JPH10500028A - 局所投与のための装置およびその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物の体内における天然組織導管に物質を局所的に送達する装置（１０）である。装置（１０）は、流体の流れを中断させずに、天然組織導管を通って流れる流体の境界層に、物質を局所的に送達する手段を提供する物質送達セグメント（２２）を有している。例えば、物質を標的処理領域に局所的に静脈を通って送達するために、留置カテーテルが提供される。また、本発明の装置を用いて、物質を、哺乳動物の体内における天然組織導管に局所的に送達する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 局所投与のための装置およびその使用法 本発明は、Hational Institute of Healthにより与えられたグラント第HL 314 69号により、米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明に関する権利 を有する。 関連出願のクロスレファレンス 本願は、1993年４月14日に出願され現在審査中の米国特許出願第08/046,622号 の出願の継続出願であり、その内容は本願明細書中で援用される。 発明の分野 本発明は、血管等の天然組織導管の所定の部位へ物質(substance)を局所送達 するための装置、およびその装置を使用する治療法(methods of therapy)に関す る。特に、本発明は天然組織導管を流れる液体の境界層への薬物の局所送達に関 し、それによって、例えば血管形成部位等の所定の部位における治療濃度(a the rapeutic concentration)を達成するのに必要とされる薬の量を低減する。 発明の背景 医療および製薬産業(pharmaceutical industry)を何十年にわたり悩ましてき た最も複雑且つ困難な問題のひとつに、身体内の標的部位における薬物の治療濃 度を、望ましくない全身的な副作用を生ぜずしていかにして局所的に達成するか である。ある特定の内臓器内の疾病を治療するための非経口または経口の物質療 法(therapy of substances)では、多くの場合、身体の他の部分において破壊的 な副作用を生じ得る臨界全身的血液レベルの達成に依存する量を投与しなければ ならない。望ましくない全身的副作用を生じる薬物による局所治療が必要となる 状況の第一の例は、損傷した血管を修復するのに使用されるプロステーゼ脈管移 植片(a prosthetic vascular graft)、パッチ(patch)あるいはステント(stent) 等の心血管プロステーゼ装置(a cardiovascular prosthetic device)の配置に伴 う合併症の予防である。 移植片は、多くの場合、プロステーゼ装置の表面と接触する血液による本来的 な血栓形成、および新内膜繊維症(neointimal fibrosis)および過形成による発 育性狭窄性閉塞(progressive stenotic occlusion)に至り得る身体の自己修復メ カニズムに関する問題を有する。移植片部位における局所的凝固および血栓の防 止に向けられた全身的療法は、多くの場合他の部位での出血のために複雑となる 。同様に、成長メディエイタ(growth mediators)あるいは化学療法剤(chemother apeutic agents)による全身的治療は、具体的に標的とされない組織での過形成 反応あるいは形成不全反応を起こし得る。同様に、血管拡張剤(vasodilators)の 投与は、全身的な低血圧を起こし得る。 脈管移植片そのものをより非血栓形成性とするための多くの試みがなされてお り、例えば移植片の管腔表面を非血栓形成性ポリマーでコーティングする（米国 特許第4,687,482号）、同様に細胞でコーティングする（米国特許第5,037,378号 ）あるいは抗凝固剤を含むポリマーコーティングでコーティングする（PCT出願 第WO91/12279号）等である。これらの試みにより組織片移植に関わる成功率が向 上されているものの、凝固(clotting)、血栓形成(thrombosis)および再狭窄(res tenosis)等、特に繊維増殖(fibroplasia)およびスムーズ筋肉増殖(smooth muscl e proliferation)によると見られるものによる合併症は未だに数多く存在する。 同様に、脈管内手段による局所投薬を実施するために、多くの試みがなされて いる。経皮管腔内冠状動脈形成(percutaneous transluminal coronary angiopla sty; PTCA)用バルーン膨張カテーテルでは、バルーンの外表面上に薬剤のコーテ ィングがなされた設計となっている（例えば、米国特許第5,102,402号および第5 ,199,951号）。他のPTCAカテーテルでは、WolinskyカテーテルのようにPTCAバル ーンの壁面に薬剤注入のための穿孔を有し、あるいは米国特許第5,049,132号に 見られるようにバルーンの中にバルーンを有する設計となっている。しかし、こ れらのカテーテルは、多くの場合、血液流を混乱させ遠位組織潅流(distal tiss ue perfusion)を低減させる。スタック潅流カテーテル(Stack perfusion cathet er)および米国特許第5,181,971号で具体化されているカテーテル等の他のカテー テルでは、遠位組織潅流を混乱させずに薬物の送達を促進させる設計がなされて いる。しかし、これらの装置は、その臨床上の応用が限られており、嵩が高く、 脈管の標的となる治療領域の近位に固定することができない。また、非脈管の応 用に使用できない。 したがって、例えば脈管修復部位等の所定の部位で治療薬剤(therapeutic dru gs)の局所濃度を、望ましくない全身的副作用を生ぜずして高く維持し得る局所 治療法(local therapy)を提供する手段および方法が当該分野において必要とさ れる。特に、標的となる治療領域の近位の脈管壁に近い血液流の境界層に、直接 に最小濃度の治療剤を提供し、治療効果を得るのに必要な薬剤の量を大きく減少 させる必要がある。 また、身体の多くの領域での癌および他の疾病の治療のための有効な局所治療 法であり、化学療法が標的とされる組織に限局され、それによって全身投薬によ る望ましくない全身的副作用を防止できる治療法を提供する必要がある。 発明の要旨 本発明は、哺乳類の身体のあらゆる天然組織導管(any natural tissue condui t)へ物質を局所的に送達し、それによって標的とされる組織に対する局所療法(l ocalized therapy)を提供する手段を提供することによって、標的とされる組織 に対する局所療法の提供の必要性を満足する。本発明の他の実施態様は、リンパ 管(lymphatic vessels)、胆汁腺(bile ducts)、尿管(ureters)、腸管(intestina l tract)、呼吸支(respiratory tree)に限定はされないが、それらを含むあらゆ る導管の所定の部位への局所薬物送達を提供するために使用し得る。例えば、膀 胱の移行性細胞腫瘍(a transitional cell carcinoma)は、本発明の装置を尿管 に挿入し適切な薬剤を送達することにより、化学療法剤によって効果的に治療す ることができる。組織導管（脈管壁近く）を流れる液体の境界層への物質の送達 によって、標的とされる治療領域における治療効果を得るのに必要とされる薬物 の量は大きく低減される。 一実施態様では、薬物送達装置は、哺乳動物の身体の天然組織導管内の所定の 部位へ物質を送達するために特別に設計された物質送達セグメント(a substance delivery segment)を備えた、ロープロファイルで留置注入カテーテル(a low p rofile，indwelling infusion catheter)である。物質送達セグメントにより、 導管内の通常の液流を混乱させること無しに、例えば薬物等の物質を、導管を流 れる液体の境界層へ直接送達することが可能となる。 更に、天然組織導管内の所定の部位へ物質を局所的に送達する方法が提供され る。例えば、冠状動脈血管形成部位における血栓形成は、本発明の方法および装 置を使用し、PTCA部位へ直接、抗凝固剤を少量送達することによって防止するこ とができる。 更に、本発明は、脈管移植片からなる移植片部位へ薬剤を局所送達するための 、多孔性部分(porous portion)と移植片の外表面に取り付けられ多孔性部分に重 なる薬物リザーバー部分(reservoir for the drug)とを有する装置を提供し、リ ザーバー部分の内部は、脈管移植片の表面と接触する管腔の血液流と液体を介し て多孔性部分を通じて行き来でき、リザーバー部分に貯められた薬物は移植片の 管腔面に送達される。更に、本発明は、同様にして構築される脈管パッチを提供 する。本発明の一実施態様では、リザーバー部分に薬物あるいは治療上の要求の 変化に伴い異なる薬物を再度充填できるように、リザーバー部分に取り付けられ リザーバー部分と行き来できるチューブが提供される。本発明の他の実施態様は 、リザーバー部分に薬物を送達しリザーバー部分内を望ましい圧力に維持するた めの、チューブに接続されたポンプを更に備える。更に、本発明は、脈管プロス テーゼ装置に伴って起こり得る凝固(coagulation)、血栓形成(thrombus formati on)、繊維形成(fibrosis)および再狭窄(restenosis)に限定はされないがそれら を治療あるいは予防するための方法を提供する。 図面の簡単な説明 図１は、カテーテルとしての局所薬物送達装置を示す、本発明の第１の実施態 様の斜視図である。 図２は、カテーテルの管腔に挿入されたガイドワイヤを示す、第１の実施態様 の長手方向断面図である。 図３は、図２中の3-3線に沿った、カテーテルの断面図である。 図４は、物質送達セグメント(substance delivery segment)が第３の位置にあ る、動脈内の狭窄病変(stenotic lesion)に配置された第１の実施態様の斜視図 である。 図５は、物質送達セグメントが第３の位置にある、動脈内の狭窄病変の近位の 所定の部位に配置された第一の実施態様の斜視図である。 図６は、物質送達孔(substance delivery hole)のひとつの可能な位置を示す 、図４中の6-6線に沿った、第１の実施態様の断面図である。 