CN117062819A - 多环化合物及其用途 - Google Patents

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CN117062819A
CN117062819A CN202280024168.9A CN202280024168A CN117062819A CN 117062819 A CN117062819 A CN 117062819A CN 202280024168 A CN202280024168 A CN 202280024168A CN 117062819 A CN117062819 A CN 117062819A
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黄牛
王晓东
王宏伟
陈洁
李典镕
孙玉星
王元勋
刘楠
吴青翠
黄银频
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Tsinghua University
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Tsinghua University
National Institute of Biological Sciences Beijin
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Abstract

提供了用于调节PDE3A活性或调节PDE3A/SLFN12的相互作用的多环化合物、组合物、和方法。本发明的化合物调节PDE3A活性或调节PDE3A/SLFN12的相互作用，且可用作抗肿瘤剂。

Description

多环化合物及其用途
技术领域
本发明属于化学领域，特别涉及阿那格雷(anagrelide)及其衍生物及其在制备用于治疗或抑制肿瘤的药物或药学组合物中的用途。
背景技术
癌症仍然是一个重要全球性公共卫生问题，也是全球主要的死亡原因之一，估计每年造成1000万人死亡(WHO)。尽管抗肿瘤药物(包括小分子在内)和免疫调节剂的可用性已经显示出对一部分具有独特基因组突变的患者有益，但更普遍的癌症仍然是一个尚未解决的重大全球性医学问题。目前的治疗方法并不能提供理想的治愈，且耐药性、低疗效和耐受性问题在很大程度上限制了这些治疗的疗效。本领域对于治疗、改善或治愈癌症的新型治疗剂仍有需求。
本发明人先前发现，人17-β-雌二醇(E2)及其相关类固醇激素可以直接与磷酸二酯酶3A(PDE3A)结合，其转而又募集并稳定快速转换蛋白Schlafen 12(SLFN12)，并通过下调Bcl-2和Mcl-1的水平触发细胞凋亡。PDE3A或SLFN12-调节剂的给药，无论是作为单药治疗还是与其他抗肿瘤治疗相结合，都将显著改善抗癌治疗，减少疾病进展，提高存活率。
多环类药物，如阿那格雷(Agrylin/Xaxrid)，是一种磷酸二酯酶抑制剂，可用于影响血细胞功能，如增殖、成熟和分化。它是一种用于治疗原发性血小板增多症(也称为原发性血栓增多症)或血小板过度生产的药物。它也被用于治疗慢性粒细胞白血病。然而，这些多环化合物在肿瘤治疗中的功能和机制尚未实现充分了解。
发明内容
本发明涉及调节PDE3A活性或调节PDE3A/SLFN12相互作用的新的抗肿瘤化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及方法，因此有潜力被开发为有效的抗肿瘤剂。
本发明的目的是提供用于调节PDE3A活性或调节PDE3A/SLFN12相互作用的化合物、组合物和方法。本发明的化合物调节PDE3A活性或调节PDE3A/SLFN12相互作用，并且可用作抗肿瘤剂。此外，本发明包括用于制备本发明化合物的方法。
在第一方面，本发明提供式(I)或式(I’)的化合物，其异构体、药学上可接受的盐或前药，或其制剂：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团(hetero-form)包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的7-12元的杂环、和任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
B选自卤素、任选被取代的选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子、任选被取代的C1-C10烷基氨基、任选被取代的C6-C10芳基氨基、任选被取代的C3-C10环烷基氨基、任选被取代的C1-C10烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基和任选被取代的C1-C10烷氧基或杂烷氧基；
基团G选自CR7R8-、-C(O)-、-O-、-NR9-、-S-和-S(O)2-；R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、任选被取代的C2-C8烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
基团K选自CR10R11-、-C(O)-、-O-、-NR12-、-S-和-S(O)2-；n是0、1、2、3或4；R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、CN、任选被取代的C2-C8烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、-B-、-Se-、-S-、-CR13R14-、-NHR15-、-NR16R17-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；以及R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自氢、卤素、任选被取代的烷基或杂烷基、烯基或杂烯基、炔基或杂炔基、芳基或杂芳基、烷氧基或杂烷氧基，包括每个芳基和杂芳基的环状和取代形式，其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B和Se的杂原子；且
表示单键或双键。
在一些实施方案中，式(I)或式(I’)的化合物不是选自以下的化合物：
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)杂烷基、任选被取代的(C1-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基或(C6-C8)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基或(C6-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基或(C6-C8)烷氧基、3-氧杂环丁烷氧基、3-四氢呋喃氧基、氟取代的(C1-C2)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C5-C6)杂环。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、氘、卤素、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基、任选被取代的羟基、氨基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基、(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、氟取代的(C1-C2)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C5-C6)杂环。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、氘、卤素、羟基或任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、氘、卤素、羟基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、Si和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6都是氢。
在一些实施方案中，环A是疏水性的。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的3-6元的杂环和任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，环A选自任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中所述杂原子选自N、O和S。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的C5-C6环烷基或杂环和任选被取代的5-6元的芳基或杂芳基；其中所述杂原子选自N、O和S。
在一些实施方案中，环A是通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基基团：
其中Sm是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，环A是通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的6-元的芳基或杂芳基基团：
其中Sm是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、F、Cl、Br、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，环A是任选被取代的苯基；其中所述任选被取代的基团是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、Cl、Br、F、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，环A是任选被取代的苯基；其中所述任选被取代的基团是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、Cl、Br、F、CN、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
在一些实施方案中，G选自CR7R8-、-C(O)-、-O-、-NR9-、-S-和-S(O)2-；R7和R8相同或不同；R7、R8和R9独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C8烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的3-和8-元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子。
在一些实施方案中，G选自CR7R8-、-N-、＝N-、-C(O)-、-O-和-NHR9-；R7和R8相同或不同；R7、R8和R9独立地选自氢、氘、卤素、CN、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的C3-C6芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子。
在一些实施方案中，G是CR7R8-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、或任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括含杂基团包括1-6个选自N、O、P和S的杂原子。在一些实施方案中，G是CR7R8-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，G是CR7R8-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘和卤素。
在一些实施方案中，K选自CR10R11-、-C(O)-、-O-、-NR12-、-S-和-S(O)2-；n是0、1、2、3或4；R10和R11相同或不同；R10、R11和R12独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C8烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的3-和8-元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子。
在一些实施方案中，K选自CR10R11-、-N-、＝N-、-C(O)-、-O-和-NHR12-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10、R11和R12独立地选自氢、氘、卤素、CN、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的C3-C6芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子。
在一些实施方案中，K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10和R11独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10和R11独立地选自氢、氘、卤素和任选被取代的苯基。在一些实施方案中，K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同且独立地选自氢、氘和卤素。在一些实施方案中，K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11不同且独立地选自氢、氘和卤素。
在一些实施方案中，B选自任选被取代的C1-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C6烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C6炔基或杂炔基和任选C1-C6取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B选自任选被取代的C1-C2烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C3烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C3炔基或杂炔基和任选C1-C2取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B选自任选被取代的C3-C4烷基或杂烷基、任选被取代的C5-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C4-C6烯基或杂烯基、任选被取代的C4-C6炔基或杂炔基、任选C3-C4取代的烷氧基或杂烷氧基和任选C5-C6取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B是任选被取代的选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B是F；G是CR7R8-，其中R7和R8不同且独立地选自氢和卤素(F、Cl或Br)；和K是CR10R11-，其中R9和R10相同或不同且独立地选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；n是1、2或3。
在一些实施方案中，B是Cl；G是CR7R8-，其中R7和R8不同且独立地选自氢和卤素(F、Cl或Br)；和K是CR10R11-，其中R9和R10不同且独立地选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；n是1、2或3。
在一些实施方案中，B是Br；G是CR7R8-，其中R7和R8不同且独立地选自氢和卤素(F、Cl或Br)；和K是CR10R11-，其中R9和R10相同或不同且独立地选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；n是1、2或3。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，n是2且K表示相同或不同的基团。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、-B-、-S-、-CR13R14-、-NHR15-、-NR16R17-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；以及R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自氢、卤素、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、B、Si、P和S的杂原子的(C5-C6)杂环。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O、＝S、-B-、-S-、-CR13R14-、-NHR15-、-NR16R17-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；以及R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、氟取代的(C1-C2)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O、＝S、-S-、-CR13R14-、-NHR15-、-NR16R17-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；以及R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自任选被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基、(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环具有1或2个各自独立地选自的杂原子N、O、B、Si和S。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、＝N-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、＝N-、-S-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、-B-、-S-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-、-O-、＝S和-S-。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、＝N-、-O-和-S-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基环、任选被取代的环烷基或杂环：
是：/>
其中R3、R4、R5和R6独立地如上述定义。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基环、任选被取代的环烷基或杂环：
是：/>
其中R3、R4、R5和R6独立地如上述定义。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基环、任选被取代的环烷基或杂环：
是：/>
其中R3、R4、R5和R6独立地如上述定义。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基环、任选被取代的环烷基或杂环：
其中R5和R6独立地如上述定义。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q与其它原子组合以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的环烷基、或杂环：
其中R3和R4独立地如上述定义。
优选地，本发明提供式(II)或式(II’)的化合物，其异构体、药学上可接受的盐或前药，或其制剂：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6、环A、B、X、Y、Z、W和Q与前述式(I)或式(I’)中的定义相同；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、CN、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；和
表示单键或双键。
在一些实施方案中，式(II)或式(II’)的化合物不是选自以下的化合物：
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、CN、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P和S的杂原子的(C3-C6)杂环；和/或Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
在一些实施方案中，Ra是卤素(F、Cl或Br)、Rb选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)和Rc选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
