KR20240060864A - 신경병성 통증의 치료를 위한 서열 유사성 19, 멤버 a5 항체를 갖는 항-패밀리의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 항체 및 이러한 항체를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상에서 중추신경병성 통증 또는 말초신경병성 통증을 포함하는 신경병성 통증의 치료방법을 제공한다. 본 발명은 또한 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 항체를 투여함으로써 신경병성 통증의 증상 및/또는 신경병성 통증의 분명한 원인을 포함하는 신경병성 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양상에서, 본 발명의 방법은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 항체, 예를 들어 10 nM 이하의 KD로 가용성 인간 FAM19A5에 결합하는 항체, 또는 10 nM 이하의 KD로 막-결합된 인간 FAM19A5에 결합하는 항체, 또는 둘 모두의 항체를 투여하는 것을 포함한다.
Description
[0001] 본 출원과 함께 제출된 ASCII 텍스트 파일(파일명: 3763_009PC0l_SeqListing_ST25.txt; 크기: 214,313 바이트; 및 생성일 : 2019년 4월 22일)에 전자적으로 제출된 서열목록의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
[0002] 본 발명은 서열 유사성 19, 멤버 A5(FAM19A5)를 가진 패밀리에 특이적으로 결합하는 항체, 이의 항원 결합 단편, 또는 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 사용하여 대상(예를 들어, 인간)에서 신경병성 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
[0003] 신경병성 통증은 체성감각계(somatosensory system)의 병변 또는 질병으로 인한 만성 통증이다. Colloca L., et al., Nat Rev Dis Primers 3 : 17002 (2017). 체성감각계는 접촉, 압력, 통증, 온도, 위치, 움직임 및 진동의 인식을 허용한다. 체성감각 신경은 피부, 근육, 관절 및 근막에서 발생하며, 척수에 신호를 보내고 결국 추가 처리를 위해 뇌에 신호를 보내는 열수용체, 기계수용체, 화학수용체, 가려움증 및 통각 수용체를 포함한다. 체성감각 신경계의 병변 또는 질병은 척수 및 뇌로 감각신호의 변경 및 무질서한 전달을 초래하여 만성 통증을 유발할 수 있다.
[0004] 신경병성 통증은 환자, 사회 및 건강 관리 시스템에 상당한 부담을 가져다 준다. 총 인구의 약 7∼10%가 신경병성 통증을 앓고 있는 것으로 추정된다. Cruccu G. and Truini A., Pain Ther 6 : 35-42 (2017). 다양한 요인들(예를 들어, 고령화, 비만률 증가, 신경병성 통증을 유발할 수 있는 중재(interventions)로 치료받는 암환자의 생존률 증가)로 인해, 신경병성 통증의 유병률은 미래에 더욱 증가할 것으로 보인다. Moulin D. et al., Pain Res Manag 19 : 328-335 (2014).
[0005] 근본 원인이 항상 완전히 이해되는 것은 아니기 때문에, 신경병성 통증의 관리는 종종 복잡하며 여전히 도전할 과제이다. Finnerup N.B., et al, Lancet Neurol 14 : 162-173 (2015). 현재의 접근법은 트리시클릭 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 세로토닌-노에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 칼슘 채널 알파-2-델타 리간드 가바펜틴 및 프레가브레인), 및 아편유사제(opioid)와 같은 약리학적 약제로 신경병성 통증의 증상을 치료하는 데 단지 초점을 맞추고 있다. Cruccu G. and Truini A., Pain Ther 6 : 35-42 (2017). 이러한 약물은 종종 많은 사람들에게 심각한 부작용을 가져오고 및/또는 효능이 제한적이다. 따라서, 신경병증성 통증에 대한 보다 효과적인 치료 옵션이 현재 필요하다.
[0006] 본 발명은 신경병성 통증을 필요로 하는 대상에서 중추신경 병증성 통증 또는 말초신경 병증성 통증을 포함하는 신경병성 통증의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 서열 유사성19, 멤버A5(FAM19A5) 단백질을 갖는 패밀리에 대해 길항제를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
[0007] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 신체적 손상, 감염, 당뇨병, 암 치료요법, 알코올 중독, 절단, 등, 다리, 힙(hip) 또는 얼굴 근육의 약화, 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 대상포진(shingles), 척추수술, 또는 이들의 임의의 조합과 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 수근관(carpal tunnel) 증후군, 중추 통증(central pain) 증후군, 퇴행성 디스크(degenerative disk) 질환, 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 환상사지(phantom limb) 통증, 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia)(대상포진), 음부 신경통(pudendal neuralgia), 좌골신경통(sciatica), 요통(low back pain), 삼차 신경통 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
[0008] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 신경의 압박에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 당뇨병성 신경병증은 당뇨병성 말초신경병증이다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 좌골신경통이다.
[0009] 본 발명은 또한 FAM19A5 단백질에 대한 길항제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 외부 자극을 필요로 하는 대상의 외부 자극에 대한 역치(threshold) 또는 지연을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 외부 자극은 기계적 자극이다. 다른 실시형태에서, 외부 자극은 열 자극이다.
[0010] 본 발명은 또한 FAM19A5 단백질에 대한 길항제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상에서 감각신경 전도속도를 증가시키는 방법을 제공한다.
[0011] 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA, miRNA, dsRNA, 앱타머, FAM19A5를 특이적으로 표적화하는 PNA 또는 이를 포함하는 벡터이다. 다른 실시형태에서, FAM19A5 길항제는 항-FAM19A5 항체, 항-FAM19A5 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 이의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터, 이의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 또는 이들의 임의의 조합이다.
[0012] 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제는 항-FAM19A5 항체이다.
[0013] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 다음으로부터 선택된 성질을 나타낸다: (a) 효소-연결 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 측정될 때 10 nM 이하의 KD로 가용성 인간 FAM19A5에 결합; (b) ELISA에 의해 측정될 때 10 nM 이하의 KD로 막 결합된 인간 FAM19A5에 결합; 또는 (c) (a)와 (b) 모두.
[0014] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 중쇄(heavy chain) CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄(light chain) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 기준 항체와 함께 인간 FAM19A5 에피토프에 결합하기 위해 교차경쟁(cross-compete)하고, 여기서 (i) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하고; (ii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 포함하고; (iii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하고; 또는 (iv) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열을 포함한다.
[0015] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 기준 항체와 동일한 FAM19A5 에피토프에 결합하고, 여기서 (i) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하고; (ii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 포함하고; (iii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하고; 또는 (iv) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열을 포함한다.
[0016] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 SEQ ID NO: 6 또는 SEQ ID NO: 9인 하나 이상의 FAM19A5 에피토프에 결합한다. 다른 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 SEQ ID NO: 6 또는 SEQ ID NO: 9인 FAM19A5 에피토프에만 결합한다. 특정 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 추가의 FAM19A5 에피토프에 추가로 결합한다. 일부 실시형태에서, 추가의 FAM19A5 에피토프는 SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0017] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 특정 실시형태에서, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 13 또는 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 11 또는 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 12 또는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함한다.
[0018] 일부 실시형태에서, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 23 또는 SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 24 또는 SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 25 또는 SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열을 포함한다.
[0019] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 그리고 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 여기서 (i) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 SEQ ID NOs: 17, 18 및 19를 포함하고, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 SEQ ID NOs: 29, 30 및 31을 포함하고; (ii) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 SEQ ID NOs: 14, 15 및 16을 포함하고, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열 26, 27 및 28을 포함하고; (iii) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 SEQ ID NOs: 11, 12 및 13을 포함하고, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 SEQ ID NOs: 23, 24 및 25를 포함하고; 또는 (iv) 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 SEQ ID NOs: 20, 21 및 22를 포함하고, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 SEQ ID NOs: 32, 33 및 34를 포함한다.