図７は、物質送達孔の第２の可能な位置を描写する、図５中の7-7線に沿った 、第１の実施態様の断面図である。 図８は、物質送達孔の第３の可能な位置を描写する、第１の実施態様の断面図 である。 図９は、カテーテルの第１の管腔に挿入されたガイドワイヤを有するカテーテ ルとしての局所薬物送達装置を示す、本発明の第２の実施態様の長手方向断面図 である。 図10は、第１の管腔と第２の管腔とのひとつの可能な構成を示す、図９中の10 -10線に沿った、第２の実施態様の断面図である。 図11は、第１の管腔と第２の管腔との第２の可能な構成を描写する、第２の実 施態様の断面図である。 図12は、第１の管腔と第２の管腔との第３の可能な構成を描写する、図９中の 10-10線とほぼ同じ位置における、第２の実施態様の断面図である。 図13は、本発明の第３の実施態様の斜視図である。 図14は、本発明の第４の実施態様の斜視図である。 図15は、ヒヒのエクスビボ吻合モデルでの従来の全身的静脈内注入および局所 血栓形成阻害を示すグラフである。 図16は、ヒヒのエクスビボ吻合モデルでのPPACKの局所注入による、本明細書 血小板沈着の阻害を示すグラフである。 例示的な実施態様の詳細な説明 本発明は、以下の具体的な実施態様の詳細な説明、ならびに詳細な説明に含ま れる実施例および図面を参照することによってさらに容易に理解され得る。 請求の範囲で用いられている部材は、単数または複数のものを意味し得る。 本発明は、哺乳類の生体における天然組織導管の所定部位に物質を局所送達す るための装置を提供する。本明細書で用いる用語「天然組織導管」は、物質を運 搬する機能を有する哺乳類生体の任意の領域を意味し、心臓血管系の血管（動脈 および静脈）、リンパ系の管、腸管（食道、胃、小腸、大腸、および結腸）、肝 臓、胆嚢、および胆管の門脈大静脈系、尿路系（尿管、膀胱、および尿道）、呼 吸器系（気管、気管支、および細気管支）、内分泌器を生体の他の領域に結合す る管および小管を含むが、これらに限定されない。本発明の装置は、天然組織導 管が存在するすべての哺乳類またはすべての動物において用いられ得る。 本明細書で説明する装置は、交換可能に「カテーテル」とも呼ばれ、上述の哺 乳類生体の天然組織導管における管腔内（例えば、脈管内）用に設計されている 。 本明細書で用いる用語「所定部位」は、天然組織導管内の任意の部位、または 天然組織導管によってアクセス可能な任意の部位を意味し得る。所定部位は、装 置の物質送達セグメントが設けられる（配置される）導管内の部位であり得、導 管の健康な部分と病んだ部分とを含み得る。所定部位は、天然組織導管の病んだ セグメントの近位側（上流側）であり得る。特に、所定部位は、導管を通って流 動する流体を介して治療するためにアクセス可能な設置部位の遠位側（下流側） にある標的治療領域または器官の治療を可能にする物質送達セグメントを設ける ために選択された部位であり得る。 用語「所定部位」はまた、用いられる文脈によって、導管の管腔内の（断面直 径に対する）位置であって、そこから物質が導管の管腔中に送達される位置をも 示し得る。例えば、所定部位は、導管を通って流動する流体の境界層であり得る 。本明細書で用いる「境界層」は、代表的には、導管の断面積のほんの約５％を 占有する流体導管界面において環状リングを含む。 用語「標的治療領域」は、本明細書に記載される装置によって投与される物質 の有益な効果または治療効果を受けることを意図する任意の領域を含むものとす る。例えば、標的治療領域は、血管内の狭窄病変、進行中の血栓、PTCA部位、局 在化腫瘍等であり得る。 ここで図１から図８を参照すると、第一実施態様の装置10は、所定の長さおよ び直径を有する長く延びた可撓性チューブ12を有する。チューブ12の長さおよび 直径は、導管のサイズ、および、導管の侵入点と装置10が設けられる所定部位と の間の距離によって変化することは言うまでもない。例えば、人間の大人の大腿 動脈を介して心臓内に配置するように設計されたカテーテルの典型的な長さは、 約80cmと200cmとの間で、チューブの内径は、約1.0mmと4.5mmとの間であり得る 。また、大人の男性の尿道の近位で使用されるように設計されたカテーテルは、 長さが約５cmと40cmとの間で、直径が約0.1mmと3.0mmとの間である。 図１および図２に示す装置10において、チューブ12は、本体部11、内面13、外 面14、近位端部16、および対向する遠位端部18を有する。管腔20は、近位端部16 と遠位端部18とを内部連結するチューブ12を介して長手方向に延長する。近位端 部16は、開口部17を規定し、遠位端部18は、チューブ12の管腔20への開口部19を 規定する。チューブ12は、遠位端部18に隣接する物質送達セグメント22を有し、 該セグメント22は、チューブ12の管腔20と流体が連通する複数の物質送達孔24を チューブ12の外面14に規定する。 薬物を含有する物質、例えば、流体25は、チューブ12の管腔20に導入され、物 質送達孔24を介して浸出され、チューブ12の近位端部16に隣接して配置されてい る導入手段35を介して天然組織導管に送達され得る。図１および図２に示す物質 導入手段35は、チューブ12の近位端部16に隣接する管腔20と流体が連通する注入 ポート36を有する。図２に示す実施態様において、注入ポート36の管腔38は、チ ューブ12の管腔20から分岐するように一体的に形成されている。チューブ12の外 面14は、注入ポート36の外面40と連続し、チューブ12の内面13は、注入ポート36 の内面39と連続している。注入ポート36の管腔38は、円錐形の雌型受け口42へと 開口している。該雌型受け口42は、注入ポート36の管腔38と同軸上に整列し、流 体が入らないような連結部を形成する中央管腔（図示せず）を有する相補的な雄 型プラグ44を取り外し可能に収容するように設計されている。雄型プラグ44の中 央管腔は、チューブ46を介して遠隔流体源（図示せず）と流体が連通するように なっており、チューブ46の管腔（図示せず）は、雄型プラグ44および注入ポート 36の管腔38と同軸上に整列している。 図２に示すように、所望の物質、例えば、薬物を含む流体25は、注入ポート36 の雌型受け口42と、遠隔流体源の相補的な雄型プラグ42とを接続し、流体25をポ ンプ、注入、または重力によるフロー（gravity flow）を利用することによって 管腔20へと浸出させることによってチューブ12の管腔20に導入され得る。従って 、流体25を含む物質は、導入手段35、管腔20、物質送達孔24を通して天然組織導 管（図示せず）内の所定部位へ運搬され得る。 当業者には言うまでもなく、流体25は、その他多数の可能な手段の任意の手段 によって装置10に導入され得る。あるいは、例えば、流体25は、チューブ12の近 位端部16によって規定される開口部17に直接導入され得る。同様に、注入ポート 36は、限定はされないが、ルア(luer)ロックコネクタ、スナップロックコネクタ 、注入部位、および弁付きコネクタなど、遠隔物質源との接続が可能な多数の形 状のうちの任意の形状を有し得る。物質送達孔24はまた、種々の形状の任意の形 状に構成され得る。図１および図２に示す実施態様において、物質送達孔24は円 形であるが、流体25が浸出されないときには通常閉じた状態であるスリット開口 部として、チューブ12の外面14に沿って形成され得る。物質送達孔24はまた、矩 形の開口部としても形成され得る。 図１から図５に示すように、物質送達セグメント22は、少なくとも３つの位置 間で移動可能であるが、通常、第１形状（図１に示す）を有する第１のまたは停 止位置にある。物質送達セグメント22の第１形状は、物質送達セグメント22が空 洞コイルを形成するように、装置10の長軸を中心に複数にねじれた螺旋形状を有 する。 物質送達セグメント22が天然組織導管50（血管など）の管腔49を容易に通過し 、所定送達位置に到達するためには、物質送達セグメント22は、実質的に線形の 第２形状（図２に示す）を有する第２の位置をとるようにされ得る。移動手段26 は、物質送達セグメント22に適用され、セグメント22を第１の位置から第２の位 置に移動させる。「実質的に線形」とは、物質送達セグメント22が、チューブ12 の管腔20に挿入される可撓性ガイドワイヤ28（または図14に示すスタイレット） の線形形状をとり得ることを意味する。物質送達セグメント22は、第１の位置に 戻る傾向があるため、ガイドワイヤ28に沿って配置されたとき、コイル状になっ ていない物質送達セグメント22が波状の形状をとるようにガイドワイヤ28に力を かける。ガイドワイヤ28は、物質送達セグメント22を第２の位置に維持するため に可撓性であるが十分な硬さを有していなければならない。 図２に示す実施態様において、物質送達セグメント22は、移動手段26によって 第２の位置に維持される。該移動手段26は、管腔20および遠位端部18の開口部19 を通してチューブ12の近位端部16の開口部17に挿入された遠位先端30を有するガ イドワイヤ28を有する。ガイドワイヤ28は、第１部分32を有し、この第１部分32 は上向き第２部分34で終止し、第２部分34は遠位先端30で終止する。この結果得 られるチューブ12の長軸に対するガイドワイヤ先端30の形態は、所定部位、例え ば、動脈または静脈の枝または分岐点に物質送達セグメント22を配置する際に装 置を方向づけるのに使用され得る。 ここで、図４および図５を参照すると、物質送達セグメント22は、移動手段26 がこれ以上適用されなくなったときに、第１の、停止（メモリ）位置に戻る傾向 がある。導管内に配置されると、物質送達セグメント22は、通常、図４および図 ５に示す第１の位置と第２の位置との間の中間である第３のまたは動作位置に移 動し得る。物質送達セグメント22の第３形状は、第１形状（図１に示す）の空洞 なコイル形状と実質的に同様である。第３の位置において、空洞コイルの直径は 、物質送達セグメント22が第１の位置にあるときの空洞コイルの直径と同一かま たはそれよりもわずかに小さくなり得る。さらに、物質送達孔24は、第１のおよ び 第３の位置において実質的に同一の配向で配列される。上述したように、物質送 達セグメント22は、移動手段26がこれ以上適用されなくなったとき、物質送達セ グメント22が天然組織導管50の管腔の表面48に対して力を加え得るように第３の 位置をとる。この力は、天然組織導管50の管腔49内の所定位置に物質送達セグメ ント22を固定するのに十分である。