ES2243934T3 - Dispositivo de aporte localizado de un medicamento. - Google Patents
Dispositivo de aporte localizado de un medicamento.Info
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Abstract
DISPOSITIVO (10) PARA LA DISTRIBUCION LOCALIZADA DE UNA SUSTANCIA DENTRO DE UN CONDUCTO DE TEJIDO NATURAL CORPORAL DEL CUERPO DE UN MAMIFERO. EL DISPOSITIVO (10) TIENE UN SEGMENTO DE DISTRIBUCION DE SUBSTANCIA (22) QUE PROPORCIONA UN MEDIO PARA DISTRIBUIR DE FORMA LOCALIZADA UNA SUSTANCIA DENTRO DE LA CAPA LIMITADA A LA CIRCULACION DE FLUIDOS A TRAVES DE UN CONDUCTO DE TEJIDO NATURAL SIN INTERRUMPIR LA CIRCULACION DE FLUIDOS EN ESTE. POR EJEMPLO SE FACILITA UN CATETER DE IMPLANTACION INTERNA PARA LA DISTRIBUCION ENDOVASCULAR DE UNA SUSTANCIA EN UN AREA DE TRATAMIENTO SEÑALADA. SE PROPORCIONAN TAMBIEN METODOS PARA ENVIAR DE FORMA LOCALIZADA UNA SUSTANCIA DENTRO DE UN CONDUCTO DE TEJIDO CORPORAL NATURAL UTILIZANDO EL DISPOSITIVO MENCIONADO EN ESTA INVENCION.
Description
Dispositivo de aporte localizado de un
medicamento.
Esta invención consiste en un dispositivo
destinado a la administración local de una sustancia en un conducto
de tejido natural en un lugar predeterminado, por ejemplo un vaso
sanguíneo, y procedimientos terapéuticos en los cuales dicho
dispositivo es utilizado. En particular, la invención consiste en la
administración local de un medicamento en la capa límite de un
fluido circulando a través de un conducto de tejido natural, de
manera que se reduzca la cantidad de medicamento necesaria para
obtener una concentración terapéutica en un emplazamiento
determinado, como por ejemplo, un lugar de angioplastia.
Uno de los problemas más complejos y más
difíciles que ha preocupado a la profesión médica y la industria
farmacéutica durante decenios, es aquel que consiste en obtener una
concentración terapéutica de un medicamento localmente en un lugar
objetivo en el interior del cuerpo, sin generar efectos secundarios
sistémicos indeseables. Una terapia por vía parenteral o por vía
oral con ayuda de sustancias destinadas al tratamiento de una
enfermedad en un órgano interno específico debe normalmente ser
dada en cantidades que dependen de las concentraciones sanguíneas
sistémicas críticas obtenidas que pueden provocar efectos
secundarios devastadores a nivel de otras zonas del cuerpo. Un
ejemplo típico de un caso por el cual es necesario utilizar una
terapia local con ayuda de medicamentos que son igualmente
responsables de efectos secundarios sistémicos indeseables es la
prevención de las complicaciones después de la colocación de una
prótesis cardiovascular, como un injerto vascular, un parche, o una
endoprótesis vascular, utilizada con el fin de reparar un vaso
dañado.
El rechazo de un injerto está normalmente
relacionado con la trombogenecidad inherente de la superficie de la
prótesis en contacto con la sangre y de los propios mecanismos de
reparación del cuerpo que pueden llevar a la oclusión progresiva
por estenosis por razón de una fibrosis y de una hiperplasia
neointimales. La terapia sistémica que desea impedir, localmente, la
coagulación y la trombosis a nivel del lugar del injerto es
normalmente complicada por hemorragias a nivel de otros lugares.
Igualmente, el tratamiento sistémico con ayuda de mediadores de
incremento o de agentes quimioterapéuticos puede producir una
respuesta hiperplásica o hipoplásica en un tejido que no ha sido
específicamente objetivado. Igualmente la administración de
vasodilatadores puede producir una hipotensión sistémica.
Ha habido numerosas tentativas para convertir los
injertos basculares en si mismos menos trombógenos, por ejemplo
debido al hecho de revestir la superficie luminal del injerto por
polímeros no trombógenos (patente US 4 687 482), por células
(patente US 5 037 378) o por medicamentos anticoagulantes en un
revestimiento de polímero (solicitud PCT 91/12279). Aunque dichas
tentativas hayan permitido mejorar el éxito relacionado con la
colocación de injertos, siempre hay complicaciones con respecto a
la coagulación, la trombosis, y la restenosis, principalmente las
causadas por la fibroplasia y en la proliferación de los músculos
lisos.
Igualmente ha habido numerosas tentativas para
administrar localmente medicamentos vía dispositivos
endovasculares. Se han concebido catéteres de dilatación de sonda
de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) cuya
superficie externa de la sonda está cubierta con medicamentos (por
ejemplo, patentes US 5 102 402 y 5 199 951). Otros catéteres de
ACTP poseen una sonda de ACTP cuya pared está perforada con el fin
de introducir medicamentos, tales como el catéter de Wolinsky o la
sonda en el interior de una sonda concebida en la patente US 5 049
132. Sin embargo, dichos catéteres perturban normalmente el caudal
sanguíneo y reducen la perfusión de los tejidos distales. Otros
catéteres tales como el catéter de perfusión de Stack y el catéter
de la patente US 5 181 971 han sido concebidos para facilitar la
administración de medicamentos sin perturbar la perfusión de los
tejidos distales. Sin embargo, dichos dispositivos están limitados
desde el punto de vista de sus aplicaciones clínicas, son
voluminosos, y no pueden ser introducidos en el vaso próximo a la
zona de tratamiento objetivo o ser utilizados en aplicaciones no
vasculares.
En consecuencia, tenemos necesidad en el ámbito
de un dispositivo y de un procedimiento suministrando una terapia
local que pueda soportar concentraciones locales de medicamentos
terapéuticos importantes en un lugar predeterminado, por ejemplo un
lugar de reparación de un vaso, sin generar efectos secundarios
sistémicos indeseables. Tenemos principalmente necesidad de tener
concentraciones de agentes terapéuticos mínimas directamente a nivel
de la capa límite del flujo sanguíneo cercano a la pared de un vaso
próximo de una zona de tratamiento objetivo, lo cual permitiría
reducir considerablemente la cantidad de medicamento necesaria para
obtener un resultado terapéutico.
Tenemos igualmente la necesidad de una terapia
local eficaz para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades en
numerosas zonas del cuerpo, de tal forma que la quimioterapia pueda
estar localizada en los tejidos objetivo, de manera que se impida
la aparición de efectos secundarios sistémicos indeseables después
de una administración sistémica.
La presente invención responde a la necesidad de
suministrar una terapia localizada en los tejidos objetivo con
ayuda de un dispositivo según la reivindicación independiente 1,
dicho de otra forma un dispositivo que permita suministrar
localmente una sustancia en cualquier conducto de tejido natural del
cuerpo de un mamífero y de obtener así una terapia localizada en
los tejidos objetivo. Se pueden emplear modos de realización
alternativos de la invención para permitir la administración local
de un medicamento en un lugar predeterminado en el seno de
cualquier conducto, incluido, pero sin limitarse a vasos
linfáticos, vías biliares principales, uréteres, el tubo intestinal
o el aparato respiratorio. Por ejemplo podemos tratar un carcinoma
transicional de la vejiga de manera eficaz con ayuda de agentes
quimioterapéuticos por la inserción de un dispositivo de la
presente invención en un uréter y por la administración del
medicamento apropiado. Las sustancias suministradas en la capa
límite del fluido circulante a través del conducto de tejido (cerca
de la pared de un vaso) permiten reducir considerablemente la
cantidad de sustancia necesaria para obtener un resultado
terapéutico a nivel de la zona de tratamiento objetivo.
En un modo de realización, el dispositivo de
administración de medicamento es un catéter de perfusión
abandonado, plano, constituido por un segmento de distribución de
una sustancia especialmente concebida para la administración de una
sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de tejido
natural del cuerpo de un mamífero. El segmento de distribución de
sustancia permite liberar directamente una sustancia, por ejemplo
un medicamento, en la capa límite de un fluido circulando a través
de conducto sin perturbar el flujo normal del fluido a través del
conducto.
Por otra parte, la invención describe, pero no
reivindica, la utilización del dispositivo que permite administrar
localmente una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto
de tejido natural. Por ejemplo, podemos impedir la formación de
trombos a nivel de un lugar de angioplastia coronaria
suministrando, en pequeñas cantidades, un anticoagulante
directamente en el lugar de ACTP con ayuda de los procedimientos y
de los dispositivos de la invención.
Por otra parte, dicha invención describe un
dispositivo permitiendo administrar localmente un medicamento en el
lugar de un injerto, constituido por un injerto vascular dotado por
una parte porosa y un depósito para el medicamento fijado en la
superficie externa del injerto y recubriendo la parte porosa, de tal
forma que el interior del depósito esté en comunicación de fluido
con la superficie luminal, en contacto con el flujo sanguíneo, del
injerto vascular vía la parte porosa, injerto en el cual un
medicamento colocado en el depósito está administrado en la
superficie luminal del injerto. Un modo de realización de la
presente invención permite obtener un apertura fijada a y en
comunicación con el depósito, de tal forma que el depósito pueda
ser rellenado con un medicamento o que el medicamento pueda ser
cambiado cuando las necesidades terapéuticas cambien. Otro modo de
realización de la invención comprende además una bomba conectada al
conducto con el fin de suministrar el medicamento en el depósito y
mantener una presión deseada en el seno del depósito.
La invención suministra un dispositivo de
administración de sustancia utilizable en un procedimiento
permitiendo administrar localmente una sustancia en un lugar
predeterminado en un conducto de tejido natural del cuerpo de un
mamífero, teniendo el conducto una superficie luminal definiendo un
lumen, comprendiendo las etapas consistentes en:
- a)
- colocar un dispositivo de administración de sustancia en el lumen del conducto de tejido natural vecino del lugar predeterminado, el dispositivo se encuentra en una primera posición; y
- b)
- suministrar una sustancia en el lugar predeterminado por medio del dispositivo destinado a la administración de una sustancia, el dispositivo se encuentra en una segunda posición, sin interrumpir el flujo del fluido a través del conducto. El dispositivo destinado a la administración de una sustancia es el dispositivo según la reivindicación 1.
Preferentemente, el lugar predeterminado es la
capa límite del fluido circulante a través del conducto de tejido
natural.
En una característica propuesta del dispositivo
según este aspecto, el lugar predeterminado es la capa limite del
fluido que circula a través del conducto de tejido natural
remontando la zona de tratamiento objetivo.
Es probable que el conducto de tejido natural sea
un vaso sanguíneo y que la sustancia sea un medicamento.
En un caso, la sustancia puede ser un
anticoagulante, dicho anticoagulante se escoge eventualmente entre
la heparina, la hirudina, el hirulog, el hirugen, la proteína C
activada o no, los antagonistas sintéticos de la trombina, el factor
VIIa, el factor Xa y los factores de coagulación activados o
no.
