016
試薬および条件
(a)90に関しては、NaH、4-塩化アニソイル、DMF、室温
(b)91~92に関しては、置換されたベンジルアミン、EtOH、還流
薬学的組成物および本発明の処置方法
よって、本発明の化合物は、新生物疾患、神経変性疾患、炎症性疾患および/または代謝障害の処置および/または防止における潜在的標的である。いくつかの実施形態において、新生物疾患としては、良性腫瘍およびがんが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、神経変性疾患としては、ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、自己免疫および炎症性疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:インスリン依存性糖尿病(IDDM)、真性糖尿病、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、関節炎、関節リウマチ、実験的自己免疫性関節炎、重症筋無力症、甲状腺炎、橋本病、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、早発閉経、男性不妊症、若年性糖尿病、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体原性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性白血球減少症(idiopathic leucophenia)、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性B型肝炎(active chronic hepatitis Hb.sub.s-ve)、突発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、多発性筋炎/皮膚筋炎、円板状LE、全身性エリテマトーデス、クローン病、乾癬、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、特発性血小板減少性紫斑病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎(ORd’s thyroiditis)、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安側頭動脈炎(Takayasu’s, temporal arteritis)、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェジナー肉芽腫症、汎発性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、慢性外陰病変(vulvodynia)、炎症性皮膚疾患、アレルギー性接触皮膚炎、H.pylory胃炎、慢性的な鼻の炎症性疾患、動脈硬化症および移植片対宿主病。いくつかの実施形態において、代謝障害としては、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常およびインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症性障害、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、ならびにウイルス感染および増殖を含む特定の障害を処置するために有効である量で、組成物に存在する。
本発明の化合物は、いかなる他の成分が存在することもなしに、原料化合物の形態で哺乳動物に投与され得る。上記化合物は、好ましくは、適切な薬学的に受容可能なキャリアと配合された化合物を含む薬学的組成物の一部として投与される。このようなキャリアは、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤および補助剤から選択され得る。
本発明の範囲内の薬学的組成物は、本発明の化合物が薬学的に受容可能なキャリアと配合されている全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、上記化合物は、その意図された治療目的を達成するために有効である量で組成物に存在する。個々のニーズは変動し得るものの、各化合物の有効量の至適範囲の決定は、当該分野の技術範囲内である。代表的には、上記化合物は、特定の障害を処置、防止または改善するために、哺乳動物、例えば、ヒトに、1日あたり、哺乳動物の体重1kgあたり約0.1~約100mgの用量、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物で投与され得る。好ましくは、上記用量は、1日につき、哺乳動物の体重1kgあたり、約0.1~約90mg、約0.1~約80mg、約0.1~約70mg、約0.1~約60mg、約0.1~約50mg、約0.1~約40mg、約0.1~約30mg、約0.1~約20mg、約0.1~約10mg、約0.1~約5mg、約0.5~約100mg、約0.5~約90mg、約0.5~約80mg、約0.5~約70mg、約0.5~約60mg、約0.5~約50mg、約0.5~約40mg、約0.5~約30mg、約0.5~約20mg、約0.5~約10mg、約0.5~約5mg、約1~約100mg、約1~約90mg、約1~約80mg、約1~約70mg、約1~約60mg、約1~約50mg、約1~約40mg、約1~約30mg、約1~約20mg、約1~約10mg、約5~約100mg、約5~約90mg、約5~約80mg、約5~約70mg、約5~約60mg、約5~約50mg、約5~約40mg、約5~約30mg、約5~約20mg、約5~約10mg、約10~約100、約20~約100、約30~約100、約40~約100、約50~約100、約60~約100、約70~約100、約80~約100、約5~約90、約10~約90、約10~約80、約10~約70、約10~約60、約10~約50、約10~約40、約10~約30、約20~約90、約20~約80、約20~約70、約20~約60、約20~約50、約20~約40、約30~約90、約30~約80、約30~約70、約30~約60、約30~約50、約40~約90、約40~約80、約40~約60、約50~約90、約50~約80、約50~約70、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の範囲に及ぶ。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重1kgあたり約1~約100mg(好ましい用量は、上記で言及されるとおりである)、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。筋肉内注射に関しては、その用量は、代表的には、経口用量の約1/2である。
単位経口用量は、約5~約100mg、および好ましくは、約5~約100mgの化合物を含み得る。上記単位用量は、1日に1回もしくはこれより多く、例えば、1もしくはこれより多くの錠剤またはカプセル剤(各々、約0.01mg~約50mgの化合物、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む)として、投与され得る。
本発明の化合物は、1種もしくはこれより多くの第2の治療剤、特に、以前に示された状態および疾患の処置および/または防止に適した治療剤との組み合わせにおいて有用であり得る。
例えば、がんの処置において、上記第2の治療剤は、有糸分裂インヒビター(例えば、タキサン(好ましくは、パクリタキセルもしくはドセタキセル)、ビンカ・アルカロイド(好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン)およびベプシド);アントラサイクリン系抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンもしくはミトキサントロン);ヌクレオシドアナログ(例えば、ゲムシタビン);EGFRインヒビター(例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ);葉酸代謝拮抗剤(例えば、トリメトプリム、ピリメタミンもしくはペメトレキセド);シスプラチンまたはカルボプラチンであり得る。上記第2の治療剤の例としては、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、エトポシド(VP-16)、アドリアマイシン、5-フルオロウラシル(5FU)、カンプトテシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン(単数または複数)、より具体的には、ドセタキセル(タキソテール)、シスプラチン(CDDP)、シクロホスファミド、ドキソルビシン、メトトレキサート、パクリタキセルおよびビンクリスチン、ならびにこれらの誘導体およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに有用な第2の治療剤としては、DNA複製、有糸分裂、染色体分離および/またはチューブリン活性に干渉する化合物が挙げられる。このような化合物としては、アドリアマイシン(ドキソルビシンとしても公知)、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン(単数または複数)、コンブレタスタチン(単数または複数)などが挙げられる。ポリヌクレオチド前駆体の合成および忠実性を妨げる薬剤も、使用され得る。徹底的な試験を受けたかつ容易に入手可能な薬剤は、特に有用である。よって、5-フルオロウラシル(5-FU)のような薬剤は、新生物組織によって優先的に使用されるので、この薬剤を、新生物細胞を標的化するために特に有用にする。