管腔の表面48に対して加えられる力は、ガイ ドワイヤ28を除去した後に、管腔50内の固定位置に物質送達セグメント22を保持 するのに十分大きいが、導管50の管腔の表面48を損傷させるほど大きくはない。 図２を参照すると、チューブ12の近位端部16および遠位端部18は、チューブ12 の管腔20への開口部17、19を規定する。図２に示す実施態様において、チューブ 12の近位端部16および遠位端部18によって規定される開口部17、19は、各端部16 、18において流体がもれないように内面13を密封状態にする閉じた位置と、ガイ ドワイヤ28が開口部17、19を通過し得るようにする開いた位置との間で移動可能 である。チューブ12の本体部11は、遠位端部18において厚い環状部37を形成して いる。図４および図５に示すようにガイドワイヤ28が物質送達セグメント22から 部分的に除去されると、厚い環状部37において遠位端部18によって規定される開 口部19は、通常の閉じた位置をとり、環状部37に重なる内面13を流体がもれない ように密封状態にし、装置10を通して浸出された流体25は、天然組織導管50の管 腔40内を流動する流体の境界層（即ち、導管50の管腔の表面48に隣接した流体フ ローの層）に送達され得る。チューブ12の本体部11はまた、近位端部16において 厚くなり、ガイドワイヤが挿入されないときに、通常の閉じた位置を維持するネ ック23を形成し、それによって、ネック23に重なる内面13を流体がもれないよう に密封状態にする。あるいは、近位端部16および遠位端部18によって規定される 開口部17、19は、開口形状で維持されるように設計され得るか、または開口部17 、19のいすれか１つは、上記のように、開いた位置と閉じた位置との間を移動し 得る。 図２の実施態様において、チューブ12の近位開口部17は、ガイドワイヤ28が管 腔20に容易に挿入されるようにじょうごまたは円錐形になっている。チューブ12 の本体部11は、ネック23の近位で外側に向かって開いて円錐形状となり、近位端 部16の内面13の直径が大きくなっている。 ここで、図６から図８を参照すると、物質送達孔22は、天然組織導管50の管腔 49内の第３のまたは動作位置にあるときの物質送達セグメント22によって形成さ れる空洞コイル上の任意の多数の所定位置において、物質送達セグメント22上に 配置され得る。所定位置は、物質送達セグメント22上の任意の多数の可能な形状 であり得る。例えば、物質送達孔24a（図６に示す）は、物質送達孔24aを通して 送達される流体25が組織導管50の管腔の表面48と直接接触し、流体25が導管50の 壁に直接送達されるように、導管50の管腔の表面48と近接するように配置され得 る。例えば、本願で記載する装置は、PTCAによって形成された動脈内の病巣に直 接薬物を局所的に送達するのに用いられ得る。あるいは、物質送達孔24b（図７ に示す）の所定位置は、孔24bが導管50の管腔の表面48に隣接し、孔24bを通して 送達される流体25が、管腔の表面48に隣接した天然組織導管50の管腔49に送達さ れるようにされ得る。物質送達孔24c（図８に示す）の所定位置はまた、孔が、 導管50の管腔の表面48と接触する物質送達セグメント22の外面14の一部と対向し 、孔24cを通して送達される流体25が、天然組織導管50の管腔49に送達されるよ うにされ得る。図７および図８に記載する形状のそれぞれにおいて、物質送達孔 24bおよび24cを介した流体25の送達により、物質は天然組織導管50を通して流体 フローの境界層へと配置される。 図９から図12は、哺乳類の生体内の天然組織導管の所定部位に物質を局所送達 するのにも用いられる本発明の第二実施態様を示す。装置110は、チューブ112内 に２つの個別の管腔120、121をさらに有することを除いては、図１から図８に示 す装置と同様である。第１管腔120は、ガイドワイヤ128を通過させるためのもの であり、第２管腔121は、物質を送達させるためのものである。特に、装置110は 、所定の長さおよび直径を有する長く延びた可撓性チューブ112を有する。前述 したように、本願で記載する装置の所定の長さおよび直径は、種々の要因によっ て変化し得る。チューブ112は、外面114、近位端部116、対向遠位端部118、およ び近位端部116と遠位端部118とを内部連結するチューブ112内を長手方向に延び た第１管腔120を有する。 チューブ112は、チューブ112の外面114に複数の物質送達孔124を規定する遠位 端部118に隣接した物質送達セグメント122を有する。注入ポート136は、チュー ブ112の近位端部116に隣接して設けられている。第２管腔121は、注入ポート136 を物質送達孔124に内部連結するチューブ112の本体内に配置されている。第１お よび第２表面152、154を有するチューブ材料115の層は、チューブ112の長軸に沿 って第１および第２管腔120、121を分離する。第２管腔121は、チューブ112の内 面113によって外側が規定され、チューブ材料115の第２表面154によって内側が 規定されている。 第２管腔121は、チューブ112の全長にわたって延びていない。むしろ、遠位側 では、表面113および154が出会う点127において終止し、近位側では、表面113お よび154が出会う第２点129で終止する。チューブ112の近位端部116および遠位端 部118は、一体的に形成され、チューブ112の本体部111および内部チューブ材料1 15と連続し、それによって、点127および129において第２管腔121の近位端部お よび遠位端部を流体がもれないように密封している。しかし、第２管腔121は、 物質、例えば、薬物を含む流体125が、注入ポート136、第２管腔121、および物 質送達孔124を通して、天然組織導管（図示せず）の所定部位に送達され得るよ うに、物質送達孔124および注入ポート136と流体が連通するようになっている。 図10は、図９の10-10線に沿って取った図９に示す実施態様の側面図である。 チューブ材料115は、チューブ112の長軸に沿って第１管腔120を規定する第１表 面152を有する。チューブ材料115の第２表面154は、第２管腔121の管腔内面を規 定し、チューブ112の内面113は、第２管腔121の管腔外面を規定している。ガイ ドワイヤ128は、チューブ112の第１管腔120内に示される。言うまでもなく、第 ２管腔121に対して第１管腔120は、他に多数の可能な形状を有する。図11および 図12は、例えば、他の２つの可能な形状を示す。図11において、内部チューブ材 料115は、チューブ材料115の第１表面152および第２表面154が、第１管腔120お よび第２管腔121に対して中間面をそれぞれ形成するように、チューブ112を分岐 している。チューブの内面113は、第１管腔120および第２管腔121の外面を形成 している。内部チューブ材料115およびチューブ112の外側部分は、一体的に単一 な連続ユニットに形成されている。ガイドワイヤ128は、第１管腔120内に示され ている。あるいは、第１管腔121は、図12に示すように、偏心的に配置され得る 。 再び図９を参照すると、近位端部116および遠位端部118は、さらに、開口部11 7、119を第１管腔120内に規定する。チューブ112の本体部111は、遠位端部118に おいて厚くなった環状部137を形成している。近位端部116におけるチューブ112 の本体部111はまた、厚くなってネック123を形成している。図２を参照しながら 記載したように、開口部117、119は、各端部116、118において第１管腔120の第 １表面152を流体がもれないように密封する閉じた位置（図示せず）と、開口部1 17、119をガイドワイヤ128が通過し得る開いた位置との間で移動可能である。ガ イドワイヤ128が物体送達セグメント122から部分的に除去されると、遠位端部11 8によって規定される開口部119は、流体がもれないように密封状態となる。ある いは、近位端部116および遠位端部118によって規定される開口部117、119は、開 口形状を維持するように設計され得るか、または開口部117、119のいずれか１つ が開いた位置と閉じた位置との間で移動し得る。 図９に示す実施態様において、チューブ112の近位端部116の近位開口部117は 、ガイドワイヤ128が管腔120に容易に挿入されるようにじょうごまたは円錐形に なっている。チューブ112の本体部111は、ネック123の近位で外側に向かって開 いて円錐形状となり、近位端部116における第１管腔120の第１表面152の直径が 大きくなっている。 第１の実施形態についても説明したように、物質送達セグメント１２２は少な くとも３つの位置の間を移動し得る。すなわち、セグメントが（図１に示す実施 形態と同様の）第１の形状を有する第１の位置すなわち静止位置と、セグメント が（図２に示すような）第２の形状を呈する第２の位置と、セグメントが（図４ 〜図５に示す実施形態と同様の）第３の形状を呈する第３の位置すなわち動作位 置と、の３つの位置である。この第３の位置は、第１の位置と第２の位置との中 間である。 図９に示す実施形態において、物質送達セグメント１２２は、既に説明した図 １、図２、図４および図５に示す物質送達セグメントと同様に、第１、第２およ び第３の位置の間を移動する。しかしながら、物質送達セグメント１２２は、移 動手段１２６により第２の位置に維持される。この移動手段１２６は、遠位先端 １３０を有するガイドワイヤ１２８を備えている。ガイドワイヤ１２８は、チュ ーブ１１２の近位端部１１６において開口部１１７の中に挿入され、第１の管腔 １２０を通り、その遠位端部１１８において開口部１１９から突出している。ガ イドワイヤ１２８は、上方を向いた第２の部分１３４をその終端に有する第１の 部分１３２を有している。この第２の部分１３４はどうかというと、遠位先端１ ３０をその終端に有している。その結果、ガイドワイヤの先端１３０はチューブ １１２の長手方向の軸に対して傾斜した態勢にあるので、そのような態勢は、物 質送達セグメント１２２を所定の部位（例えば、細気管支などの気管支のある枝 の中）に配置する際に装置１１０の向きを決めるのに用いられ得る。 流体１２５（例えば薬剤などの物質を含有する）は、その物質をチューブ１１ ２の管腔１２０内に導入することによって物質送達孔１２４を通して注入され得 る。その結果、チューブ１１２の近位端部１１６に隣接して位置決めされた導入 手段１３５を介して天然組織導管内に送達され得る。