En otro caso, la sustancia puede oponerse al
depósito de plaquetas y a la formación de trombos,
preferentemente, dicha sustancia se escoge entre la plasmina, el
activador de plasminógeno tisular (tPA), la urokinasa (UK), la
prourokinasa de cadena simple (scu-PA), la
estreptokinasa, les prostaglandinas, los inhibidores de
cyclooxygenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa, los inhibidores
de tromboxano sintetasa, los antagonistas de los receptores de
glicoproteína, incluidos los GP Ib y GP IIb/IIIa, los antagonistas
de los receptores de colágenos y los antagonistas de receptores
plaquetarios de trombina.
En otro caso, la sustancia puede afectar a las
funciones metabólicas de las plaquetas, dicha sustancia se escoge
eventualmente en el conjunto formado por las prostaglandinas, los
inhibidores de ciclooxigenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa,
los inhibidores de tromboxano, los inhibidores de transporte de
calcio, y los antagonistas del AMP cíclico.
En otro caso, la sustancia puede impedir la
restenosis de los vasos sanguíneos, y es eventualmente escogida
entre el conjunto formado por un factor de crecimiento, un
inhibidor de factor de crecimiento, un antagonista de receptor de
factor de crecimiento, un represor transcripcional, un represor
traduccional, un ADN anti sentido, un ARN anti sentido, un
inhibidor de replicación, los anticuerpos inhibidores, los
anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moléculas
bifuncionales conteniendo un factor de crecimiento y una
citotoxina, y moléculas bifuncionales conteniendo un anticuerpo y
una citotoxina.
Es igualmente posible que la sustancia sea un
vaso dilatador, dicha sustancia pudiendo ser escogida entre el
conjunto formado por la nitroglicerina, el nitroprusiato, los
agentes que liberan óxido nítrico, y los agentes que inhiben el
transporte de calcio.
La figura 1 representa una vista en perspectiva
del primer modo de realización de la presente invención, ilustrando
el dispositivo de administración local de medicamento tal como un
catéter.
La figura 2 representa una vista en corte
longitudinal del primer modo de realización ilustrando un hilo guía
insertado en el lumen del catéter.
La figura 3 representa una vista en corte del
catéter tomada a lo largo de una línea pasando por los puntos 3 de
la figura 2.
La figura 4 representa una vista en perspectiva
del primer modo de realización desplegado a nivel de una lesión
estenosante en el seno de una arteria, el segmento de distribución
de una sustancia encontrándose en una tercera posición.
La figura 5 representa una vista en perspectiva
del primer modo de realización desplegado a nivel de un lugar
predeterminado próximo a una lesión estenosante en el seno de una
arteria, el segmento de distribución de una sustancia se encuentra
en una tercera posición.
La figura 6 representa una vista en corte del
primer modo de realización tomada a lo largo de una línea pasando
por los puntos 6 de la figura 4, ilustrando un emplazamiento
posible de los orificios de distribución de una sustancia.
La figura 7 representa una vista en corte del
primer modo de realización, tomada a lo largo de una línea pasando
por los puntos 7 de la figura 5, ilustrando un segundo
emplazamiento posible de los orificios de distribución de una
sustancia.
La figura 8 representa una vista en corte del
primer modo de realización ilustrando un tercer emplazamiento
posible de los orificios de distribución de una sustancia.
La figura 9 representa una vista en corte
longitudinal del segundo modo de realización de la presente
invención ilustrando el dispositivo de administración local de un
medicamento, tal como un catéter dotado de un hilo guiado insertado
en el primer lumen.
La figura 10 representa una vista en corte del
segundo modo de realización, tomada a lo largo de una línea pasando
por los puntos 10 de la figura 9, ilustrando una configuración
posible del primer y segundo lumen.
La figura 11 representa una vista en corte del
segundo modo de realización ilustrando una segunda configuración
posible del primer y segundo lumen.
La figura 12 representa una vista en corte del
segundo modo de realización, tomada aproximadamente, en la misma
posición a lo largo de una línea pasando por los puntos 10 de la
figura 9, ilustrando una tercera configuración posible del primero
y segundo lumen.
La figura 13 representa una vista en perspectiva
del tercer modo de realización de la presente invención.
La figura 14 representa una vista en corte del
cuarto modo de realización de la presente invención.
La figura 15 representa un gráfico representando
la inhibición de un trombo en un injerto de DACRON® por la
administración de PPACK en un modelo de shunt ex vivo de un
babuino, vía una inyección por vía intravenosa, sistémica clásica,
y una inyección local después de 30 minutos de exposición en
sangre.
La figura 16 representa un gráfico representando
la inhibición de un depósito de plaquetas en un injerto de DACRON®
por inyección local de PPACK en un modelo de shunt ex vivo
de un babuino, en 30 minutos de exposición en sangre con ayuda de
los dispositivos aquí descritos.
Es posible comprender mejor la presente invención
con la lectura de la descripción detallada de modos de
realizaciones específicas que sigue y de ejemplos y figuras aquí
incluidas.
Tal y como se utiliza en las reivindicaciones, el
artículo "un" puede significar un número de uno o varios.
La presente invención suministra un dispositivo
destinado a la administración local de una sustancia en un lugar
predeterminado en un conducto de tejido natural del cuerpo de un
mamífero. La expresión de "conducto de un tejido natural"
utilizada aquí significa cualquier zona del cuerpo de un mamífero
permitiendo transportar sustancias y que comprende, pero no se
limita a, por ejemplo, vasos sanguíneos del sistema cardiovascular
(arterias y venas), vasos del sistema linfático, el tubo intestinal
(esófago, estómago, intestino delgado intestino grueso y colon), el
sistema porta-cava del hígado, la vesícula biliar y
el canal biliar, el aparato urinario (uréteres, vejiga y uretra), el
sistema respiratorio (tráquea, bronquios y bronquiolos), y
conductos y conductillos que conectan las glándulas endocrinas a
otras zonas del cuerpo. Los dispositivos de la presente invención
pueden ser utilizados en cualquier mamífero o en cualquier animal
en el cual hay conductos de tejido natural.
Los dispositivos descritos aquí pueden igualmente
ser llamados indistintamente "catéteres", y están concebidos
para una utilización intraluminal (por ejemplo endovascular) en los
conductos de tejido natural del cuerpo de un mamífero descrito
anteriormente.
Tal y como se utiliza aquí, la expresión "lugar
predeterminado" puede significar cualquier lugar en el interior
de, o accesible por el conducto de tejido natural. El lugar
predeterminado puede ser el lugar en el cual el segmento de
distribución de la sustancia del dispositivo está desplegado (puesto
en su lugar) en el interior del conducto, y puede comprender zonas
enfermas del conducto así como zonas sanas del conducto. El lugar
predeterminado puede ser próximo (hacia arriba) de un segmento
enfermo del conducto de tejido natural. En particular, el lugar
predeterminado puede ser un lugar escogido por el desplazamiento
del segmento de distribución de sustancia que permite tratar una
zona de tratamiento objetivo o un órgano distal (hacia abajo) del
lugar desplegado que es accesible para la terapia vía un fluido
circulando a través del conducto.
Según el contexto en el cual se utiliza, la
expresión "lugar predeterminado" puede igualmente referirse a
un emplazamiento en el interior del lumen del conducto (con
respecto al diámetro en corte transversal del conducto) en el cual
una sustancia es suministrada, en el seno del lumen del conducto.
Por ejemplo, el lugar predeterminado puede ser la capa límite de un
fluido circulando a través del conducto. Tal y como se utiliza
aquí, la expresión "capa límite" comprende en general un
anillo de interfaz fluido/conducto que ocupa únicamente alrededor
del 5% de la sección transversal del conducto.
La expresión "zona de tratamiento objetivo"
significa cualquier zona destinada a recibir un efecto benéfico o
terapéutico de una sustancia administrada mediante los dispositivos
aquí descritos. Por ejemplo, la zona de tratamiento objetivo puede
ser una lesión estenosante de un vaso sanguíneo, un trombo en
desarrollo, un lugar de ACTP, un tumor localizado, ó análogos.
En referencia ahora a las figuras 1 a 8, un
dispositivo (10) comprende un tubo flexible alargado (12) con la
longitud y el diámetro preseleccionados. La longitud y el diámetro
del tubo (12) variarán, evidentemente, en función de la medida del
conducto y de la distancia entre el punto de entrada al interior del
conducto y el lugar predeterminado en que el dispositivo (10) debe
ser desplegado. Por ejemplo, la longitud típica de un catéter
concebido para un desplazamiento intracardiaco vía la arteria
femoral, en un ser humano adulto, puede variar alrededor de 80 a
200 cm, el diámetro interno del tubo de dicho catéter variando
alrededor de 1,0 a 4,5 mm, mientras que un catéter concebido para
ser utilizado en la uretra próxima de un hombre adulto tendría una
longitud de 5 a 40 cm y un diámetro de alrededor de 1 a 3, 0
mm.
En el dispositivo (10) representado en las
figuras 1 y 2, el tubo (12) posee una parte (11), una superficie
interna (13), una superficie externa (14), una extremidad próxima
(16), y una extremidad distal opuesta (18). Un lumen (20) se
extiende longitudinalmente a través del tubo (12) que conecta las
extremidades próximas y distal (16, 18). La extremidad próxima (16)
define una apertura (17) y la extremidad distal (18) define una
apertura (19) en el lumen (20) del tubo (12). El tubo (12) posee un
segmento de distribución (22) de sustancia vecino del extremo
distal (18) que define una variedad de orificios de distribución
(24) de sustancia a través de la superficie externa (14) del tubo
(12) que están en comunicación de fluido con el lumen (20) del tubo
(12).
Una sustancia, por ejemplo un fluido (25)
conteniendo un medicamento, para ser inyectado a través de los
orificios de distribución (24) de sustancia para la introducción de
la sustancia en el lumen (20) del tubo (12) con el fin de que ésta
pueda ser administrada en el conducto de tejido natural vía un
dispositivo de introducción (35) vecino del extremo próximo (16)
del tubo (12). El dispositivo de introducción (35) de sustancia
representado en las figuras 1 y 2 comprende un punto de acceso para
inyección (36) que está en comunicación de fluido con el lumen (20)
del tubo (12), vecino del extremo próximo (16) de dicho tubo. En el
modo de realización representado en la figura 2, el lumen (38) del
punto de acceso por inyección (36) está integrado en el lumen (20)
del tubo (12) en una configuración de ramificaciones. La superficie
externa (14) del tubo (12) es contigua a la superficie externa (40)
del punto de acceso por inyección (36), y la superficie interna
(13) del tubo (12) es contigua a la superficie interna (39) del
punto de acceso por inyección (36). El lumen (38) del punto de
acceso por inyección (36) se abre sobre un embudo hembra de forma
cónica (42). El embudo hembra (42) está concebido de forma que
recibe en el interior, y de manera amovible, un tapón macho (44) de
forma complementaria cuyo lumen central (no representado) está
alineado de forma coaxial con el lumen (38) del punto de acceso por
inyección (36), formando una unión estanca de los fluidos. El lumen
central del tapón macho (44) está en comunicación de fluido con una
fuente de fluido alejada (no representada) mediante un tubo (46),
el lumen (no representado) de dicho tubo está alineado de forma
coaxial con el lumen central de tapón macho (44) y con el lumen
(38) del punto de acceso por inyección (36).