在一些实施方案中，环A是疏水性的。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O、P、B、Si、Se和S。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O、P、B、Si和S。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的6-元的杂环、任选被取代的6-元的芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O和S。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的6-元的芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O和S。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的6-元的芳基或杂芳基，其中6-元的芳基或杂芳基是通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的：
其中Sm是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、F、Cl、Br、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，环A是任选被取代的苯基，其中所述苯基是通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的：
其中Sm是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、F、Cl、Br、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，环A是任选被取代的苯基；其中所述任选被取代的基团是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、Cl、Br、F、CN、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
在一些实施方案中，B选自任选被取代的C1-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C6烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C6炔基或杂炔基和任选C1-C6取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B选自任选被取代的C1-C2烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C3烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C3炔基或杂炔基和任选C1-C2取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B选自任选被取代的C3-C4烷基或杂烷基、任选被取代的C5-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C4-C6烯基或杂烯基、任选被取代的C4-C6炔基或杂炔基、任选C3-C4取代的烷氧基或杂烷氧基和任选C5-C6取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B是任选被取代的选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B是F；Ra是卤素(F、Cl或Br)；Rb选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；Rc选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
在一些实施方案中，B是Cl；Ra是卤素(F、Cl或Br)；Rb选自氘和卤素(F、Cl或Br)；Rc选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
在一些实施方案中，B是Br；Ra是卤素(F、Cl或Br)；Rb选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；Rc选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝N-、＝O-、＝S、-B-、-S-、-CR13R14-、-NHR15-、-NR16R17-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；和R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自氢、卤素、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自的杂原子N、O、B、Si、P和S的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、＝N-、-O-和-S-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的任选被取代的芳基或杂芳基环、环烷基、或杂环：
是：/>
其中R3、R4、R5和R6独立地如上述定义。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的任选被取代的芳基或杂芳基环、环烷基、或杂环：
是：/>
其中R3、R4、R5和R6独立地如上述定义。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的任选被取代的芳基或杂芳基环、环烷基、或杂环：
是：/>
其中R3、R4、R5和R6独立地如上述定义。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q各自独立地选自、-N-、＝O-、＝N-和-O-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的任选被取代的芳基或杂芳基环、环烷基、或杂环：
是：/>
其中R5和R6独立地如上述定义。
在一些实施方案中，X、Y、Z、W和Q与其它原子组合以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的环烷基、或杂环：
是：/>
其中R3和R4独立地如上述定义。
优选地，本发明提供式(III)或式(III’)的化合物，其异构体、药学上可接受的盐或前药，或其制剂：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6、环A和B与前述式(I)、式(I’)、式(II)或式(II’)中的定义相同；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、CN、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；和
表示单键或双键。
在一些实施方案中，式的化合物(III)或式(III’)不是选自以下的化合物：
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、CN、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P和S的杂原子的(C3-C6)杂环；和/或Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
在一些实施方案中，Ra是卤素(F、Cl或Br)、Rb选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)和Rc选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
在一些实施方案中，环A是疏水性的。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O、P、B、Si、Se和S。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O、P、B、Si和S。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的7-12元的杂环和任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的6-元的杂环、任选被取代的6-元的芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O和S。在一些实施方案中，环A选自任选被取代的6-元的芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O和S。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的6-元的芳基或杂芳基，其中6-元的芳基或杂芳基是通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的：
其中Sm是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、F、Cl、Br、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，环A是任选被取代的苯基，其中所述苯基是通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的：
其中Sm是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、F、Cl、Br、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si和S的杂原子的(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，环A是任选被取代的苯基；其中所述任选被取代的基团是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、Cl、Br、F、CN、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。
在一些实施方案中，被取代的苯基是被一个或多个选自以的取代基取代的苯基：羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10烷基-氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10烯氧基、C2-C10炔基、C2-C10炔氧基、C1-C10羧基和C1-C10酯基团。在一些实施方案中，被取代的苯基是被一个或多个选自以的取代基取代的苯基：羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C1-C6羧基和C1-C6酯基团。
在本公开的上下文中，术语“取代的”是指所述对象(基团或环)中的一个或多个氢可以被一个或多个选自以下的取代基替代：羟基、氰基、卤素(例如，F、Cl、Br、I)、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基)、C1-C10烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、丁氧基)、C1-C10卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CH2CHF3)、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10烷基-氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基)、C6-C10芳基、C6-C10芳基-氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C2-C10烯基(例如，乙烯基、烯丙基)、C2-C10烯氧基、C2-C10炔基、C2-C10炔氧基、C1-C10羧基(例如，-COOH)和C1-C10酯基团(例如，-COOCH3、-COOC2H5)。例如，所述一个或多个取代基选自羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-氨基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷氧基、C1-C6羧基和C1-C6酯基团。例如，所述一个或多个取代基选自羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C1-C6羧基和C1-C6酯基团。
在一些实施方案中，B选自任选被取代的C1-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C6烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C6炔基或杂炔基和任选C1-C6取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，被取代的氨基是被一个或多个选自以下的取代基取代的氨基：羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10卤代烷氧基、C1-C10烷基-氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10烯氧基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-氨基、C2-C10炔氧基、C1-C10羧基和C1-C10酯基团。在一些实施方案中，被取代的氨基是被一个或多个选自以下的取代基取代的氨基：羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C1-C6羧基和C1-C6酯基团。
在一些实施方案中，B选自任选被取代的C1-C2烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C3烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C3炔基或杂炔基和任选C1-C2取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B选自任选被取代的C3-C4烷基或杂烷基、任选被取代的C5-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C4-C6烯基或杂烯基、任选被取代的C4-C6炔基或杂炔基、任选C3-C4取代的烷氧基或杂烷氧基和任选C5-C6取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B是任选被取代的选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环。
在一些实施方案中，B是F；Ra是卤素(F、Cl或Br)；Rb选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；Rc选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
在一些实施方案中，B是Cl；Ra是卤素(F、Cl或Br)；Rb选自氘和卤素(F、Cl或Br)；Rc选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
在一些实施方案中，B是Br；Ra是卤素(F、Cl或Br)；Rb选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；Rc选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)。
优选地，本发明提供式(IV)或式(IV’)的化合物，其异构体、药学上可接受的盐或前药，或其制剂：
其中，
R1、R2、R3、R4和R5、环A和B与前述式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)中的定义相同。
在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、CN、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5是氢。在一些实施方案中，Ra是氯。在一些实施方案中，Rc是氢。在一些实施方案中，Ra是氯。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基；Ra是氯、Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C3-C10杂芳基。
在一些实施方案中，Rb是氢、氯、溴、或氟；R1、R2、R3、R4和R5独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基；Ra是氯；Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C3-C10杂芳基；和/或环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环和任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；B选自卤素、任选被取代的选自N、O和S的杂原子、任选被取代的C1-C10烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基和任选C1-C10取代的烷氧基或杂烷氧基。
在一些实施方案中，环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的7-12元的杂环、和任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，B选自卤素、任选被取代的选自N、O和S的杂原子、任选被取代的C1-C10烷基氨基、任选被取代的C6-C10芳基氨基、任选被取代的C3-C10环烷基氨基、任选被取代的C1-C10烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基和任选C1-C10取代的烷氧基或杂烷氧基。
在一些实施方案中，式的化合物(IV)或式(IV’)不是选自以下的化合物：
A0(阿那格雷)/>
上述每个优选的基团可以与一个、任何或全部其它优选的基团或其药学上可接受的盐或前药相组合。在一些实施方案中，所述化合物选自以下：
/>
/>
/>
应该理解的是，本文中对本发明的描述应被解释为符合化学键的规则和原理。在某些情况中，可能需要在给定位置去除氢原子以容纳取代基。
还应该理解的是，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子且可以以外消旋体、非对映异构体和光学活性形式存在。还应该理解，本发明的某些化合物可以以不同的互变异构体形式存在。所有互变异构体都被认为处在本发明的范围内。
还应该理解的是，本发明的化合物可以含有一个或多个同位素形式，如氢的同位素形式D或T，或任何原子如C、N、P或S的同位素异构体。所有同位素形式都处在本发明的范围内。
本发明的多环化合物作为分子胶起作用以与PDE3A和SLFN12形成稳定的三元配合物PDE3A，并与SLFN12的界面残基更有利地相互作用。在结构效应分析中发现，本发明的多环化合物通过疏水相互作用与PDE3A中的Thr844、Phe972、Leu910和SLFN12中的Ile57、Ile58结合(engaged)。这是一种关键的相互作用。进一步发现，与阿那格雷类似物相比，这些化合物明显更强。特别是，具有环A的化合物，特别是疏水性的环A，比那些在相同位置具有亲水基团的化合物表现更好得多。
在第二方面，本发明提供药学组合物，其包含式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(IV’)的化合物、其药学上可接受的盐和/或前药，并且还包含至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
优选地，所述药学组合物为适合于口服、局部、透皮、注射、直肠或吸入给药的形式，特别是片剂、胶囊、溶液、液体、凝胶、软膏、糖浆、喷剂、雾化剂或栓剂的形式。
在第三方面，本发明提供式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)、式(IV)或式(IV’)的化合物、其药学上可接受的盐或前药和/或所述药学组合物，其用作PDE3A调节剂和/或SLFN12调节剂。
优选地，所述调节剂能够抑制、破坏和/或加速PDE3A的活性和/或SLFN12的活性。
在第四方面，本发明提供式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)、式(IV)或式(IV’)的化合物、其药学上可接受的盐或前药和/或所述药学组合物，其用作调节PDE3A和SLFN12相互作用的化学物质。
优选地，所述化学物质能够增强和/或促进PDE3A与SLFN12的相互作用。
在第五方面，本发明提供式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)、式(IV)或式(IV’)的化合物、其药学上可接受的盐或前药和/或所述药学组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与PDE3A、SLFN12和/或PDE3A与SLFN12的相互作用相关的疾病或病症。