[0020] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 35 또는 SEQ ID NO: 38을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및/또는 SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 39 또는 SEQ ID NO: 42를 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 SEQ ID NO: 37을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO: 41을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 SEQ ID NO: 36을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO: 40을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 SEQ ID NO: 35를 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO: 39를 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 SEQ ID NO: 38을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO: 42를 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
[0021] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 37, 36, 35 또는 38에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하고, 여기서 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 41, 40, 39 또는 42에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 37, 36, 35 또는 38에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 여기서 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 41, 40, 39 또는 42에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
[0022] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 Fab, Fab', F (ab')2, Fv 또는 단쇄 Fv(scFv)를 포함한다.
[0023] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 이들의 변이체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 IgG2 항체, IgG4 항체 또는 이들의 조합이다. 다른 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 IgG2/IgG4 이소타입 항체를 포함한다.
[0024] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 Fc 기능이 없는 불변 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 키메라 항체, 인간 항체 또는 인간화 항체이다.
[0025] 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제는 약제에 연결되어 면역 접합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제는 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화된다. 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제는 정맥내, 경구, 비경구, 척수강내, 뇌실내, 폐, 근육내, 피하, 복강내, 유리체내 또는 심실내 투여된다.
[0026] 일부 실시형태에서 대상은 인간이다.
[0027] 도 1a, 1b 및 1c는 개별 scFv 클론의 FAM19A5 단백질에 대한 결합 분석을 나타낸다. 405 nM에서 흡광도를 측정하였다. 클론 번호는 X 축에 표시되었다. 도 1a, 1b 및 1c는 각각 제1 닭, 제2 닭 및 제3 닭으로부터 유래된 3차, 4차 또는 5차 바이오-패닝으로부터 96개의 클론의 분석을 나타낸다.
[0028] 도 2는 포유동물 발현벡터 내로 서브클로닝된 항-FAM19A5 항체 (scFv)에 대한 개략도를 나타낸다.
[0029] 도 3은 키메라 항-FAM19A5-IgG2/4 단클론성 항체 (1-65)의 SDS-PAGE 결과를 나타낸다. 왼쪽 패널에는 축소 SDS-PAGE가 표시되고, 오른쪽 패널에는 축소되지 않는 SDS-PAGE가 표시된다.
[0030] 도 4a는 키메라 항-FAM19A5-IgG2/4 단클론성 항체(1-65)가 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합한다는 것을 보여준다.
[0031] 도 4b는 키메라 항-FAM19A5-IgG2/4 단클론성 항체 (1-65)가 FAM19A5 단백질에 특이적이지만, FAM19A5 서브패밀리의 다른 단백질에 결합하지 않음을 보여준다.
[0032] 도 5a 및 5b는 항-FAM19A5 항체의 투여가 만성 수축성 손상(CCI) 유도 쥐에서 기계적 통각과민을 완화시킨다는 것을 보여준다. 기계적 통각과민에 대한 효과는 동물이 기계적 자극에 반응하여 발을 철회(withdrawal)하는 역치(threshold)로 나타내진다. 역치 측정 전에 동물은 다음 중 하나를 투여받았다: (i) 대조용 항체(인간 IgG)("G2"), (ii) 항-FAM19A5 항체("G3") 또는 (iii) 프레가발린("G4"). 나이브(건강한) 동물을 "샴 대조군"(sham control)(즉, CCI-유도 및 항체투여 없음)("G1")로서 사용하였다. 도 5a는 CCI 유도후 6일째의 역치 데이터를 나타낸다. 도 5b는 CCI 유도 후 21 일째의 역치 데이터를 나타낸다. 도 5a 및 5b 모두에서, 막대 그래프는 데이터를 평균±S.D로 나타낸다. 그래프 아래의 표는 각 그룹의 개별 마우스에 대한 데이터를 보여준다.
[0033] 도 6a 및 6b는 항-FAM19A5 항체의 투여가 CCI-유도 쥐에서 운동기능을 개선함을 보여준다. 운동기능에 대한 영향은 실시예에 기술된 바와 같이 로타로드-트레드밀(Rotarod-treadmill)에서 떨어지는 지연시간(초)으로 나타내진다. CCI-유도 동물은 역치 측정전에 다음 중 하나를 투여받았다: (i) 대조용 항체(인간 IgG)("G2"), (ii) 항-FAM19A5 항체("G3") 또는 (iii) 프레가발린("G4"). 나이브(건강한) 동물을 "샴 대조군"(즉, CCI 유도 및 항체 투여 없음) ("G1")로서 사용하였다. 도 6a는 CCI 유도 후 6일째의 데이터를 나타낸다. 도 6b는 CCI 유도 후 21일째의 데이터를 나타낸다. 막대 그래프는 지연시간 데이터를 평균±S.D로 나타낸다. 그래프 아래의 표는 각 그룹의 개별 마우스에 대한 데이터를 나타낸다.
[0034] 도 7은 상이한 종(즉, 인간, 마우스, 쥐 및 닭)의 FAM19A5 아미노산 서열의 정렬을 보여준다. 에피토프 맵핑 분석에 이용된 단편 F1-F6이 표시된다. 신호 펩티드는 밑줄이 그어져 있다.
[0035] 도 8은 에피토프 F1-F6 (BS에 공액결합된)의 아미노산 서열 및 인간 FAM19A5 폴리펩타이드에서 이들의 위치를 나타낸다. 도시된 상단 아미노산 서열은 야생형 FAM19A5 이소형 2 (신호 펩타이드 제외)이다. 도시된 두 번째 아미노산 서열은 동일한 서열이지만, 시스테인 잔기를 세린으로 돌연변이시켜 펩타이드 합성 과정에서 비특이적 활성을 감소시켰다. 상이한 에피토프 단편의 크기는 괄호 안에 표시되어 있다.
[0036] 도 9는 단클론성 항체 클론 1-65의 에피토프 단편 F1 내지 F6 (각각 레인 3 내지 8)에 대한 에피토프 맵핑에 대한 웨스턴 블롯 결과를 나타낸다. FAM19A5-CK(레인 1), PSA-CK(레인 2), 펩티드 NDV-BSA(레인 9) 및 BSA(레인 10)를 대조군으로 사용하였다. 사용된 상이한 항원의 각 크기는 블롯의 오른쪽에 도시되어 있다. 웰당 사용된 항원의 양은 300 ng이다. 웨스턴 블롯에 사용된 1차 항체는 1-65-scFv-토끼-Fc-SSS (2μg/mL)이고, 실험에 사용된 2차 항체는 항-토끼 IgG(Fc 특이적)-HRP (1:4000)이다.
[0037] 도 10은 항-FAM19A5 항체의 투여가 당뇨병성 말초신경병증 (DPN) 쥐에서 기계적 이질통을 개선하였음을 보여준다. 기계적 이질통에 대한 영향은 동물이 기계적 자극에 반응하여 발을 철회한 역치(g)로 표시된다("발 철회 역치"). 쥐에서 당뇨병성 말초신경병증을 유도한 후 약 3주째에, 동물에게 대조용 항체(NHI, 흰 사각형, n=9) 또는 항-FAM19A5 항체(3-2)(검은 사각형, n=9)를 매주 투여하였다. 나이브(즉, 건강하고 DPN의 유도가 없는) 동물을 대조군(원, n=5)으로 사용하였다. 데이터는 평균±S.D로 표시된다. "*"는 대조용 항체를 투여받은 동물과 비교하여 통계적으로 큰 차이(p <0.05)를 나타낸다.