Como se muestra en la figura 2, un fluido (25)
conteniendo una sustancia deseada, por ejemplo, un medicamento,
puede ser introducida en el lumen (20) del tubo (12) por el hecho
de conectar el embudo hembra (42) del punto de acceso por inyección
(36) al tapón macho (42) complementario de una fuente de fluido
alejada y por inyectar el fluido (25) en el lumen (20) por bombeo,
por inyección, o con ayuda de desagüe por gravedad. En
consecuencia, la sustancia conteniendo el fluido (25) puede pasar a
través del dispositivo de introducción (35), a través del lumen
(20), a través de los orificios de distribución (24) de sustancia
hasta un lugar predeterminado en el interior de un conducto de
tejido natural (no representado).
Como se apreciará en la profesión, el fluido (25)
puede ser introducido en el dispositivo (10) por cualquier otro
medio posible. Es igualmente posible, por ejemplo, introducir el
fluido (25) directamente en la apertura (17) definida por el
extremo próximo (16) del tubo (12). Igualmente, el punto de acceso
por inyección (36) puede tener cualquier configuración posible para
el empalme con la fuente de sustancia alejada conteniendo, pero sin
estar limitada a, conectores LuerLock, conectores snaplock, puntos
de inyección, y empalmes de válvula. Los orificios de distribución
(24) de sustancia pueden igualmente tener cualquier forma. En el
modo de realización representado en las figuras 1 y 2, los
orificios de distribución (24) de sustancia son redondos, sin
embargo, pueden igualmente ser configurados en forma de aperturas
de rendija a través de la superficie externa (14) del tubo (12) que
quedan normalmente cerradas, a menos que el fluido (25) sea
inyectado a través de los mismos. Los orificios de distribución
(24) de sustancia pueden igualmente estar configurados en forma de
aperturas rectangulares.
Como se muestra en las figuras 1 y 5, el segmento
de distribución (22) de sustancia puede ser posicionado según al
menos tres posiciones pero normalmente, está en reposo en una
primera posición o posición de reposo que tiene una primera forma
(como se muestra en la figura 1). La primera forma de segmento de
distribución (22) de sustancia comprende una variedad de espiras de
espiral alrededor del eje longitudinal del dispositivo (10) de tal
forma que el segmento de distribución (22) de sustancia forma una
bobina hueca.
Con el fin de que el segmento de distribución
(22) de sustancia atraviese fácilmente el lumen (49) de un conducto
de tejido natural (50) (como un vaso sanguíneo) y alcance el lugar
predeterminado de distribución, el segmento de distribución (22) de
sustancia puede ser fabricado de forma que toma una segunda
posición en la cual hay una segunda forma esencialmente lineal (como
se muestra en la figura 2). Un dispositivo de desplazamiento (26)
debe ser aplicado al segmento de distribución (22) de sustancia
para que el mismo pueda pasar de la primera a la segunda posición.
La expresión "esencialmente lineal" significa que el segmento
de distribución (22) de sustancia puede tomar una configuración
lineal del hilo guía flexible (28) (o estilete representado en la
figura 14) que está insertado en el lumen (20) del tubo (12). Como
que el segmento de distribución (22) de sustancia tiene tendencia a
volver a su primera posición, ejerce una fuerza sobre el hilo guía
(28), de tal forma que el segmento de distribución (22) de
sustancia desenrollada toma un aspecto ondulado cuando se coloca
sobre el hilo guía (28). El hilo guía (28) debe ser flexible pero
igualmente suficientemente rígido para mantener el segmento de
distribución (22) de sustancia en una segunda posición.
En un modo de realización representado en la
figura 2, el segmento de distribución (22) de sustancia se mantiene
en una segunda posición con ayuda del dispositivo de desplazamiento
(26) que comprende un hilo guía (28) dotado de una punta distal
(30) que ha sido insertado en la apertura (17) del extremo próximo
(16) del tubo (12), en el lumen (20), y en la apertura (19) del
extremo distal (18). El hilo guía (28) posee una primera parte (32)
que se termina en una segunda parte dirigida hacia arriba (34) que,
en su giro, se termina por la punta distal (30). La disposición al
bies resultante de la punta (30) del hilo guía, con respecto al eje
longitudinal del tubo (12), puede ser utilizada para dirigir el
dispositivo (10) durante la colocación del segmento de distribución
(22) de sustancia a nivel del lugar predeterminado, por ejemplo en
el seno de un empalme o de una bifurcación de una arteria o de una
vena.
En referencia ahora a las figuras 4 y 5, el
segmento de distribución (22) de sustancia tiene tendencia a volver
a su primera posición, de reposo (memoria) cuando el dispositivo de
desplazamiento (26) no se aplica más al mismo. Durante el
despliegue en el interior de un conducto, el segmento de
distribución (22) de sustancia tomará generalmente una tercera
posición o posición funcional, que es un intermedio entre las
primera y segunda posiciones, tal y como se representa en las
figuras 4 y 5. La tercera forma de segmento de distribución (22) de
sustancia es sensiblemente similar a la configuración en bobina
hueca de la primera forma (representada en la figura 1). En la
tercera posición, el diámetro de la bobina hueca puede ser idéntica
o ligeramente inferior al diámetro de la bobina hueca cuando el
segmento de distribución (22) de sustancia se encuentra en primera
posición. Además, los orificios de distribución (24) de sustancia
están virtualmente alineados según la misma dirección, ya sea en
primera o en tercera posición. Como se ha indicado, el segmento de
distribución (22) de sustancia se encuentra en una tercera posición
cuando el dispositivo desplazamiento (26) no se aplica más al
mismo, de tal forma que el segmento de distribución (22) de
sustancia es capaz de ejercer una fuerza contra la superficie
luminal (48) del conducto de tejido natural (50), siendo la fuerza
suficiente para agarrar al segmento de distribución (22) de
sustancia en un lugar predeterminado en el lumen (49) del conducto
de tejido natural (50). La fuerza ejercida contra la superficie
luminal (48) es suficientemente importante para mantener el
segmento de distribución (22) de sustancia en posición fija en el
lumen (50) después de la contracción del hilo guía (28) pero ella no
es lo bastante importante para dañar la superficie luminal (48) del
conducto (50).
Haciendo referencia a la figura 2, el extremo
próximo (16) y el extremo distal (18) del tubo (12) definen las
aperturas (17, 19) en el lumen (20) del tubo (12). En el modo de
realización representado en la figura 2, las aperturas (17, 19)
definidas por los extremos próximo y distal (16, 18) del tubo (12)
pueden ser desplazadas según una posición cerrada (no representada)
que forma una junta estanca en los fluidos de la superficie interna
(13) de cada extremo (16, 18) y una posición abierta que permite el
paso de un hilo guía (28) a través de las aperturas (17, 19). La
parte (11) del tubo (12) forma una anilla gruesa (37) en el extremo
distal (18). Cuando el hilo guía (28) es parcialmente retirado del
segmento de distribución (22) de sustancia, tal y como se
representa en las figuras 4 y 5, la apertura (19) definida por el
extremo distal (18) con la anilla gruesa (37) está en posición
normalmente cerrada y forma una unión estanca con los fluidos de
las superficies internas (13) que recubren la anilla (37) de forma
que un fluido (25) inyectado por el dispositivo (10) sea
administrado en la capa límite del fluido circulante en el lumen
(49) del conducto de tejido natural (50) (dicho de otra forma, la
capa circulación de fluido vecino de la superficie luminal (48) del
conducto (50)) La parte (11) del tubo (12) es igualmente espesa en
el extremo próximo (16) con el fin de formar un cuello (23) que
queda igualmente en una posición normalmente cerrada cuando el hilo
guía no está insertado a través del mismo, de manera que forma una
unión estanca de los fluidos de la superficie interna (13) que
recubre el cuello (23). Es igualmente posible que las aperturas
(17, 19) definidas por los extremos próximos y distal (16, 18)
estén concebidos de forma que se mantengan en configuración
abierta, o que una u otra de las aperturas (17, 19) pueda
desplazarse según las posiciones abierta y cerrada tal y como se
describen aquí.
En el modo de realización representado en la
figura 2, la apertura próxima (17) del tubo (12) es en forma de
embudo o de forma cónica para permitir la inserción fácilmente del
hilo guía (28) en el lumen (20). La parte (11) del tubo (12) se
alarga un una forma cónica próxima al cuello (23) de forma que
aumente el diámetro de la superficie interna (13) en el extremo
próximo (16).
Haciendo ahora referencia a las figuras 6 a 8,
los orificios de distribución (24) de sustancia pueden estar
situados sobre el segmento de distribución (22) de sustancia en
cualquier emplazamiento preseleccionado sobre la bobina hueca
formada por el segmento de distribución (22) de sustancia cuando la
misma está en la tercera posición, o en posición desplegada, en el
lumen (49) del conducto de tejido natural (50). El emplazamiento
preseleccionado puede ser cualquier entre un cierto número de
configuraciones posibles sobre el segmento de distribución (22) de
sustancia. Por ejemplo, los orificios de distribución (24a) de
sustancia (representados en figura 6) pueden estar posicionados de
forma que estén yuxtapuestos en la superficie luminal (48) del
conducto (50) de tal forma que un fluido (25) suministrado a través
de los mismos entre directamente en contacto con la superficie
luminal (48) del conducto de tejido (50) con el fin de que el
fluido (25) sea suministrado directamente en la pared del conducto
(50). Por ejemplo, los dispositivos descritos aquí pueden ser
utilizados para administrar localmente medicamentos directamente en
la lesión en el seno de una arteria, producida por ACTP. Es
igualmente posible que el emplazamiento preseleccionado de los
orificios de distribución (24b) de sustancia (representado en la
figura 7) pueda ser tal que los orificios (24b) son adyacentes a la
superficie luminal (48) del conducto (50), de tal forma que el
fluido (25) administrado a través de los mismos sea liberado en el
lumen (49) del conducto de tejido natural (50) en la proximidad de
la superficie luminal (48) del mismo. El emplazamiento
preseleccionado de los orificios de distribución (24c) de sustancia
(representado en la figura 8) puede igualmente ser tal que los
orificios están de cara a una parte de la superficie externa (14)
del segmento de distribución (22) de sustancia que está en contacto
con la superficie luminal 48 del conducto (50), de forma que un
fluido (25) suministrado a través de los mismos sea liberado en el
lumen (49) del conducto de tejido natural (50). En cada una de las
configuraciones descritas en las figuras 7 y 8, la liberación del
fluido (25) a través de los orificios de distribución
(24b-c) de sustancia posiciona la sustancia en la
capa límite de un fluido circulante a través del conducto de tejido
natural (50).
Las figuras 9 a 12 ilustran un segundo modo de
realización de la invención que puede igualmente ser utilizado para
la administración local de una sustancia en un lugar predeterminado
en el interior de un conducto de tejido natural del cuerpo de un
mamífero. El dispositivo (110) es similar al dispositivo
representado en las figuras 1 a 8, además de que comprende también
dos lumen distintos (120, 121) en el tubo (112), un primer lumen
(120) destinado al paso de un hilo guía (128) a través de la misma,
y un segundo lumen (121) destinado a la distribución de una
sustancia. En particular, el dispositivo (110) comprende un tubo
flexible alargado (112) de una longitud y de un diámetro
preseleccionados. Como se ha indicado anteriormente, la longitud y
el diámetro preseleccionados de los dispositivos descritos aquí
pueden variar según diferentes factores. El tubo (112) posee una
superficie externa (114), un extremo próximo (116), un extremo
distal opuesto (118), y un primer lumen (120) extendiéndose
longitudinalmente a través del mismo, conectando los extremos
próximo y distal (116, 118).