在第六方面，本发明提供式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)、式(IV)或式(IV’)的化合物、其药学上可接受的盐或前药和/或所述药学组合物用于治疗或预防与癌症或肿瘤有关的疾病或病症的用途、优选用于治疗或抑制肿瘤和/或抑制肿瘤细胞的生长的用途。
优选地，所述癌症或肿瘤选自白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓瘤、优选选自急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、急性T细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性单核细胞白血病(AMOL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、B-细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
优选地，所述癌症或肿瘤选自：腺癌、鳞状细胞癌、腺肉瘤、未分化癌、大细胞癌或小细胞癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤、结肠腺癌、肾细胞癌、肾细胞腺癌、结直肠癌、结直肠腺癌、胶质母细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、默克尔细胞癌、横纹肌肉瘤、恶性黑色素瘤、表皮样癌、肺癌、肾癌、乳腺腺癌、乳腺癌、乳腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、口腔癌、肛门癌、皮肤癌、尤因肉瘤、胃癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌，维卢姆氏肿瘤、Walden WestLen球蛋白血症、胰腺癌、胰腺腺癌、宫颈癌、鳞状细胞癌、髓母细胞瘤、前列腺癌、结肠癌的恶性肿瘤或转移诱导的继发性肿瘤、结肠腺癌、移行细胞癌、骨肉瘤、导管癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢腺癌、卵巢畸胎瘤、膀胱乳头状瘤、成神经细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、上皮样癌、黑色素瘤或视网膜母细胞瘤。
优选地，所述癌症与PDE3A、SLFN12和/或PDE3A与SLFN12的相互作用相关。
在第七方面，本发明提供治疗或预防与PDE3A、SLFN12和/或PDE3A与SLFN12的相互作用相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的受试者施用根据本发明的式(I)，式(II)、式(III)、式(IV)或式(IV’)的化合物、其药学上可接受的盐或前药、或所述药学组合物。
在第八方面，本发明提供治疗或预防癌症或肿瘤的疾病或病症的方法，包括向有此需要的受试者施用根据本发明的式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)、式(IV)或式(IV’)的化合物、其药学上可接受的盐或前药和/或所述药学组合物。
本发明的特征在于鉴定患有对于用本发明化合物来治疗敏感的癌症(例如黑色素瘤、子宫内膜癌、肺癌、造血/淋巴系统癌、卵巢癌、宫颈癌、软组织肉瘤、平滑肌肉瘤、尿道癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、胶质母细胞瘤和/或乳腺癌)的患者的改进方法，本发明化合物用于在来源于此类患者的癌症细胞中调节PDE3A的功能或PDE3A/SLFN12的相互作用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物适合于单药治疗并且对癌症有效。
在一些实施方案中，本文所述的化合物适合用于联合治疗。另外的治疗剂可以选自免疫调节剂或免疫刺激剂疗法，其包括但不限于PD-1、PD-L1或其他CAR-T疗法。所述化合物和所述另外的治疗剂可以共同给药或单独给药。
在联合治疗的一些实施方案中，与在有需要的个体中预防性治疗癌症时获得类似结果所需的单独施用至少一种另外的治疗剂相比，本发明化合物的施用允许以较低的剂量或频率施用所述另外的治疗剂。
应当理解，本发明所包含的化合物是那些对于用作药物是适当稳定的化合物。
附图说明
图1.化合物A0在HeLa细胞中诱导细胞死亡依赖PDE3A和SLFN12。将HeLa、HeLa(PDE3A-/-)和HeLa(SLFN12-/-)细胞用指示浓度的A0处理48小时。通过测量ATP水平来确定细胞活力。数据表示为一式三份孔的平均值±SD。
图2.化合物A6在Hela细胞中诱导细胞死亡依赖PDE3A和SLFN12。将HeLa、HeLa(PDE3A-/-)和HeLa(SLFN12-/-)细胞用指示浓度的A6处理48小时。通过测量ATP水平来确定细胞活力。数据表示为一式三份孔的平均值±SD。
图3.化合物A6显示出抑制肿瘤生长的作用。a：为雌性BALB/c-裸鼠皮下接种HeLa细胞。7天后，小鼠通过经口灌胃用媒介物、阿那格雷(5mg/kg)、A6(5mg/kg)、或A6(1mg/kg)处理。所示为小鼠在第21天的代表性照片。b：用媒介物、阿那格雷A6(5mg/kg)，或A6(1mg/kg)处理的小鼠的典型肿瘤照片。处理21天后处死小鼠，切取肿瘤并拍照。c：荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线。使用卡尺每周进行三次肿瘤测量，示出了每组的平均肿瘤体积±SD(n＝5/组)。进行学生t-检验(双尾，非配对)，ns表示不显著，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，以将A6(5mg/kg)-、阿那格雷(5mg/kg)-、或A6(1mg/kg)-处理组与未处理组(媒介物)相比较。d：荷瘤小鼠的体重曲线。示出了每组的平均体重±SD(n＝5/组)。
定义和发明详述
为了解释本说明书，将适用以下定义。在适当的情况下，单数形式的术语也包括复数形式，反之亦然。应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制。
结合本发明的特定方面、实施方案或实例描述的特征、整数、性质、化合物、化学部分或基团应理解为可应用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实例，除非与之不相容。本发明不限于任何实施方案的细节。
除非另有说明，否则术语“包括”、“包含”、“具有”和“含有”应解释为开放式术语(即，含义为“包括但不限于”)。
化合物的术语“药学上可接受的盐或前药”是指药学上可接受的且具有所需的母体化合物药理学活性的盐。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，指哺乳动物，特别是人类。
本文中使用的术语“芳基”是指包含至少一个芳环的单环或多环碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包括至少一个芳环的多环体系。多环芳基可以包括稠环、共价连接的环或其组合。本文中使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个选自S、O和N的环原子并且其余的环原子是碳的单环或多环芳基，其中包含在环内的任何N或S可以任选地被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基，噻二唑基、恶二唑基，噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基和喹喔啉基。多环杂芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。根据本发明，芳族基团可以是取代的或未取代的。
术语“环状芳基”或“环状杂芳基”是指由两个环组成的环系统，其中至少一个环是芳香的；并且所述两个环可以是稠合的或共价连接的。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基。“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C10烷基”、“C2-C4烷基”或“C3-C6烷基”分别指含有1-3个、1-6个、1-10个碳原子、2-4个和3-6个碳原子的烷基。C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基。
本文中使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且通过去除单个氢原子得到的直链或支链烃基。“C2-C10烯基”、“C2-C8烯基”，“C2-C4烯基”或“C3-C6烯基”是指分别含有2-10个、2-8个、2-4个或3-6个碳原子的烯基。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文中使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键且通过去除单个氢原子得到的直链或支链烃基。“C2-C10炔基”、“C2-C8炔基”，“C2-C4炔基”或“C3-C6炔基”是指分别含有2-10个、2-8个、2-4个或3-6个碳原子的炔基。代表性的炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
本文中所用的术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或稠合、桥接或螺环的双环或三环基团，并且碳原子可以任选地被氧代取代或任选地被环外的烯双键、亚胺双键或肟双键取代。优选的环烷基包括C3-C12环烷基、C3-C6环烷基、C3-C8环烷基和C4-C7环烷基。C3-C12环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、4-亚甲基环己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.0]己基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.l]辛基、螺[4.4]壬基等。本文中所用的术语“环烯基”是指单环或多环碳环或具有至少一个碳-碳双键的双环或三环的稠合、桥接或螺环体系，并且碳原子可以任选地被氧代取代或任选地被环外的烯双键、亚胺双键或肟双键取代。优选的环烯基包括C3-C12环烯基、C3-C8环烯基或C5-C7环烯基。C3-C12环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-烯基、双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。本文中所用的术语“芳烷基”是指其中亚烷基链连接到芳基的官能团，例如-CEhCEh-苯基。
术语“取代的”是指该基团中的一个或多个氢原子被一个或多个选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、羧基、C1-C10-醛基、C2-C10酰基、C2-C10-酯基团、氨基和苯基的取代基所代替；
术语“取代的杂芳基烷基”是指其中杂芳基被取代的杂芳基烷基官能团。除非另有说明，否则在本文中单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有指定数量的碳原子的烷基，其通过氧原子连接到分子的其余部分，例如甲氧基、乙氧基、l-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高级的同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环部分和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环族基团。
术语“杂环”或“杂环烷基”可以互换使用，是指非芳香环或稠合、桥接或螺环的双环或三环基团，其中(i)每个环系统包含至少一个独立选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个环系可以是饱和或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iv)氮杂原子可以选择性地被季铵化，(v)上述环中的任何一个可以稠合到芳香环，和(vi)其余的环原子是碳原子，其可以任选地被氧代取代或任选地被环外的烯烃双键、亚胺双键或肟双键取代。代表性的杂环烷基包括但不限于1,3-二氧杂环戊烷、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧代氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这样的杂环基团可以被进一步取代。杂芳基或杂环基团可以是C-连接的或N-连接的(在可能的情况下)。应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、脂族部分等在用作连接两个或多个基团或取代基(所述两个或更多个基团或取代基可以在相同或不同的原子上)的连接物时也可以是二价或多价基团。本领域技术人员可以容易地从存在任何这样的基团的上下文中确定其价态。
术语“取代的”是指通过用取代基独立替代一个、两个或三个或更多个氢原子而进行的取代，取代基包括但不限于氘、氚、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、烷基、芳基。
在本文中单独或作为另一取代基的一部分使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。本文中使用的术语“任选被取代的”是指所提及的基团可以是取代的或未取代的。在一个实施方案中，所提及的基团任选被零个取代基取代，即，所提及的基团是未取代的。在另一个实施方案中，所提及的基团任选地被一个或多个另外的基团所取代，所述另外的基团单独且独立地选自本文所述的基团。
术语“氢”包括氢和氘。此外，对原子的提及包括该原子的其他同位素，只要得到的化合物在药学上是可接受的。在某些实施方案中，本文中每个式的化合物被定义为包括同位素标记的化合物。“同位素标记化合物”是指这样的化合物，即其中至少一个原子位置的指定元素的特定同位素富集到显著高于该同位素自然丰度的水平。例如，化合物中的一个或多个氢原子位置可以用氘富集到显著大于氘的天然丰度的水平，例如富集到至少1％，优选至少20％或至少50％的水平。例如，这种氘化化合物的代谢速度可能比其非氘化类似物慢，因此在给药于受试者时表现出更长的半衰期。这样的化合物可以使用本领域已知的方法合成，例如通过使用氘化的起始材料。除非有相反描述，同位素标记的化合物是药学上可接受的。
本文中使用的术语“羟基保护基”是指本领域已知的用于保护羟基在合成过程中免受不期望的反应的不稳定化学部分。在所述合成步骤之后，可以选择性地除去本文所述的羟基保护基。
本文中使用的术语“被保护的羟基”是指用如上定义的羟基保护基保护的羟基，羟基保护基例如包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和甲氧基甲基。
本文中使用的术语“氨基保护基”是指本领域已知的用于保护氨基在合成过程中免受不期望的反应的不稳定化学部分。在所述合成步骤之后，可以选择性地去除本文所述的氨基保护基。
本文中使用的术语“被保护的氨基”是指用如上定义的氨基保护基保护的氨基。
本文中使用的术语“受试者”是指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人类。受试者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
本发明的化合物可以通过附加适当的官能团进行修饰，以增强选择性生物特性。这种修饰是本领域已知的，并且可以包括那些增加对给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄率的修饰。
本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生对映体、非对映体和其他立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-形式，或定义为氨基酸的(D)-或(L)-形式。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋形式和光学纯形式。光学异构体可以由它们各自的光学活性前体通过上述程序制备，或通过拆分外消旋混合物来制备。该拆分可以在拆分剂的存在下，通过色谱法或重复结晶法或通过本领域技术人员已知的这些技术的某些组合进行。有关拆分的更多细节可以在Jacques等人的Enantiomers.Racemates and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。当本文所述的化合物含有烯属双键、其他不饱和度或其他几何不对称中心时，除非另有规定，否则该化合物包括E和Z几何异构体或顺式和反式异构体。同样，所有互变异构体形式也应包括在内。互变异构体可以是环状的或非环状的。本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅为方便而选择，而非旨在指定特定构型，除非文本如此说明；因此，本文中任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或两者的任何比例的混合物。
本文中所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于氨基的无毒的酸加成盐，即与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换获得的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括，在适当的情况下，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，所述抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1-6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根。本文中所用的术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括那些在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括，例如，衍生自药学上可接受的脂族羧酸、特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体的酯的实例包括但不限于C1-C6-链烷酸的酯，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯和新戊酸酯。
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的治疗有效量的本发明化合物。
本文中使用的术语“药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体”是指适用于人类和/或动物而没有过度不良副作用(如毒性、刺激和过敏反应)且与合理的益处/风险比相称的稀释剂、辅料或载体。“稀释剂”是指添加到构成固体组合物的活性剂体积中的试剂。“赋形剂”可以是粘合剂、润滑剂、助粘剂、包衣添加剂或其组合。“载体”可以是用于将本发明化合物递送至受试者的溶剂、悬浮剂或媒介物。可作为药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、椰子油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容的润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。根据制剂师的判断，也可以于组合物中存在着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
根据一些实施方案，载体包括phosal 50丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)400、PEG300、DMSO、乙醇和吐温80中的一种或多种。
根据一些实施方案，本发明的化合物被配制在phosal 50丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)400和乙醇中用于口服给药。根据一些实施方案，将本发明的化合物配制成在40-65％的phosal 50丙二醇(PG)、10-40％的聚乙二醇(PEG)400和5-15％的乙醇中用于口服给药。根据一些实施方案，本发明的化合物配制成在50-65％的phosal 50丙二醇(PG)、20-30％的聚乙二醇(PEG)400和5-15％的乙醇中用于口服给药。
根据一些实施方案，本发明的化合物被配制在phosal 50丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)400和DMSO中用于口服给药。根据一些实施方案，将本发明的化合物配制在40-65％phosal 50丙二醇(PG)、30-40％聚乙二醇(PEG)400和2-5％DMSO中用于口服给药。
根据一些实施方案，本发明的化合物被配制在以下制剂中用于例如口服给药：DMSO、PEG300和吐温80。根据一些实施方案，本发明的化合物被配制在以下制剂中：2-5％DMSO、30％PEG300、2-5％吐温80。