[0038] 도 11a 및 11b는 항-FAM19A5 항체의 투여가 당뇨병성 말초신경병증 (DPN) 쥐에서 열 통각과민을 개선하였음을 보여준다. 열 통각과민에 대한 효과는 열 자극에 반응하여 동물이 발을 철회하기 전의 지연시간("발 철회 대기시간")으로 나타난다. DPN 쥐는 대조용 항체(NHI, 정사각형) 또는 항-FAM19A5 항체(3-2)(삼각형)를 투여받았다. 도 11a는 항체 투여 4주 후 열 통각과민 데이터를 나타낸다. 도 11b는 항체 투여 후 8주에 열 통각과민 데이터를 나타낸다. 나이브(즉, 건강하고 DPN의 유도가 없는) 동물을 대조군으로 사용하였다. 각 기호는 개별 동물을 나타낸다. 평균±S.D. 또한 표시된다.
[0039] 도 12는 항-FAM19A5 항체의 투여가 항체 투여 후 8주에 당뇨병성 말초신경병증(DPN) 쥐에서 감각신경 전도속도(m/s)를 개선하였음을 보여준다. DPN 쥐는 대조용 항체(NHI, 사각형) 또는 항-FAM19A5 항체(3-2)(삼각형)를 투여받았다. 나이브(즉, 건강하고 DPN의 유도가 없는) 동물을 대조군으로 사용하였다. 각 기호는 개별 동물을 나타낸다. 평균±S.D. 또한 표시된다.
[0028] 도 2는 포유동물 발현벡터 내로 서브클로닝된 항-FAM19A5 항체 (scFv)에 대한 개략도를 나타낸다.
[0029] 도 3은 키메라 항-FAM19A5-IgG2/4 단클론성 항체 (1-65)의 SDS-PAGE 결과를 나타낸다. 왼쪽 패널에는 축소 SDS-PAGE가 표시되고, 오른쪽 패널에는 축소되지 않는 SDS-PAGE가 표시된다.
[0030] 도 4a는 키메라 항-FAM19A5-IgG2/4 단클론성 항체(1-65)가 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합한다는 것을 보여준다.
[0031] 도 4b는 키메라 항-FAM19A5-IgG2/4 단클론성 항체 (1-65)가 FAM19A5 단백질에 특이적이지만, FAM19A5 서브패밀리의 다른 단백질에 결합하지 않음을 보여준다.
[0032] 도 5a 및 5b는 항-FAM19A5 항체의 투여가 만성 수축성 손상(CCI) 유도 쥐에서 기계적 통각과민을 완화시킨다는 것을 보여준다. 기계적 통각과민에 대한 효과는 동물이 기계적 자극에 반응하여 발을 철회(withdrawal)하는 역치(threshold)로 나타내진다. 역치 측정 전에 동물은 다음 중 하나를 투여받았다: (i) 대조용 항체(인간 IgG)("G2"), (ii) 항-FAM19A5 항체("G3") 또는 (iii) 프레가발린("G4"). 나이브(건강한) 동물을 "샴 대조군"(sham control)(즉, CCI-유도 및 항체투여 없음)("G1")로서 사용하였다. 도 5a는 CCI 유도후 6일째의 역치 데이터를 나타낸다. 도 5b는 CCI 유도 후 21 일째의 역치 데이터를 나타낸다. 도 5a 및 5b 모두에서, 막대 그래프는 데이터를 평균±S.D로 나타낸다. 그래프 아래의 표는 각 그룹의 개별 마우스에 대한 데이터를 보여준다.
[0033] 도 6a 및 6b는 항-FAM19A5 항체의 투여가 CCI-유도 쥐에서 운동기능을 개선함을 보여준다. 운동기능에 대한 영향은 실시예에 기술된 바와 같이 로타로드-트레드밀(Rotarod-treadmill)에서 떨어지는 지연시간(초)으로 나타내진다. CCI-유도 동물은 역치 측정전에 다음 중 하나를 투여받았다: (i) 대조용 항체(인간 IgG)("G2"), (ii) 항-FAM19A5 항체("G3") 또는 (iii) 프레가발린("G4"). 나이브(건강한) 동물을 "샴 대조군"(즉, CCI 유도 및 항체 투여 없음) ("G1")로서 사용하였다. 도 6a는 CCI 유도 후 6일째의 데이터를 나타낸다. 도 6b는 CCI 유도 후 21일째의 데이터를 나타낸다. 막대 그래프는 지연시간 데이터를 평균±S.D로 나타낸다. 그래프 아래의 표는 각 그룹의 개별 마우스에 대한 데이터를 나타낸다.
[0034] 도 7은 상이한 종(즉, 인간, 마우스, 쥐 및 닭)의 FAM19A5 아미노산 서열의 정렬을 보여준다. 에피토프 맵핑 분석에 이용된 단편 F1-F6이 표시된다. 신호 펩티드는 밑줄이 그어져 있다.
[0035] 도 8은 에피토프 F1-F6 (BS에 공액결합된)의 아미노산 서열 및 인간 FAM19A5 폴리펩타이드에서 이들의 위치를 나타낸다. 도시된 상단 아미노산 서열은 야생형 FAM19A5 이소형 2 (신호 펩타이드 제외)이다. 도시된 두 번째 아미노산 서열은 동일한 서열이지만, 시스테인 잔기를 세린으로 돌연변이시켜 펩타이드 합성 과정에서 비특이적 활성을 감소시켰다. 상이한 에피토프 단편의 크기는 괄호 안에 표시되어 있다.
[0036] 도 9는 단클론성 항체 클론 1-65의 에피토프 단편 F1 내지 F6 (각각 레인 3 내지 8)에 대한 에피토프 맵핑에 대한 웨스턴 블롯 결과를 나타낸다. FAM19A5-CK(레인 1), PSA-CK(레인 2), 펩티드 NDV-BSA(레인 9) 및 BSA(레인 10)를 대조군으로 사용하였다. 사용된 상이한 항원의 각 크기는 블롯의 오른쪽에 도시되어 있다. 웰당 사용된 항원의 양은 300 ng이다. 웨스턴 블롯에 사용된 1차 항체는 1-65-scFv-토끼-Fc-SSS (2μg/mL)이고, 실험에 사용된 2차 항체는 항-토끼 IgG(Fc 특이적)-HRP (1:4000)이다.
[0037] 도 10은 항-FAM19A5 항체의 투여가 당뇨병성 말초신경병증 (DPN) 쥐에서 기계적 이질통을 개선하였음을 보여준다. 기계적 이질통에 대한 영향은 동물이 기계적 자극에 반응하여 발을 철회한 역치(g)로 표시된다("발 철회 역치"). 쥐에서 당뇨병성 말초신경병증을 유도한 후 약 3주째에, 동물에게 대조용 항체(NHI, 흰 사각형, n=9) 또는 항-FAM19A5 항체(3-2)(검은 사각형, n=9)를 매주 투여하였다. 나이브(즉, 건강하고 DPN의 유도가 없는) 동물을 대조군(원, n=5)으로 사용하였다. 데이터는 평균±S.D로 표시된다. "*"는 대조용 항체를 투여받은 동물과 비교하여 통계적으로 큰 차이(p <0.05)를 나타낸다.