El tubo (112) contiene un segmento de
distribución (122) de sustancia vecina de extremo distal (118) que
define una variedad de orificios de distribución (124) de sustancia
por la superficie externa (114) del tubo (112). Un punto de acceso
para inyección (136) está situado en la proximidad del extremo
próximo (116) del tubo (112). Un segundo lumen (121) está situado
en el interior del cuerpo del tubo (112) que conecta el punto de
acceso por inyección (136) a los orificios de distribución (124) de
sustancia. Una membrana tubular (115) dotada con una primera
superficie y con una segunda superficie (152, 154) separa los
primer y segundo lumen (120, 121) a lo largo del eje longitudinal
del tubo (112). El segundo lumen (121) está definido lateralmente
por la superficie interna (113) del tubo (112) y medianamente por
la segunda superficie 154 de la membrana tubular (115).
El segundo lumen (121) no se alarga sobre toda la
longitud del tubo (112) sino que se acaba antes de forma distal a
un punto (127) en que las superficies (113 y 154) se reencuentran y
de forma próxima a un segundo punto (129) donde las superficies
(113 y 154) se reencuentran. Los extremos próximo y distal (116,
118) del tubo (112) están íntegramente formados por, y contiguos a,
la parte (111) del tubo (112) y la membrana tubular interna (115),
formando con ello una unión estanca en los fluidos de los extremos
próximo y distal del segundo lumen (121) a los puntos (127 y 129).
Sin embargo, el segundo lumen (121) está en comunicación de fluido
con los orificios de distribución (124) de sustancia y el punto de
acceso por inyección (136), de tal forma que una sustancia, por
ejemplo un fluido (125) conteniendo un medicamento, pueda ser
administrado por el punto de acceso por inyección (136), el segundo
lumen (121), y los orificios de distribución (124) de sustancia en
un lugar predeterminado en un conducto de tejido natural (no
representado).
La figura 10 es una vista en corte del modo de
realización representado en la figura 9, tomada a lo largo de una
línea pasando por los puntos 10 de la figura 9. La membrana tubular
(115) posee una primera superficie (152) que define el primer lumen
(120) a lo largo del eje longitudinal del tubo (112). La segunda
superficie (154) de la membrana tubular (115) define la superficie
luminal mediana del segundo lumen (121), y la superficie interna
(113) del tubo (112) define la superficie luminal lateral del
segundo lumen (121). El hilo guía (128) está representado en el
interior del primer lumen (120) del tubo (112). Podemos darnos
cuenta de las numerosas otras configuraciones posibles del primer
lumen (120) con respecto al segundo lumen (121). Las figuras 11 y
12, por ejemplo, representan las vistas en corte de otras dos
configuraciones posibles. En la figura 11, la membrana tubular
interna (115) divide el tubo (112) de tal forma que las primera y
segunda superficies (152, 154) de la membrana tubular (115) forman
respectivamente superficies medianas de los primer y segundo lumen
(120, 121). La superficie interna (113) del tubo forma las
superficies laterales de los primer y segundo lumen (120, 121). La
membrana tubular interna (115) y la parte externa del tubo (112) se
ensamblan en una única unidad contigua. El hilo guía (128) está
representado en el interior del primer lumen (120). Es igualmente
posible que el primer lumen (121) se coloque de forma excéntrica
como se representa en la figura 12.
Haciendo de nuevo referencia a la figura 9, los
extremos próximo y distal (116, 118) definen además las aperturas
(117, 119) en el primer lumen (120). La parte (111) del tubo (112)
forma una anilla gruesa (137) en el extremo distal (118). La parte
(111) del tubo (112) en el extremo próximo (116) es igualmente
gruesa con el fin de formar un cuello (123). Tal y como se
describen en la figura 2, las aperturas (117, 119) pueden ser
desplazadas móviles según una posición cerrada (no representada)
que forma una unión estanca con los fluidos de la primera
superficie (152) del primer lumen (120) en cada extremo (116, 118)
y una posición abierta que permita el paso de un hilo guía (128) a
través de las aperturas (117, 119). Cuando el hilo guía (128) se
retira parcialmente del segmento de distribución (122) de
sustancia, la apertura (119) definida por el extremo distal (118)
forma una unión estanca de los fluidos. Alternativamente, las
aperturas (117, 119) definidas por los extremos próximo y distal
(116, 118) pueden ser concebidas para mantenerse en una
configuración abierta, en que una u otra de las aperturas (117,
119) pueden encontrarse en una posición abierta o en una posición
cerrada.
En el modo de realización representado en la
figura 9, la apertura próxima (117) en el extremo próximo (116) del
tubo (112) es en forma de embudo, o en forma cónica, con el fin de
poder insertar fácilmente el hilo guía (128) en el lumen (120). La
parte (111) del tubo (112) se alarga en una forma cónica próxima al
cuello (123), de manera que aumente el diámetro de la primera
superficie (152) del primer lumen (120) en el extremo (116).
Como se ha descrito para el primer modo de
realización, el segmento de distribución (122) de sustancia puede
ser desplazado según al menos tres posiciones: una primera
posición, o posición de reposo, en la cual hay una primera forma
(similar al modo de realización representado en la figura 1); una
segunda posición en la cual hay una segunda forma (como se
representa en la figura 2); y una tercera posición, o posición
funcional, en la cual hay una tercera forma (similar al modo de
realización representado en las figuras 4 y 5) la tercera posición
es un intermedio de la primera y segunda posiciones.
En el modo de realización representado en la
figura 9, el segmento de distribución (122) de sustancia puede
estar posicionado según las primera, segunda y tercera posiciones
de la misma manera que el segmento de distribución de sustancia
representado en las figuras 1, 2, 4 y 5 y descrito anteriormente. A
pesar de ello, el segmento de distribución (122) de sustancia se
mantiene en la segunda posición mediante un dispositivo de
desplazamiento (126) que comprende un hilo guía (128) dotado de una
punta distal (130) que ha sido insertado en la apertura (117) en el
extremo próximo (116) del tubo (112), en el primer lumen (120), y
fuera de la apertura (119) en el extremo distal (118) del mismo. El
hilo guía (128) presenta una primera parte (132) que se acaba por
una segunda parte dirigida hacia arriba (134) que, en su giro, se
termina por la punta distal (130). La forma al bies resultante de
la punta (130) del hilo guía con respecto al eje longitudinal del
tubo (112) puede ser utilizada para dirigir el dispositivo (110)
durante la colocación del segmento de distribución (122) de
sustancia en el lugar predeterminado, por ejemplo en una
ramificación de un bronquio, como un bronquiolo.
Un fluido (125), por ejemplo, conteniendo una
sustancia tal como un medicamento, puede ser inyectado a través de
los orificios de distribución (124) de sustancia por el hecho de
introducir la sustancia en el lumen (120) del tubo (112) destinado
a la administración, en el conducto de tejido natural vía un
dispositivo de introducción (135) localizado cercano al extremo
próximo (116) del tubo (112). El dispositivo de introducción (135)
de sustancia representado en la figura 9 comprende un punto de
acceso por inyección (136) que está en comunicación de fluido con
el segundo lumen (121) del tubo (112) cercano al extremo próximo
(116) del mismo. El lumen (138) del dispositivo de introducción
(135) de sustancia está integrado en el segundo lumen (121) del tubo
(112) en una configuración de ramificaciones. La superficie externa
(114) del tubo (112) es contigua a la superficie externa (140) del
punto de acceso por inyección (136). El lumen (138) del punto de
acceso por inyección (136) se abre en un embudo hembra de forma
cónica (142). El embudo hembra (142) está concebido para recibir de
manera amovible, en el interior un tapón macho de forma
complementaria (144) teniendo una lumen central (no representada)
que está alineada de forma coaxial con la lumen (138) del punto de
acceso por inyección (136), formando una unión estanca de fluidos.
El lumen central del tapón macho (144) está en comunicación de
fluido con una fuente de fluido alargada (no representada) mediante
un tubo (146) cuyo lumen (no representado) está alineado de forma
coaxial con el lumen central (no representado) del tapón macho
(144).
Como se representa en la figura 9 (y
anteriormente descrito de manera similar por el modo de realización
representado en la figura 2), un fluido (125) puede ser introducido
en el segundo lumen (121) del tubo (112) por el hecho de conectar
el embudo hembra (142) del punto de acceso por inyección (136) a el
tapón macho complementaria (144) de una fuente líquida alejada e
inyectar el fluido (125) en el segundo lumen (121) por bombeo, por
inyección o con ayuda de una derramamiento por gravedad.
Haciendo ahora referencia a las figuras 13 y 14,
la presente invención suministra igualmente un tercer y un cuarto
modos de realización alternativos de los dispositivos de
administración de medicamento aquí descritos (por ejemplo el modo
de realización representado en las figuras 1 y 2) en los cuales la
parte (211) del extremo distal (218) del tubo (212) forma una unión
estanca con los fluidos del lumen (220) del tubo (212), y el
dispositivo (210) comprende además un hilo guía (228) dotado por
una punta distal (230) que está montada en la parte (211) del tubo
(212) en el extremo distal (218) del mismo. El hilo guía (228) pude
igualmente estar montado sobre la superficie externa (214) de la
parte (211) en el extremo distal (218) del tubo (212). En el modo de
realización representado, el hilo guía (228) tiene una parte de
anclaje (233) con espaldones (231) que se acaban por una primera
parte (232). La parte de anclaje (233) del hilo guía 228 se pasa o
se moldea al extremo distal (218) de la parte (211) del tubo (212).
La forma de parte de anclaje (229) puede escogerse entre numerosas
formas y no se limita a la representada en la figura 14. La parte de
anclaje (233) está integrada en la primera parte (232) que se
extiende de manera distal desde el extremo distal (218) a lo largo
del eje longitudinal del tubo (212) y se termina en una parte
dirigida hacia arriba (234). La parte dirigida hacia arriba (234)
se termina por una punta distal (230). La longitud total del hilo
guía (228) puede variar pero vale preferentemente alrededor de 4 a 5
cm. La configuración al bies resultante del hilo guía (228) puede
ser utilizada con el fin de dirigir el dispositivo (210) durante la
colocación del segmento de distribución (222) de sustancia en el
lumen del conducto de tejido natural (no representado).