本发明的药物组合物可以口服、非肠道、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经口颊、经阴道或通过植入的储库给药，优选通过口服或注射给药。本发明的药物组合物可以含有任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH，以增强制剂化合物或其递送形式的稳定性。
本文使用的术语非肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、管内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、椰子油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和调香剂。可注射制剂，例如无菌可注射的含水或含油悬浮液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。
无菌注射制剂也可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如在l，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
可注射制剂可以灭菌，例如，通过截留细菌的过滤器过滤，或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌肉注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。这样，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和晶体形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油类媒介物中来实现非肠道给药药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯乙交酯)中形成药物的微胶囊基质而制成可注射贮库形式。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备储库注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，例如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，流入羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作软胶囊和硬胶囊中的填充物，使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，且可以是只在或优先在肠道的某个部分释放活性成分的组合物，任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、乳液、凝胶、粉末、溶液、喷剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲液混合。眼科制剂、滴耳液、眼膏、粉末和溶液也被认为处在本发明的范围内。
软膏、糊状物、乳膏和凝胶，除了本发明的活性化合物外，还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、链烷烃、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
粉末和喷剂，除了含有本发明的化合物外，还可以含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷剂还可以包含常规推进剂，如氯氟烃。
经皮贴剂具有提供化合物到身体的受控递送的额外优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
对于经肺给药，本发明的治疗组合物以固体或液体颗粒形式配制并通过直接给药(例如吸入到呼吸系统中)对患者给药。为实施本发明而制备的活性化合物的固体或液体颗粒形式包括可吸入大小的颗粒：即，足够小以在吸入时穿过口腔和喉咙并进入支气管和肺泡的颗粒。雾化治疗剂，特别是雾化抗生素的递送是本领域已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利5,767,068、Smith等人的美国专利5,508,269和Montgomery的WO98/43650，所有这些都通过引用并入本文)。
本发明化合物的抑制量或剂量可为约0.01mg/Kg至约500mg/Kg，或者为约1mg/Kg至约50mg/Kg。抑制量或剂量也会根据给药途径以及与其他药物共同使用的可能性而变化。根据本发明的治疗方法，通过向患者(如人或其它动物)施用治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防患者的病毒感染、病症，施用所述量和持续时间以达到所需结果。本发明化合物的“治疗有效量”是指在适用于任何医疗处理的合理收益/风险比下，对所治疗受试者具有治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，通过某种测试或标记物测量)或主观的(即，受试者给出效果的指示或感觉到效果)。上述化合物的有效量可以在约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选约1至约50mg/Kg的范围内。有效剂量也会因给药途径以及与其他药物共同使用的可能性而异。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及在医学领域中众所周知的类似因素。以单剂量或分剂量给予人或其他动物的本发明化合物的总日剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重或更通常0.1至25mg/kg体重。单剂量组合物可以包含这样的量或构成每日剂量的因数量。通常，根据本发明的治疗方案包括以单剂量或多剂量每天向需要这种治疗的患者施用约10mg至约1000mg的本发明化合物。本文所述的本发明化合物可以例如通过注射、静脉内、动脉内、经皮下、腹膜内、肌肉内或皮下给药；或口服、经口颊、经鼻、透粘膜、局部、作为眼科制剂、或通过吸入给药，剂量范围为约0.1至约500mg/kg体重，或者剂量范围为1mg至1000mg/kg，每4-120小时一次，或根据特定药物的要求给药。本文的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所需或所述的效果。通常，本发明的药物组合物将每天给药约1至约6次，或者作为选择，作为连续输注给药。这种给药可以用作长期或紧急治疗。可与药用赋形剂或载体组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和特定给药方式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，这种制剂可以含有约20％至约80％的活性化合物。可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病或状况或症状的严重程度和病程、患者对所述疾病或状况或症状的倾向、以及治疗医生的判断。在患者病情改善后，如有必要，可给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，当症状已经减轻到期望水平时，可以根据症状将给药的剂量或频率或其二者降低到保持所述改善状态的水平。然而，一旦疾病症状复发，患者可能需要长期间歇性治疗。当本发明的组合物包含本文所述通式化合物和与一种或多种另外的治疗或预防剂的组合时，所述化合物和另外的药物应以单药治疗方案中正常给药剂量的约1至100％的剂量水平存在，且优选约5-95％。作为多剂量方案的一部分，所述另外的药物可以与本发明的化合物分开施用。或者，这些药物可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物混合在单一组合物中。所述“另外的治疗或预防性药物”包括但不限于免疫疗法(例如，干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化药物、抗炎剂如皮质类固醇或NSAID、支气管扩张剂如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤(如茶碱)、黏液溶解剂、抗毒蕈碱剂、抗白三烯剂、细胞粘附抑制剂(如ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(如N-乙酰半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗微生物的和抗病毒药物(如利巴韦林和阿曼替丁)。本发明的组合物也可以与基因替代疗法结合使用。
缩写
以下描述反应路线和实施例时可能使用的缩包括：Ac表示乙酰基；AcOH表示乙酸；AIBN表示偶氮二异丁腈；BINAP表示2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘；Boc2O表示二碳酸二叔丁酯；Boc表示叔丁氧羰基；Bpoc表示1-甲基-1-(4-联苯基)乙基羰基；Bz表示苯甲酰基；Bn表示苄基；BocNHOH表示N羟基氨基甲酸叔丁基酯；t-BuOK表示叔丁醇钾；BmSnH表示三丁基锡氢化物；BOP表示(苯并三唑-l-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；Brine表示氯化钠水溶液；BSA表示N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺；CDI表示羰基二咪唑；CH2Cl2和DCM表示二氯甲烷；CH3表示甲基；CH3CN表示乙腈；Cs2CO3表示碳酸铯；CuCl表示氯化铜(I)；CuI表示碘化铜(I)；dba表示二亚苄基丙酮；dppb表示二苯膦丁烷；DBU表示l,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯；DCC表示N,N’-二环己基-碳二亚胺；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；DIAD表示偶氮二羧酸二异丙酯；DIPEA或(i-Pr)2EtN表示N,N,-二异丙基乙基胺；Dess-Martin高碘烷表示1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧戊环-3-(1H)-酮；DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；DME表示l,2-二甲氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲基亚砜；DMT表示二(对甲氧基苯基)-苯基甲基或二甲氧基三苯甲基；DPPA表示二苯基磷酰叠氮化物；EDC表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺；EDC HC1表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc表示乙酸乙酯；EtOH表示乙醇；Et2O表示二乙醚；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HCl表示氯化氢；HOBT表示1-羟基苯并三唑；K2CO3表示碳酸钾；n-BuLi表示正丁基锂；sec-BuLi表示仲丁基锂；tert-BuLi表示叔丁基锂；PhLi表示苯基锂；LDA表示二异丙基氨基锂；LiTMP表示2,2,6,6-四甲基哌啶锂；MeOH表示甲醇；Mg表示镁；MOM表示甲氧基甲基；Ms表示甲磺酰基或-SO2-CH3；MS2O表示甲烷磺酸酐或甲磺酸酐；MTBE表示t-丁基甲基醚；NaN(TMS)2表示双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；NaCl表示氯化钠；NaH表示氢化钠；NaHCO3表示碳酸氢钠；Na2CO3表示碳酸钠；NaOH表示氢氧化钠；Na2SO4表示硫酸钠；NaHSO3表示亚硫酸氢钠；Na2S2O3表示硫代硫酸钠；NH2NH2表示肼；NH4HCO3表示碳酸氢铵；NH4Cl表示氯化铵；NMO表示N-甲基-吗啉N-氧化物；NaIO4表示高碘酸钠；Ni表示镍；NSFI表示N-氟苯磺酰亚胺；OH表示羟基；o/n表示过夜；OsO4表示四氧化锇；PTSA表示对甲苯磺酸；PPTS表示对甲苯磺酸吡啶鎓；TBAF表示四丁基氟化铵；TEA或EN表示三乙胺；TES表示三乙基甲硅烷基；TESC1表示三乙基甲硅烷基氯；TESOTf表示三乙基甲硅烷基三氟-甲磺酸酯；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃；TMEDA表示N,N,N’,N’-四甲基乙二胺；TPP或PPh3表示三苯膦；Troc表示2,2,2-三氯乙基羰基；Ts表示甲苯磺酰基或-SO2-C6H4CH3；TS2O表示甲苯磺酸酐；TsOH表示对甲苯磺酸；Pd表示钯；Ph表示苯基；POPd表示二氢二氯双(二叔丁基亚膦酰-KP)钯酸(II)；Pd2(dba)3表示三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(PPh3)4表示四(三苯膦)钯(0)；PdCh(PPh3)2表示反式二氯双(三苯膦)钯(II)；Pt表示铂；Rh表示铑；rt表示室温；Ru表示钌；SFC表示超临界流体色谱法；TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；TMS表示三甲基甲硅烷基；或TMSCl表示三甲基甲硅烷基氯。
合成方法
结合以下合成反应路线将更好地理解本发明的化合物和方法，这些合成反应路线说明了制备本发明化合物的方法。这些方案用于说明性的目的，并非意在限制本发明的范围。在不脱离所述合成方法的一般范围的情况下，可以使用等效的、类似的或合适的溶剂、试剂或反应条件替代本文所述的那些特定溶剂、试剂或反应条件。
本文引用的所有参考文献，无论是印刷、电子、计算机可读存储介质还是其他形式，均通过引用的方式明确纳入其全部内容，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、文本、论文、互联网网站、数据库、专利和专利公开。对所公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的，并且可以在不脱离本发明的精神和权利要求保护范围的情况下进行这种改变和修饰，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法相关的那些改变和修饰。
尽管已经针对各种优选实施例描述了本发明，但本发明并不局限于此。本领域技术人员将认识到，在本发明的精神和权利要求保护范围内，可以对本发明进行改变和修饰。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用于说明而非限制本发明的范围。对所公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的，并且在不脱离本发明的精神和权利要求保护范围的情况下，可以进行这种改变和修饰，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法相关的那些改变和修饰。
实验实施例
本文中的实施例仅以说明的方式而非以限制的方式提供。本领域技术人员将容易地认识到可以进行改变或修饰以产生基本相似的结果的各种非关键参数。
应当理解，本文所描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且本领域技术人员可以想到基于所述实施例和实施方案的各种修饰或改变，并且所述修饰或改变被包括在本申请的精神和范围以及权利要求保护范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用的方式全部并入本文并用于所有目的。
合成方法
化学合成。除非另有说明，所有反应都是在氮气气氛下、在磁力搅拌下、在烘干的玻璃器皿中进行的。商业上获得的试剂按原样使用。通过在氩气下通过活性氧化铝柱来干燥溶剂。通过注射器转移液体和溶液。所有反应通过使用E.Merck硅胶60F254预涂板(0.25mm)的薄层色谱法监测。1H和13C NMR光谱在Varian Inova-400或500光谱仪上记录。1H NMR光谱的数据是相对于作为内标的CDCl3(7.26ppm)、CD3OD(3.31ppm)、或DMSO-d6(2.50ppm)报告的，并如下报告：化学位移(δppm)、多重性(s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，sept＝七重态，m＝多重态，br＝宽)、耦合常数J(Hz)和积分。13C NMR光谱的数据是相对于作为内标的CDCl3(77.23ppm)、CD3OD(49.00ppm)或DMSO-d6(39.52ppm)报告的，并如下报告：化学位移(δppm)。样品制备和纯度分析在具有2998PDA和3100MS检测器的Waters HPLC(柱：XBridge C18,5μm,19x 150mm)和具有PDA和SQD MS检测器的Waters UPLC(柱：BEH C18,1.7μm,2.1x 50mm)上进行，使用ESI作为电离。HRMS数据是在Thermo QExactive上获得的。
所有新化合物的合成如以下反应路线中详细所示。根据与化合物A1相同的合成路线，使用不同的起始材料3-氟-2-氯苯甲醛合成化合物A2。由A1通过Suzuki偶联反应合成了二取代化合物A3、A4、A6-A14、A16、A18-A22、A33-A36、A41-A44、A47-A61。根据化合物A23的合成路线，使用不同的胺化合物合成二取代化合物A24-A29、A37、A39、A45、A46。A30、A31、A32、A38、A40是化合物A29、A6、A28、A37、A39的盐形式。根据与化合物A17相同的合成路线，使用不同的起始原料3,4,5-三氯苯胺合成化合物A5。以A17为原料，通过Suzuki偶联反应合成了三取代化合物A15。A14是用于获得二取代化合物的Suzuki偶联反应的副产物。
反应路线1.二取代化合物的合成
化合物2的合成
在烘干的50mL双颈圆底烧瓶中加入浓硫酸(15mL)并在搅拌的同时分小份加入3-溴-2-氯苯甲醛(2g,9.11mmol,1.0equiv)。在0℃滴加浓硝酸(3.0mL)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后回温到室温过夜。通过TLC检测反应直到完成。将反应混合物倾倒入100mL冰水中，将混合物用EA(3×50mL)萃取，用盐水洗涤并浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝300:1)，得到化合物2，为白色固体(1.1g，46％收率)。
化合物3的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中，将化合物2(1.1g,4.18mmol,1.0equiv)溶解在甲醇(20.0mL)中。将反应混合物冷却到0℃。分小份加入NaBH4(316mg,8.36mmol,2.0equiv)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。TLC显示起始原料耗尽。将反应混合物用冰水(50mL)淬灭，用EA(3×50mL)萃取，用盐水洗涤并浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝15:1)，得到化合物3，为白色固体(1.1g,99％收率)。
化合物4的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中，将化合物3(1.1g,4.15mmol,1.0equiv)溶解在无水DCM(11.0mL)中，然后加入无水Et3N(0.87mL,6.23mmol,1.5equiv)。将混合物冷却到0℃。分小份加入甲磺酰氯(0.38mL,4.98mmol,1.2equiv)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。TLC显示起始原料耗尽。将反应混合物用冰水(50mL)淬灭，用EA(3×50mL)萃取，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝10:1)，得到化合物4，为白色固体(1.35g,95％收率)。
化合物5的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中，将化合物4(1.35g,3.94mmol,1.0equiv)和甘氨酸乙酯盐酸盐(825mg,5.91mmol,1.5equiv)溶解在无水DMF(27.0mL)中，然后添加无水Et3N(1.37mL,9.85mmol,2.5equiv)。将反应混合物在90℃搅拌14小时。TLC显示起始原料耗尽。将反应混合物用冰水(50mL)淬灭，用EA(3×50mL)萃取，用盐水洗涤并浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝10:1)，得到化合物5，为白色固体(1.15g,83％收率)。
化合物6的合成
在烘干的100mL双颈圆底烧瓶中加入浓盐酸(23mL)并分小份加入化合物5(1.15g,3.27mmol,1.0equiv)。在室温滴加溶解在浓盐酸(13mL)中的氯化亚锡(3.1g,16.35mmol,5.0equiv)。将反应混合物在40℃搅拌1小时并通过TLC检测。将反应混合物倾倒入100mL冰水(含35mLNH3.H2O)中，用EA(3×50mL)萃取，用盐水洗涤并浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝15:1)，得到化合物6，为白色固体(913mg,87％收率)。