[0038] 도 11a 및 11b는 항-FAM19A5 항체의 투여가 당뇨병성 말초신경병증 (DPN) 쥐에서 열 통각과민을 개선하였음을 보여준다. 열 통각과민에 대한 효과는 열 자극에 반응하여 동물이 발을 철회하기 전의 지연시간("발 철회 대기시간")으로 나타난다. DPN 쥐는 대조용 항체(NHI, 정사각형) 또는 항-FAM19A5 항체(3-2)(삼각형)를 투여받았다. 도 11a는 항체 투여 4주 후 열 통각과민 데이터를 나타낸다. 도 11b는 항체 투여 후 8주에 열 통각과민 데이터를 나타낸다. 나이브(즉, 건강하고 DPN의 유도가 없는) 동물을 대조군으로 사용하였다. 각 기호는 개별 동물을 나타낸다. 평균±S.D. 또한 표시된다.
[0039] 도 12는 항-FAM19A5 항체의 투여가 항체 투여 후 8주에 당뇨병성 말초신경병증(DPN) 쥐에서 감각신경 전도속도(m/s)를 개선하였음을 보여준다. DPN 쥐는 대조용 항체(NHI, 사각형) 또는 항-FAM19A5 항체(3-2)(삼각형)를 투여받았다. 나이브(즉, 건강하고 DPN의 유도가 없는) 동물을 대조군으로 사용하였다. 각 기호는 개별 동물을 나타낸다. 평균±S.D. 또한 표시된다.
[0040] 본 발명은 서열 유사성 19, A5(FAM19A5) 단백질을 갖는 인간 패밀리에 특이적으로 결합하는 길항제(예를 들어, 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원 결합 부분)를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로하는 대상에서 신경병성 통증을 치료하는 방법을 개시한다.
[0041] 본 명세서에 기술된 개시 내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 문구가 정의된다. 추가적인 정의는 상세한 설명 전체에 걸쳐 제시되어 있다.
I. 정의
[0042] 본 명세서 전체에서, 용어 "한" 또는 "어떤"은 하나 이상을 의미한다. 예를 들어 "한 항체"는 하나 이상의 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "한"(또는 "어떤"), "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"는 본 명세서에서 상호 교환하여 사용될 수 있다.
[0043] 또한, "및/또는"은 두 명시된 특징 또는 성분 각각이 나머지 하나와 함께 또는 단독으로 구체적으로 개시된다는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, "A 및/또는 B"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, "A, B 및/또는 C"은 A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독)의 양태들을 각각 포함하는 것으로 의도된다.
[0044] 어떤 양태가 "포함하는"으로 서술된 경우 "구성되는" 및/또는 "본질적으로 구성되는"으로 설명된 다른 유사한 양태도 또한 제공되는 것으로 이해된다.
[0045] 특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 당업자에게 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 예를 들어, 문헌(the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed, 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed, 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press)은 본 명세서에서 사용된 대부분의 용어에 대한 일반적인 사전적 의미를 당업자에게 제공한다.
[0046] 단위, 접두사 및 기호는 Systeme International de Unites(SI)에서 승인된 형태로 표시된다. 수치 범위는 그 범위를 한정하는 숫자들을 포괄적으로 포함한다. 특별한 언급이 없는 한, 아미노산 서열은 아미노에서 카르복시 배향으로 좌측에서 우측으로 쓰여진다. 개시된 표제는 본 발명의 다양한 양태의 제한이 아니며, 이들은 전체적으로 명세서를 참조한 것일 수 있다. 따라서, 하기 정의된 용어들은 그 전체가 명세서를 참조하여 더 상세하게 설명된다.
[0047] 용어 "약"은 대략(approximately), 대충(roughly), 근처(around), 또는 근처의 영역 내를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때 그것은 제시된 수치 값 위와 아래로 경계를 확장시킴으로써 해당 범위를 변형한다. 일반적으로, 용어 "약"은, 예를 들어 위나 아래로(더 높거나 더 낮게) 10 퍼센트까지 언급된 값의 위와 아래로 수치 값을 변형할 수 있다.
[0048] "신경병성 통증"이라는 용어는 중추 신경계(CNS) 및/또는 말초신경계의 임의의 수준에 영향을 미치는 손상, 상해(damage) 및/또는 부적절한 기능으로 인한 통증을 의미한다. "신경병성 통증"이라는 용어는 신경병성 통증의 원인 및 모든 증상에 상관없이 임의의 및 모든 유형의 신경병성 통증을 포함한다.
[0049] 신경병성 통증은 중추신경병성 통증 및 말초신경병성 통증을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "중추신경병성 통증"은 장애, 선천성 결함 또는 중추신경계(즉, 뇌 또는 척수)의 손상으로 인한 통증을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "말초신경병성 통증"은 말초감각신경의 손상 또는 감염으로 인한 통증을 의미한다.
[0050] 신경병성 통증의 증상은 지속성/만성 통증, 자발적 통증 및 이질통 (예를 들어, 일반적으로 고통스럽지 않은 자극에 대한 고통스러운 반응), 통각과민 (예를 들어, 일반적으로 단지 핀 찌름과 같은 경미한 불쾌감), 지각과민(예를 들어, 자극, 특히 피부 자극에 대한 과도한 신체 민감성) 또는 이상통증(예를 들어, 짧은 불쾌감이 장기간의 심한 통증이 되는 경우)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 증상은 오래 지속될 수 있고, 일차적 원인이 존재하는 경우 그 일차적인 원인이 해결된 경우 지속될 수 있다. Merck Manual, Neuropathic Pain, merckmanuals.com/professional/neurologic-disorders/pain/neuropathic-pain; Campbell J. N. and Meyer R. A. Neuron 52 (1): 77-92 (2006).
[0051] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증의 유형은 (1)신경통, (2)구심로차단 통증(deafferentation pain) 증후군, (3)복합 국소통증 증후군(CRPS) 및 (4)신경병증(중추 또는 말초)을 포함할 수 있다.
[0052] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 신경통이며, 이는 일반적으로 신경 구조의 명백한 병리학적 변화없이 하나 이상의 특정 신경(예를 들어, 뇌 신경)의 과정을 따라 방사되는 통증을 지칭한다. 신경통에는 삼차신경통(TN), 비정형 삼차신경통(ATN), 후두 신경통, 혀인두 신경통, 대상포진후 신경통(대상포진 또는 헤르페스로 인한), 말초신경 손상 통증, 좌골신경통, 요통 및 비정형 얼굴 통증이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 화학적 자극, 만성 신장질환, 당뇨병, 염증, 외상 (수술 포함), 인근 구조물(예를 들어, 종양)에 의한 신경압박, 특정 의약품(예를 들어, 시스플라틴, 파클리탁셀 또는 빈크리스틴), 포르피린증(혈액 장애), 및 감염(예를 들어, 헤르페스 조스터(herpes zoster)(대상포진), HIV/AIDS, 라임병 또는 매독)은 모두 신경통으로 이어질 수 있다.