用語「血管新生(angiogenesis)」とは、新しい血管、一般には、組織または器官における新しい血管の生成をいう。正常な生理学的条件下では、ヒトおよび動物は、特定の制限された状況でのみ血管新生を受ける。制御されない(持続性および/または調節されない)血管新生は、種々の疾患状態に関連し、腫瘍発生および転移の間に起こる。よって、抗血管新生薬剤もまた、第2の抗がん剤として使用され得る。他の第2の抗がん剤としては、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、エデルホシン、エストラムスチンおよびメルファラン);代謝拮抗物質(例えば、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、UFT、テガフール、ウラシルおよびシタラビン);抗腫瘍ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびエピルビシン;抗生物質(例えば、マイトマイシンおよびミトキサントロン);トポイソメラーゼ(例えば、カンプトテシン、イリノテカン、エトポシド、トポテカン);タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンカ・アルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シスプラチンおよびオクトレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒストンデアセチラーゼインヒビター(HDACインヒビター)もまた、第2の治療剤として使用され得る。例としては、ヒドロキサム酸(またはヒドロキサメート)(例えば、トリコスタチンA)、環式テトラペプチド(例えば、トラポキシンB)、およびデプシペプチド、ベンズアミド、求電子性ケトン、および脂肪族酸化合物(例えば、フェニルブチレートおよびバルプロ酸)が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、炎症処置において、上記第2の治療剤としては、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンD誘導体、PUVAおよびアントラリン、β-アゴニストおよびコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、自己免疫疾患の処置において、上記第2の治療剤としては、免疫抑制剤、NSAIDs、COX-2インヒビター、生物製剤(biologics)、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、5-アミノサリチル酸、DMARDs、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、B細胞活動に干渉する薬剤、およびペニシラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に受容可能なキャリアおよび/または希釈剤は、当業者に知られている。液体溶液として製剤化される組成物に関しては、受容可能なキャリアおよび/または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、抗酸化剤、緩衝物質、静菌剤および他の一般的な添加剤を必要に応じて含み得る。上記組成物はまた、本発明の化合物に加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含む丸剤、カプセル剤、粒剤、または錠剤として製剤化され得る。当業者は、本発明の化合物を適切な様式で、および受容された実務(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990に開示されるもの)に従って、さらに製剤化し得る。
一局面において、本発明は、被験体においてユビキチン化-プロテアソーム系のブロックと関連する疾患を処置するための方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明の化合物を上記被験体に投与する工程を包含する。上記疾患としては、上記で考察されるとおりのがんおよび関連状態が挙げられるが、これらに限定されない。よって、第1に、本発明は、被験体においてがんを処置するための方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明の化合物を上記被験体に投与する工程を包含する。このような方法は、本発明の化合物を、その状態を処置するために十分な量で被験体に投与する工程を包含する。例えば、上記がんとしては、神経芽腫;肺がん;胆管がん;非小細胞肺癌;肝細胞癌;頭頚部扁平上皮癌;子宮頸部扁平上皮癌;リンパ腫;鼻咽頭癌;胃がん(gastric cancer);結腸がん;子宮頚癌;胆嚢がん;前立腺がん;乳がん;精巣胚細胞腫瘍;結腸直腸がん;神経膠腫;甲状腺がん;基底細胞癌;消化管間質がん;肝芽腫;子宮内膜がん;卵巣がん;膵臓がん;腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌(mammary carcinoma)、乳腺癌(mammary adenocarcinoma)、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん(stomach cancer)および尿路上皮がんからなる群が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる局面において、本発明は、上記で考察されるとおりの炎症性障害および自己免疫障害および関連状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物を、その状態を処置するために十分な量で被験体に投与する工程を包含する。好ましくは、上記障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である。
1日あたりに適用可能な一般式(I)の化合物の用量範囲は、患者の体重1kgあたり、通常は5~100mg、好ましくは5~100mgである。各投与単位は、簡便には、5~100mgの本発明に従う化合物を含み得る。
実際の治療上有効な量または治療的投与量は、当然のことながら、当業者に公知の要因に依存する(例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重篤度)。いずれにしても、組み合わせ物は、治療上有効な量が被験体特有の状態に基づいて送達されることを可能にする投与量および様式で、投与される。
経口投与に関しては、本発明の適切な薬学的組成物としては、散剤、粒剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ、チュアブル錠(chew)、ゲルおよびカプセル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁物、エリキシル剤、およびエマルジョンが挙げられる。これらの組成物はまた、抗酸化剤、香料(flavorant)、保存剤、懸濁剤、濃化剤および乳化剤、着色剤、矯味矯臭剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。経口投与のための製剤は、即時放出または改変された放出であるように製剤化され得、ここで改変された放出としては、遅延された放出、徐放、パルス状の放出(pulsed release)、制御された放出、標的化された放出およびプログラムされた放出が挙げられる。
非経口投与に関しては、本発明の化合物は、血流内へと、筋内へと、または内部器官内へと、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下または他の注射もしくは注入を介して、直接投与される。非経口製剤は、本発明の化合物に加えて、このような溶液中で一般に使用される緩衝物質、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物、および他の添加剤を含み得る水性注射溶液に調製され得る。非経口投与は、即時放出または改変された放出(例えば、注射されるかまたは埋め込まれるデポー)であり得る。
本発明の化合物はまた、局所に、皮膚(皮内)に、または経皮的に、皮膚または粘膜へと投与され得る。代表的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏、包帯、発泡物、皮膚パッチ、ウェハ、埋め込み物およびマイクロエマルジョンが挙げられる。本発明の化合物はまた、吸入または鼻内投与を介して、例えば、乾燥散剤、エアロゾルスプレーで、または滴剤として投与され得る。本発明の化合物のさらなる投与経路としては、腟内および直腸(坐剤、ペッサリーまたは浣腸によって)、ならびに眼および耳が挙げられる。
生物学的アッセイ
ITCH自己ユビキチン化のブロック
本発明の化合物、および比較用化合物としてのコントロール化合物(例えば、WO 2010/005534の化合物44)を、ITCH自己ユビキチン化のブロックを試験するために使用した。その結果は、コントロール化合物よりも本発明の化合物がITCH自己ユビキチン化(Lys依存性)をより効率的にブロックすることを示す(図1を参照のこと)[インビトロアッセイに関する参考文献: Scialpi F, Malatesta M, Peschiaroli A, Rossi M, Melino G,
and Bernassola F. Itch self-polyubiquitylation occurs through lysine-63 linkages. Biochem Pharmacol. 2008 Dec 1; 76(11):1515-21。インビボアッセイに関する参考文献: Chang L, Kamata H, Solinas G, Luo JL, Maeda S, Venuprasad K, Liu YC, and Karin M. The E3 ubiquitin ligase itch couples JNK activation
to TNFalpha-induced cell death by inducing c-FLIP(L) turnover. Cell. 2006 Feb 10;124(3):601-13]。
増殖阻害アッセイを使用する、ヒト正常細胞株およびがん細胞株に対する抗増殖活性(GI50
本発明の化合物を、増殖阻害アッセイに供した。細胞を、96ウェルプラスチックプレートに播種し、MPT0L132、MPT0L133、およびMPT0L134に48時間曝した。細胞生存性を、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドアッセイを使用して評価した。増殖阻害を、DMSO処理コントロール細胞に対して薬物処理細胞における生存細胞のパーセンテージとして表した。その結果を、以下のように示す。
Figure 0007017787000017
マウスRAW264.7マクロファージ細胞におけるIL-6生成に対する本発明の化合物の効果
細胞培養。 RAW264.7マウスマクロファージ細胞を、Bioresource Collection and Research Center(Hsinchu, Taiwan)から購入し、その細胞を、37℃において5% CO2/95% 空気中で、それぞれ、90% Ham’s F-12またはダルベッコ改変イーグル培地(ともに、10% 熱非働化ウシ胎仔血清(FBS)(Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)および1% ペニシリン/ストレプトマイシン(Biological Industries, Israel)を含む)中で培養した。
IL-6決定。 LPS刺激細胞からのサイトカインIL-6の生成に対するMPT0L 132、MPT0L133およびMPT0L134の効果を決定するために、RAW 264.7細胞(1×10)をプレートし、MPT0L 132、MPT0L133およびMPT0L134の存在下または非存在下で1時間予備処理し、次いで、LPS(25ng/mL)で24時間、37℃において刺激した。上清を集め、サイトカインIL-6の濃度を、ELISAキットによって測定した。
ヒトRAFLS細胞(関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞)におけるIL-6生成に対する本発明の化合物の効果
細胞培養。 Cell Application Inc.(San Diego, CA, USA)のヒト関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞(RAFLS)を、同じ業者の滑膜細胞増殖培地中で増殖させた。
IL-6決定。 RA-FLS(2.5×10)を、種々の濃度のMPT0L132、MPT0L133、およびMPT0L134で24時間処理し、次いで、その培地を集め、IL-6に関して市販のELISAキットを使用してアッセイした。
本発明の化合物は、アジュバント誘導性関節炎(AIA)モデルにおける関節炎の発生を阻害する