El modo de realización del dispositivo (210)
representado en la figura 13 comprende igualmente una apertura
(260) a través de la superficie externa (214) del tubo (212) que
está en comunicación de fluido con el lumen (220) del tubo (212),
de tal forma que al menos una parte de un fluido (225) suministrado
en el lumen (220) del tubo (212) pueda pasar en el conducto de
tejido natural por dicha apertura (260). Por ejemplo un catéter
(dicho de otra forma no importa cual de los diferentes modos de
realización de los dispositivos aquí descritos) concebido para la
administración de un medicamento, como un anticoagulante, en un
lugar de angioplastia en el seno de una arteria coronaria, puede
igualmente comprender al menos una apertura (260) próxima al
segmento de distribución (222) de sustancia destinada a la
inyección de una pequeña cantidad de medicando en la circulación
sanguínea justo próxima al segmento de distribución (222) de
sustancia. Esta apertura (260) puede ser utilizada para impedir el
depósito de plaquetas, la coagulación y la formación de trombos que
se producen en superficies del catéter próximo al segmento de
distribución (222) de sustancia. La apertura (260) puede estar
situada en un punto cualquiera del tubo (212) entre el segmento de
distribución (222) sustancia y el extremo próximo (216), pero esta
se sitúa preferentemente entre alrededor de 0,2 y 40 cm (próximo)
al segmento de distribución (222) de sustancia. Además el
dispositivo (210) puede contener más de una apertura (260), y las
aperturas (260) pueden tener diferentes formas conteniendo, pero
sin estar limitadas a, formas circulares, rectangulares, o de
rendija, similares a los orificios de distribución de sustancia
aquí descritos.
Tal y como se describe para el primer modo de
realización representado en las figuras 1 a 8, el segmento de
distribución (222) de sustancia de las figuras 13 y 14, puede estar
hecho de forma que tome la segunda posición, la segunda forma, que
es sensiblemente lineal (como muestra la figura 2). Ello permite al
dispositivo (210) atravesar fácilmente el lumen de un conducto de
tejido natural y de alcanzar el lugar de distribución
predeterminado. Un dispositivo de desplazamiento (226) debe ser
aplicado al segmento de distribución (222) de sustancia con el fin
de que la misma se desplace de la primera posición a la segunda
posición. Un estilete (239) dotado con una punta distal (256) es
insertado en el lumen (220) del tubo (212) y pasado a través del
segmento de distribución (222) de sustancia de forma que la punta
distal (256) sea vecina del extremo distal (218) del tubo (212). El
estilete (239) debe ser flexible para permitir manipular el
dispositivo (210) montado sobre el mismo en el lumen del conducto
de tejido pero debe igualmente ser suficientemente rígido para
mantener el segmento de distribución (222) de sustancia en una
segunda posición durante la administración en el lugar
predeterminado. Se considera igualmente que la configuración del
hilo guía y del estilete del modo de realización alternativo
descrito anteriormente y representado en las figuras 13 y 14 pueden
ser utilizados en el modo de realización representado en la figura 9
en el cual el tubo (112) comprende dos lúmenes (120, 121).
Los dispositivos aquí descritos pueden ser
fabricados a partir de cualquier material resistente biocompatible
comprendiendo pero, sin estar limitado a, materiales escogidos en
el conjunto formado por un polímero, un caucho sintético, un caucho
natural, un metal y una materia plástica o combinaciones de dichos
materiales por procedimientos conocidos en el ramo. En general, los
dispositivos fabricados a partir de polímeros o de caucho pueden ser
moldeados o pasados en forma de un elemento único y pueden ser
pasados de tal forma que el segmento de distribución de sustancia
(por ejemplo, el segmento de distribución 22 de sustancia
representado en la figura 1) esté preformado en primer lugar de tal
forma que el segmento de distribución de sustancia se mantenga
normalmente en primera posición (memoria).
Los polímeros que se desea utilizar en la
fabricación de los dispositivos de la invención pueden ser
polímeros biodegradables o no biodegradables o combinaciones de los
mismos. Los ejemplos de polímeros no biodegradables apropiados
comprenden, por ejemplo el poliuretano, el polietileno, el poli
(etileno tereftalato), el politetrafluoretileno, el poli
(etileno/acetato de vinilo), la poliamida, y el nylon. Los ejemplos
de los polímeros biodegradables apropiados comprenden, el poli
(ácido láctico) y el poli (ácido glicólico).
Los metales apropiados para la fabricación de los
dispositivos aquí descritos contienen pero no están limitados a,
metales escogidos en el conjunto formado por el acero inoxidable,
el tántalo, el platino y nitinol. En un modo de realización
actualmente preferido, el segmento de distribución (22) de sustancia
(ver las figuras 1 a 5) está fabricado a partir de nitinol
(aleación de níquel y titanio), de tal forma que el nitinol en el
segmento de distribución (22) de sustancia se encuentra normalmente
en primera posición (dicho de otra forma en posición de reposo o
memoria) como se representa en la figura 1 cuando el dispositivo
está a temperatura ambiente, como por ejemplo a 25º centígrados. El
segmento de distribución (22) de sustancia puede ser fabricado de
forma que se encuentre en segunda posición (en la cual la segunda
forma del segmento de distribución (22) de sustancia es
sensiblemente lineal) cuando se expone el nitinol a un fluido en el
que la temperatura se sitúa entre alrededor de 40 y 65º centígrados
pero preferentemente alrededor de 55º centígrados.
La exposición del nitinol en un fluido calentado
a dichas temperaturas provoca la dilatación y la redirección del
metal de forma que el segmento de distribución (22) de sustancia
pase de la primera posición a la segunda posición. El fluido
caliente puede entonces servir de dispositivo de desplazamiento en
el lugar de los hilos guías (28) o estiletes (229) anteriormente
descritos. En general, el segmento de distribución (22) de
sustancia se expone al fluido caliente por el hecho de inyectar el
fluido caliente a través del lumen (20) del tubo (12) por el punto
de acceso de inyección (36) o por la apertura (17) del extremo
próximo (16) del tubo (12). Los fluidos apropiados que pueden ser
utilizados para irrigar el segmento de distribución de sustancia en
nitinol contienen, pero no se limitan a, fluidos escogidos en el
conjunto formado por una solución de Ringer, una solución de Ringer
al lactato, una solución de dextrosa al 5%, una solución de dextrosa
al 10%, una solución salina normal, una solución salina ½ normal,
una solución salina 1/2 normal al 5% de dextrosa, y agua estéril.
Dichos fluidos sirven igualmente de ejemplos de fluidos pudiendo
ser utilizados para encaminar una sustancia hasta un lugar
predeterminado por inyección a través de los dispositivos que se
describen aquí. Sin embargo, se considera que el hilo guía (28) de
las figuras 1 a 5 y 9 (o el estilete (239) representado en las
figuras 13 y 14) puede ser utilizado como dispositivo de
desplazamiento (26) y puede ser insertado en el lumen (20) del
segmento de distribución (22) de sustancia de nitinol con el fin de
ayudar a colocar el segmento de distribución (22) de sustancia en
el lugar predeterminado en el interior del lumen del conducto de
tejido.
Haciendo referencia a la figura 3, un quinto modo
de realización alternativo de la invención suministra una membrana
semi-permeable (58) que recubre la superficie
externa (14) del segmento de distribución (22) de sustancia y los
orificios de distribución (24) de sustancia definidos por el mismo.
La membrana semi-permeable (58) puede ser fabricada
a partir de cualquier polímero biodegradable o no biodegradable,
comprendidos los ejemplos de polímeros anteriormente mencionados
aquí.
La administración de una sustancia a través de
los orificios de distribución (24) de sustancia en el lugar
predeterminado puede ser efectuada con un caudal preseleccionado a
través de la membrana semi-permeable (58). El caudal
preseleccionado dependerá de la permeabilidad de la membrana
semi-permeable (58) para la sustancia escogida, y
de la presión del fluido inyectado que se aplica por fuera de la
membrana. El caudal preseleccionado puede ser de cualquier caudal,
pero en general valdrá entre alrededor de 0,01 y 1,0 ml/minuto.
Los dispositivos descritos aquí suministran
específicamente un medio destinado a la administración local de una
sustancia en la capa límite de un fluido circulante a través de un
conducto en el cual se despliegan. Por ejemplo, los dispositivos
descritos aquí pueden ser utilizados para permitir la
administración local de un medicamento con ayuda de un caudal
arterial, para la prevención o el tratamiento de cualquier
enfermedad, o estado, distal del lugar de implantación arterial del
dispositivo. Los ejemplos específicos para los cuales los
dispositivos de la presente invención pueden ser utilizados
contienen, pero no están limitados a, la administración local de
medicamentos con el fin de tratar el cáncer o de mantener una
perfusión de injertos de tejidos o de órganos mientras que el
cuerpo restablezca la revascularización del tejido en cuestión con
el fin de impedir la restenosis de una reparación de ACTP o para
inhibir el depósito de plaquetas, la coagulación o la formación de
trombos sobre una prótesis implantada en el sistema cardiovascular.
Cuando los dispositivos descritos aquí se utilizan en el sistema
cardiovascular, la administración local de sustancias se efectúa en
el lugar predeterminado sin perturbar la perfusión de los tejidos
distales del sitio de
inyección.
inyección.
En particular, los dispositivos aquí descritos
pueden ser utilizados con un procedimiento que permita administrar
localmente una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto
de tejido natural del cuerpo de un mamífero, conteniendo la
colocación de un dispositivo de administración de sustancia en el
lumen del conducto de tejido natural vecino del lugar
predeterminado, el dispositivo se encuentra en una primera
posición; y la liberación de la sustancia hasta el lugar
predeterminado mediante un dispositivo de administración de
sustancia, dicho dispositivo se encuentra en una segunda posición
sin interrumpir la circulación de un fluido a través del conducto.
En un modo de realización preferente, el lugar predeterminado es la
capa límite del fluido que circula en el conducto de tejido
natural, y el dispositivo se escoge entre los dispositivos aquí
descritos.
Haciendo referencia a las figuras 1 a 5, un
ejemplo que permite la administración local de una sustancia en un
lugar predeterminado en un conducto de tejido natural del cuerpo de
un mamífero (por ejemplo, una arteria) comprende las etapas
consistentes en:
- a)
- introducir el dispositivo (10) en el lumen (49) del conducto de tejido natural (50), el dispositivo (10) previamente montado en un hilo guía (28) dotado de una punta distal (30), dicho hilo guía (28) atraviesa el lumen (20) del tubo (12) de tal forma que la punta distal (30) del hilo guía (28) es vecina del extremo distal (18) del tubo (12);
- b)
- Hacer progresar el hilo guía (28) y el dispositivo previamente montado (10) en el interior del lumen (49) del conducto (50) hasta que la punta distal (30) del hilo guía (28) alcance el lugar predeterminado;
- c)
- Retirar el hilo guía (28) del lumen (20) del tubo (12) de manera que el segmento de distribución (22) de sustancia se encuentre en una tercera posición en el lugar de distribución predeterminado (como se muestra en las figuras 4 y 5);
- d)
- Suministrar la sustancia (dicho de otra forma, un fluido (25) conteniendo la sustancia) en el lugar predeterminado por la inyección de un fluido (25) a través del dispositivo de introducción (35) de sustancia (punto de acceso por inyección (36)), a través del lumen (20) del tubo (12) y a través de los orificios de distribución de sustancia (24) de tal forma que el fluido (25) conteniendo la sustancia se administre en el lugar predeterminado.