[0053] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 구심로차단(deafferentation) 통증 증후군이며, 이는 신체의 일부로부터 감각입력 손실(예를 들어, 말초감각 섬유 또는 중추 신경계로부터의 신경 중단에 의해 야기됨)에 기인할 수 있다. 구심로차단 통증 증후군에는 뇌 또는 척수 손상, 뇌졸중후 통증, 환상(phantom) 통증, 하반신 마비, 상완신경총 경색(brachial plexus avulsion) 손상 및 요추근 위증(lumbar radiculopathies)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
[0054] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 "복합 국소통증 증후군"(CRPS)이며, 이는 가장 흔하게 팔 또는 다리에 영향을 미치는 만성 통증 병태이다. 일부 실시형태에서, CRPS는 손상, 수술, 뇌졸중 또는 심장마비 후에 발생한다. 특정 실시형태에서, CRPS는 I형 CRPS (CRPS-I)(반사성 교감 디스트로피(dystrophy) 증후군으로도 알려져 있음)이다. 신경 손상이 확인되지 않은 개인은 종종 CRPS-I를 갖는 것으로 분류된다. 다른 실시형태에서, CRPS는 확인된 신경손상과 관련된 II형 CRPS (CRPS-II)(작열통이라고도 함)이다.
[0055] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 신경병증이며, 이는 신경에서의 기능적 또는 병리학적 변화(예를 들어, 질환 또는 상해)로 인한 통증을 지칭한다. 신경병증은 종종 감각 또는 운동 뉴런 이상에 의해 임상적으로 특성화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 신경병증은 중추신경병증(예를 들어, 중추신경계의 기능적 또는 병리학적 변화)이다. 다른 실시형태에서, 신경병증은 말초신경병증(예를 들어, 운동신경, 감각신경, 자율신경 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 말초신경에서의 기능적 또는 병리학적 변화)이다. 일부 실시형태에서, 말초신경병증은 단일 신경 또는 신경군(즉, 단일 신경병증)으로의 기능적 또는 병리학적 변화를 수반한다. 일부 실시형태에서, 말초신경병증은 다수의 신경(국소적으로 또는 전신적으로) (즉, 다발신경병증)에 영향을 미치는 기능적 또는 병리학적 변화를 포함한다. 일부 실시형태에서, 말초신경병증은 신체의 양쪽에 거의 동일하게 영향을 미친다(즉, 대칭성 다발신경병증). 일부 실시형태에서, 말초신경병증은 신체의 이질적인 영역에 영향을 미친다(예를 들어, 다발성 단일신경염, 다병소성 단일신경병증 또는 다발성 단일신경병증).
[0056] 본 명세서에 기재된 "단일신경병증"은 단일말초신경 또는 신경군의 손상 또는 파괴에 의해 야기된 영역으로의 움직임 또는 감각상실을 수반하는 말초신경병증이다. 단일신경병증은 대부분 국소 부위의 부상 또는 외상으로 인해 발생되어, 이를테면 단일 신경에 대한 압박/압력이 지속되게 된다. 그러나 특정 전신성 장애(예를 들면, 다발성 단일신경염)도 단일신경병증을 유발할 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 영역에 대한 손상 또는 외상은 신경 또는 신경세포의 일부(축색돌기)의 수초(myelin sheath)(피복)의 파괴를 유발하며, 이는 신경을 통한 충격의 전도를 늦추거나 방지할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단일신경병증은 신체의 임의의 부분에 영향을 줄 수 있다. 단일 신경병성 통증의 예로는 좌골신경 기능장애, 일반적인 골반신경 기능장애, 요골신경 기능장애, 척골신경 기능장애, 두개골 단일신경병증 VI, 두개골 단일신경병증 VII, 두개골 단일신경병증 III(압박 유형), 두개골 신경병증 III(당뇨병 유형), 겨드랑이 신경 기능장애, 수근관 증후군, 대퇴신경 기능장애, 경골신경 기능장애, 벨마비(Bell's palsy), 흉부출구 증후군, 수근관 증후군, 및 제6 (외전)신경마비가 있다. Finnerup N. B. et al., Pain 157(8): 1599-1606 (2016); 국립 신경장애 및 뇌졸중 연구소, 말초신경 병리사실 자료(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Peripheral Neuropathy Fact Sheet),ninds.nih.gov/disorders/peripheralneuropathy/detailj3eripheralneuropathy.htm.에서 입수 가능. 일부 실시형태에서, 단일 신경병성 통증은 좌골신경통이다.
[0057] 본 명세서에 사용된 "다발 신경 병증"은 다수의 말초신경에 대한 손상 또는 파괴에 의해 야기된 영역으로의 움직임 또는 감각상실을 수반하는 말초신경병증이다. 다발 신경병성 통증은 소아마비후 증후군, 유방절제술후 증후군, 당뇨병성 신경병증, 알코올 신경병증, 아밀로이드, 독소, 에이즈, 갑상선 기능저하증, 요독증, 비타민 결핍증, 화학요법-유발 통증, 2',3'-디덱소이시티딘(ddC) 치료, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군 또는 파브리병(Fabry's)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. Finnerup N. B. et al., Pain 157(8): 1599-1606 (2016); 국립 신경장애 및 뇌졸중 연구소, 말초신경 병리사실 자료(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Peripheral Neuropathy Fact Sheet), ninds.nih.gov/disorders/peripheralneuropathy/detail 3eripheralneuropathy.htm.에서 입수 가능. 일부 실시형태에서, 다발 신경병증은 당뇨병성 말초신경병증이다. 특정 실시형태에서, 당뇨병 말초신경병증은 당뇨병 환자의 혈액에서 높은 혈중 글루코스 수준(혈당) 및/또는 높은 수준의 지방(예를 들어, 트리글리세라이드)에 의해 유발되며, 이는 대상의 말초신경에 손상을 일으킨다.
[0058] 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 말초신경병증은 손상되거나 영향을 받는 신경세포의 일부(예를 들어, 축삭(axon), 수초(myelin sheath) 또는 세포체)에 기초하여 분류될 수 있다. 일부 실시형태에서, 말초신경병증은 원위축색병증(distal axonopathy)이며, 이는 축삭의 대사 또는 독성변형으로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 대사장애는 당뇨병, 신부전, 영양부족 및 알코올 중독과 같은 결핍 증후군을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대사장애는 당뇨병이고, 원위축색병증은 당뇨병성 신경병증이다.
[0059] 일부 실시형태에서, 말초신경병증은 수초병(myelinopathy)이며, 이는 수초 또는 수초성 슈반(Schwann) 세포에 대한 1차 공격으로부터 발생하여 임펄스 전도의 급성 실패를 야기한다. 가장 흔한 원인은 급성 염증성 탈수초성 다발신경병증(AIDP; aka Guillain-Barre syndrome)이지만, 다른 원인으로는 만성 염증성 탈수초성 증후군 (CIDP), 유전자 대사장애(예를 들어, 백색질형성장애증) 또는 독소가 있다.
[0060] 일부 실시형태에서, 말초신경병증은 신경병증이며, 이는 말초신경계 (PNS) 뉴런의 파괴로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 신경병증은 운동뉴런 질환, 감각신경병증(예를 들어, 대상포진), 독소 또는 자율기능 장애에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 신경병증은 화학요법제 빈크리스틴(vincristin)과 같은 신경독에 의해 야기된다.