図９に示す物質導入手段１ ３５は、その近位端部１１６に隣接するチューブ１１２の第２の管腔１２１と流 体連絡している注入ポート１３６を備えている。物質導入手段１３５の管腔１３ ８は、分岐した形状により、チューブ１１２の管腔１２１と一体的に形成されて いる。チューブ１１２の外部表面１１４は、注入ポート１３６の外部表面１４０ と連続している。注入ポート１３６の管腔１３８は、円錐状の雌型受け口１４２ に向かって開口している。雌型受け口１４２は、中央管腔（図示せず）を有する 、相補的な形状の雄型プラグ１４４を脱着可能に受け入れ得るように設計されて いる。雄型プラグ１４４は、注入ポート１３６の管腔１３８と同軸の位置にあり 、それによって液密接合を形成している。雄型プラグ１４４の中央管腔は、チュ ーブ１４６を介して遠隔流体源（図示せず）と流体連絡している。チューブ１４ ６の管腔（図示せず）は、雄型プラグ１４４の中央管腔（図示せず）と同軸的に 配置されている。 図９に示すように（また図２に示す実施形態について既に説明したように）、 流体１２５は、注入ポート１３６の雌型受け口１４２を遠隔流体源の相補的な雄 型プラグ１４２に接続し、かつポンプ法あるいは射出法により、または重力流を 利用して流体１２５を第２の管腔１２１内に注入することによって、チューブ１ １２の第２の管腔１２１内に導入され得る。 次に、図１３〜図１４を参照すると、本発明は、本願明細書中に記載されてい る薬剤送達装置（例えば、図１〜図２に示す実施形態）の別の２つの実施形態、 すなわち第３および第４の実施形態をさらに提供し得る。これらの実施形態にお いて、本体部２１１は、チューブ２１２の遠位端部２１８において、チューブ２ １２の管腔２２０を液密的に密閉しており、また、装置２１０は、遠位先端２３ ０を有するガイドワイヤ２２８をさらに備えている。ガイドワイヤ２２８は、チ ューブ２１２の遠位端部２１８においてチューブ２１２の本体部２１１に搭載さ れている。ガイドワイヤ２２８は、また、チューブ２１２の遠位端部２１８にお いて本体部２１１の外部表面２１４上にも搭載され得る。図示する実施形態にお いて、ガイドワイヤ２２８は、ショルダー２３１を備えたアンカー部２３３を有 している。アンカー部２３３の終端は第１の部分２３２となっている。ガイドワ イヤ２２８のアンカー部２３３は、チューブ２１２の本体部２１１の遠位端部２ １８に対して注型もしくは成形される。アンカー部２２９の形状は、数多くの形 状の中から選択し得るものであり、図１４に示す実施形態に限定されるわけでは ない。アンカー部２３３は、第１の部分２３２と一体的に形成される。第１の部 分２３２は、遠位端部２１８からチューブ２１２の長手方向に沿って遠位的に延 びており、その終端は上方を向いた部分２３４となっている。この上方を向いた 部分２３４は、遠位先端２３０をその終端に有している。ガイドワイヤ２２８の 全長は変動可能であるが、好ましくは４〜５ｃｍである。その結果、ガイドワイ ヤ２２８は傾斜した形状を有しているので、そのような形状は、物質送達セグメ ント２２２を天然組織導管（図示せず）内に配置する際に装置２１０の向きを決 めるのに用いられ得る。 図１３に示す装置２１０の実施形態においては、チューブ２１２の外部表面２ １４に開口部２６０がさらに設けられる。この開口部２６０は、チューブ２１２ の管腔２２０内に送達された流体２２５の少なくとも一部を該開口部２６０を通 して天然組織導管内に流し得るように、チューブ２１２の管腔２２０と流体連絡 している。例えば、抗凝血剤などの薬剤を冠状動脈の血管形成部位に送達し得る ように設計されたカテーテル（すなわち、本願明細書内に記載された装置の様々 な実施形態のいずれか）は、少量の薬剤を物質送達セグメント２２２にごく近位 の血流内に注入するための、物質送達セグメント２２２に近位である少なくとも １つの開口部２６０を備え得る。この開口部２６０は、血小板の堆積、凝血、お よび血栓の形成などが、物質送達セグメント２２２に近位であるカテーテルの表 面上に発生することを防止するために用いられ得る。この開口部２６０は、物質 送達セグメント２２２と近位端部２１６との間であれば、チューブ２１２上のど の点にも位置決めし得るが、好ましくは、物質送達セグメント２２２のおよそ０ ．２ｃｍ〜４０ｃｍ近位に位置決めされる。さらに、装置２１０は２つ以上の開 口部２６０を有していてもよい。開口部２６０の形状は、円形、矩形、あるいは 本願明細書に記載されている物質送達孔の形状に類似するスリット状を含む（が それらに限定されるわけではない）多種多様な形状の中から選択され得る。 図１〜図８に示す第１の実施形態について既に説明したように、図１３〜図１ ４の物質送達セグメント２２２も、第２の位置に維持され、かつ（図２に示すよ うに）実質的に直線状である第２の形状を呈するようにすることができる。これ により、装置２１０は、容易に天然組織導管の管腔を横切って所定の送達部位に 達することができる。第１の位置から第２の位置へと移動させるために、移動手 段２２６を物質送達セグメント２２２に設けなければならない。遠位先端２５６ を有するスタイレット２３９は、チューブ２１２の管腔２２０内に挿入される。 また、その遠位先端２５６がチューブ２１２の遠位端部２１８に隣接するように 、スタイレット２３９は、物質送達セグメント２２２内に通される。スタイレッ ト２３９は、その上に搭載された装置２１０を組織導管の管腔内で操作し得るほ どの可撓性を有していなければならないが、その一方で、所定の部位への送達中 には物質送達セグメント２２２を第２の位置に維持し得るほどの十分な剛性も有 していなければならない。図１３および図１４に示し、かつ以上に説明した別の 実施形態におけるガイドワイヤの形状およびスタイレットは、チューブ１１２が ２つの管腔１２０、１２１を有する図９に示す実施形態においても利用され得る と考えられる。 本願明細書に記載される装置は、ポリマー、合成ゴム、天然ゴム、金属および プラスチックからなる群から選択される物質、またはそれらの組み合わせを含む （がそれらに限定されるわけではない）生体と親和性を有する弾性材料を用いて 、当該分野において公知の方法により製造され得る。一般には、ポリマーまたは ゴ ムから構成された装置は、単一の要素として成形または注型可能であり、かつ、 物質送達セグメントが通常は第１の（すなわち記憶）位置にあるように、物質送 達セグメント（例えば、図１に示す物質送達セグメント２２）が第１の形状に予 め形成されるように注型可能である。 本発明の装置の製造に利用可能と考えられるポリマーは、生物分解性ポリマー でも非生物分解性ポリマーでもよく、またそれらの組み合わせでもよい。適切な 非生物分解性ポリマーとしては、例えば、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエ チレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレン、エチレンビニルアセテー ト、ポリイミドおよびナイロンが挙げられる。適切な生物分解性ポリマーとして は、例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸が挙げられる。 本願明細書に記載される装置を構成するのに適切な金属は、ステンレス鋼、タ ンタル、プラチナおよびニチノールからなる群から選択される金属を含むが、そ れらに限定されるわけではない。本発明の好ましい実施形態においては、物質送 達装置２２（図１〜図５を参照）は、装置が室温（例えばおよそ２３〜２５℃） にある時に物質送達セグメント２２内のニチノール（ニッケル／チタン合金）が 通常は図１に示す第１の位置（すなわち静止位置または記憶位置）にあるように 、ニチノールから構成される。この物質送達セグメント２２は、約４０〜６５℃ の範囲の温度にあるが好ましくは約５５℃である流体にニチノールを曝すことに より、第２の位置（この位置では、物質送達セグメント２２の第２の形状は実質 的に直線状である）をとるようにすることができる。 このような温度に加熱された流体にニチノールを曝すことによって、金属は膨 張して直線状になり、その結果、物質送達セグメント２２は第１の位置から第２ の位置に移動する。したがって、この加熱された流体は、前述したガイドワイヤ ２８あるいはスタイレット２２９の代わりに移動手段として作用し得る。典型的 には、加熱された流体を、注入ポート３６またはチューブ１２の近位端部１６に おける開口部１７を介し、チューブ１２の管腔２０を通して注入することにより 、物質送達セグメント２２はこの加熱された流体に曝され得る。ニチノール製の 物質送達セグメントを洗浄するのに用いられ得る適切な流体は、リンガー氏液、 乳酸化されたリンガー氏液、５％デキストロース液、１０％デキストロース液、 通 常の生理的食塩水、１／２通常の生理的食塩水、５％デキストロースおよび１／ ２通常の生理的食塩水、および無菌水からなる群から選択される流体を含むが、 それらに限定されるわけではない。これらの流体は、本願明細書に記載される装 置を通して注入することにより、物質を所定の部位に搬送するのに利用され得る 流体の例ともなる。しかしながら、図１〜図５および図９のガイドワイヤ２８（ または図１３〜図１４に示すスタイレット２３９）は、物質送達セグメント２０ を組織導管の管腔内の所定の部位に配置する一助とするために、移動手段２６と して用いられ得るし、また、ニチノール製の物質送達セグメント２２の管腔２０ を通して挿入され得ると考えられる。 再び図３を参照すると、本発明のさらに別の第５の実施形態においては、物質 送達セグメント２２の外部表面１４を覆う半透過性膜５８と、物質送達セグメン ト２２内に規定された物質送達孔２４とが設けられている。半透過性膜５８は、 前述したポリマー例を含む生物分解性または非生物分解性ポリマーから構成され 得る。 物質送達孔２４を通しての物質の所定の部位への送達は、半透過性膜５８を介 して予め選択されたレートで行い得る。この予め選択されるレートは、選択物質 に対する半透過性膜５８の透過性と、膜の上流側に与えられる注入された流体の 圧力と、に依存して変化し得る。予め選択されるレートはどのような流量でもあ り得るが、典型的には、約０．０１〜１．０ｍｌ／分の範囲である。 本願明細書に記載される装置は、それらの装置が配置される導管内を流れる流 体の境界層に対して物質を局所的に送達する手段を特に設けている。本願明細書 に記載される装置は、例えば、装置の動脈内挿入部位に遠位である何らかの疾患 または症状の防止または治療を行うために、動脈血流を用いて局所薬剤送達を行 うために用いられ得る。