インビボアジュバント誘導性関節炎(AIA)モデル。 5週齢の雄性Lewisラットを、National Laboratory Animal Center(Taipei, Taiwan)から得た。完全フロイントアジュバント(CFA)を、熱死滅Mycobacterium butyricum(Difco)を鉱油中、3mg/mLで懸濁することによって調製した。CFA誘導性関節炎を、100μLのCFAエマルジョンを0日目に右後ろ足の基部に皮内注射することによって誘導した。MPT0L132、MPT0L133、およびMPT0L134(それぞれ25mg/kg, po, qd)、ボルテゾミブ(1mg/kg, ip, qwk)、陽性コントロールであるインドメタシン(1mg/kg, po, qwk)、またはビヒクルを、2日目から21日目まで強制給餌によって与えた。0日目、2日目、6日目、9日目、13日目、17日目、および21日目に、それら動物を秤量し、両後ろ足容積を、デジタルプレチスモメーター(plethysmometer)(Diagnostic & Research
Instruments Co. Ltd, Taipei, Taiwan)を使用して測定した。21日目に、後ろ足のマイクロコンピューター断層撮影法(マイクロCT)を、インビボマイクロCTスキャナー(Skyscan 1176, Bruker Corp., Kontich, Belgium)を、18μm分解能および180
スキャニングにおいて、0.8o/画像の回転ステップ、300msec積分時間、70keV 光子エネルギー、および350μA 電流で使用して、National Research Program for BiopharmaceuticalsのCore Facilities Centerによって行った。
AIAモデルにおける骨密度(BMD)および骨塩量(BMC)の減少を防止するための本発明の化合物での処置
三次元骨密度(BMD)および骨容積(BV)の定量を、足根から踵骨の端までの12mmの範囲に及ぶ規定された骨領域において行った。骨塩量(BMC)を、BVおよびBMDのかけ算によって記載した。
実施例25:4-((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イルアミノ)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンズアミド (27)
Figure 0007017787000018
97(0.30g, 0.88mmol)、HBTU(0.50g, 1.32mmol)、DIPEA(0.23ml, 1.32mmol)およびDMF(2.5ml)の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、4-アミノメチルピリジン(0.13ml,
1.32mmol)を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=9:1, Rf=0.48)、27(0.31g, 81.57%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ 4.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.28 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 3H), 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.48
(d, J= 6.0 Hz, 2H), 9.08 (t, J= 6.0 Hz,
1H)。
実施例41:4-((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イルアミノ)メチル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド (43)
Figure 0007017787000019
97(0.30g, 0.88mmol)、HBTU(0.50g, 1.32mmol)、DIPEA(0.13ml, 1.32mmol)およびDMF(2.5ml)の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、2-モルホリノエタンアミン(0.17ml, 1.32mmol)を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣をさらに精製せずに、43(0.23g, 57.58%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz,
DMSO-d): δ 2.38-2.45 (m, 6H), 3.54 (s,
4H), 4.99 (s, 2H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.96 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (t, J= 5.1 Hz, 1H)。
実施例42:N-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-4-((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イルアミノ)メチル)ベンズアミド (44)
Figure 0007017787000020
97(0.30g, 0.88mmol)、HBTU(0.50g, 1.32mmol)、DIPEA(0.13ml, 1.32mmol)およびDMF(2.5ml)の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、トリプタミン(0.21g, 1.32mmol)を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=2:1, Rf=0.45)、44(0.13g, 30.53%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ 2.72-2.94 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36
(d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz,
1H), 7.73-7.82 (m, 4H), 7.96 (d, J= 8.1
Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.54 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H)。
実施例43:4-(((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)メチル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド (45)
Figure 0007017787000021
97(0.30g, 0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g, 1.32mmol)、HOBt(0.14g, 1.06mmol)、NMM(0.23ml, 2.11mmol)およびDMF(2.5ml)の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、2-ジメチルアミノエチルアミン(0.12ml, 1.06mmol)を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=9:1, Rf=0.33)、45(0.05g, 13.79%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz, CDOD): δ 2.92 (s, 6H), 3.72 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz,
2H), 7.68-7.81 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.4
Hz, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H)。
実施例44:4-(((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)メチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (46)
Figure 0007017787000022
97(0.30g, 0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g, 1.32mmol)、HOBt(0.14g, 1.06mmol)、NMM(0.23ml, 2.11mmol)およびDMF(2.5ml)の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.13ml, 1.06mmol)を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=9:1, Rf=0.33)、46(0.22g, 57.09%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ 1.89 (s, 4H), 3.22-3.25 (m, 5H), 3.54-3.60 (m, 3H), 5.00 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H),
7.94-7.98 (m, 2H), 8.08 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.74 (t, J= 5.7 Hz, 1H)。
実施例45:4-(((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)メチル)-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ベンズアミド (47)
Figure 0007017787000023
97(0.30g, 0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g, 1.32mmol)、HOBt(0.14g, 1.06mmol)、NMM(0.23ml, 2.11mmol)およびDMF(2.5ml)の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、2-ジエチルアミノエチルアミン(0.15ml, 1.06mmol)を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=9:1, Rf=0.30)、47(0.06g, 15.50%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz, CDOD): δ 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 3.32-3.38 (m, 3H), 3.73 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.67-7.80 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H)。