化合物7的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中，将化合物6(913mg,2.85mmol,1.0equiv)溶解在无水甲苯(20.0mL)中，然后在室温搅拌的同时分小份加入溴化氰(453mg,4.28mmol,1.5equiv)。将反应混合物在110℃搅拌14小时。通过TLC检测反应直到完成。将反应混合物用砂芯漏斗过滤，得到粗产物7，为固体(1.02g)。
化合物A1的合成
在烘干的50mL双颈圆底烧瓶中，将化合物7(1.02g,2.95mmol,1.0equiv)和三乙胺(0.61mL,4.42mmol,1.5equiv)在室温溶解在乙醇(15.0mL)中。将反应混合物在100℃搅拌14小时。通过TLC检测反应直到完成。将反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到产物A1，为灰白色固体(729mg)。
化合物A3、A4、A6-A14、A16、A18-A22、A33-A36、A41-A44、A47-A61的合成
在烘干的25mL反应管中，将A1(100mg,0.334mmol,1.0equiv)、硼酸(0.40mmol,1.2equiv)、Cs2CO3(436mg,1.34mmol,4.0equiv)、和Pd(dppf)Cl2(36.6mg,0.05mmol,0.15equiv)溶解在二氧六环/H2O(4:1,10mL)中。将混合物脱气并用充入氩气。将反应混合物在100℃搅拌5小时。通过TLC检测反应直到完成。反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到产物A3、A4、A6-A14、A16、A18-A22、A33-A36、A41-A44、A47-A61。
反应路线2.三取代化合物的合成
化合物9的合成
在烘干的250mL圆底烧瓶中，将4-溴-3,5-二氯苯胺(1.0g,5.13mmol,1.0equiv)溶解在70.0mL H2O中，然后添加水合氯醛(1.7g,9.09mmol,1.8equiv)、羟胺盐酸盐(2.0g,8.57mmol,5.6equiv)、结晶硫酸钠(2.5g,17.60mmol,3.2equiv)、和浓盐酸(0.8mL)。将反应混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却到0℃，将沉降物过滤，得到粗产物9(1.36g,85％收率)，其不经进一步纯化直接使用。
化合物10的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中添加化合物9(1.36g,4.36mmol,1.0equiv)和浓硫酸(10.0mL)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却到室温并倾倒在10-12倍体积的碎冰上。将混合物过滤，用冷水洗涤5次以除去硫酸，然后干燥。粗制反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝15:1)，得到化合物10，为棕色固体(0.93g,72％收率)。
化合物11的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中加入化合物10(0.93g,3.15mmol,1.0equiv)、5M氢氧化钠水溶液(3.0mL)，然后在5分钟时间滴加过氧化氢(30％)溶液(1.2mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时。添加浓盐酸调节pH到5-6。将反应混合物用EA(3×100mL)萃取，用盐水洗涤，然后浓缩，得到粗产物11(870mg)，其不经进一步纯化直接使用。
化合物12的合成
在烘干的25mL圆底烧瓶中，将化合物11(770mg,2.71mmol,1.0equiv)溶解在四氢呋喃(10mL)中，然后在0℃分小份加入在20mL四氢呋喃中的氢化铝锂(141mg,3.71mmol,1.4equiv)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后使其逐渐回温到室温过夜。将反应混合物倾倒入10mL冰-饱和碳酸氢钠溶液中，用EA(3×100mL)萃取，用盐水洗涤，然后浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝10:1)，得到化合物12，为浅黄色固体(510mg,70％收率)。
化合物13的合成
在烘干的25mL圆底烧瓶中，将化合物12(40mg,0.15mmol,1.0equiv)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后添加氧化锰(80mg,0.92mmol,6.1equiv)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土抽吸过滤并用二氯甲烷洗涤。粗制混合物通过快速硅胶色谱法纯化，得到化合物13，为浅黄色固体(36mg,90％收率)。
化合物14的合成
在烘干的25mL圆底烧瓶中，将化合物13(64mg,0.24mmol,1.0equiv)溶解在甲醇(7mL)中，添加甘氨酸乙酯盐酸盐(40mg,0.28mmol,1.2equiv)和氰基硼氢化钠(18mg,0.28mmol,1.2equiv)。将反应混合物在35℃搅拌过夜。将反应混合物倾倒入10ml冰-饱和碳酸氢钠溶液中，用EA(3×300mL)萃取，用盐水洗涤，然后浓缩。粗制反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝5:1)，得到化合物14，为白色固体(47mg,57％收率)。
化合物15的合成
在烘干的25mL圆底烧瓶中，将化合物14(47mg,0.13mmol,1.0equiv)溶解在无水甲苯(1.3mL)中，然后在室温搅拌的同时分小份加入溴化氰(46mg,0.40mmol,3.0equiv)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用砂芯漏斗过滤(用无水甲苯洗)，得到化合物15，为白色固体(36mg,71％收率)。
化合物A17的合成
在烘干的50mL双颈圆底烧瓶中将化合物15(36mg,0.09mmol,1.0equiv)和三乙胺(17μL,0.12mmol,1.3equiv)在室温溶解在乙醇(1.5mL)中。将反应混合物在80℃搅拌2.5小时。将反应混合物用砂芯漏斗过滤(用乙醇洗)，得到产物A17，为浅黄色固体(12mg,38％收率)。
化合物A15的合成
在烘干的10mL密封管中，将A17(5.5mg,0.016mmol,1.0equiv)、苯基硼酸(2.4mg,0.019mmol,1.2equiv)、碳酸铯(21.4mg,0.066mmol,4.0equiv)、Pd(dppf)Cl2(1.8mg,0.002mmol,0.15equiv)溶解在二氧六环/H2O(4:1,1.0mL)中，密封，脱气并充入氩气。将反应混合物加热到100℃保持2小时。通过UPLC检测反应直到完成。将反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝60:1)，得到产物A15，为白色固体(2.3mg,42％收率)。
反应路线3.胺二取代化合物的合成
化合物17的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中加入浓硫酸(15mL)并在搅拌的同时分小份加入3-氟-2-氯苯甲醛(12.6mmol,2g,1.0equiv)。在0℃滴加浓硝酸(4.0mL)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后回温到室温过夜。通过TLC检测反应直到完成。将反应混合物倾倒入100mL冰水中，混合物用EA(3×50mL)萃取，用盐水洗涤并浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝300:1)，得到纯的化合物17，为白色固体(1.69g,65.8％收率)。
化合物18的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中，将3-氟-2-氯-6-硝基苯甲醛(1.0g,5.02mmol,1.0equiv)溶解在甲醇(20.0mL)中。将反应混合物冷却到0℃。分小份加入NaBH4(380mg,10.05mmol,2.0equiv)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。TLC显示起始原料耗尽。将反应混合物用冰水(50mL)淬灭，用EA(3×50mL)萃取，用盐水洗涤并浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝15:1)a，得到化合物18，为白色固体(1.01g,99％收率)。
化合物19的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中，将化合物18(1.0g,4.98mmol,1.0equiv)溶解在无水DCM(11.0mL)中，然后添加无水Et3N(1.04mL,7.46mmol,1.5equiv)。将混合物冷却到0℃。分小份加入甲磺酰氯(0.46mL,5.97mmol,1.2equiv)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。TLC显示起始原料耗尽。将反应混合物用冰水(50mL)淬灭，用EA(3×50mL)萃取，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝10:1)，得到化合物19，为白色固体(1.21g,87.2％收率)。
化合物20的合成
在烘干的50mL圆底烧瓶中，将化合物19(200mg,0.71mmol,1.0equiv)、甘氨酸乙酯盐酸盐(120mg,0.86mmol,1.2equiv)溶解在无水DMF(5mL)中，然后添加无水Et3N(0.15mL,1.07mmol,1.5equiv)。将反应混合物在90℃搅拌14小时。TLC显示起始原料耗尽。将反应混合物用冰水(50mL)淬灭，用EA(3×50mL)萃取，用盐水洗涤并浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝10:1)，得到化合物20，为白色固体(158mg,76.7％收率)。
化合物21的合成
在烘干的10mL圆底烧瓶中，将化合物20(30mg,0.102mmol,1.0equiv)、1-丁胺(0.15mmol,15μL,1.5equiv)和K2CO3(0.3mmol,41.4mg,3.0equiv)溶解在无水DMF(1.0mL)中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。TLC显示起始原料耗尽.。将反应混合物用5mL水淬灭，用EA(3×10mL)萃取，用盐水洗涤并浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝10:1)并蒸发，得到纯的化合物21，为浅黄色油状物(30mg,85.7％收率)。
化合物22的合成
在烘干的100mL双颈圆底烧瓶中，将化合物21(30mg,0.09mmol,1.0equiv)溶解在浓盐酸(1.0mL)中。在室温滴加溶解在盐酸(0.2mL)中的氯化亚锡(81mg,0.438mmol,5.0equiv)。将反应混合物在室温搅拌1小时并通过TLC检测直到完成。将反应混合物倾倒入5.0mL冰水(含1.5mLNH3.H2O)中，用EA(3×10mL)萃取，用盐水洗涤并浓缩。混合物通过快速硅胶色谱法纯化(PE:EA＝15:1)并蒸发，得到纯的化合物22，为浅黄色油状物(15.2mg,53.2％收率)。
化合物23的合成
在烘干的50mL双颈圆底烧瓶中将化合物22(15.2mg,0.048mmol,1.0equiv)溶解在无水甲苯(5.0mL)中，然后在室温搅拌的同时分小份加入溴化氰(0.072mmol,7.6mg,1.5equiv)。将反应混合物在110℃搅拌14小时。通过TLC检测反应直到完成。混合物通过快速硅胶色谱法纯化DCM/MeOH(10:1)，得到化合物23，为灰白色固体(15mg,92.4％收率)。
化合物A23的合成
在烘干的50mL双颈圆底烧瓶中将化合物23(15mg,0.0443mmol,1.0equiv)和三乙胺(0.066mmol,9.2μL,1.5equiv)溶解在乙醇(1.0mL)中。讲反应混合物在100℃搅拌14小时。通过TLC检测反应直到完成。反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到产物A23，为灰白色固体(4.8mg,37.3％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.86(d,J＝6.3Hz,1H),7.62(d,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值299.9539；实测值299.9531。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,2H),4.52(s,2H),6.85(dd,J＝8.9Hz,1H),7.27(t,J＝9.0Hz,1H),11.13(s,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值240.0340；实测值240.0334。
1H NMR(400MHz,MeOD+CDCl3):δ3.61(s,2H),4.02(s,2H),5.34(d,J＝10.4Hz,1H),5.71(d,J＝17.4Hz,1H),6.92-6.87(m,1H),7.026.98(m,1H),7.51-7.50(m,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值248.0591；实测值248.0582。
1H NMR(400MHz,MeOD+CDCl3):δ4.02(s,2H),4.72(s,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,,1H),7.41-7.34(m,5H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值298.0747；实测值298.0739。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.88(s,2H),4.52(s,2H),7.08(s,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值289.9655；实测值289.9661。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.37(s,3H),3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.96(d,J＝6.3Hz,1H),7.27-7.24(m,5H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值312.0903；实测值312.0894。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.74(s,2H),4.51(s,2H),6.86(d,J＝6.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.60-7.58(m,2H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值304.0311；实测值304.0301。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.83(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),6.93(d,J＝6.3Hz,1H),7.43(d,J＝6.3Hz,1H),7.75(t,J＝1.7Hz,1H),8.05(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值288.0539；实测值288.0531。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.97(d,J＝6.3Hz,1H),7.27(d,J＝6.3Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.52-7.48(m,2H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值332.0357；实测值332.0346。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.98(d,J＝6.3Hz,1H),7.31(d,J＝6.3Hz,1H),7.42(dd,J＝6.0,2.7Hz,2H),8.63(dd,J＝6.0,2.7Hz,2H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值299.0696；实测值299.0692。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,2H),4.61(s,2H),7.00(d,J＝6.3Hz,1H),7.37(d,J＝6.3Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.97-7.91(m,4H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值348.0903；实测值348.0891。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.84(s,2H),4.57(s,2H),6.96(d,J＝6.3Hz,1H),7.28(d,J＝6.3Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.92-7.90(m,2H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值323.0699；实测值323.0690。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.86(s,2H),4.57(s,2H),6.81-6.79(m,2H),6.93(d,J＝6.3Hz,1H),7.21-7.16(m,3H),9.57(s,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值314.0696；实测值314.0687。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.84(s,2H),4.52(s,2H),6.89(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.09(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值222.0434；实测值222.0426。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.81(s,2H),4.48(s,2H),6.97(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.47-7.37(m,3H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值332.0357；实测值332.0346。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.65(s,2H),4.47(s,2H),6.83-6.80(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.21(d,J＝12Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值342.0645；实测值342.0636。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.90(s,2H),4.52(s,2H),7.05(s,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值333.9149；实测值333.9139。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.04(s,3H),3.87(s,2H),4.58(d,J＝4.8Hz,2H),6.97(d,J＝6.3Hz,1H),7.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.15(d,J＝6.3Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.30-7.28(m,2H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值312.0903；实测值312.0894。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.34(s,3H),3.86(s,2H),4.58(s,2H),6.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.19-7.15(m,3H),7.24(d,J＝6.0Hz,1H),7.34-7.30(m,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值312.0903；实测值312.0894。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.21(t,J＝5.4Hz,1H),2.64(q,J＝5.4Hz,2H),3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.96(d,J＝6.3Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.56-7.48(m,2H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值326.1060；实测值326.1051。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.91(t,J＝5.4Hz,1H),1.61(m,2H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.96(d,J＝6.3Hz,1H),7.30-7.24(m,5H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值340.1217；实测值340.1207。