[0061] 신경병성 통증은 다양한 병인(예를 들어, 신체적 손상(예를 들어, 외상 또는 반복 스트레스), 질병 또는 장애, 독성 물질에 대한 노출, 또는 이들의 조합)에 기인하거나 이와 관련될 수 있다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 외상성 손상 또는 상해, 예를 들어, 신경압박 손상 (예를 들어, 신경 크러쉬, 신경 신장, 신경 죄임 또는 불완전한 신경 횡절단); 척수 손상 (예를 들어, 척수의 반절단); 말초신경(예를 들어, 운동신경, 감각신경 또는 자율신경 또는 이들의 조합)의 손상 또는 상해, 사지 절단; 타박상; 염증(예를 들어, 척수의 염증); 또는 수술 절차로 인한 것이거나 이들과 연관된다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 예를 들어 장기간의 임의의 관절 그룹의 움직임을 필요로하는 반복적, 느린 및/또는 강력한 활동을 포함하는 반복적 스트레스로부터 발생하거나 이와 연관된다. 어떤 이론에 구속되지 않으면, 결과적인 자극은 인대, 힘줄 및 근육에 염증이 생기고 부어오르게하여 신경이 통과하는 좁은 통로를 수축할 수 있다(예를 들어, 팔꿈치 또는 손목에 갇히거나 압박된 신경의 신경병증인 척골신경병증 및 수근관 증후군). 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 이를테면 다음을 포함하는 질환 또는 장애로 발생하거나 또는 이와 관련된다: 허혈성 사례(예를 들어, 뇌졸중 또는 심장마비), 다발성 경화증, 대사 및/또는 내분비 질환 또는 장애(예를 들어, 당뇨병, 대사성 질환 및 비대증, 성장 호르몬의 과잉 생성으로 인해 야기되고, 관절을 포함한 골격 부분의 비정상적인 확대로 인해 특성화되어 신경 죄임 및 통증을 유발하는 병태), 말초신경으로의 산소 공급을 감소시켜 신경조직 손상을 유발하는 작은 혈관질환(예를 들어, 혈관염, 즉 혈관 염증), 자가 면역 질환(예를 들어, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 루푸스, 류마티스 관절염 및 길랭-바레 증후군으로도 알려진 급성 염증성 탈수초성 신경병증), 신장질환, 암 또는 종양(예를 들어, 신생물 종양, 신경종, 부신생물 증후군 및 화학요법제로부터의 독성 및 암 치료의 방사선), 감염(예를 들어, 헤르페스 수두 대상포진(대상포진), 엡스타인-바 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 사이토메갈로 바이러스 및 단순 포진 바이러스, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 또는 라임병, 디프테리아 같은 박테리아 및 나병에 의한 감염), 염증성 장애, 말초신경장애(예를 들어, 신경종), 유전적 또는 신생의 유전인자 장애(예를 들어, Charcot-Marie-Tooth 장애는 다리와 발의 근육약화 및 쇠약, 보행이상, 힘줄 반사의 상실, 하지마비 등), 단일 신경병증 또는 다발 신경병증. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 감염원(예를 들어, 진드기-매개 감염, 헤르페스 바리셀라조스터, 엡스타인-바 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, AIDS)로부터 발생하거나 이와 연관된다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은, 예를 들어 약물, 알코올, 중금속 (예를 들어, 납, 비소, 수은), 공업용 제제(예를 들어, 용제, 접착제에서 발생하는 흄) 또는 아산화질소를 포함하는 독성 제제에 노출로부터 발생되거나 그와 연관된다.
[0062] 질환 또는 장애와 "관련된 신경병성 통증"이라는 용어는 질환 또는 장애(예를 들어, 본 명세서에 개시된 것들)와 동반되거나 질환 또는 장애(예를 들어, 본 명세서에 개시된 것들)에 의해 야기되거나 그로 인한 신경병성 통증을 지칭한다.
[0063] 본 명세서에서, 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 관련된 증상, 합병증, 병태 또는 생화학적 지표의 진행, 발생, 심각성 또는 재발을 반전, 개선, 완화, 억제 또는 지연시킬 목적으로 대상에 대해 수행된 임의의 종류의 개입 또는 과정, 또는 대상에게 활성제를 투여하는 것을 말한다. 치료는 질환을 가진 대상 또는 질환을 갖지 않은 대상에 대해 이루어질 수 있다(예를 들어 예방을 위해).
[0064] 본 명세서에서, 용어 "투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템(delivery systems) 중 어느 것을 사용하여, 대상에게 치료제 또는 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 주입하는 것을 말한다. 본 명세서에 개시된 항체의 바람직한 투여경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척추 또는 다른 비경구투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본 명세서에서, 용어 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한, 장(enteral) 및 국부적(topical) 투여 이외의 다른 투여방식을 의미하며, 제한되지는 않지만, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 림프내, 병소내, 낭내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내, 피내(intradermal), 기관지경(transtracheal), 피하(subcutaneous), 표피하, 유리체내, 관절내, 낭하, 지주막하, 척수내, 경막외, 및 흉골하 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 대안적으로, 본 명세서에 개시된 항체는 비-비경구 경로를 통해서, 예컨대 국부적, 상피 또는 점막 투여 경로를 통해서, 예를 들어 비내, 경구, 질, 직장, 설하 또는 국부적 경로를 통해서 투여될 수 있다. 또한, 투여는, 예를 들어 1회, 여러 번, 및/또는 한 번 이상의 연장된 기간에 걸쳐서 수행될 수 있다.
[0065] 본 명세서에서, 용어 "치료적 유효량"은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여, 대상의 질환 또는 장애를 "치료하기에" 효과적인 또는 질환 또는 장애(예를 들어 신경병성 통증)의 위험, 잠재성, 가능성 또는 발생을 감소시키기에 효과적인 약물의 양을 말한다. "치료적 유효량"은 질환 또는 장애(예를 들어 본 명세서에 기재된 신경병성 통증)를 갖고 있거나 가질 위험이 있는 대상에게 일부 개선이나 이익을 제공하는 약물 또는 치료제의 양을 포함한다. 따라서, "치료적 유효량"은 질환 또는 장애의 위험, 잠재성, 가능성 또는 발생을 감소시키거나 또는 일부 완화, 경감시키고 및/또는 적어도 하나의 지표(예를 들어 신경병성 통증)를 감소시키고, 및/또는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 임상 증상을 감소시키는 양이다.
[0066] 본 명세서에서, 용어 "대상"은 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유류 및 비-포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
[0067] 용어 "서열 유사성 19, 멤버 A5를 가진 패밀리" 또는 "FAM19A5"는 5개의 고도로 상동성인 단백질의 TAFA 패밀리(FAM19 패밀리라고도 알려져 있음)에 속하며 뇌와 척수에서 우세하게 발현되는 단백질을 말한다. FAM19A5는 또한 TAFA5 또는 케모카인-유사 단백질 TAFA-5(Chemokine-like protein TAFA-5)라고도 알려져 있다.
[0068] 인간에서, FAM19A5를 암호화하는 유전자는 염색체 22에 위치된다. 다음과 같은 다수의 인간 FAM19A5(UniProt: Q7Z5A7) 이소형이 있으며, 이들은 선택적 스플라이싱(splicing)에 의해 생성되는 것으로 추정된다: 132개의 아미노산으로 구성된 이소형1(UniProt: Q7Z5A7-1); 125개의 아미노산으로 구성된 이소형 2(UniProt: Q7Z5A7-2); 및 53개의 아미노산으로 구성된 이소형 3(UniProt: Q7Z5A7-3). 인간 FAM19A5 단백질은 막 결합 형태와 가용성(분비된) 형태로 존재하는 것으로 추정된다. 이소형 1은 하나의 경막 영역을 가진 막 단백질인 것으로 추정된다. 이소형 2는 분비된 단백질(가용성)로서 Tang T Y et al., Genomics 83(4):727-34 (2004)에 보고되었고, 아미노산 위치 1-25에 신호 펩타이드를 함유한다. 이소형 1은 막 단백질인 것으로 추정된다. 아래는 3가지 공지된 인간 FAM19A5 이소형의 아미노산 서열이다.