実施例46:4-(((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)メチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (48)
Figure 0007017787000024
97(0.30g, 0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g, 1.32mmol)、HOBt(0.14g, 1.06mmol)、NMM(0.23ml, 2.11mmol)およびDMF(2.5ml)の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、2-(ピペリジン-1-イル)エタンアミン(0.15ml, 1.06mmol)を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=9:1, Rf=0.55)、48(0.08g, 20.11%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ 1.42-1.44 (m, 2H), 1.58-1.60 (m, 4H), 2.78 (br, 6H), 3.44-3.48 (m, 2H), 4.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.07 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.53 (br, 1H)。
実施例47:4-(((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)メチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (49)
Figure 0007017787000025
97(0.30g, 0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g, 1.32mmol)、HOBt(0.14g, 1.06mmol)、NMM(0.23ml, 2.11mmol)およびDMF(2.5ml)の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミン(0.16ml, 1.06mmol)を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=9:1, Rf=0.19)、49(0.08g, 19.47%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ 2.13 (s, 3H), 2.36-2.42 (br, 12H), 4.91 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.77 (m, 4H), 7.88 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.98 (br, 1H), 8.25 (br, 1H)。
実施例92:N-(4-((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (71)
Figure 0007017787000026
127(0.1g, 0.33mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中に溶解し、次いで、これに、トリエチルアミン(0.01ml, 0.07mmol)および4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.07g, 0.34mmol)を添加した。その反応混合物を、室温において2日間撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.14)、71(0.01g, 6.68%)を赤色固体として得た。H-NMR (500 MHz, d-アセトン): δ 3.85 (s, 3H), 7.01 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.09 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.16 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.5Hz,
2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 8.08 (d, J= 9.0Hz, 2H)。
実施例93:2-((3-アミノフェニル)アミノ)-3-クロロナフタレン-1,4-ジオン (73)
Figure 0007017787000027
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(2.14g, 9.43mmol)およびベンゼン-1,3-ジアミン(1.50g, 9.25mmol)およびエタノール(25mL)の混合物を、一晩還流した。その溶液をエバポレートして、残渣を得、これを、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(EtOAc:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.33)、73(0.90g, 32.57%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO-d): δ 6.39 (s,1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.66-7.83 (m, 3H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H)。
実施例94:N-(3-((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (72)
Figure 0007017787000028
73(0.1g, 0.33mmol)を、ジクロロメタン(5ml)中に溶解し、次いで、これに、トリエチルアミン(0.01ml, 0.07mmol)および4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.07g, 0.34mmol)を添加した。その反応混合物を、室温において2日間撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.19)、72(0.01g, 6.68%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz, CDCl): δ 3.85 (s, 3H), 6.51 (brs, 1H), 6.82-6.92 (m, 5H), 7.21 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56( s, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.78 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.5
Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H)。
実施例96:2-クロロ-3-((4-フルオロフェニル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (128)
Figure 0007017787000029
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.50g, 2.20mmol)および4-フルオロアニリン(0.43ml, 4.40mmol)およびエタノール(5ml)の混合物を、16時間還流した。その反応混合物を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その残渣をさらに精製せずに、128(0.20g, 30.30%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO-d):
δ 7.15-7.17 (m, 4H), 7.77-7.89 (m, 2H),
8.03 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H)。
実施例97:2-クロロ-3-(エチル(4-フルオロフェニル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (75)
Figure 0007017787000030
128(0.20g, 0.66mmol)を、DMF(1mL)中に溶解し、NaH(0.04g, 0.86mmol)を添加し、次いで、しばらく撹拌し、次いで、これに、ヨードエタン(0.08ml, 0.99mmol)をゆっくりと0℃において添加した。その反応混合物を室温へと加温し、さらに1時間撹拌を継続した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(EtOAc:n-ヘキサン=1:9)、化合物75(0.01g, 4.59%)を得た。H NMR (300 MHz, CDCl): δ 1.32 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 3.92 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.86-6.89 (m, 2H),
6.98-7.01 (m, 2H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H)。
実施例98:2-クロロ-3-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (76)
Figure 0007017787000031
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.37g, 1.60mmol)および4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(0.3g, 1.46mmol)の混合物を、EtOH(5ml)中に溶解した。その反応混合物を16時間撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=29:1)、76(0.12g, 21.52%)を得た。H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2.36 (s, 3H), 2.58
(t, J= 6.0 Hz, 4H), 3.23 (t, J= 6.0 Hz,
4H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65-7.77 (m, 3H), 8.10
(d, J= 7.5 Hz, 1H) , 8.18 (d, J= 7.5 Hz, 1H)。
実施例99:2-クロロ-3-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (77)