/>
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.22(d,J＝5.1Hz,6H),2.95-2.89(m,1H),3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.96(d,J＝6.3Hz,1H),7.34-7.25(m,5H),11.16(s,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值340.1217；实测值340.1207。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.89(t,J＝7.3Hz,3H),1.33(m,2H),1.52(p,J＝7.1Hz,2H),3.08(q,J＝6.7Hz,2H),3.80(s,2H),4.47(s,2H),5.06(t,J＝5.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),10.78(s,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值293.1169；实测值293.1175。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.79(s,2H),4.37(d,J＝6.2Hz,2H),4.48(s,2H),6.02(t,J＝6.1Hz,1H),6.47(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.32-7.26(m,4H),10.76(s,1H)；HRMS(ESI)，[M+H]+计算值327.1012；实测值327.1003。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.56-1.42(m,4H),1.70-1.60(m,2H),1.98-1.88(m,2H),3.74(q,J＝6.4Hz,1H),3.80(s,2H),4.46(s,2H),4.69(d,J＝6.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),10.82(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值305.1169；实测值305.1155。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.04(t,J＝7.0Hz,1H),1.39–1.11(m,3H),1.58(d,J＝12.4Hz,1H),1.71–1.64(m,2H),1.88(d,J＝11.9Hz,2H),3.28-3.22(m,1H),3.47–3.39(m,1H),3.80(s,2H),.4.46(s,2H),4.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),10.81(s,1H).HRMS(ESI)，
[M+H]+计算值319.1325；实测值319.1312。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-1.80(m,4H),3.12-3.05(m,4H),3.83(s,2H),4.50(s,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),11.02(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值291.1012；实测值291.1017。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.54-1.47(m,2H),1.66-1.58(m,4H),2.81(t,J＝5.2Hz,4H),3.83(s,2H),4.50(s,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),10.98(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值305.1169；实测值305.1182。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.94(d,J＝6.4Hz,3H),1.35-1.19(m,2H),1.53-1.38(m,1H),1.72-1.63(m,2H),3.11-3.06(m,4H),3.84(s,2H),4.51(s,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),8.91(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值319.1247；实测值319.1241。
1H NMR(400MHz,MeOD+DMSO-d6):δ0.94(d,J＝6.4Hz,3H),1.36-1.20(m,2H),1.55-1.42(m,1H),1.74-1.63(m,2H),2.65–2.55(m,2H),3.17-3.11(m,2H),4.25(s,2H),4.64(s,2H),7.16(s,2H),9.84(s,2H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值355.1014；实测值[M-HCl+H]+319.1241。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.34(s,3H),4.13(s,2H),4.66(s,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(s,4H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值348.0670；实测值[M-HCl+H]+312.0894。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.55-1.46(m,2H),1.70-1.60(m,4H),2.85(t,J＝5.1Hz,4H),4.24(s,2H),4.64(s,2H),7.23-7.11(m,2H),9.99(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值341.0935；实测值[M-HCl+H]+305.1182。
/>
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.38(d,J＝13.0Hz,2H),3.84(s,2H),4.53(s,2H),5.13-4.91(m,2H),5.89(ddt,J＝16.6,10.1,6.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),11.09(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值262.0747；实测值262.0735。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.33-7.20(m,3H),7.45-7.36(m,2H),11.20(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值316.0652；实测值316.0641。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,2H),4.58(s,2H),6.98(t,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.57-7.45(m,2H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值332.0357；实测值332.0348。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,2H),4.59(s,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.85-7.75(m,2H),11.24(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值366.0621；实测值366.0618。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65-1.58(m,4H),1.76-1.66(m,4H),3.08-2.99(m,4H),3.81(s,2H),4.49(s,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),10.94(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值319.1325；实测值319.1320。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.58(m,4H),1.78-1.69(m,4H),3.13-3.06(m,4H),4.24(s,2H),4.62(s,2H),7.24-7.11(m,2H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值355.1092；实测值[M-HCl+H]+319.1320。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65-1.52(m,2H),1.93-1.83(m,2H),2.63(t,J＝11.4Hz,2H),3.14(d,J＝5.2Hz,1H),3.19(d,J＝11.6Hz,1H),3.82(s,2H),4.50(s,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),10.98(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值373.1043；实测值373.1035。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.59(qd,J＝12.4,4.2Hz,2H),1.93-1.85(m,2H),2.75–2.58(m,2H),3.29-3.18(m,3H),4.24(s,2H),4.63(s,2H),7.23-7.14(m,2H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值409.0809；实测值[M-HCl+H]+373.1036。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.41(ddt,J＝5.8,3.7,1.9Hz,2H),2.78(dd,J＝6.1,5.3Hz,2H),3.25(dq,J＝4.4,2.3Hz,2H),3.84(s,2H),4.52(s,2H),5.77(tt,J＝4.1,1.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),11.14(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值320.0624,实测值320.0619。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.25(s,3H),2.31(dt,J＝6.0,3.3Hz,2H),2.52(d,J＝5.7Hz,2H),2.94(q,J＝2.9Hz,2H),3.83(s,2H),4.52(s,2H),5.63–5.56(m,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),11.09(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值317.1169,实测值317.1162。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.87-3.84(m,5H),4.56(s,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝0.8Hz,1H),8.07(s,1H),11.10(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值302.0808,实测值302.0801。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.32(d,J＝0.8Hz,3H),3.87(s,2H),4.57(s,2H),6.23(dt,J＝3.3,1.1Hz,1H),6.92–6.79(m,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),11.22(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值302.0696,实测值302.0687。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(dt,J＝12.7,7.7Hz,4H),1.76(t,J＝7.0Hz,2H),3.07(s,2H),3.26(d,J＝7.0Hz,2H),3.55(dq,J＝11.9,7.3Hz,4H),3.83(s,2H),4.49(s,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值361.1431,实测值361.1425。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.85-1.73(m,2H),3.09-3.02(m,1H),3.56(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H),3.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),3.81(s,2H),3.84(d,J＝7.7Hz,1H),4.26(s,1H),4.48(s,2H),4.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),10.88(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值319.0962,实测值319.0956。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.35(t,J＝0.7Hz,3H),3.87(s,2H),4.57(s,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),7.26-7.14(m,2H),11.21(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值330.0809,实测值330.0801。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.26(d,J＝1.8Hz,3H),3.87(s,2H),4.57(s,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.15(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.38–7.30(m,1H),11.20(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值330.0809,实测值330.0802。
1H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6):δ1.97(s,3H),2.28(s,3H),3.97(s,2H),4.70-4.57(m,2H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.04–6.94(m,3H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值326.1060；实测值326.1049。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.96(s,3H),2.19(s,3H),2.22(s,3H),3.94(s,2H),4.67-4.54(m,2H),6.84(s,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(s,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值340.1216；实测值340.1207。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD):δ2.23(s,6H),4.02(s,2H),4.67(s,2H),7.03(d,J＝14.7Hz,3H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值326.1060；实测值326.1049。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.38(s,3H),4.12(s,2H),4.65(d,J＝15.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.41(m,2H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值346.0514；实测值346.0502。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.05(s,3H),3.88(s,2H),4.65-4.52(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(dd,J＝18.5,8.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.57–7.47(m,1H),11.28(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值346.0514；实测值346.0502。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.18-3.14(m,4H),4.17(s,2H),4.67(s,2H),7.06(q,J＝1.3Hz,1H),7.15-7.13(m,3H),7.31(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值324.0903；实测值324.0892。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.37(s,3H),3.89(s,2H),4.59(s,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(ddd,J＝19.3,16.7,8.3Hz,2H),7.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),11.13(s,1H)。