本発明の装置が利用可能である具体例としては、癌の治 療、患者が被験者組織の血管再生を確立しつつある際に組織あるいは器官の移植 片に潅流を維持すること、ＰＴＣＡ回復者の再狭窄防止、または、心血管システ ム内に挿入された人工器官装置上への血小板の堆積、凝血、あるいは血栓の形成 の防止を目的とした局所薬剤送達を含むが、それらに限定されるわけではない。 本願明細書に記載される装置を心血管システムに利用する時には、注入部位に遠 位である組織の潅流を妨害することなく、所定の部位に物質の局所的な送達を達 成し得る。 特に、本発明は、哺乳類の被験体における生体導管の所定の部位に物質を局所 的に送達する方法を提供する。この方法は、所定の部位に隣接する天然組織導管 の管腔内に、第１の位置にある物質送達装置を配置することと、導管を通って流 れる流体の流れを中断することなく、第２の位置にある物質送達装置を通して物 質を所定の部位に送達させることと、を含む。好ましい実施形態においては、こ の所定の部位は天然組織導管を通って流れる流体の境界層であり、装置は本願明 細書に記載される各種装置の中から選択される。 図１〜図５を参照して、哺乳類の体内の天然導管（例えば、動脈）の所定の部 位に物質を局所的に送達する方法の一例は、 ａ）装置１０を天然組織導管５０の管腔４９に導入する工程であって、装置１０ は、遠位先端３０を有するガイドワイヤ２８に予め装着され、該ガイドワイヤ２ ８は、ガイドワイヤ２８の遠位先端３０がチューブ１２の遠位端部１８と隣接す るように、チューブ１２の管腔２０を通過し、 ｂ）ガイドワイヤ２８の遠位先端３０が所定の部位に届くまで、ガイドワイヤ２ ８および予め装着された装置１０を導管５０の管腔４９内に進める工程、 ｃ）ガイドワイヤ２８をチューブ１２の管腔２０から除去する工程であって、こ れによって、物質送達セグメント２２が所定の送達部位での第３の位置をとるこ とが可能であり（図４〜図５に示すように）、 ｄ）物質を含む流体２５が所定の部位に送達されるように、流体２５を物質導入 手段３５（注入ポート３６）、チューブ１２の管腔２０および物質送達孔２４を 通して注入することによって所定の部位に物質（すなわち、物質を含む流体２５ ）を送達する工程を包含する。 なお、図１〜図５を参照して、哺乳類の体内の天然導管の所定の部位にここに 記載される物質を局所的に送達する方法の別の例は、 ａ）近位先端（図示せず）および対向する遠位先端３０を有するガイドワイヤ２ ８を、天然組織導管５０の管腔４９に導入し、遠位先端３０を所定の部位に進め る工程であって、近位先端（図示せず）は体内の外にとどまり、 ｂ）ガイドワイヤ２８の近位先端（図示せず）を装置１０の管腔２０の遠位開口 部１７に挿入し、遠位端部１８がガイドワイヤ２８の遠位先端３０に届くまでガ イドワイヤ２８の上に装置１０をねじかぶせ、これによって、物質送達セグメン ト２２を所定の部位に隣接させ、 ｃ）ガイドワイヤ２８をチューブ１２の管腔２０から除去する工程であって、こ れによって、物質送達セグメント２２が所定の送達部位に隣接する第３の位置を とることが可能であり、 ｄ）物質を含む流体２５が所定の部位に送達されるように、流体２５を物質導入 手段３５、チューブ１２の管腔２０および物質送達孔２４を通して注入すること によって所定の部位に物質（すなわち、物質を含む流体２５）を送達する工程を 包含する。 上記の方法の一実施態様において、装置１０の物質送達セグメント２２は、ニ チノールからなり、該方法は、送達工程の後、 ａ）ニチノールの物質送達セグメント２２を、約４５℃と６０℃との間の温度を 有する流体に曝す工程であって、これによって、物質送達セグメント２２を第３ の位置から第２の位置へ移動させ、 ｂ）装置１０を天然組織導管５０から除去する工程 をさらに包含する。 本発明からわかるように、本明細書に記載される装置によって送達される物質 は、いかなる薬物をも含む任意の物質であり得、そしてこの装置は、種々の病状 の予防または治療あるいは生体内の所望の活性を促進または増強するために、こ のような物質の局所送達に使用され得る。例えば、物質は、抗凝固剤であり得、 ヘパリン、ヒルジン、ヒルログ、ヒルゲン、活性化および非活性化プロテインＣ 、合成または天然のトロンビンアンタゴニスト、および第Ｘａ因子、あるいは他 の活性化または非活性化凝固プロテアーゼ阻害剤および凝固因子（例えば、第Ｉ Ｘ因子、第ＶＩＩＩ因子、第Ｖ因子、第ＶＩＩａ因子、および組織因子）を含む がこれらに限定されない。 本明細書に記載される装置はまた、血小板沈着および血栓形成を阻害し、また は血栓崩壊および血栓溶解を促進する物質を送達するために用いられ得る。この ような物質は、これらに限定されないが、例えば、プラスミン、組織プラスミノ ーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ（ＵＫ）、単鎖プロウロキナー ゼ（ｓｃｕＰＡ）、ストレプトキナーゼ、プロスタグランジン、シクロオキシゲ ナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、トロンボキサンシンセターゼ阻害 剤；（ＧＰ）Ｉｂ、ＧＰＩＩｂ/ＩＩＩａを含む糖タンパク質レセプターのアン タゴニスト、コラーゲンレセプターのアンタゴニスト、および血小板トロンビン レセプターのアンタゴニストを含む。 あるいは、本発明の装置によって送達される物質は、直接、血小板代謝機能に 影響を与え得る。このような物質は、これらに限定されないが、例えば、プロス タグランジン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼまたはトロ ンボキサンシンセターゼ阻害剤、カルシウム輸送の阻害剤、あるいは、サイクリ ックアデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰ）の上昇剤を含む。 本発明の装置は、血管の再狭窄を防止する物質を送達し得ることも意図される 。このような物質は、これらに限定されないが、例えば、成長因子、成長因子阻 害剤、成長因子レセプターアンタゴニスト、転写リプレッサー、翻訳リプレッサ ー、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、複製阻害剤、阻害抗体、成長因 子またはそれらのレセプターに対する抗体、成長因子および細胞毒素を含む二機 能性分子、ならびに抗体および細胞毒素を含む二機能性分子を含む。 本発明の装置によって送達される物質はまた、ニトログリセリン、ニトロプル シッド、または他の酸化窒素解放剤などの血管拡張剤であり得る。血管拡張剤は また、ベータレセプターブロック薬、細胞内カルシウム輸送阻害剤、プロスタグ ランジン、トロンボキサンアンタゴニストなどの他の適切な血管作動剤を含み得 る。 本発明の局所薬物送達装置は、上記の局所薬物送達の方法で、天然組織導管に 装着される装置として利用され得る。本発明の局所薬物送達の方法は、いかなる 物質でも哺乳類の体内のいかなる天然組織導管への送達に利用され得る。ここに 記載の方法は、ここに記載の装置の管腔に装着され得るいかなる物質または薬物 を含むとされている。本発明の他の実施態様は、哺乳類の体内の天然組織導管に 物質を局所的に送達する方法を含み、物質は、再狭窄を防止または治療し、血小 板沈着および血栓形成を阻害し、血栓崩壊を促進し、あるいは、血管の状態に影 響を与えるための、上述の物質または薬物である。ここに記載の血管拡張剤およ び抗凝固剤は、上記の方法に利用され得る。 実施例に記載する物質（本発明の方法および装置によって投与される）の下流 の濃度を予想するための方法を用いて、当業者は、いかなる物質を所定の部位に 送達するために適切な用量要件および治療レジメントを決定し得る。用量および レジメントは、もちろん、治療の目的組織および使用された特定の薬物によって 変化する。特に、再狭窄を防止または治療し、血小板沈着および血栓形成を阻害 するための物質または薬物、ならびに、ここに記載の血管拡張剤および抗凝固剤 が、実施例に記載の方法および他の当該分野に公知の最適な手順によって決定さ れた量で、ここに記載の局所薬物送達方法に用いられ得る。 本発明の一実施態様は、物質を天然組織導管内に局所的に送達する方法を提供 し、物質が、対象者の心血管システムに移植された補綴心血管装置の血小板沈着 および血栓形成を阻害する。用語「補綴心血管装置」は、これに限定されないが 、管状の合成移植片、体外回路、人工腎臓、心室補助装置、全心臓補綴または酸 素吸入器などの装置を含む。当業者が理解するように、方法は、これに限定され ないが、ここに記載される血小板沈着および血栓形成を阻害する物質のいずれを も含む。 ここに記載される治療装置および方法は、全薬物の要件を最小にし、薬物レベ ルを循環させながら、局所的に、非常に高い薬物濃度を達成する。従って、制限 された量で入手可能な、または副作用を生成し得る、薬物の効率的な使用を可能 にする。ここに含まれる実施例は；１）局所注入の流れジオメトリーの対流的な 拡散問題の理論的分析；２）注入部位に遠位の境界層薬物濃度の測定とともにイ ンビトロ研究；および３）ヒヒのエックスビボシャントシステムおよび遠位血栓 形成を阻止するための本発明の局所送達装置を用いて行われた研究の結果を提供 する。 実施例は、具体的に、 １． 典型的な使用状況において、管の壁近くの血液の境界層での薬物濃度は、 平均の薬物濃度（全導管の断面の平均）の約２００倍であること、 ２． 抗血栓症剤の局所的投与により、全用量要件（対静脈治療）が、インビボ 半減期が短い薬剤、例えば、ＰＰＡＣＫ抗血栓症（Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ クロロメチルケトン）について、規模がほぼ３オーダー減少する。 以下の実施例は、治療の方法の再現性および効率性ならびにここに記載の装置 を説明する。 実施例 本出願全体にわたって様々な刊行物が参照される。本発明が属する当該分野の 状況をより十分に記述するために、これらの刊行物の開示内容の全体は、本出願 に参考として援用されている。 １．理論的分析。中程度の大きさの動脈および冠状動脈に典型的に見られる10 0ml／分の管腔血流を有する内径４mm管の管腔壁を通して注入される物質の、下 流に位置する壁または境界層における濃度を予測する理論上の問題は、本発明に よって解決された。簡単に言えば、有限量要素プログラム(Fluent，Inc.