Figure 0007017787000032
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.37g, 1.60mmol)および4-(4-チルピペラジン-1-イル)アニリン(0.3g, 1.46mmol)の混合物を、EtOH(5ml)中に溶解した。その反応物を16時間撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=29:1)、77(0.10g, 17.30%)を得た。H NMR (300 MHz, CDCl): δ 1.15 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.48 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 6.0 Hz, 4H), 3.26 (t, J= 6.0 Hz, 4H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H)。
実施例100:2-クロロ-3-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (78)
Figure 0007017787000033
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(2,3-dichloro-1,4-naphthaquinone)(0.20g, 0.88mmol)および2-フルオロ-4-ヨードアニリン(0.19g, 0.80mmol)の混合物を、EtOH(15ml)中に溶解し、3日間撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:9, Rf=0.25)、78(0.08g, 23.39%)を赤色固体として得た。H-NMR (300MHz, DMSO-d): δ 7.09 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 9.22 (br, 1H)。
実施例101:2-クロロ-3-((2,4,6-トリクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (79)
Figure 0007017787000034
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(2,3-dichloro-1,4-naphthaquinone)(0.20g, 0.88mmol)、炭酸カリウム(0.17g, 1.20mmol)および2,4,6-クロロ-3,5-メトキシアニリン(0.21g, 0.80mmol)の混合物を、DMF(2ml)中に溶解し、120℃において一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:15, Rf=0.15)、79(0.18g, 50.32%)を黄色固体として得た。H-NMR (300MHz, CDCl): δ 3.93 (s, 6H), 7.31 (s, 1H), 7.76 (m,
2H), 8.15 (m, 1H), 8.19 (m, 1H)。
実施例102:2-((3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)アミノ)-5-ヨードベンゾニトリル (80)
Figure 0007017787000035
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(2,3-dichloro-1,4-naphthaquinone)(0.20g, 0.88mmol)、炭酸カリウム(0.17g, 1.20mmol)および2-アミノ-5-ヨードベンゾニトリル(0.20g, 0.80mmol)の混合物を、DMF(2ml)中に溶解し、120℃において一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:9, Rf=0.05)、80(0.15g, 43.14%)を黄色固体として得た。H-NMR (300 MHz, CDCl): δ 6.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (m,3H),
7.94 (m,1H), 8.17 (m, 1H), 8.20 (m,1H)。
実施例103:2-クロロ-3-(キノリン-6-イルアミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (81)
Figure 0007017787000036
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.50g, 2.20mmol)および-アミノキノリン(0.63g, 4.40mmol)の混合物を、エタノール(5ml)中に溶解した。その反応混合物を16時間還流した。その残渣を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その生成物をさらに精製せずに、81(0.38g, 51.60%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO-d): δ 7.50 (q, J= 4.2 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.79-7.93 (m, 3H), 8.03 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 8.26 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H)。
実施例104:2-クロロ-3-(キノリン-3-イルアミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (82)
Figure 0007017787000037
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.50g, 2.20mmol)および3-アミノキノリン(0.63g, 4.40mmol)の混合物を、エタノール(5ml)中に溶解した。その反応混合物を16時間還流した。その残渣を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その生成物をさらに精製せずに、82(0.31g, 42.09%)を得た。H NMR (300 MHz, DMSO-d): δ 7.57 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.77-7.91 (m, 4H), 7.97 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H)。
実施例105:2-クロロ-3-(キノリン-5-イルアミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (83)
Figure 0007017787000038
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.50g, 2.20mmol)および5-アミノキノリン(0.63g, 4.40mmol)の混合物を、エタノール(5ml)中に溶解した。その反応混合物を16時間還流した。その残渣を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その生成物をさらに精製せずに、83(0.46g, 62.46%)を得た。H NMR (300 MHz, CDCl): δ 7.24-7.27 (m, 1H), 7.48 (q, J= 4.2 Hz, 1H), 7.68-7.82 (m, 4H), 8.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.15-8.22 (m, 2H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.97-8.98 (m, 1H)。
実施例106:2-((1H-インドール-6-イル)アミノ)-3-クロロナフタレン-1,4-ジオン (84)
Figure 0007017787000039
6-ニトロインドール(0.30g, 1.85mmol)を、エタノール(10mL)中に溶解し、10% Pd/Cを触媒として添加した。その反応物を、室温において2時間撹拌した。その残渣を濾過し、さらに精製せずに、生成物を得た。この生成物をエタノール(20ml)中に溶解し、2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.42g, 1.85mmol)を添加した。その反応混合物を0.5時間還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3, Rf=0.25)、84(0.15g, 25.12%)を赤色固体として得た。H NMR (300 MHz, d-アセトン): δ 6.49 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.36 (t, J=3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1
Hz, 1H), 7.79-7.92 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。
実施例107:2-((1H-インドール-5-イル)アミノ)-3-クロロナフタレン-1,4-ジオン (85)
Figure 0007017787000040
5-ニトロインドール(0.50g, 3.08mmol)の混合物をエタノール(10ml)中に溶解し、10% Pd/Cを触媒として添加した。その反応物を、室温において3時間撹拌した。その残渣を濾過し、さらに精製せずに、生成物を得た。その生成物をエタノール(10ml)中に溶解し、2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.50g, 2.20mmol)を添加した。その反応混合物を1時間還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3, Rf=0.28)、85(0.15g, 21.13%)を赤色固体として得た。H NMR (300 MHz, CDCl): δ 6.55-6.57 (m, 1H), 7.02 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.66-7.72(m, 1H), 7.75-7.81(m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.14 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.6 Hz,
1H), 8.26 (s, 1H)。
実施例108:2-クロロ-3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)インドリン-5-イル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (86)
Figure 0007017787000041