Siempre refiriéndonos a las figuras 1 a 5, un
medio permitiendo administrar localmente las sustancias aquí
descritas en un lugar predeterminado en un conducto de tejido
natural del cuerpo de un mamífero, comprende las etapas
consistentes en:
- a)
- introducir un hilo guía (28) dotado de una punta próxima (no representada) y de una punta distal opuesta (30) en el lumen (49) del conducto de tejido natural (50) y hacer progresar la punta distal (30) hasta el lugar predeterminado, la punta próxima (no representada) quedando fuera del cuerpo;
- b)
- Insertar la punta próxima (no representada) de hilo guía (28) en la apertura distal (17) del lumen (20) del dispositivo (10) y enfilar el dispositivo (10) sobre el hilo guía (28) hasta que el extremo distal (18) alcance la punta distal (30) del hilo guía (28), de manera que el segmento de distribución (22) de sustancia esté situado cerca del lugar predeterminado;
- c)
- Retirar el hilo guía (28) del lumen (20) del tubo (12) de manera que el segmento de distribución (22) de sustancia se encuentre en una tercera posición cercana al lugar predeterminado de distribución,
- d)
- Suministrar la sustancia (dicho de otro modo, un fluido (25) conteniendo la sustancia) al lugar predeterminado por inyección del fluido (25) a través del dispositivo de introducción (35) de sustancia, a través del lumen (20) del tubo (12) y a través de los orificios de distribución (24) de sustancia de tal manera que el fluido (25) conteniendo la sustancia sea suministrado al lugar predeterminado.
En uno de los procesos aquí descritos, el
segmento de distribución (22) de sustancia del dispositivo (10)
está constituido por nitinol y el procedimiento comprende además,
después de la etapa de administración, las etapas consistentes
en:
- a)
- exponer el segmento de distribución (22) de sustancia en nitinol a un fluido en el que la temperatura sea entre 45ºC y 60ºC, de forma que el segmento de distribución (22) de sustancia pase de la tercera posición a la segunda posición; y
- b)
- retirar el dispositivo (10) del conducto de tejido natural (50).
La sustancia administrada mediante los
dispositivos descritos aquí puede ser cualquier sustancia,
comprendido cualquier medicamento, y el dispositivo puede ser
utilizado para administrar localmente dichas sustancias para
impedir o para tratar diferentes síndromes de enfermedades o para
favorecer o mejorar una función determinada en el interior del
cuerpo. Por ejemplo, la sustancia puede ser un anticoagulante,
conteniendo pero no limitada a, la heparina, la hirudine, el
hirulog, el hirugen, la proteína C activada o no, los antagonistas
sintéticos o naturales de la trombina, y el factor Xa, u otros
inhibidores de proteasa de la coagulación activados o no y otros
factores de coagulación, por ejemplo los factores FIX, FVIII, FV,
FVIIa y el factor de tejido.
Los dispositivos descritos aquí pueden ser
igualmente utilizados con el fin de suministrar una sustancia que
inhibe el depósito de plaquetas y la formación de trombos o que
favorece la trombolisis y la disolución de trombos. Los ejemplos de
dichas sustancias contienen, pero no se limitan a, la plasmina, el
activador de plasminógeno tisular (tPA), la urokinasa (UK), la
prourokinasa de cadena simple (scuPA), la estreptokinasa, las
prostaglandinas, los inhibidores de ciclooxigenasa, los inhibidores
de fosfodiesterasa, los inhibidores de
tromboxano-sintetasa; los antagonistas de los
receptores de glicoproteina comprendiendo GP Ib, GP IIb/IIIa, los
antagonistas de los receptores de colágeno, y los antagonistas de
los receptores plaquetarios de trombina.
Como variante, las sustancias suministradas
mediante dispositivos de la presente invención pueden directamente
afectar a la función metabólica de las plaquetas. Los ejemplos de
dichas sustancias contienen, pero sin limitarse a, las
prostaglandinas, los inhibidores de ciclooxigenasa, los inhibidores
de fosfodiesterasa, los inhibidores de tromboxano sintetasa, los
inhibidores de transporte de calcio, o antagonistas de adenosina
monofosfato cíclica (AMP cíclica).
Se desea igualmente que los dispositivos de la
invención puedan suministrar una sustancia que impida la restenosis
de un vaso sanguíneo. Los ejemplos de dichas sustancias contienen,
pero sin limitarse a, un factor de crecimiento, un inhibidor de
factor de crecimiento, antagonista de receptor de factor de
crecimiento, un represor transcripcional, un represor traduccional,
un ADN antisentido, un ARN antisentido, un inhibidor de réplica,
anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra los factores
de crecimiento de sus receptores, moléculas bifuncionales
conteniendo un factor de crecimiento y una citotoxina, y moléculas
bifuncionales conteniendo un anticuerpo y una citotoxina.
La sustancia suministrada por los dispositivos de
la presente invención puede igualmente ser un vasodilatador, como
la nitroglicerina, el nitroprusiato u otros agentes que permitan
liberar óxido nítrico. El vaso dilatador puede igualmente contener
otros agentes vasoactivos apropiados como los alfabloqueantes, los
inhibidores de transporte intracelular del calcio, prostaglandinas,
antagonistas del tromboxano y análogos.
Los dispositivos de administración local de
medicamentos de la presente invención pueden ser utilizados como
dispositivo colocado en el conducto de tejido natural en los
procedimientos de administración local de medicamentos aquí
descritos. Los procedimientos de administración local de
medicamentos pueden ser utilizados para liberar cualquier sustancia
en cualquier conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero.
Los procedimientos descritos aquí comprenden cualquier sustancia, o
medicamento, que puede ser colocado en el lumen de los dispositivos
aquí descritos. Ciertas otras posibilidades contienen
procedimientos permitiendo suministrar localmente una sustancia en
un conducto de tejido natural del cuerpo de un mamífero, en los
cuales las sustancias son las sustancias y los medicamentos
previamente descritos aquí que permiten impedir o tratar la
restenosis, inhibir el depósito de plaquetas y la formación de
trombos, favorecer la trombolisis y afectar al tono vascular. Se
desea igualmente utilizar los vasodilatadores y los anticoagulantes
descritos aquí en los procedimientos aquí descritos.
Con ayuda de los procedimientos permitiendo
predecir la concentración de las sustancias de abajo (administradas
mediante procedimientos y dispositivos de la presente invención),
sustancias que se describen en los ejemplos, en la profesión se
pueden determinar las posologías y los esquemas posológicos
apropiados de cualquier sustancia debiendo ser suministrada en un
lugar predeterminado. Naturalmente, las dosis los regímenes
posológicos variarán en función del tejido objetivo destinado a la
terapia y según el medicamento específico utilizado.
Principalmente, las sustancias que permiten impedir o tratar la
restenosis, permitiendo inhibir el depósito de plaquetas y la
formación de trombos, y los vasodilatadores y los anticoagulantes
descritos aquí, pueden ser utilizados en los procedimientos
destinados a la administración local de medicamentos descritos aquí
en cantidades determinadas con ayuda de los procedimientos
descritos en los ejemplos y con ayuda de otros procedimientos de
optimización conocidos en el ramo.
Además, se describe un procedimiento que permite
suministrar localmente una sustancia en un conducto de tejido
natural, en el cual la sustancia inhibe el depósito de plaquetas y
la formación de trombos en una prótesis cardiovascular que ha sido
implantada en el sistema cardiovascular de un paciente. La expresión
"prótesis cardiovascular" comprende, pero sin estar limitada
a, dispositivos tales como injertos sintéticos tubulares, circuitos
extracorporales, riñones artificiales, dispositivos de asistencia
ventricular, prótesis cardíacas totales u oxigenadores. Como se
puede apreciar en el ramo, el procedimiento puede comprender, pero
sin limitarse, a cualquier sustancia que inhiba el depósito de
plaquetas y la formación de trombos aquí descrita.
Los dispositivos y los procedimientos
terapéuticos aquí descritos permiten obtener localmente fuertes
concentraciones de medicamento, minimizando las necesidades en
medicamento y las concentraciones de medicamentos en circulación,
lo cual permite con ello utilizar eficazmente agentes que están
disponibles en cantidades restringidas o que podrían generar
efectos secundarios. Los ejemplos que se encuentran aquí
proporcionan: 1) un análisis teórico del problema de la dispersión
para la geometría de circulación de la inyección local; 2) estudios
in vitro con las medidas de las concentraciones de
medicamento en la capa límite distal de los lugares de inyección; y
3) los resultados de estudios efectuados con ayuda de un sistema de
shunt ex vivo de un babuino y de dispositivos de
administración local de la presente invención con el fin de
bloquear la formación de trombos distal.
Los ejemplos muestran específicamente que:
- 1.
- en las condiciones de utilización clásica, las concentraciones de medicamentos a nivel de la capa límite de la sangre en la proximidad de la pared de un vaso son alrededor de 200 veces más elevadas que la concentración de medicamento media (media calculada sobre la totalidad de la sección de dicho vaso).
- 2.
- La administración local de agentes anti-trombóticos permite disminuir las dosis totales requeridas (con respecto a una terapia por vía intravenosa) de casi 1000 veces para agentes teniendo cortas semi-vidas in vivo por ejemplo una antitrombina del tipo PPACK (D-Phe-Pro-Arg clorometil cetona).
Los ejemplos siguientes permiten documentar la
reproductibilidad y la eficacia de los procedimientos terapéuticos
y de los dispositivos aquí descritos.
El problema teórico que consiste en prever las
concentraciones de más abajo, de la capa límite o de la pared, de
sustancia inyectada a través de la pared luminal de un tubo cuyo
diámetro interior es de 4 mm y en el que el caudal sanguíneo
luminal es de 100 ml/min., típico de las arterias coronarias y de
las arterias de medida media, ha sido resuelto con ayuda de la
presente invención. Brevemente, se ha utilizado un súper ordenador
para resolver numéricamente la ecuación de
Navier-Stockes bidimensional y la ecuación de
conservación de las especies con ayuda de un programa
elemento/volumen terminado (Fluent, Inc., Líbano, NH). El análisis
prevé que cuando el tampón que contiene el medicamento se inyecta a
través de la pared del dispositivo descrito aquí con un caudal
pequeño (de 0,05 a 0,1 ml/min), entonces la concentración de
medicamento en la pared, 1 a 5 cm hacia abajo, será de 10 a 20% de
la concentración del medicamento en la solución intravenosa, dicho
de otra forma, las sustancias inyectadas son diluidas de un 80 a un
90%, pero permite obtener concentraciones en la pared que son 200
veces más elevadas que las que serían obtenidas por inyección del
medicamento de manera uniforme en la totalidad de la sección de un
tubo. La sustancia inyectada está confinada sobre una capa límite
muy fina (más o menos cerca de 250 micrones de espesor) a lo largo
de la pared del tubo. La concentración de medicamento en la pared
está pues determinada según el volumen y la concentración del
medicamento inyectado. Dado que en los caudales de inyección más
elevados (superiores a 1 ml/min), es posible casi saturar la pared
distal de un vaso con la transfusión, en los estudios
experimentales ulteriores hemos escogido inyectar los reactivos
fuertemente concentrados en un caudal pequeño (de 0,05 a 0,1
ml/min.) para evitar la dilución significativa de la sangre con el
tampón en la pared del vaso.
Brevemente, el dispositivo utilizado en los
estudios in vitro está compuesto por un injerto vascular
(GORE TEX®, distancia internodal de 30 \mu) a base de TEFLON®
expandido estándar, corto (aproximadamente de 2 cm) y de diámetro
interior de 4, 0 mm. Igualmente, para injertos de este tipo, la
distancia internodal, medida de porosidad, puede variar alrededor de
10 \mu a 90 \mu.