(I) 이소형 1(UniProt: Q7Z5A7-1, 경막 단백질): 이 이소형은 표준 서열로서 선택되었다.
MAPSPRTGSR QDATALPSMS STFWAFMILA SLLIAYCSQL AAGTCEIVTL DRDSSQPRRT IARQTARCAC RKGQIAGTTR ARPACVDARI IKTKQWCDML PCLEGEGCDL LINRSGWTCT QPGGRIKTTT VS (SEQ ID NO: 1)
(II) 이소형 2(UniProt: Q7Z5A7-2, 가용성 단백질):
MQLLKALWAL AGAALCCFLV LVIHAQFLKE GQLAAGTCEI VTLDRDSSQP RRTIARQTAR CACRKGQIAG TTRARPACVD ARIIKTKQWC DMLPCLEGEG CDLLINRSGW TCTQPGGRIK TTTVS (SEQ ID NO: 2)
(III) 이소형 3(UniProt: Q7Z5A7-3):
MYHHREWPAR IIKTKQWCDM LPCLEGEGCD LLINRSGWTC TQPGGRIKTT TVS (SEQ ID NO: 3)
[0069] 용어 "FAM19A5"는 세포에 의해 자연적으로 발현되는 FAM19A5의 임의의 변이체 또는 이소형을 포함한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 항체는 동일한 종의 상이한 이소형(예를 들어 인간 FAM19A5의 상이한 이소형)들과 교차-반응할 수 있거나, 또는 인간 이외의 종의 FAM19A5(예를 들어 마우스 FAM19A5)와 교차-반응할 수 있다. 대안적으로, 항체는 인간 FAM19A5에 특이적일 수 있으며, 다른 종과는 교차-반응성을 나타내지 못할 수 있다. FAM19A5 또는 이의 임의의 변이체 및 이소형은 이들을 자연적으로 발현하는 세포 또는 조직으로부터 단리되거나 또는 재조합적으로 생성될 수 있다. 인간 FAM19A5를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 GenBank 수탁번호 BC039396을 가지며 다음의 서열을 가진다:
[표 1] 인간 FAM19A5의 폴리뉴클레오타이드 서열
[0070] 용어 "FAM19A5 단백질에 대한 길항제"는 FAM19A5 단백질의 발현을 억제하는 모든 길항제를 말한다. 이러한 길항제는 펩타이드, 핵산, 또는 화합물일 수 있다. 더 구체적으로, 길항제는 안티센스-올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA, miRNA, dsRNA, 앱타머, FAM19A5 표적화 PNA(펩타이드 핵산), 또는 이들을 포함하는 벡터일 수 있다. 일부 실시형태에서, 길항제는 FAM19A5 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 부분일 수 있다.
[0071] 용어 "항체" 및 "항체들"은 당업계의 용어이며 본 명세서에서 상호 교환하여 사용될 수 있고, 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 가진 분자를 말한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 전체 항체 및 임의의 항원결합 단편(즉 "항원-결합 부분") 또는 이들의 단쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, "항체"는 이황화물 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄(H)와 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질, 또는 이의 항원-결합 부분을 말한다. 다른 실시형태에서, "항체"는 단일 가변 도메인, 예를 들어 VHH 도메인을 포함하는 단쇄 항체를 말한다. 각 중쇄는 중쇄 가변영역(VH로 약칭)과 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 특정 자연-발생 항체에서, 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 이루어진다. 특정 자연-발생 항체에서, 각 경쇄는 경쇄 가변영역(VL로 약칭)과 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 이루어진다.
[0072] VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라 칭하는, 더 보존되는 영역들이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)이라 칭하는, 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR와 4개의 FR로 이루어지며, 이들은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4의 순서로 아미노-말단에서 카르복시-말단을 향해 배열된다. 중쇄 및 경쇄의 가변영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역 시스템의 다양한 세포(예를 들어 이펙터 세포) 및 정통 보체 시스템의 제1 성분(C1q)를 포함하는 숙주 조직 또는 인자들과 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
[0073] 용어 "Kabat 넘버링"은 당업계에서 인정되며 항체, 또는 이의 항원-결합 부분의 중쇄 및 경쇄 가변영역에서 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 말한다. 특정 양태에서, 항체의 CDR은 Kabat 넘버링 시스템에 따라서 결정될 수 있다(예를 들어 Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391 and Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH Publication No 91-3242 참고). Kabat 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 중쇄 분자 내에서의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 31 내지 35(이것은 선택적으로 35 이후에 1 또는 2개의 추가의 아미노산을 포함할 수 있음; Kabat 넘버링 방식에서 35A 및 35B로 언급됨)(CDR1), 아미노산 위치 50 내지 65(CDR2), 및 아미노산 위치 95 내지 102 (CDR3)에 존재한다. Kabat 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 경쇄 분자 내에서 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 24 내지 34(CDR1), 아미노산 위치 50 내지 56(CDR2), 및 아미노산 위치 89 내지 97(CDR3)에 존재한다. 특정한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체의 CDR은 Kabat 넘버링 방식에 따라서 결정되었다.
[0074] 용어 "Kabat에서의 아미노산 위치 넘버링" 및 "Kabat 위치" 또는 관련되는 변형 용어는 문헌(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md (1991))에서 항체 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대해 사용된 넘버링 시스템을 말한다. 이 넘버링 시스템을 사용하면, 실제 선형 아미노산 서열은 더 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있는데, 이것은 가변 도메인의 FW 또는 CDR의 단축, 또는 이것에의 삽입에 해당한다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 이후 단일 아미노산 삽입(Kabat에 따르면 잔기 52a) 및 중쇄 FW 잔기 82 이후 삽입된 잔기(Kabat에 따르면 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 을 포함할 수 있다(표 1b 참고).
[표 1b]
[0075] 잔기의 Kabat 넘버링은 "표준" Kabat 넘버링된 서열과 항체의 서열의 상동성의 영역에서 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. Chothia는 구조 루프의 위치를 대신 말한다(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Chothia CDR-H1 루프의 단부는 Kabat 넘버링 관례를 사용하여 넘버링되었을 때 루프의 길이에 따라 H32 내지 H34 사이에서 변한다(이것은 Kabat 넘버링 방식이 H35A와 H35B에 삽입을 위치시키기 때문이다; 35A나 35B도 존재하지 않는다면 루프는 32에서 끝난다; 35A만 존재하면 루프는 33에서 끝난다; 35A와 35B가 둘 다 존재하면 루프는 34에서 끝난다). AbM 초가변영역은 Kabat CDR과 Chothia 구조 루프 사이의 절충점을 표시하며, Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다.
[0076] IMGT(ImMunoGeneTics)도 CDR을 포함하는 면역글로불린 가변영역에 대한 넘버링 시스템을 제공한다. 예를 들어 Lefranc, MP et al., Dev Comp Immunol. 27: 55-77(2003)를 참고하며, 이것은 본 명세서에 참고로 포함된다. IMGT 넘버링 시스템은 5,000개를 넘는 서열의 정렬, 구조 데이터, 및 초가변 루프의 특성화에 기초했으며, 모든 종에 대해 가변영역과 CDR 영역을 용이하게 비교한다. IMGT 넘버링 스키마에 따르면, VH-CDR1은 위치 26 내지 35에 있고, VH-CDR2는 위치 51 내지 57에 있고, VH-CDR3은 위치 93 내지 102에 있고, VL-CDR1은 위치 27 내지 32에 있고, VL-CDR2는 위치 50 내지 52에 있고, 그리고 VL-CDR3은 위치 89 내지 97에 있다.