5-ニトロインドール(0.50g, 3.08mmol)の混合物をDMF(3mL)中に溶解し、NaH(0.15g, 3.75mmol)を添加し、次いで、しばらく撹拌し、次いで、これに、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.64g, 3.08mmol)を添加し、0.5時間撹拌した。その残渣を水でクエンチし、ジクロロメタンによって抽出した(30ml×3)。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3, Rf=0.31)、白色生成物を得た。次いで、その白色生成物(0.16g, 0.48mmol)をMeOH(10ml)中に溶解し、H下で1時間撹拌した。その残渣をさらに精製せずに、EtOH(15ml)中に溶解した。その反応混合物に、2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(2,3-dichloro-1,4-naphthaquinone)(0.06g, 0.26mmol)を添加し、1時間撹拌および還流した。その残渣を濾過し、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.08)、86(0.46g, 50.46%)を赤色固体として得た。H-NMR (300 MHz, CDCl): δ 2.86 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (t, J=8.4
Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.13 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H)。
実施例109:2-クロロ-3-((1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)インドリン-7-イル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (87)
Figure 0007017787000042
5-ブロモ-7-ニトロインドール(0.50g, 2.07mmol)、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.64g, 3.11mmol)、およびピリジン(3.0ml)の混合物を一晩撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.35)、黄色生成物を得た。次いで、その黄色生成物を、MeOH(5ml)中に、Hおよび40psiの下で、一晩溶解させた。その残渣をさらに精製せずに、黒色固体として得た。残渣(0.51g, 1.68mmol)および2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(2,3-dichloro-1,4-naphthaquinone)(0.40g, 1.76mmol)の混合物を、EtOH(15ml)中に溶解し、3日間撹拌および還流した。その残渣を濾過し、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4, Rf=0.15)、87(0.46g, 50.46%)を赤色固体として得た。H-NMR (500 MHz, DMSO-d): δ 2.22 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J=
7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 9.38 (s, 1H)。
実施例110:2-クロロ-3-(キノリン-8-イルアミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (88)
Figure 0007017787000043
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.50g, 2.2mmol)および8-アミノキノリン(0.63g, 4.40mmol)の混合物を、エタノール(5ml)中に溶解した。その反応混合物を16時間還流した。その残渣を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その生成物をさらに精製せずに、88(0.35g, 47.52%)を得た。H NMR (300 MHz, CDCl): δ 7.54 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.78 (m, 4H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.05 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 8.86 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H)。
実施例111:2-クロロ-3-(イソインドリン-2-イル)ナフタレン-1,4-ジオン (89)
Figure 0007017787000044
2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.34g, 1.50mmol)およびイソインドリン(0.30g, 2.52mmol)の混合物を、エタノール(10ml)中に溶解した。その反応混合物を一晩還流した。その残渣を濾過し、さらに精製せずに、89(0.23g, 49.50%)を赤色固体として得た。H NMR (500
MHz, DMSO-d): 7.28-7.31 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H)。
実施例112:N-(3-クロロ-1,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)-4-メトキシベンズアミド (90)
Figure 0007017787000045
p-塩化アニソイル(0.49ml, 3.61mmol)の混合物をゆっくりと、DMF(3ml)中の、その対応する2-アミノ-3-クロロ-1,4-ナフトキノン(0.50g, 2.4mmol)およびNaH(0.15g, 3.61mmol)へと0℃において添加した。その反応混合物を室温へと加温し、さらに1時間撹拌を継続した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(EtOAc:n-ヘキサン=1:2)、90(0.04g, 4.88%)を赤色固体として得た。H NMR (300 MHz, DMSO-d): δ 3.84 (s, 3H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.03-8.05 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 10.27 (s, 1H)。
実施例113:2-クロロ-3-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (91)
Figure 0007017787000046
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.0g, 4.90mmol)、t-ブチルカルバメート(1.72g, 14.69mmol)、トリエチルシラン(1.56ml, 9.79mmol)の混合物を、アセトニトリル(21ml)およびTFA(0.75ml)中に溶解した。その反応混合物を室温においてN下で一晩撹拌した。その混合物を、飽和NaHCO(水性)および飽和NaCl(水性)で洗浄し、後処理した。その残渣に、TFA(3.1ml)を添加し、2時間撹拌した。その反応を飽和NaHCO(水性)でクエンチし、抽出をジクロロメタンで行った。その残渣をエタノール(10ml)中に溶解し、これに、2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.82g, 3.60mmol)を添加した。その混合物を一晩還流した。その反応物を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=30:1)、91(0.10g, 5.16%)を紫色固体として得た。H NMR (300 MHz, CDCl): δ 2.36 (s, 3H), 2.59 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.24 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 4.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.13 (brs, 1H), 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=
7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 7.5 Hz, 1H)。
実施例114:2-クロロ-3-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンジル)アミノ)ナフタレン-1,4-ジオン (92)
Figure 0007017787000047
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.50g, 6.87mmol)、t-ブチルカルバメート(2.41g, 20.61mmol)、トリエチルシラン(2.2ml, 13.74mmol)の混合物を、アセトニトリル(29.3ml)およびTFA(1.05ml)中に溶解した。その反応混合物を、室温においてN下で一晩撹拌した。その混合物を、飽和(水性)および飽和NaCl(水性)で洗浄し、後処理した。その残渣に、TFA(4.4ml)を添加し、2時間撹拌した。その反応を飽和NaHCO(水性)でクエンチし、抽出をジクロロメタンで行った。その残渣をエタノール(10ml)中に溶解し、これに、2,3-ジクロロ-1,4-ナフトキノン(0.95g, 4.20mmol)を添加した。その混合物を一晩還流した。その反応物を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=30:1)、92(0.08g, 2.84%)を紫色固体として得た。H NMR (300 MHz, CDCl): δ 1.13 (t, J= 4.5 Hz, 3H), 2.47 (q, J= 4.5 Hz, 2H), 2.60 (t,
J= 3.0 Hz, 4H), 3.23 (t, J= 3.0 Hz, 4H), 4.95 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 6.13 (brs, 1H), 6.92 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H)。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
以下の式(I):
Figure 0007017787000048
を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH、NO、OHもしくはCNであり;