Un depósito de globito de caucho de silicona ha
sido colocado alrededor del injerto para introducir los agentes a
través de la pared del injerto, que, en consecuencia, pueden
penetrar en el flujo de circulación solamente a nivel de la parte
del depósito recubriendo la superficie del injerto. Con el fin de
estudiar dicho sistema in vitro, un colorante azul de
"Evan" ha sido inyectado (en razón de 0,05 a 0,1 ml/min.) con
una circulación acuosa a través del dispositivo (en razón de 30
ml/min.), proporcionado según la diferencia de viscosidad entre el
agua y la sangre con el fin de simular un caudal sanguíneo de 100
ml/min. El colorante ha penetrado en el espacio luminal de manera
uniforme, alrededor del injerto. Una muestra de colorante ha sido
hecha con ayuda de los globitos colocados de 1 a 3 cm. hacia abajo.
Los valores de las concentraciones, obtenidos por análisis
colorimétrico, serían iguales, más o menos sobre 10%, a las
previstas teóricamente (sin duda debido a las condiciones de
circulación experimentales que no fueran teóricamente perfectas) sin
embargo, la excelente concordancia entre la teoría y la
experimentación permite confirmar que el análisis teórico de las
características de circulación de la capa límite era precisa.
Con el fin de documentar la eficacia de dicho
procedimiento de administración local de medicamento en la capa
límite, un dispositivo de administración local de medicamento, tal
y como se describe aquí y suministrado por la presente invención,
ha sido insertado en el lumen de un segmento de prolongación de un
shunt arteriovenoso femoral de babuino, y el segmento de
distribución de sustancia ha sido colocado a 2 ó 3 cm
(aproximadamente) de un segmento de injerto vascular de DACRON®
altamente trombógeno. El caudal sanguíneo a través del segmento de
prolongación ha sido ajustado a 100 ml/min., un valor clásico de
los encontrados en las arterias carótidas e ilíacas en los babuinos
de más o menos 10 kg. Un modelo de shunt ex vivo de babuino
de una trombosis de in injerto de DRACON®, y su utilidad para lo
que es de evaluación de los efectos de una terapia antitrombótica,
ha sido anteriormente descrito (ver, por ejemplo S.R. Hanson, et
al, Arterioesclerosis, 5:595-603, (1985);
S.R. Hanson, et al., J Clin Invest,
81:149-158, (1988); A. Gruber, et al.,
Blood, 73: 639-642, (1989); A. Gruber, et,
al., Circulation, 84:2454-2462, (1991);
y W.C. Krupski, et al., Surgery 112; 433- 440,
(1992)).
El agente inyectado era antitrombina,
D-Phe-Pro-Arg
clorometil cetona (PPACK). Hemos escogido este agente, por que, en
el pasado, hemos estudiado los efectos que siguen a una perfusión
por vía intravenosa en el mismo modelo de trombosis, lo cual nos
permite así hacer comparaciones con el acercamiento concerniente a
la administración local. (ver, por ejemplo, S.R. Hanson, et
al., Proc Acad Natl Sci, USA, 85: 31843188 (1988); A.B.
Kelly, et al., Blood, 77: 1006-1012,
(1991); y S.R. Hanson, et al., Trombosis and
Hemostatis, 65(6): 813, (1991)).
El PPACK ha sido mezclado con una solución salina
isotónica que ha sido inyectada con una concentración de 0.1
\mug./min. El depósito de plaquetas, determinado por estampado de
plaquetas con ayuda de ^{111}Indio, ha sido medido después de 30
min. de exposición en la sangre. Una curva
dosis-respuesta de la administración local y de la
administración por vía intravenosa (i.v.) ha sido efectuada de
forma casi simultánea por la inyección de PPACK. Dichos datos
sugieren simplemente que la forma de las curvas
dosis-respuesta de la perfusión local y de la
perfusión por vía intravenosa para cada uno de los agentes es
similar. Dichos datos permiten igualmente determinar la eficacia
relativa de la administración de un medicamento por vía intravenosa
versus la administración local de dicho medicamento. Así,
según los procedimientos de optimización aquí descritos, la
posología local de PPACK necesaria para inhibir el depósito de las
plaquetas y la formación de trombos sería aproximadamente reducida
en 400 veces (para la perfusión local versus la terapia
sistémica por vía intravenosa) después de 30 minutos de exposición
en sangre (ver figura 15). Igualmente, las leyes de la cinética de
separación de primer orden prevén que, cuando agentes son
inyectados localmente, las concentraciones locales de medicamento
en la capa límite sobrepasarán las concentraciones sistémicas en
circulación según estos mismos factores (dicho de otra forma, 400
veces para el PPACK a un nivel de exposición en la sangre de 30
minutos). Este procedimiento de predicción de las posologías
necesario puede ser utilizado para otras sustancias con el fin de
determinar el régimen de tratamiento apropiado.
Una inyección por vía intravenosa de PPACK en
razón de 45 \mug/kg-min en babuinos de 10 kg
teniendo un volumen plasmático de alrededor de 500 ml permite
inhibir la formación de trombos y de producir concentraciones
plasmáticas en estado de equilibrio superiores a 1 \mug/ml con
una semi vida aparente in vivo del PPACK de alrededor de 2,5
minutos (S.R. Hanson et al., Proc Natl Acad Sci, USA,
85: 3184-3188 (1988)). Los estudios teóricos e in
vivo (en los procedimientos de optimización aquí expuestos)
prevén que, en el estudio de un shunt, la inyección de una solución
de PPACK (5 \mug/ml.) con un caudal de 0,1 ml/min. permite
obtener una concentración en la pared de 1 a 2 \mug/ml. (de otra
forma, una dilución de la solución intravenosa de 60 a 80%), lo
cual representa esencialmente la concentración plasmática expuesta
anteriormente permitiendo inhibir de manera eficaz la formación de
trombos en los estudios de perfusión por vía intravenosa. En
consecuencia, dichos datos con el PPACK muestran que la sustancia
inyectada está concentrada eficazmente en la capa límite que ocupa
solamente alrededor de 5% de la sección de un tubo de 4 mm. de
diámetro interior teniendo un caudal total de 100 ml/min.
En resumen, la capa límite, en la cual todo
medicamento está concentrado eficazmente, de 2 a 3 cm. hacia abajo,
comprende una anilla en la interfaz sangre/vaso que ocupa solamente
alrededor de 5% de la sección de un tubo. Así, las necesidades
reales de medicamento a nivel de dicha zona serán remarcadamente
débiles. Por ejemplo, con el fin de mantener concentraciones locales
de PDGF-BB (un factor de crecimiento derivado de
las plaquetas) de 10 ng/ml., nosotros inyectaríamos una solución de
PDGF de 100 ng/ml. a 0,05 ml/min. (dicho de otra forma, una
dilución al 90% de la solución intravenosa) o más o menos 7
\mug/día, una necesidad remarcadamente poco elevada para el
tratamiento de animales más grandes.
En consecuencia, cuando se conocen las
concentraciones terapéuticas estándar de una sustancia administrada
en terapia clásica (sistémica) por vía intravenosa, podemos prever
la posología y el esquema posológico para la administración local
de dicha sustancia con ayuda de los dispositivos de la presente
invención. Además, aunque la farmacocinética de numerosos agentes
pueda ser compleja, estos problemas están fuera de propósito para
agentes en los que la semi-vida es inferior a
algunas horas, dado que la recirculación de un medicamento tendrá
muy poco efecto sobre las concentraciones de medicamento en la capa
límite. Estos datos indican que los procedimientos de la presente
invención tienen la ventaja de permitir conocer las concentraciones
locales de medicamento, con una buena aproximación, permitiendo
objetivar los tejidos.
Tres aproximaciones de administración del PPACK
en la superficie de un injerto trombógeno de DRACON® implantado en
un shunt arteriovenoso (av) ex vivo de babuino han sido
evaluados con el fin de determinar su eficacia en cuanto a la
disminución de la formación de trombos y del depósito de plaquetas
después de 30 minutos de exposición del injerto en la sangre. El
caudal sanguíneo a través del shunt arteriovenoso ex vivo ha
sido ajustado a 100 ml/min. por cada administración. Los injertos
de DRACON® se conocen para trombosar activamente incluso si
solamente una parte de la superficie trombónega de DRACON® está
expuesta al caudal sanguíneo (ver A. Gruder et al.,
Blood, 23: 639-642 (1989)). Una
administración sistémica de PPACK por vía intravenosa de 400
\mug/min. ha sido necesaria para reducir el depósito de plaquetas
sobre el injerto de DRACON® al 90% después de 30 minutos de
exposición en la sangre. (ver figura 15).
La inyección local en la capa límite de
circulación sanguínea situada a 2 ó 3 cm. en la proximidad al
injerto trombógeno de DRACON® ha sido realizada con ayuda del
modelo descrito en el ejemplo II anterior. Una concentración de
medicamento administrado localmente de 0,5 \mug/min. después de 30
minutos de exposición en la sangre, ha sido necesaria para reducir
el depósito de plaquetas sobre el injerto de DRACON® al 90% (ver
figura 15).
La inyección local en la capa límite de
circulación sanguínea situada a 2 ó 3 cm próxima al injerto de
DRACON® ha sido igualmente realizada por la colocación de un
dispositivo de administración local de medicamento, tal y como se
describe aquí, en el lumen del shunt ex vivo. Brevemente, un
catéter fijo (10) del tipo representado en la figura 1, dotado de
un segmento de distribución (22) de sustancia, ha sido colocado en
el lumen de un segmento de prolongación ex vivo a
aproximadamente 2 ó 3 cm. cercano al lugar de distribución de
objetivo (de otra forma, el injerto de DRACON®), tal y como se
ilustra en la figura 5 que representa el segmento de distribución
(22) de sustancia desplegada cerca de una zona de estonosis
arterial. La configuración de enroscado del segmento de
distribución (22) de sustancia y la posición de los orificios de
distribución (24) de sustancia se prevén para administrar
directamente el PPACK, inyectado en la capa límite de la sangre
circulando a través del shunt ex vivo próximo al injerto de
DRACON®. El PPACK ha sido inyectada por el punto de acceso por
inyección (36), por el lumen (20) del tubo (12), por los orificios
de distribución (24) de sustancia, y en el lumen del shunt ex
vivo (no representado). La inyección de PPACK con una velocidad
de 1 \mug/min. ha permitido reducir eficazmente en un 90% la
formación de trombos en el injerto de DRACON® con respecto a las
muestras, después de 30 minutos de exposición en la sangre. (ver
figura 15).
El depósito de plaquetas sobre la superficie del
injerto de DRACON® ha sido medido durante 30 minutos en shunts
ex vivo repartidos en dos grupos. La superficie del injerto,
en un grupo de 3 animales, ha sido tratada por la administración
local de PPACK por inyección con ayuda de catéteres alojados aquí
descritos, con un caudal de 1 \mug/min. Estos datos han sido
comparados con un segundo grupo constituido por 21 animales muestra
(ver figura 16). El depósito de plaquetas ha sido medido como se ha
descrito anteriormente, mediante la estampación de plaquetas con
ayuda de ^{111}Indio. Las plaquetas se acumulan sobre la
superficie del injerto de DRACON® de forma exponencial en animales
muestra (no tratados). Sin embargo, los animales tratados (PPACK a
1 \mug/min.) han mostrado una reducción (o una inhibición) del
90% del depósito de plaquetas en 30 minutos.