HRMS(ESI)，[M+H]+计算值346.0514；实测值346.0502。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06(s,3H),3.86(s,2H),4.57(s,2H),4.90(s,2H),6.46-6.39(m,1H),6.58(d,J＝1.4Hz,1H),6.93(d,J＝14.7Hz,1H),6.93(s,1H),7.21-7.14(m,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值327.1012；实测值327.1018。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.94(dp,J＝22.4,7.4Hz,4H),2.71–2.57(m,2H),3.14(t,J＝8.5Hz,2H),3.85(s,2H),4.53(s,2H),6.08–6.00(m,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),11.09(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值302.1060；实测值302.1054。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.92(q,J＝7.8Hz,2H),2.42-2.37(m,2H),2.70-2.58(m,2H),3.81(s,2H),4.51(s,2H),6.02(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值288.0903；实测值288.0892。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.43-2.38(m,2H),2.49-2.44(m,2H),3.93(s,2H),4.01-3.98(m,4H),4.62(s,2H),5.60-5.56(m,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(s,1H),11.23(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值360.1115；实测值360.1122。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.97(d,J＝6.0Hz,3H),1.25-1.19(m,1H),1.73(d,J＝14.6Hz,3H),2.17(d,J＝17.0Hz,1H),2.30-2.21(m,2H),3.83(s,2H),4.51(s,2H),5.55(s,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),11.10(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值316.1216；实测值316.1225。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.88(s,2H),4.59(s,2H),7.09-6.93(m,2H),7.33-7.20(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),11.23(s,1H).HRMS(ESI)，[M+H]+计算值348.0715；实测值348.0708。
生物学活性
我们完成了一系列多环化合物的合成，并测试了它们诱导细胞死亡的活性。用化合物A0-A61处理HeLa细胞48小时；其中所述A0代表阿那格雷。通过测量ATP水平来确定细胞活力。结果如表1、图1和图2所示。
表1.多环化合物诱导HeLa细胞死亡的IC50
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a.对HeLa细胞进行的细胞死亡测定
细胞存活测定
使用Cell Titer-Glo发光细胞活力测定试剂盒进行细胞存活测定。根据制造商的说明书进行Cell Titer-Glo测定(Promega)。用Tecan GENios Pro读板器记录发光。
RNA降解测定
将HeLa(SLFN12-/-)-3×Flag-HA-SLFN12(野生型(WT)或K213R)细胞在37℃、5％CO2条件下用DMSO、10nM A6或与10nM和25nM Trequinsin共处理24小时。然后用PBS洗涤细胞一次，通过刮取并在800×g离心5分钟来收获细胞。用PBS清洗收获的细胞，并在含有50mMTris-Hcl(pH 7.4)、150mMNaCl、1mM EDTA、0.5％Triton X-100的缓冲液中在冰上裂解30分钟。通过在20000×g下离心30分钟来清除悬浮的裂解物。通过Flag M2和HA珠纯化3×Flag-HA-SLFN12(WT或K213R)蛋白或3×Flag-HA-SLFN12WT或K213 R)/PDE3A复合物，并通过HA肽洗脱。为了研究rRNA降解测定，使用RNA提取试剂盒(TIANGEN)按照制造商的方案从HEK293T细胞中提取总RNA。然后在ATP存在下，将2.5ug RNA与SLFN12(WT或K213R)蛋白或SLFN12(WT或K213R)/PDE3A复合物在室温下温育30分钟。培养后，通过电泳分析RNA。
HeLa异种移植物模型
将与Matrigel(Corning)混合的HeLa、HeLa(PDE3A-/-)、或HeLa(SLFN12-/-)细胞(每只小鼠5×106个)皮下注射到雌性裸鼠(Balb/c-nude,6–7周龄)中。将小鼠饲养在国家生命科学研究所(北京)的动物设施中，具有12小时光照/12小时黑暗周期、温度(22-24℃)和湿度(40-60％)。当肿瘤体积达到约60mm3时，每天一次肿瘤内注射媒介物(10％DMSO,30％PEG-4000,60％盐水)、阿那格雷(5mg/kg)、A6(1mg/kg)和A6(0.5mg/kg)，持续22天。肿瘤体积计算为(长度×宽度2)/2。动物实验按照中国卫生部国家指导方针进行，并按照国家生命科学研究所机构动物护理和使用委员会审查和批准的机构规定进行。
化合物A6显示出比阿那格雷更好的肿瘤生长抑制作用
为了评估化合物A6的体内活性，我们在小鼠异种移植物模型中检测了其对肿瘤生长的影响。我们首先将HeLa细胞皮下接种到雌性裸鼠体内。将荷瘤小鼠随机分为4组(n＝5/组)，并通过每天用甲基纤维素灌胃接受以下处理：(a)媒介物；(b)阿那格雷，5mg/kg；(c)化合物A6，5mg/kg；和(d)化合物A6，1mg/kg。化合物A6(5mg/kg)处理组显示出最显著的肿瘤生长抑制作用(图3a、c、d)。对于阿那格雷(5mg/kg)和化合物A6(1mg/kg)处理组，连续6天每天经口灌胃一次，肿瘤体积仍然增加。随后，我们对小鼠进行每天两次口服灌胃处理，与未处理组相比，阿那格雷(5mg/kg)或化合物A6(1mg/kg)组的肿瘤体积显著降低。值得注意的是，在所有处理组中均未观察到体重减轻(图3b)。
磷酸二酯酶测定和LC-MS/MS分析
将总共10ng的经纯化的PDE3A蛋白与10μM cAMP(Sigma)，在用于PDE测定的缓冲液中，在存在浓度递增的阿那格雷和A1-A22的情况下在室温下温育90分钟。向反应混合物中加入10倍过量的甲醇，然后以20000×g离心10分钟。然后通过LC–MS/MS分析上清液。
LC–MS/MS分析使用Agilent 1290 Infinity UHPLC与Agilent 6495三重四极质谱仪进行，该质谱仪在多反应监测(MRM)模式下运行。通过在35℃下加热的Waters ACQUITYUPLC BEH酰胺柱(2.1mm×100mm，1.7μm)进行分离。流动相由水、25mM乙酸铵和25mM氢氧化铵(A)和乙腈(B)组成，梯度如下：0–1min，85％B；1–12min，85–65％B；12–12.1min，65–40％B；12.1–15min，40％B；15–15.1min，40–85％B；15.1–20min，85％B。流速设定为0.3mL/min。总共注射1μl样品。MRM转换从m/z 330.1→m/z 118.6(CE 50V)和从m/z 330.1→m/z 135.8(CE 33V)，正电离模式。根据外部校准曲线计算浓度，该曲线使用范围为1-500ng/mL的腺苷3′,5′-环磷酸溶液的系列稀释液构建。使用Agilent MassHunter软件(版本B.07.00)进行数据处理。
对于阿那格雷和A1-A61，通过在35℃加热的AgilentZorbax Eclipse Plus C18柱(2.1mm×50mm，1.8μm)进行分离。流动相由含有0.1％甲酸的水(A)和含有0.1％甲酸的乙腈(B)组成，梯度如下：0–1min，5％B；1–4min，5–95％B；4–5min，95％B；5–5.01min，95–5％B；5.01–7min，5％B。流速设定为0.3mL/min。总共注射2μl样品。MRM转换从m/z 288.12→273.1(CE 39V)和从m/z 288.12→286.2(CE 43V)，正电离模式。

Claims (23)

1.具有以下通式(I)或式(I’)的多环化合物、其异构体、药学上可接受的盐、前药或制剂：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的7-12元的杂环和任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
B选自卤素、任选被取代的选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子、任选被取代的C1-C10烷基氨基、任选被取代的C6-C10芳基氨基、任选被取代的C3-C10环烷基氨基、任选被取代的C1-C10烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基和任选被C1-C10取代的烷氧基或杂烷氧基；
基团G选自CR7R8-、-C(O)-、-O-、-NR9-、-S-和-S(O)2-；R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、CN、任选被取代的C2-C8烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
基团K选自CR10R11-、-C(O)-、-O-、-NR12-、-S-和-S(O)2-；n是0、1、2、3或4；R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、CN、任选被取代的C2-C8烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、-B-、-Se-、-S-、-CR13R14-、-NHR15-、-NR16R17-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；以及R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自氢、卤素、任选被取代的烷基或杂烷基、烯基或杂烯基、炔基或杂炔基、芳基或杂芳基、烷氧基或杂烷氧基，包括每个芳基和杂芳基的环状和取代形式，其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B和Se的杂原子；且
表示单键或双键、
条件是，所述化合物不是
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)杂烷基、任选被取代的(C1-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基或(C6-C8)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基或(C6-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基或(C6-C8)烷氧基、3-氧杂环丁烷氧基、3-四氢呋喃氧基、氟取代的(C1-C2)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C5-C6)杂环；或
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、氘、卤素、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基、任选被取代的羟基、氨基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基、(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、氟取代的(C1-C2)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C5-C6)杂环；或
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、氘、卤素、羟基或任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环；或
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、氘、卤素、羟基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、Si和S的杂原子的(C3-C6)杂环；或
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、氘、卤素、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、P、Si和S的杂原子的(C3-C6)杂环；或
R1、R2、R3、R4、R5和R6都是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自任选被取代的3-6元的杂环和任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
环A选自任选被取代的C5-C6环烷基或杂环和任选被取代的5-6元的芳基或杂芳基；其中所述杂原子选自N、O和S；或
环A选自任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中所述杂原子选自N、O和S；或
环A是通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基基团：
其中Sm是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环；或
环A是通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的6-元的芳基或杂芳基基团：
其中Sm是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、F、Cl、Br、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环；或
环A是任选被取代的苯基；其中所述任选被取代的基团是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、Cl、Br、F、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si和S的杂原子的(C3-C6)杂环；或
环A是任选被取代的苯基；其中所述任选被取代的基团是相同或不同的取代基且独立地选自氢、氘、Cl、Br、F、CN、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基；或
环A是疏水性的。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中G选自CR7R8-、-C(O)-、-O-、-NR9-、-S-和-S(O)2-；R7和R8相同或不同；R7、R8和R9独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C8烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的3-和8-元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；或
G选自CR7R8-、-N-、＝N-、-C(O)-、-O-和-NHR9-；R7和R8相同或不同；R7、R8和R9独立地选自氢、氘、卤素、CN、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的C3-C6芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；或
G选自CR7R8-、-N-、＝N-和-NHR9-；R7和R8相同或不同；R7、R8和R9独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的C3-C6芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
G选自CR7R8-、＝N-和-NR9-；R7和R8相同或不同；R7、R8和R9独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C6烷基、任选被取代的6-元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N和O的杂原子；或
G选自CR7R8-和-NR9-；R7和R8相同或不同；R7、R8和R9独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C3-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、或任选被取代的5-6元的杂环、任选被取代的C5-C6芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
G选自CR7R8-和-NR9-；R7和R8相同或不同；R7、R8和R9独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C8烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N和O的杂原子；或
G选自CR7R8-、-N-和＝N-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的6-元的杂环、任选被取代的C6芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O和S；或
G是CR7R8-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、或任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P和S的杂原子；或
G是CR7R8-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
G是CR7R8-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
G是CR7R8-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的6-元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
G是CR7R8-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘、卤素和任选被取代的苯基；或
G是CR7R8-；R7和R8相同或不同且独立地选自氢、氘和卤素；或
G是CR7R8-；R7和R8不同且独立地选自氢、氘和卤素。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中K选自CR10R11-、-C(O)-、-O-、-NR12-、-S-和-S(O)2-；n是0、1、2、3或4；R10和R11相同或不同；R10、R11和R12独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C8烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的3-8-元的杂环、任选被取代的3-和8-元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括选自的1-6个杂原子N、O、P、B、Si、Se和S；或
K选自CR10R11-、-N-、＝N-、-C(O)-、-O-和-NHR12-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10、R11和R12独立地选自氢、氘、卤素、CN、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的C3-C6芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；或
K选自CR10R11-、-N-、＝N-和-NHR12-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10、R11和R12独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的C3-C6芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