各Rは、同じかまたは異なり、H、アルキル、C2-10アルケニル、アルキニル、NH、NO、C1-10アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、OHもしくはCN、アリールもしくはN、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する複素環式を表し;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH、NO、OHもしくはCNであり;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH、NO、OHもしくはCNであるか、またはRは、結合される窒素原子およびRと一緒になって、O;NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合二環式環を形成し;
は、アルキレン-Rであり、ここでRは、OH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、NR、シクロアルキル、アリール、O;NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは1~3個のOH;ハロゲン;NH;NO、CN、アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;N、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであって、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NHもしくはNOで置換されているヘテロアリールで置換されており;そして
およびRは、同じかまたは異なり、H;OH;アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;シクロアルキル;ヘテロシクリル(heterocylyl);アルキレンアミノ;アルキレン-N-(アルキル);アリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH、NO、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール;ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH、NO、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール;アルキレン-ヘテロアリール;あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン-ヘテロシクリル(alkylene-heterocylyl)を独立して表し;
Xは、-C(O)、-S(O)または-NH-C(O)-であり;
mは、0~3の整数であり;そして
nは、0~7の整数である
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;nは、1~4の任意の整数であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;Rは、Hであり;Rは、アルキレン-Rであり、ここでRは、NR、O、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有するC5-7複素環式環;あるいはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有するC10-12縮合複素環式環であり;そしてRおよびRは、アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;Rは、Hであり;Rは、(CH1-4であり、ここでRは、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル;ベンゾイミダゾリル;ピラゾリル;インダゾリル;ピラゾリル;キノリニル;インドリル;インダゾリル;アザインドリル;アザインダゾリル;デアザプリニル;もしくはインダニルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;Rは、Hであり;Rは、(CH1-4であり、ここでRは、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはインドリルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
mは、0であり;Rは、Clであり;nは、1であり;Rは、Hであり、xは、C(O)であり;Rは、Hであり、Rは、CHCHN(CH、エチルによって置換されたピロリジニル、またはCHN(CHCHである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物は、以下:
Figure 0007017787000049
Figure 0007017787000050
からなる群より選択される、項目1に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目7)
以下の式(II):
Figure 0007017787000051

を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Yは、-N-、-N-(CH-もしくは-NC(O)-であり;
mは、0~4の整数であり;
は、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH、NO、OHもしくはCNであり;
各Rは、同じかまたは異なり、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH、NO、C1-10アルキルオキシ、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルアミノ、C1-10アルキルオキシC1-10アルキル、OHもしくはCN、C6-10アリールまたはN、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するC5-7複素環式を表し;
は、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、NH、NO、OH、CNであるか、またはRは、Rと一緒になって、複素環式環を形成し;そして
は、アリールであって、置換されていないか、あるいは1~5個のOH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、-NHSOアリールであって、ここでアリールは、置換されていないか、またはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルによって置換されている-NHSOアリール、あるいは置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NHもしくはNOによって置換されているヘテロアリールによって置換されている、アリール;複素環式環であって、置換されていないか、あるいはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている-SOアリール、あるいは置換されていないかまたは1~5個のOH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはアリールによって置換されている-C(O)アリールによって置換されている複素環式環;あるいは縮合複素環式環であって、置換されていないか、あるいはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、OH、ハロゲン、NH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている-SOアリールによって置換されている縮合複素環式環である、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
(項目8)
mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;Yは、-N-であり;Rは、HもしくはC1-10アルキルであり;そしてRは、フェニルであって、置換されていないかまたは1~5個のハロゲン、C1-10アルキルオキシ、置換されていないかもしくはC1-10アルキルオキシによって置換されている-N(H)S(O2)フェニル、またはC1-10アルキルピペラジニルによって置換されているフェニル;置換されていないかもしくはC1-10アルキルオキシによって置換されている-S(O)フェニルによって置換されている、キノリニル、インドリルまたはインドリニルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;Yは、結合であり、;そしてRは、Rと一緒になって、イソインドリニルを形成する、項目7に記載の化合物。
(項目10)
mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;Yは、-NC(O)-もしくは-N-(CH1-4であり;Rは、Hであり;そしてRは、フェニルC1-4アルコキシもしくはピペラジニルC1-10アルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目11)
mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;Yは、-N-もしくは-N-(CH1-4であり;Rは、Hであり;そしてRは、インドリニルであって、1~4個のOHもしくはC1-10アルキルによって置換されているC(O)フェニルによって置換されているインドリニルである、項目7に記載の化合物。
(項目12)
項目1~11のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目13)
第2の治療剤をさらに含む、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)
前記第2の治療剤は、有糸分裂インヒビター、ビンカ・アルカロイド)およびベプシド;アントラサイクリン系抗生物質;ヌクレオシドアナログ;EGFRインヒビター;葉酸代謝拮抗剤;シスプラチン、カルボプラチンまたはHDACインヒビターである、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目15)
前記第2の治療剤は、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンD誘導体、PUVAおよびアントラリン、β-アゴニスト、コルチコステロイド、免疫抑制剤、NSAID、COX-2インヒビター、生物製剤、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、5-アミノサリチル酸、DMARD、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、B細胞活動に干渉する薬剤またはペニシラミンである、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目16)