，Leban on，NH)を用いて２次元のナビエ・ストークス方程式および種の保存方程式を数 値的に解くためにスーパーコンピュータを用いた。この分析により、薬物含有緩 衝液が上述の装置の壁を通して低速（0.05〜0.1ml／分）で注入されるとき、１ 〜５cm下流における薬物の壁濃度は、注入液(infusate)中の薬物濃度の10〜20％ であるが、すなわち、注入物質は80〜90％希釈されるが、管の断面全体にわたっ て均一に薬物を注入することによって得られる場合より200倍高い壁濃度が達成 されることが予測される。注入物質は、管壁に沿った非常に薄い境界層（厚さ約 250ミクロン）に制限される。従って、壁における薬物濃度は、注入される薬物 の容量および濃度によって決定される。注入速度が高い（＞１ml／分）場合は、 遠位の血管壁を注入液でほぼ飽和させることが可能であるので、次の実験研究で は、高濃度の試薬を低速（0.05〜0.1ml／分）で注入して、血管壁で血液が顕著 に緩衝液により希釈されるのを避けるように選択した。 II．境界層での血流特性を示すインビトロの研究 特性 。簡単に言えば、インビトロの研究で利用される装置は、内径4.0mmの短い 長さ（約２cm）の標準型発泡TEFLON（登録商標）製の血管移植片（GORE-TEX（登 録商標）、節間距離30μ）を有する。同様に、このタイプの移植片については、 多孔度の尺度である節間距離の好適な範囲は、約10μ〜90μの範囲であり得る。 移植片壁を通して薬物を注入するため、移植片の周りにシリコーンゴム製のカ フス状リザーバーを配置した。これにより、薬物は移植片の界面を覆うリザーバ ーの部分においてのみ血流に入り得る。この系をインビトロで研究するために、 エバンスブルー染料を、100ml／分の血流をシミュレートするために、水と血液 との間の粘度差に応じて調節された装置（30ml／分）を通して水流により注入し た（0.05〜0.1ml／分）。染料は、移植片全体の周囲に均一に管腔間隙に入った 。染料のサンプリングは、１〜３cm下流側に配置された回収カフスを用いて行わ れた。比色分析によって得られた濃度値は、理論的に予測された濃度の10%以内 であった（おそらく実験での流れの状態が理論的には完全ではなかったからであ る）。それにもかかわらず、理論と実験との間の一致が著しいため、境界での流 れ特性の理論的分析は正確であることが確認された。 III．動静脈シャントによるエクスビボの研究。局所的薬物送達のこの境界層 方法の効率性を詳細に示すために、本明細書中に記載され、かつ本発明により提 供される局所的薬物送達装置を、ヒヒの大腿動静脈シャントの伸長セグメントの 管腔に挿入して、物質送達セグメントを、高トロンボゲン形成性のDACRON（登録 商標）血管移植片材料のセグメントの２〜３cm近位に配置した。伸長セグメント を通る血流を100ml／分で調節した。これは、約10kgのヒヒの頚動脈および腸骨 動脈で代表的にみられる値である。DACRON（登録商標）移植片血栓症のヒヒのエ クスビボ(ev vivo)シャントモデル、および抗血栓療法の効果の評価に対するそ の有用性については既に記載されている（例えば、S.R．Hansonら，Arterioscle rosis，5:595-603，(1985)；S.R．Hansonら，J Clin Invest，81:149-158，(198 8)；A．Gruberら，Blood，73:639-642，(1989)；A．Gruberら，Circulation，84 :2454-2462，(1991)；およびW.C．Krupskiら，Surgery，112:433-440，(1992)を 参照のこと）。 注入された薬物は、D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン（PPACK）であった。本 発明者らは同じ血栓症モデルにおいてこの薬物の静注後の効果を以前に研究して おり、これにより局所的送達方法との比較が可能であるので、この薬物を用いた （例えは、S.R．Hansonら，Proc Natl Acad Sci USA，85:3184-3188，(1988)；A .B．Kellyら，Blood，77:1006-1012，(1991)；およびS.R．Hansonら，Thrombosi s and Hemostasis，65(6):813，(1991)を参照のこと）。 PPACKを等浸透圧の生理食塩水と混合し、0.1μg／分の濃度で注入した。総血 小板沈積量を、¹¹¹インジウム−血小板画像法によって決定されるように、30分 間にわたる血液曝露により測定した。局所的および静脈内（I.v.）投与に対する 用量−応答曲線は、PPACK注入に対しては実質的に一致した。これらのデータに より、各薬物に対する静脈内および局所的注入用量−応答曲線の形状は類似して いることのみが示唆される。さらに、これらのデータにより、静脈内薬物投与対 局所的薬物投与の相対的な効率が決定され得る。従って、本明細書において教示 される最適化手順を利用することにより、血小板血栓形成を阻害するためのPPAC Kの局所的投与要求量は、30分間にわたる血液曝露において（局所的注入対全身 性静注療法に対して）約400分の１だけ減少した（図15参照のこと）。同様に、 １次クリアランス速度論の法則により、薬物が局所経路によって注入されるとき 、局所的境界層の薬物濃度は、全身性循環レベルを同じ率(factor)（すなわち、 30分間の血液曝露レベルでPPACKに対して400倍）だけ上回ることが予測される。 この投与要求量を予測する方法は、適切な治療レジュメ(regimen)を決定するた めに他の物質に対して利用され得る。 〜500mlの血漿量を有する10kgのヒヒに45μg／kg・分の速度でPPACKを静脈内 注入することにより、血栓形成が阻止され、そしてPPACKの見掛けのインビボの 半減期が約2.5分である、＞１μg／mlの定常状態血漿レベルを生じる（S.R．Han sonら，Proc Natl Acad Sci USA，85:3184-3188，(1988)）。理論的研究および インビトロにおける研究（上述の最適化手順における）により、シャントの研究 において、PPACK溶液（５μg/ml）を0.1ml／分の速度で注入することは、壁にお ける濃度１〜２μg／ml（すなわち、注入液の60〜80％希釈）を達成し、これは 、本質的には、静脈内注入研究において血栓形成を効果的に阻止することが以前 に示された血漿レベルであることが予測される。従って、PPACKに関するこれら のデ ータにより、注入物質は、100ml／分の総流量を有し、内径４mm管の断面の約５ ％のみを占める境界層内に効果的に濃縮されることが示される。 要約すれば、すべての薬物が効果的に２〜３cm下流側に濃縮される境界層は、 管の断面積の僅か約５％を占める、血管界面における環状リングである。従って 、この領域での総有効薬物要求量は著しく小さい。例えば、局所的PDGF-BB（血 小板由来成長因子）レベルを10 ng／mlに維持するためには、PDGF溶液（0.05 ml ／分で100 ng／ml、すなわち注入物の90%希釈）を１日約７μg注入すればよく、 これは大型動物の治療としては著しく小さい要求量である。 従って、従来の静注（全身性）療法によって投与される物質に対しては標準治 療レベルが知られている場合、本発明の装置を利用する物質の局所送達のための 用量および治療レジュメが予測され得る。さらに、多くの薬物の薬物動態学は複 雑であり得るが、これらの問題は、半減期が数時間未満である薬物にとっては無 関係である。何故なら、薬物再循環は境界層における薬物レベルにほとんど影響 を与えないからである。これらのデータにより、本発明の方法は、標的組織に十 分近い位置に既知量の局所薬物レベルを提供するという利点を有する。 IV．物質送達経路の比較。エクスビボでのヒヒの動脈−静脈（a-v）シャント において移植されたトロンボゲン形成性DACRON（登録商標）移植片の表面にPPAC Kを送達するための３つの方法について、30分間の移植片への血液曝露後の血栓 形成および血小板沈積を低減させる場合における有効性を評価した。エクスビボ のa-vシャントを通る血流を、各投与に対して100ml／分で制御した。DACRON（登 録商標）移植片は、トロンボゲン形成性DACRON（登録商標）の表面の一部を血流 に曝すだけで活発に血栓を形成することが知られている（A．Gruderら，Blood， 23:639-642(1989)参照のこと）。30分間の血液曝露におけるDACRON（登録商標） 移植片への血小板沈積を90%減少させるためには、400μg／分でのPPACKの静脈内 全身投与が必要であった（図15参照のこと）。 トロンボゲン形成性DACRON（登録商標）移植片の２〜３cm近位の血流の境界層 への局所的注入はまた、上記の実施例IIで述べたモデルを利用して達成された。 DACRON（登録商標）移植片への血小板沈積を90%減少させるためには、30分間の 血液曝露において0.5μg／分の局所送達濃度が必要であった（図15参照のこと） 。 DACRON（登録商標）移植片の２〜３cm近位の血流の境界層への局所注入はまた 、エクスビボのシャントの管腔内に本明細書中に記載の局所的薬物送達装置を配 置することによっても達成された。簡単に言えば、物質送達セグメント22を有す る図１に示されるタイプの留置カテーテル10を、同様に図５に示すように、標的 送達部位（すなわち、DACRON（登録商標）移植片）の約２〜３cm近位のエクスビ ボの伸長セグメントの管腔内に配置した。図５は、物質送達セグメント22が動脈 狭窄の領域近くて配置された状態を示す。物質送達セグメント22のコイル形状お よび物質送達孔24の位置により、DACRON（登録商標）移植片の近位のエクスビボ のシャントを通って流れる血液の境界層へ、注入されたPPACKが直接に送達され る。PPACKは、注入ポート36を通り、管12の管腔20を通り、物質送達孔24を通り 、そしてエクスビボのシャントの管腔（図示せず）に注入された。PPACKを１μg ／分の速度で注入することにより、30分間の血液曝露での制御に比べて、DACRON （登録商標）移植片上への血栓形成が90％効果的に減少した（図15参照のこと） 。 DACRON（登録商標）移植片表面上への血小板沈積を、２つのグループにおいて 、エクスビボのシャント内で30分間にわたって測定した。３匹の動物からなる一 方のグループの移植片表面を、１μg／分の速度で本明細書中に記載の留置カテ ーテルを利用する注入によって、PPACKの局所送達で治療した。