K选自CR10R11-、＝N-和-NR12-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10、R11和R12独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C6烷基、任选被取代的6-元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N和O的杂原子；或
K选自CR10R11-和-NR12-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10、R11和R12独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C8烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N和O的杂原子；或
K选自CR10R11-和-NR12-；n是1或2；R10和R11相同或不同；R10、R11和R12独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C3-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、或任选被取代的5-6元的杂环、任选被取代的C5-C6芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
K选自CR10R11-、-N-和＝N-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10和R11独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的6-元的杂环、任选被取代的C6芳基或杂芳基，其中所述杂原子选自N、O和S；或
K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10和R11独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的C2-C6烷基或杂烷基、或任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括含杂基团包括1-6个选自N、O、P和S的杂原子；或
K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10和R11独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10和R11独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10和R11独立地选自氢、氘、卤素、任选被取代的6-元的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；或
K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同；R10和R11独立地选自氢、氘、卤素和任选被取代的苯基；或
K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11相同或不同且独立地选自氢、氘和卤素；或
K是CR10R11-；n是1、2或3；R10和R11不同且独立地选自氢、氘和卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中B选自任选被取代的C1-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C6烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C6炔基或杂炔基和任选C1-C6取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环；或
B选自任选被取代的C1-C2烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C3烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C3炔基或杂炔基和任选C1-C2取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环；或
B选自任选被取代的C3-C4烷基或杂烷基、任选被取代的C5-C6烷基或杂烷基、任选被取代的C4-C6烯基或杂烯基、任选被取代的C4-C6炔基或杂炔基、任选C3-C4取代的烷氧基或杂烷氧基和任选C5-C6取代的烷氧基或杂烷氧基；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自含杂原子的官能团(非氢取代基)、羟基或任选被取代的羟基、卤素、CN、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环；或
B是任选被取代的选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；优选地，所述任选的取代基相同或不同且独立地选自任选被取代的(C3-C6)芳基、(C3-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环；或
B是F；G是CR7R8-，其中R7和R8不同且独立地选自氢和卤素(F、Cl或Br)；和K是CR10R11-，其中R9和R10相同或不同且独立地选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；n是1、2或3；或
B是Cl；G是CR7R8-，其中R7和R8不同且独立地选自氢和卤素(F、Cl或Br)；和K是CR10R11-，其中R9和R10不同且独立地选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；n是1、2或3；或
B是Br；G是CR7R8-，其中R7和R8不同且独立地选自氢和卤素(F、Cl或Br)；和K是CR10R11-，其中R9和R10相同或不同且独立地选自氢、氘和卤素(F、Cl或Br)；n是1、2或3。
7.根据权利要求1、5或6中任一项所述的化合物，其中n是1；或
n是2，以及K表示相同或不同的基团。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、-B-、-S-、-CR13R14-、-NHR15-、-NR16R17-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；以及R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自氢、卤素、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、B、Si、P和S的杂原子的(C5-C6)杂环；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O、＝S、-B-、-S-、-CR13R14-、-NHR15-、-NR16R17-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；以及R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自任选被取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基或(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C2-C4)烯基、任选被取代的(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷氧基、氟取代的(C1-C2)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)环烷基、或具有1或2个各自独立地选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子的(C3-C6)杂环；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O、＝S、-S-、-CR13R14-、-NHR15-、-NR16R17-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；以及R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立地选自任选被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、任选被取代的(C3-C6)芳基、(C3-C6)杂芳基、任选被取代的(C3-C6)环烷基和具有1或2个各自独立地选自N、O、B、Si和S的杂原子的(C3-C6)杂环；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、＝N-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、＝N-、-S-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、-B-、-S-、-O-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-、-O-、＝S和-S-；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝S、＝N-、-O-和-S-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基环、任选被取代的环烷基或杂环：
其中R3、R4、R5和R6独立地如上述定义；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基环、任选被取代的环烷基或杂环：
其中R3、R4、R5和R6独立地如上述定义；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基环、任选被取代的环烷基或杂环：
其中R3、R4、R5和R6独立地如上述定义；或
X、Y、Z、W和Q各自独立地选自-N-、＝O-、＝N-和-O-、以及这些原子的组合，以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的芳基或杂芳基环、任选被取代的环烷基或杂环：
其中R5和R6独立地如上述定义；或
X、Y、Z、W和Q与其它原子组合以形成通过从以下基团去掉一个氢原子衍生得到的任选被取代的环烷基、或杂环：
其中R3和R4独立地如上述定义。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下通式(II)或式(II’)：
其中，
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、CN、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；和
表示单键或双键。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下通式(III)或式(III’)：
其中，
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基，其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；和
表示单键或双键。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物不是选自以下的化合物：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下通式(IV)或式(IV’):
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地是氢、氘、烃或杂烃、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
Ra、Rb和Rc独立地是氢、氘、烃基或杂烃基、含杂原子的官能团(非氢取代基)、卤素、羟基或任选被取代的羟基、氨基或任选被取代的氨基、任选被取代的烷基或杂烷基、任选被取代的烯基或杂烯基、任选被取代的炔基或杂炔基、任选被取代的烷氧基或杂烷氧基、任选被取代的环或杂环、任选被取代的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的7-12元的杂环、和任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子；
B选自卤素、任选被取代的选自N、O、P、B、Si、Se和S的杂原子、任选被取代的C1-C10烷基氨基、任选被取代的C6-C10芳基氨基、任选被取代的C3-C10环烷基氨基、任选被取代的C1-C10烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基和任选被取代的C1-C10烷氧基或杂烷氧基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基；Ra是氟、氯、溴、或碘、Rb和Rc独立地是氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C3-C10杂芳基；和/或
环A选自任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的3-6元的杂环、任选被取代的7-12元的杂环、和任选被取代的3-6元的芳基或杂芳基；其中含杂基团包括1-6个选自N、O和S的杂原子；和/或
B选自卤素、任选被取代的选自N、O和S的杂原子、任选被取代的C1-C10烷基氨基、任选被取代的C6-C10芳基氨基、任选被取代的C3-C10环烷基氨基、任选被取代的C1-C10烷基或杂烷基、任选被取代的C2-C8烯基或杂烯基、任选被取代的C2-C8炔基或杂炔基和任选被取代的C1-C10烷氧基或杂烷氧基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：
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15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：
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16.药学组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或制剂以及至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和载体；
优选地，所述药学组合物或制剂是适合于口服、局部、透皮、注射、直肠或吸入给药的形式，特别是片剂、胶囊、溶液、液体、凝胶、软膏、糖浆、喷剂、雾化剂或栓剂的形式；
优选地，所述载体选自phosal 50丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)400、PEG300、DMSO、乙醇和吐温80中的一种或多种。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或制剂或根据权利要求16所述的药学组合物作为PDE3A调节剂和/或SLFN12调节剂的用途；
优选地，所述调节剂能够抑制、破坏和/或加速PDE3A的活性和/或SLFN12的活性。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或制剂或根据权利要求16所述的药学组合物作为调节PDE3A与SLFN12的相互作用的试剂的用途；
优选地，所述试剂能够增强和/或促进PDE3A与SLFN12的相互作用。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或制剂或根据权利要求16所述的药学组合物在制备用于治疗或预防与PDE3A、SLFN12相关和/或与PDE3A与SLFN12的相互作用相关的疾病或病症的药物中的用途。
20.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或制剂或根据权利要求16所述的药学组合物用于治疗或预防癌症或肿瘤的疾病或病症的用途；
优选地，用于治疗或预防癌症和/或抑制癌症细胞的生长；
优选地，所述癌症或肿瘤与PDE3A、SLFN12相关和/或与PDE3A与SLFN12的相互作用相关，
优选地，所述癌症或肿瘤选自白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓瘤、优选选自急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、急性T细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性单核细胞白血病(AMOL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、B-细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤，
优选地，所述癌症或肿瘤选自腺癌、鳞状细胞癌、腺肉瘤、未分化癌、大细胞癌或小细胞癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤、结肠腺癌、肾细胞癌、肾细胞腺癌、结直肠癌、结直肠腺癌、胶质母细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、默克尔细胞癌、横纹肌肉瘤、恶性黑色素瘤、表皮样癌、肺癌、肾癌、乳腺腺癌、乳腺癌、乳腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、口腔癌、肛门癌、皮肤癌、尤因肉瘤、胃癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌，维卢姆氏肿瘤、Walden WestLen球蛋白血症、胰腺癌、胰腺腺癌、宫颈癌、鳞状细胞癌、髓母细胞瘤、前列腺癌、结肠癌的恶性肿瘤或转移诱导的继发性肿瘤、结肠腺癌、移行细胞癌、骨肉瘤、导管癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢腺癌、卵巢畸胎瘤、膀胱乳头状瘤、成神经细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、上皮样癌、黑色素瘤或视网膜母细胞瘤。
21.用于治疗或预防与PDE3A、SLFN12相关和/或与PDE3A与SLFN12的相互作用相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的受试者施用根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或制剂或根据权利要求16所述的药学组合物。
22.用于预防或治疗癌症或肿瘤的疾病或病症的方法，包括向有此需要的受试者施用根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或制剂或根据权利要求16所述的药学组合物；
优选地，所述癌症或肿瘤选自白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓瘤、优选选自急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、急性T细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性单核细胞白血病(AMOL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、B-细胞淋巴瘤组织细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤，
优选地，所述癌症或肿瘤选自：腺癌、鳞状细胞癌、腺肉瘤、未分化癌、大细胞癌或小细胞癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤、结肠腺癌、肾细胞癌、肾细胞腺癌、结直肠癌、结直肠腺癌、胶质母细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、肺癌、乳腺癌、默克尔细胞癌、横纹肌肉瘤、恶性黑色素瘤、表皮样癌、肺癌、肾癌、乳腺腺癌、乳腺癌、乳腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、口腔癌、肛门癌、皮肤癌、尤因肉瘤、胃癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌，维卢姆氏肿瘤、Walden WestLen球蛋白血症、胰腺癌、胰腺腺癌、宫颈癌、鳞状细胞癌、髓母细胞瘤、前列腺癌、结肠癌的恶性肿瘤或转移诱导的继发性肿瘤、结肠腺癌、移行细胞癌、骨肉瘤、导管癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢腺癌、卵巢畸胎瘤、膀胱乳头状瘤、成神经细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、上皮样癌、黑色素瘤或视网膜母细胞瘤。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述方法是单一疗法或联合疗法。
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