新生物疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1~11のいずれかに記載の化合物を、新生物疾患を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目17)
前記新生物疾患は、良性腫瘍またはがんである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記がんは、神経芽腫;肺がん;胆管がん;非小細胞肺癌;肝細胞癌;頭頚部扁平上皮癌;子宮頸部扁平上皮癌;リンパ腫;鼻咽頭癌;胃がん(gastric cancer);結腸がん;子宮頚癌;胆嚢がん;前立腺がん;乳がん;精巣胚細胞腫瘍;結腸直腸がん;神経膠腫;甲状腺がん;基底細胞癌;消化管間質がん;肝芽腫;子宮内膜がん;卵巣がん;膵臓がん;腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん(stomach cancer)および尿路上皮がんからなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
炎症性障害または自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1~11のいずれかに記載の任意の化合物を、炎症性障害または自己免疫障害を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目20)
前記炎症性障害または自己免疫障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である、項目19に記載の方法。
(項目21)
神経変性疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1~11のいずれかに記載の化合物を、神経変性疾患を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目22)
前記神経変性疾患は、ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、項目21に記載の方法。
(項目23)
代謝障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1~11のいずれかに記載の化合物を、代謝障害を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
(項目24)
前記代謝障害は、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常もしくはインスリン抵抗性である、項目23に記載の方法。

Claims (19)

  1. 以下の式(I):
    Figure 0007017787000052
    を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物しくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
    は、ハロゲンであり;
    各Rは、同じかまたは異なり、H、アルキル、C2-10アルケニル、またはアルキニルを表し;
    は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルでり;
    は、アルキレン-Rであり、ここでRは、OH、NO、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、NR、シクロアルキル、アリール、O;NおよびSから選択される~3個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有する縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは1~3個のOH;ハロゲン;NH;NO、CN、アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;N、OおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであって、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、OH、ハロゲン、CN、NHもしくはNOで置換されているヘテロアリールで置換されており;そして
    およびRは、同じかまたは異なり、H;OH;アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルオキシ;シクロアルキル;ヘテロシクリル;アルキレンアミノ;アルキレン-N-(アルキル);アリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH、NO、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール;ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはOH、ハロゲン、CN、NH、NO、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール;アルキレン-ヘテロアリール;あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン-ヘテロシクリルを独立して表し;
    Xは、-C(O)であり;
    mは、0~3の整数であり;そして
    nは、~7の整数である
    化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物しくは薬学的に受容可能な塩。
  2. mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;nは、1~4の任意の整数であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;Rは、Hであり;Rは、アルキレン-Rであり、ここでRは、NR、O、NおよびSから選択される~3個のヘテロ原子を有するC5-7複素環式環;あるいはO、NおよびSから選択される0~3個のヘテロ原子を有するC10-12縮合複素環式環であり;そしてRおよびRは、アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  3. mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;Rは、Hであり;Rは、(CH1-4であり、ここでRは、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル;ベンゾイミダゾリル;ピラゾリル;インダゾリル;ピラゾリル;キノリニル;インドリル;インダゾリル;アザインドリル;アザインダゾリル;デアザプリニル;もしくはインダニルである、請求項1に記載の化合物。
  4. mは、0であり;Rは、ハロゲンであり;nは、1~2の任意の整数であり;Rは、Hであり;Xは、C(O)であり;Rは、Hであり;Rは、(CH1-4であり、ここでRは、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはインドリルである、請求項1に記載の化合物。
  5. mは、0であり;Rは、Clであり;nは、1であり;Rは、Hであり、xは、C(O)であり;Rは、Hであり、Rは、CHCHN(CH-(CH ピロリジニル、または-(CH N(CHCHである、請求項1に記載の化合物。
  6. 前記化合物は、以下:
    Figure 0007017787000053
    Figure 0007017787000054
    からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物しくは薬学的に受容可能な塩。
  7. 請求項1~のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
  8. 第2の治療剤をさらに含む、請求項に記載の薬学的組成物。
  9. 前記第2の治療剤は、有糸分裂インヒビターシスプラチン、カルボプラチンまたはHDACインヒビターから選択される、請求項に記載の薬学的組成物。
  10. 前記第2の治療剤は、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンD誘導体、PUVAおよびアントラリン、β-アゴニスト、コルチコステロイド、免疫抑制剤、NSAID、COX-2インヒビター、生物製剤、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、5-アミノサリチル酸、DMARD、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、B細胞活動に干渉する薬剤またはペニシラミンである、請求項に記載の薬学的組成物。
  11. 新生物疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1~のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
  12. 前記新生物疾患は、良性腫瘍またはがんである、請求項1に記載の組成物。
  13. 前記がんは、神経芽腫;肺がん;胆管がん;非小細胞肺癌;肝細胞癌;頭頚部扁平上皮癌;子宮頸部扁平上皮癌;リンパ腫;鼻咽頭癌;胃がん(gastric cancer);結腸がん;子宮頚癌;胆嚢がん;前立腺がん;乳がん;精巣胚細胞腫瘍;結腸直腸がん;神経膠腫;甲状腺がん;基底細胞癌;消化管間質がん;肝芽腫;子宮内膜がん;卵巣がん;膵臓がん;腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん(stomach cancer)および尿路上皮がんからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
  14. 炎症性障害または自己免疫障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1~のいずれかに記載の任意の化合物を含む、組成物。
  15. 前記炎症性障害または自己免疫障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である、請求項1に記載の組成物。
  16. 神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1~のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
  17. 前記神経変性疾患は、ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、請求項16に記載の組成物。
  18. 代謝障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項1~のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
  19. 前記代謝障害は、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常もしくはインスリン抵抗性である、請求項18に記載の組成物。
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