このデータを21 匹のコントロール動物からなる第２のグループと比較した（図16参照のこと）。 血小板沈積は、¹¹¹インジウム−血小板画像法を用いて前述のように測定した。 コントロール（非治療）動物では、血小板は、DACRON（登録商標）移植片の表面 上に指数関数的に蓄積した。しかし、治療された動物（PPACK、１μg／分）は、 30分間で血小板沈積が90%減少した（または阻害された）ことを示した。 これらのデータにより、本発明により提供される留置局所的送達カテーテルは 、理論的分析（実施例１）において予測され、かつインビトロの局所的送達デー タ（実施例II）において示されるように、境界における血流データに対して著し い相関性を示すことがわかる。さらに、カテーテル注入方法は、治療上の薬物要 求量を、従来の静脈内全身投与により必要とされる量の少なくとも400分の１だ け減少させた。 本発明の方法を、特定の実施態様の具体的な詳細な記述に関連して述べたが、 このような詳細な記述は、添付の請求の範囲に含まれる場合を除いて、かつ添付 の請求の範囲に含まれる程度に本発明の範囲を限定すると見なされるべきではな いことが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スコット， ニール エイ. アメリカ合衆国 ジョージア 30306， アトランタ，レノックス ロード 1637 (72)発明者 キング，スペンサー ビー．， ザ サー ド アメリカ合衆国 ジョージア 30307， アトランタ，ラルウォーター パークウェ イ 925 (72)発明者 ハーカー，ローレンス エイ. アメリカ合衆国 ジョージア 30307， アトランタ，サウス ポンス レーン 1671

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物の体内の天然組織導管において所定の部位に物質を局所的に送達す る装置であって、該導管が管腔を規定する管腔表面を有する該装置が、 ａ）予め選択された長さおよび直径を有する、外側表面と、近位端部と、対向 する遠位端部と、中を通る開口部を規定する該近位端部と該遠位端部とを相互接 続する、内部で長手方向に延びる管腔とを備えた細長い可撓性チューブであって 、該チューブは、該遠位端部に隣接し、かつ、該チューブの該管腔と流体的に連 通している、該外側表面に開口された複数の物質送達孔を規定する物質送達セグ メントを有し、該物質送達セグメントは、該セグメントが第１の形状を有する第 １の静止位置と、該セグメントが第２の形状を有する第２の位置と、該セグメン トが第３の形状を有し、該第１の位置と該第２の位置との間にある第３の動作位 置の中で移動可能である、細長い可撓性チューブと、 ｂ）該第１の位置から該第２の位置に該物質送達セグメントを移動させる手段 であって、該移動手段が該物質送達セグメントに与えられなくなると、該物質送 達セグメントは該第１の位置に戻る傾向にある手段と、 ｃ）該天然組織導管に送達するために、該物質を該チューブの該管腔に導入す る手段と、を備えた、装置。 ２．前記移動手段が前記物質送達セグメントに与えられなくなると、該物質送達 セグメントは前記第３の位置を仮定することによって、該物質送達セグメントは 、前記天然組織導管の前記管腔内の前記所定の部位に該物質送達セグメントをア ンカーするのに十分な力を該導管の該管腔表面に与えることが可能になる、請求 項１に記載の装置。 ３．該物質送達セグメントが中空のコイルを形成し、かつ、前記物質送達孔が該 コイル上の前もって選択された位置にあるように、前記第１の形状が、前記装置 の長軸の周りに前記物質送達セグメントの複数のらせん状の巻きを有する、請求 項１に記載の装置。 ４．前記導管を通って送達される物質が該組織導管の前記管腔表面と直接接触す るように、前記物質送達孔の前記予め選択された位置が、該導管の該管腔表面 と並置されている、請求項３に記載の装置。 ５．前記天然組織導管を通って送達される物質が前記管腔表面に隣接する該天然 組織導管に送達されるように、前記物質送達孔の前記予め選択された位置が、該 導管の該管腔表面と隣接している、請求項３に記載の装置。 ６．前記天然組織導管を通って送達される物質が、該天然組織導管の前記管腔を 通って流れる流体の境界層に送達されるように、前記物質送達孔の前記予め選択 された位置が、該導管の前記管腔表面と接触する前記物質送達セグメントの前記 外側表面の一部と対向する、請求項３に記載の装置。 ７．前記チューブの前記遠位端部が、該チューブの前記管腔および該チューブの 前記近位端部によって規定される前記開口部と流体的に連通している該チューブ を通る開口部をさらに規定する、請求項１に記載の装置。 ８．前記物質送達セグメントが、前記第２の位置で実質的に線形であり、前記移 動手段が、前記チューブの前記管腔の前記近位開口部に着脱可能に挿入可能であ り、前記遠位端部の前記開口部を通る遠位先端を有するガイドワイヤを備え、該 ガイドワイヤが、前記第２の位置に前記物質送達セグメントを維持するのに十分 に剛直であり、それによって前記導管を通って該物質送達セグメントを前記所定 の部位に位置させることが可能になる、請求項７に記載の装置。 ９．前記チューブの前記管腔の前記近位開口部が、流体密着封止を形成する閉位 置と、ガイドワイヤを該チューブに通過させることを可能にする開位置との間で 移動可能である、請求項１に記載の装置。 １０．前記チューブの前記管腔の前記遠位開口部が、流体密着封止を形成する閉 位置と、ガイドワイヤを該チューブに通過させることを可能にする開位置との間 で移動可能である、請求項７に記載の装置。 １１．前記チューブの前記遠位端部が、該チューブの前記管腔の流体密着封止を 形成し、該装置が、遠位先端と、近位アンカー端部とをさらに備え、前記ガイド ワイヤが、該チューブを前記天然組織導管の該管腔を通って前記所定の部位に導 くために、該チューブの該遠位端部に取り付けられている、請求項１に記載の装 置。 １２．前記物質送達セグメントが、前記第２の位置で実質的に線形であり、前記 移動手段が、前記チューブの前記管腔の前記近位開口部に、該チューブの該管腔 を通って、該チューブの前記遠位端部まで着脱可能に挿入可能な遠位先端を有す るスタイレットを備え、該スタイレットは、前記第２の位置に前記物質送達セグ メントを維持するのに十分に剛直であり、それによって前記導管を通って該物質 送達セグメントを前記所定の部位に位置させることが可能になる、請求項１１に 記載の装置。 １３．前記物質送達セグメントが、該物質送達セグメントが第１の位置に通常存 在するように、前記第１の形状に前もって成形されたポリマー、合成ゴム、天然 ゴム、金属およびプラスチックから成る群から選択される弾性生体適合性材料か らなる、請求項１に記載の装置。 １４．前記材料が、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート 、ポリテトラフルオロエチレン、エチレンビニルアセテート、ポリイミドおよび ナイロンから成る群から選択される非生分解性ポリマーである、請求項１３に記 載の装置。 １５．前記材料が、ポリ乳酸およびポリグリコール酸とから成る群から選択され る生分解性ポリマーである、請求項１３に記載の装置。 １６．前記材料が、ステンレススチール、タンタル、白金およびニチノールから なる群から選択される金属である、請求項１３に記載の装置。 １７．前記金属が前記ニチノールであり、前記移動手段が、該ニチノールを、約 ４０〜６５℃の間の温度を有する流体にさらすことを包含する、請求項１６に記 載の装置。 １８．前記金属が前記ニチノールであり、前記移動手段が、該ニチノールを、約 ５５℃の流体にさらすことを包含する、請求項１７に記載の装置。 １９．前記流体が、リンガー液、乳酸化リンガー液（lactated ringer's soluti on）、５％デキストロース液、１０％デキストロース液、正常食塩水、１／２正 常食塩水、５％デキストロース液および１／２正常食塩水、および無菌水からな る群から選択される、請求項１７に記載の装置。 ２０．前記物質送達孔を通る前記所定の部位への送達が前もって選択された速度 で行われるように、前記装置が、前記物質送達セグメントの前記外側表面および 該表面に規定されている前記物質送達孔を被覆する半透性膜をさらに備えている 、請求項１に記載の装置。 ２１．前記半透性膜が、生分解性ポリマーおよび非生分解性ポリマーからなる群 から選択される生体適合性物質からなる、請求項２０に記載の装置。 ２２．前記半透性膜が、ポリテトラフルオロエチレン、エチレンビニルアセテー ト、ポリエチレンおよびポリエチレンテレフタレートからなる群から選択される 非生分解性ポリマーである、請求項２１に記載の装置。 ２３．前記物質が流体であり、前記前もって選択された速度が約０．０１と１． ０ｍｌ／分との間である、請求項２０に記載の装置。 ２４．ポートを通り前記天然組織導管の前記管腔に物質が送達され得るように、 前記物質導入手段が、前記チューブの該管腔と流体的に連通している前記近位端 部と隣接する該チューブに取り付けられた注入ポートを備えている、請求項１に 記載の装置。 ２５．前記装置が、前記チューブの前記管腔と流体的に連通している該チューブ の前記外側表面に少なくとも一つの開口部をさらに備え、該チューブの該管腔に 送達される物質の少なくとも一部が、該開口部を通って前記天然組織導管に入り 得るように、該開口部が、前記物質送達セグメントと該チューブの前記近位端部 との間に位置している、請求項１に記載の装置。 ２６．前記導管が血管である、請求項１に記載の装置。 ２７．前記物質が医薬剤である、請求項１に記載の装置。 ２８．哺乳動物の体内の天然組織導管において所定の部位に物質を局所的に送達 する装置であって、該導管が管腔を規定する管腔表面を有する該装置が、 ａ）予め選択された長さおよび直径を有する、外側表面と、近位端部と、対向 する遠位端部と、第１の管腔内で開口部を規定する該近位端部と該遠位端部とを 相互接続する、内部で長手方向に延びる該第１の管腔と、を備えた細長い可撓性 チューブであって、該チューブは、該遠位端部に隣接し、かつ、該外側表面に開 口された複数の物質送達孔を規定する物質送達セグメントと、該チューブの該近 位端部に隣接して位置する注入ポートと、該注入ポート、第２の管腔および該物 質送達孔を通って該所定の部位に物質が送達され得るように、該注入ポートと該 物質送達孔とを相互接続する該チューブ内に該第２の管腔とを備え、該物質送達 セグメントは、該セグメントが第１の形状を有する第１の静止位置と、該セグメ ントが第２の形状を有する第２の位置と、該セグメントが第３の形状を有し、該 第１の位置と該第２の位置との間にある第３の動作位置の中で移動可能である、 細長い可撓性チューブと、 ｂ）該第１の位置から該第２の位置に該物質送達セグメントを移動させる手段 であって、該移動手段が該物質送達セグメントに与えられなくなると、該物質送 達セグメントは該第１の位置に戻る傾向にある手段と、を備えた装置。 ２９．前記移動手段が前記物質送達セグメントに与えられなくなると、該物質送 達セグメントは前記第３の位置を仮定することによって、該物質送達セグメント は、前記天然組織導管の前記管腔内の前記所定の部位に該物質送達セグメントを アンカーするのに十分な力を該導管の該管腔表面に与えることが可能になる、請 求項２８に記載の装置。 ３０．該物質送達セグメントが中空のコイルを形成し、かつ、前記物質送達孔が 該コイル上の前もって選択された位置にあるように、前記第１の形状が、前記装 置の長軸の周りに前記物質送達セグメントの複数のらせん状の巻きを有する、請 求項２８に記載の装置。 ３１．前記導管を通って送達される物質が該組織導管の前記管腔表面と直接接触 するように、前記物質送達孔の前記予め選択された位置が、該導管の該管腔表面 と並置されている、請求項３０に記載の装置。 ３２．前記天然組織導管を通って送達される物質が前記管腔表面に隣接する該天 然組織導管に送達されるように、前記物質送達孔の前記予め選択された位置が、 該導管の該管腔表面と隣接している、請求項３０に記載の装置。 ３３．前記天然組織導管を通って送達される物質が、該天然組織導管の前記管腔 を通って流れる流体の境界層に送達されるように、前記物質送達孔の前記予め選 択された位置が、該導管の前記管腔表面と接触する前記物質送達セグメントの前 記外側表面の一部と対向する、請求項３０に記載の装置。 ３４．前記チューブの前記遠位端部が、該チューブの前記第１の管腔および該チ ューブの前記近位端部によって規定される前記開口部と流体的に連通している該 チューブを通る開口部をさらに規定する、請求項２８に記載の装置。 ３５．前記物質送達セグメントが、前記第２の位置で実質的に線形であり、前記 移動手段が、前記チューブの前記第１の管腔の前記近位開口部に着脱可能に挿入 可能であり、前記遠位端部の前記開口部を通る遠位先端を有するガイドワイヤを 備え、該ガイドワイヤが、前記第２の位置に前記物質送達セグメントを維持する のに十分に剛直であり、それによって前記導管を通って該物質送達セグメントを 前記所定の部位に位置させることが可能になる、請求項３４に記載の装置。 ３６．前記チューブの前記第１の管腔の前記近位開口部が、流体密着封止を形成 する閉位置と、ガイドワイヤを該チューブに通過させることを可能にする開位置 との間で移動可能である、請求項２８に記載の装置。 ３７．前記チューブの前記第１の管腔の前記遠位開口部が、流体密着封止を形成 する閉位置と、ガイドワイヤを該チューブに通過させることを可能にする開位置 との間で移動可能である、請求項３４に記載の装置。 ３８．前記チューブの前記遠位端部が、該チューブの前記管腔の流体密着封止を 形成し、該装置が、遠位先端と、近位アンカー端部とをさらに備え、前記ガイド ワイヤが、該チューブを前記天然組織導管の該管腔を通って前記所定の部位に導 くために、該チューブの該遠位端部に取り付けられている、請求項２８に記載の 装置。 ３９．前記物質送達セグメントが、前記第２の位置で実質的に線形であり、前記 移動手段が、前記チューブの前記管腔の前記近位開口部に、該チューブの該管腔 を通って、該チューブの前記遠位端部まで着脱可能に挿入可能な遠位先端を有す るスタイレットを備え、該スタイレットは、前記第２の位置に前記物質送達セグ メントを維持するのに十分に剛直であり、それによって前記導管を通って該物質 送達セグメントを前記所定の部位に位置させることが可能になる、請求項３８に 記載の装置。 ４０．前記物質送達セグメントが、該物質送達セグメントが第１の位置に通常存 在するように、前記第１の形状に前もって成形されたポリマー、合成ゴム、天然 ゴム、金属およびプラスチックから成る群から選択される弾性生体適合性材料か らなる、請求項２８に記載の装置。 ４１．前記材料が、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート 、ポリテトラフルオロエチレン、エチレンビニルアセテート、ポリイミドおよび ナイロンから成る群から選択される非生分解性ポリマーである、請求項４０に記 載の装置。 ４２．前記材料が、ポリ乳酸およびポリグリコール酸とから成る群から選択され る生分解性ポリマーである、請求項４０に記載の装置。 ４３．前記材料が、ステンレススチール、タンタル、白金およびニチノールから なる群から選択される金属である、請求項４０に記載の装置。 ４４．前記金属が前記ニチノールであり、前記移動手段が、該ニチノールを、約 ４０〜６５℃の間の温度を有する流体にさらすことを包含する、請求項４３に記 載の装置。 ４５．前記金属が前記ニチノールであり、前記移動手段が、該ニチノールを、約 ５５℃の流体にさらすことを包含する、請求項４４に記載の装置。 ４６．前記流体が、リンガー液、乳酸化リンガー液、５％デキストロース液、１ ０％デキストロース液、正常食塩水、１／２正常食塩水、５％デキストロース液 および１／２正常食塩水、および無菌水からなる群から選択される、請求項４４ に記載の装置。 ４７．前記物質送達孔を通る前記所定の部位への送達が前もって選択された速度 で行われるように、前記装置が、前記物質送達セグメントの前記外側表面および 該表面に規定されている前記物質送達孔を被覆する半透性膜をさらに備えている 、請求項２８に記載の装置。 ４８．前記半透性膜が、生分解性ポリマーおよび非生分解性ポリマーからなる群 から選択される生体適合性物質からなる、請求項４７に記載の装置。 ４９．前記半透性膜が、ポリテトラフルオロエチレン、エチレンビニルアセテー ト、ポリエチレンおよびポリエチレンテレフタレートからなる群から選択される 非生分解性ポリマーである、請求項４７に記載の装置。 ５０．前記物質が流体であり、前記前もって選択された速度が約０．０１と１． ０ｍｌ／分との間である、請求項４７に記載の装置。 ５１．ポートを通り前記天然組織導管の前記管腔に物質が送達され得るように、 前記物質導入手段が、前記チューブの該管腔と流体的に連通している前記近位端 部と隣接する該チューブに取り付けられた注入ポートを備えている、請求項２８ に記載の装置。 ５２．前記装置が、前記チューブの前記管腔と流体的に連通している該チューブ の前記外側表面に少なくとも一つの開口部をさらに備え、該チューブの該管腔に 送達される物質の少なくとも一部が、該開口部を通って前記天然組織導管に入り 得るように、該開口部が、前記物質送達セグメントと該チューブの前記近位端部 との間に位置している、請求項２８に記載の装置。 ５３．前記導管が血管である、請求項２８に記載の装置。 ５４．前記物質が医薬剤である、請求項２８に記載の装置。 ５５．哺乳動物の体内における、管腔を規定する管腔表面を有する天然組織導管 の所定部位に物質を局所的に送達する方法であって、 ａ）該所定の部位に隣接する該天然組織導管の該管腔内に物質送達装置を配置 する工程であって、該装置が第１の位置にある工程と、 ｂ）物質を該物質送達装置を介して該所定部位に送達する工程であって、該装 置が、該導管を通る流体の流れを中断しない第２の位置にある工程と、 を包含する方法。 ５６．前記物質送達装置が、請求項１に記載の装置である、請求項５５に記載の 方法。 ５７．前記所定部位が、前記天然組織導管を通って流れる流体の境界層にある、 請求項５５に記載の方法。 ５８．前記所定部位が、標的処理領域の前記天然組織導管上流を通って流れる流 体の境界層にある、請求項５５に記載の方法。 ５９．前記天然組織導管が血管である、請求項５５に記載の方法。 ６０．前記物質が医薬剤である、請求項５５に記載の方法。 ６１．前記物質が非凝固剤である、請求項５５に記載の方法。 ６２．前記非凝固剤が、ヘパリン、ヒルジン、ヒルログ、ヒルゲン、活性および 非活性タンパク質Ｃ、トロンビンの合成アンタゴニスト、第VIIa因子、第Xa因子 および活性および非活性凝固因子からなる群から選択される、請求項６１に記載 の方法。 ６３．前記物質が、血小板沈殿およびトロンビン形成に拮抗する、請求項５５に 記載の方法。 ６４．前記物質が、プラスミン、組織プラスミノゲン活性剤（ｔＰＡ）、ウロキ ナーゼ（ＵＫ）、単鎖プロウロキナーゼ（ｓｃｕＰＡ）、ストレプトキナーゼ； プロスタグランジン、シクロオキシゲナーゼインヒビター、フォスフォジエステ ラーゼインヒビター、トロンボキサンシンテターゼインヒビター；（ＧＰ）Ｉｂ 、ＧＰIIb/IIIaを含む糖タンパク質レセプターのアンタゴニスト、コラーゲンレ セプターのアンタゴニストおよび血小板トロンビンレセプターのアンタゴニスト からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。 ６５．前記物質が、血小板代謝機能に影響を与える、請求項５５に記載の方法。 ６６．前記物質が、プロスタグランジン、シクロオキシゲナーゼインヒビター、 フォスフォジエステラーゼインヒビター、トロンボキサンインヒビター、カルシ ウム輸送体のインヒビターおよび環状ＡＭＰアゴニストからなる群から選択され る、請求項６５に記載の方法。 ６７．前記物質が、血管における再狭窄を防止する、請求項５５に記載の方法。 ６８．前記物質が、成長因子、成長因子インヒビター、成長因子レセプターアン タゴニスト、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、アンチセンスＤＮＡ、アン チセンスＲＮＡ、複製インヒビター、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因 子およびサイトトキシンを含む二官能性分子、および抗体およびサイトトキシン を含む二官能性分子からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。 ６９．前記物質が、血管拡張薬である、請求項５５に記載の方法。 ７０．前記物質が、ニトログリセリン、ニトロプルシド、酸化窒素を遊離する薬 剤およびカルシウム輸送体を阻害する薬剤からなる群から選択される、請求項６ ９に記載の方法。