Estos datos indican que los catéteres alojados
destinados a la administración local suministrados por la presente
invención presentan una excelente correlación con los datos de
circulación de la capa límite, ya que ello ha sido previsto por el
análisis teórico (ejemplo I) y demostrado por los datos de la
administración local in vitro (ejemplo II). Además, la
aproximación relativa a la inyección por catéter ha permitido
reducir las necesidades terapéuticas en medicamento de un factor en
al menos 400 veces, necesidades que eran necesarias para la
administración sistémica por vía intravenosa clásica.
Aunque el presente procedimiento haya sido
descrito haciendo referencia a detalles específicos de ciertos
modos de realización del mismo, estos detalles no se dan con la
intención de limitar el marco de la invención a la excepción de y
en la medida en que se incluyen en las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (16)
1. Dispositivo (10) para la administración local
de una sustancia en un lugar predeterminado en un conducto de
tejido natural (50) del cuerpo de un mamífero, el conducto (50)
teniendo una superficie luminal (48) definiendo un lumen,
comprendiendo un tubo flexible alargado (12) teniendo una longitud y
un diámetro preseleccionados, conteniendo una superficie externa
(14), un extremo próximo (16) un extremo distal (18) y un lumen
(20) extendiéndose longitudinalmente a través del mismo, conectando
los extremos próximo y distal (16, 18) con el extremo próximo (16)
definiendo una apertura (17) a través de la misma, el tubo (12)
conteniendo un segmento de distribución (22) de sustancia vecino
del extremo distal (18), el segmento de distribución (22) de
sustancia siendo móvil entre una primera posición de reposo en la
cual hay una primera forma comprendiendo una bobina hueca formada
por diversas espiras de espiral alrededor del eje longitudinal del
dispositivo (10), una segunda posición en la cual hay una segunda
forma sensiblemente lineal, y una tercera posición funcional en la
cual hay una tercera forma, la tercera forma situándose entre las
primera y la segunda posiciones y siendo sensiblemente similar a la
bobina hueca de la primera forma, comprendiendo además un medio de
desplazamiento (26) para desplazar el segmento de distribución (22)
de sustancia de su primera posición a su segunda posición, el
segmento de distribución (22) de sustancia tendiendo a retornar a
la primera posición cuando el medio de desplazamiento (26) no se
aplica más al segmento de distribución (22) de sustancia;
comprendiendo además un medio (35) para introducir la sustancia en
el lumen (20) del tubo (12) para su administración en el conducto
de tejido natural (50), el segmento de distribución de sustancia
está provisto de una pluralidad de orificios de distribución (24)
de sustancia en la superficie externa que están en comunicación
fluida de fluido con el lumen (20) del tubo (121).
2. Dispositivo (10) según la reivindicación 1, en
el cual los orificios de distribución (24) de sustancia tiene una
localización preseleccionada que hace que los orificios sean:
- i)
- yuxtapuestos con la superficie luminal (48) del segmento de distribución (22) de sustancia de tal manera que una sustancia suministrada a través de los mismos toca directamente la superficie luminar (48) del conducto de tejido (50); ó
- ii)
- vecinos de la superficie luminal (48) del segmento de distribución (22) de sustancia de tal manera que una sustancia suministrada a través de los mismos es suministrada en el conducto de tejido natural (50) vecino de la superficie luminal (48) del mismo; o
- iii)
- frente a una parte de la superficie externa (14) del segmento de distribución (22) de sustancia que toca la superficie luminal (48) del conducto de tejido natural (50) de tal manera que una sustancia suministrada a través de los mismos está suministrada en la capa límite de un fluido derramándose en el lumen (20) del conducto de tejido natural (50).
3. Dispositivo (10) según la reivindicación 1 ó
2, en el cual el extremo distal (18) del tubo (12) define además
una apertura a través del mismo que está en comunicación de fluido
con el lumen (20) del tubo (12) y la apertura definida por el
extremo próximo (16) del mismo.
4. Dispositivo (10) según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual el medio de desplazamiento
(26) comprende un hilo de guía (28) teniendo una punta distal (30)
que es insertable de manera amovible en la apertura próxima (117)
del lumen (20) del tubo (12) y por la apertura del extremo distal
(18) del mismo, el hilo guía (28) está suficientemente rígido para
mantener el segmento de distribución (22) de sustancia en la dicha
segunda posición, permitiendo así el desplazamiento del segmento de
distribución (22) de sustancia en el conducto (50) hasta el lugar
predeterminado.
5. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual la apertura próxima (117)
y/o la apertura distal (17) del lumen (20) de tubo (12) es móvil
entre una posición cerrada que forma una junta estanca de los
fluidos y una posición abierta que permite el paso del hilo de guía
(28).
6. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual el extremo distal (18) del
tubo (12) forma una junta estanca de los fluidos del lumen (20) del
tubo (12) y el dispositivo (10) comprende además un hilo de guía
(28) teniendo una punta distal (30) y un extremo de anclaje próximo,
el hilo de guía (28) está montado sobre el tubo (12) en el extremo
distal (18) del mismo para guiar el tubo (12) en el lumen (20) del
conducto de tejido natural (50) hasta el lugar predeterminado.
7. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual el medio de desplazamiento
(26) comprende un estilete (239) teniendo una punta distal (30) que
es insertable de manera amovible en la apertura próxima (117) del
lumen (20) del tubo (12), en el lumen (20) del tubo (12) hasta el
extremo distal (18) del mismo, el estilete (239) está
suficientemente rígido para mantener el segmento de distribución
(22) de sustancia en dicha segunda posición para permitir el
despliegue del segmento de distribución (22) de sustancia en el
conducto (50) hasta el lugar predeterminado.
8. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual el segmento de
distribución (22) de sustancia está constituido por un material
biocompatible resistente escogido entre los polímeros, el caucho
sintético, el caucho natural, el metal y el plástico preformado en
una configuración axialmente enrollada, de forma que el segmento de
distribución (22) de sustancia está normalmente en dicha
configuración axialmente enrollado.
9. Dispositivo (10) según la reivindicación 8, en
el cual el material es uno de los siguientes:
- i)
- un polímero no biodegradable escogido entre el poliuretano, el polietileno, el poli(etileno tereftalato), el politetraflúoretileno, el poli(etileno/acetato de vinilo), la poliamida y el nylon;
- ii)
- un polímero biodegradable escogido entre los poli (ácido láctico) y los poli (ácido glicólico);
- iii)
- un metal escogido entre el acero inoxidable, y el tántalo, el platino y el nitinol.
10. Dispositivo (10) según la reivindicación 9
iii), en el cual el metal es nitinol y en el cual el medio de
desplazamiento (26) se adapta para exponer el nitinol a un fluido
teniendo una temperatura comprendida entre alrededor de 40 y 65ºC,
y en el cual el fluido se escoge en el conjunto comprendiendo una
solución de Ringer, una solución de Ringer al lactato, una solución
de dextrosa al 5%, una solución de dextrosa al 10%, una solución
salada normal, una solución salada ½ normal, una solución salada ½
normal y al 5% de dextrosa, y de agua esterilizada.
11. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, comprendiendo además una membrana
semi-permeable (58) que cubre la superficie externa
(14) del segmento de distribución (22) de sustancia y los orificios
de distribución (24) de sustancia definidos en la misma, de forma
que la administración de una sustancia por los orificios de
distribución (24) de sustancia definidos en la misma, de manera que
la administración de una sustancia por los orificios de
distribución (24) de sustancia en el lugar predeterminado se
produce con un caudal preseleccionado.
12. Dispositivo (10) según la reivindicación 11,
en el cual la membrana semi-permeable (58)
comprende uno de los materiales siguientes:
- i)
- un material biocompatible escogido entre el conjunto comprendiendo un polímero biodegradable y un polímero no biodegradable; o
- ii)
- un polímero no biodegradable escogido entre el politetraflúoretileno, el poli(etileno/acetato de vinilo), el polietileno y el poli(etileno tereftalato).
13. Dispositivo (10) según la reivindicación 11 ó
12, en el cual el caudal preseleccionado está comprendido entre
alrededor de 0,01 y 1,0 ml/minuto.
14. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual el segmento de
distribución (22) de sustancia comprende un punto de acceso por
inyección (36) enganchado en el tubo (12) en la proximidad del
extremo próximo (16) que está en comunicación de fluido con el
lumen (20) del tubo (12) de forma que una sustancia sea
administrable en el lumen (20) del conducto de tejido natural (50)
vía el punto de acceso (36).
15. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, comprendiendo además al menos una
apertura (17) en la superficie externa (14) del tubo (12) que está
en comunicación de fluido con el lumen (20) del tubo (12), la
apertura (17) está situada entre el segmento de distribución (22) de
sustancia y el extremo próximo (16) del tubo (12), de forma que al
menos una parte de una sustancia suministrada en dicho lumen (20)
es capaz de pasar en el conducto de tejido natural (50) por dicha
apertura (17).
16. Artículo conteniendo un dispositivo (10)
conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un
medicamento, el medicamento siendo escogido:
- i)
- un anticoagulante, eventualmente escogido entre la heparina, la hirudina, el hirúlog, el hirugen, la proteína C activada o no, los antagonistas sintéticos de la trombina, el factor VIIa, el factor Xa y los factores de coagulación activados o no;
- ii)
- una sustancia que se opone al depósito de plaquetas y a la formación de trombos, y que es eventualmente escogida entre la plasmina, el activador de plasminógeno tisular (tPA), la urokinasa (UK), la prourokinasa de cadena simple (scu-PA), la estreptokinasa, las prostaglandinas, los inhibidores de ciclooxingenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa, los inhibidores de tromboxano sintetasa, los antagonistas de receptores de glicoproteínas, comprendido GP Ib y GP IIB/IIIa, los antagonistas de los receptores de colágeno, y los antagonistas de los receptores plaquetarios de trombina;
- iii)
- una sustancia que afecta las funciones metabólicas de las plaquetas, y que está eventualmente escogida entre las prostaglandinas, los inhibidores de ciclooxigenasa, los inhibidores de fosfodiesterasa, los inhibidores de tromboxano, los inhibidores del transporte de calcio, y los antagonistas del AMP cíclico;
- iv)
- una sustancia que impide la restenosis de los vasos sanguíneos, y que es eventualmente escogida entre un factor de crecimiento, un inhibidor de factor de crecimiento, un antagonista de receptor de factor de crecimiento, un represor de transcripción, un represor de traducción, un ADN anti-sentido, un ARN anti-sentido, un inhibidor de réplica, los anticuerpos inhibidores, los anticuerpos dirigidos contra los factores de crecimiento, las moléculas bifuncionales comprendiendo un factor de crecimiento y una citotoxina, y las moléculas bifuncionales comprendiendo un anticuerpo y una citotoxina;
- v)
- o una sustancia que es un vasodilatador y que es eventualmente escogida entre nitroglicerina, nitroprusiato, agentes que liberan óxido nítrico y agentes que inhiben el transporte de calcio.
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