[0077] 본 명세서에 개시된 모든 중쇄 불변 영역 아미노산 위치에 대해, 넘버링은 서열화된 최초의 인간 IgG1인 골수종 단백질 EU의 아미노산 서열을 설명한 문헌(Edelman et al., 1969, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63(1):78-85)에 최초로 제시된 EU 인덱스에 따른다. Edelman 등의 EU 인덱스는 또한 문헌(Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed, United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda)에도 제시된다. 따라서, 용어 "Kabat에 제시된 EU 인덱스" 또는 "Kabat의 EU 인덱스" 및 "Kabat에 제시된 EU 인덱스에 따른 위치" 및 관련되는 변형 용어는 Kabat 1991에 제시된 것과 같은 Edelman 등의 인간 IgG1 EU 항체에 기초한 잔기 넘버링 시스템을 말한다.
[0078] 가변 도메인(중쇄와 경쇄 모두) 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열에 사용된 넘버링 시스템은 Kabat 1991에 제시된 것이다.
[0079] 항체는 면역글로불린 분자의 임의의 타입(예를 들어 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY), 임의의 유형(예를 들어 IgD, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 또는 IgA2), 또는 임의의 아형(예를 들어 인간에서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4; 및 마우스에서 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3)를 가질 수 있다. 면역글로불린, 예를 들어 IgG1은 몇몇 알로타입으로 존재하며, 이들은 최대 몇 개의 아미노산이 서로 상이하다. 본 명세서에 개시된 항체는 통상 알려진 이소타입, 유형, 아형, 또는 알로타입 중 어느 것으로부터 유래할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 아형 또는 이들의 임의의 하이브리드이다. 특정 실시형태에서, 항체는 인간 IgG1 아형 또는 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 아형의 것이다.
[0080] "항체"는, 예로서, 자연발생 및 비-자연발생 항체; 단클론성 및 다클론성 항체; 키메라 및 인간화된 항체; 인간 및 비-인간 항체, 전체 합성 항체; 단쇄 항체; 단일 특이적 항체; 다중 특이적 항체(이중 특이적 항체를 포함); 2개의 중쇄와 2개의 경쇄 분자를 포함하는 테트라머 항체; 항체 경쇄 모노머; 항체 중쇄 모노머; 항체 경쇄 다이머; 항체 중쇄 다이머; 항체 경쇄-항체 중쇄 쌍; 인트라바디; 헤테로콘쥬게이트 항체; 1가 항체; 단쇄 항체; 카멜라이즈드(camelized) 항체; 아피바디(affybodies); 항-이디오타입(항-Id) 항체(예를 들어 항-항-Id 항체를 포함), 및 충분히 항원 결합할 수 있는 단일 모노머 가변 항체 도메인(예를 들어 VH 도메인 또는 VL 도메인)으로 구성된 결합 분자를 포함하는 단일-도메인 항체(sdAb)를 포함한다(Harmen M. M. and Haard H. J. Appl Microbiol Biotechnol. 77(1): 13-22(2007)).
[0081] 본 명세서에서 용어 "항체의 항원-결합 부분" 또는 "항체의 항원-결합 단편"은 항원(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 이러한 "단편"은, 예를 들어 약 8 내지 약 1,500개 아미노산 길이, 적합하게는 약 8 내지 약 745개 아미노산 길이, 적합하게는 약 8 내지 약 300개, 약 8 내지 약 200개 아미노산, 또는 약 10개 내지 약 50, 또는 100개 아미노산 길이이다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 항체, 예를 들어 본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체의 "항원-결합 부분"에 포함되는 결합 단편의 예들은 (i) VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화물 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, 및 이황화물-연결된 Fvs(sdFv); (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정영역(CDR) 또는 (vii) 합성 링커에 의해 선택적으로 이어질 수 있는 2 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2 도메인인 VL과 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 합성 링커에 의해, 재조합 방법을 이용하여, 이어질 수 있으며, 이로써 VL과 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 사슬(단쇄 Fv(scFv)라고 함)이 될 수 있다;(예를 들어 Bird et al, (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 참고). 이러한 단쇄 항체도 또한 항체의 "항원-결합부분"에 포함된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 종래의 기술을 이용하여 얻어지며, 단편들은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 면역글로불린의 효소 또는 화학 절단에 의해 생성될 수 있다.
[0082] 본 명세서에서 용어 "가변영역" 또는 "가변 도메인"은 당업계에서 통상적으로 상호 교환하여 사용된다. 가변영역은 전형적으로 항체의 일부분, 일반적으로 경쇄 또는 중쇄의 일부분, 전형적으로 성숙한 중쇄에서 약 아미노 말단 110 내지 120개 아미노산 및 성숙한 경쇄에서 약 90 내지 115개 아미노산을 말하며, 항체 중 서열이 광범하게 상이하고, 특정 항원에 대한 특정 항체의 결합 및 특이성과 관련하여 사용된다. 서열 변동성은 상보성 결정 영역(CDR)이라고 불리는 영역에 집중되며, 가변 도메인에서 더 고도로 보존된 영역은 프레임워크 영역(FR)이라고 불린다.
[0083] 특정 메커니즘이나 이론에 구속되지 않고, 경쇄 및 중쇄의 CDR은 항원과 항체의 상호작용 및 특이성을 주로 담당하는 것으로 추정된다. 특정 실시형태에서, 가변영역은 인간 가변영역이다. 특정 실시형태에서, 가변영역은 설치류 또는 뮤린 CDR과 인간 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 가변영역은 영장류(예를 들어 비-인간 영장류) 가변영역이다. 특정 실시형태에서, 가변영역은 설치류 또는 뮤린 CDR과 영장류(예를 들어 비-인간 영장류) 프레임워크 영역(FR)을 포함한다.
[0084] 본 명세서에서, 용어 "중쇄"(HC)는 항체와 관련하여 사용된 경우, 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 임의의 상이한 타입, 예를 들어 알파(α), 델타(δ), 입실론(ε), 감마(γ) 및 뮤(μ)를 말할 수 있으며, 이들은 각각 IgG의 아형, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하여, 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 유형을 발생시킨다.
[0085] 본 명세서에서, 용어 "경쇄"(LC)는 항체와 관련하여 사용된 경우, 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 상이한 타입, 예를 들어 카파(κ) 및 람다(λ)를 말할 수 있다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있다. 특정한 실시형태에서, 경쇄는 인간 경쇄이다.
[0086] 용어 "VL" 및 "VL 도메인"은 상호 교환하여 사용되며 항체의 경쇄 가변영역을 말한다.
[0087] 용어 "VH" 및 "VH 도메인"은 상호 교환하여 사용되며 항체의 중쇄 가변영역을 말한다.
[0088] 본 명세서에서, 용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은 상호 교환 가능하며 당업계에서의 통상적인 의미를 가진다. 불변 도메인은 항체 부분이며, 예를 들어 항체와 항원의 결합에는 직접 연루되지 않지만 Fc 수용체와의 상호작용과 같은 다양한 이펙터 기능을 나타낼 수 있는 경쇄 및/또는 중쇄의 카르복시 말단 부분이다. 면역글로불린 분자의 불변 영역은 일반적으로 면역글로불린 가변 도메인에 비해 더 보존된 아미노산 서열을 가진다.
[0089] "Fc 영역"(단편 결정화 가능한 영역) 또는 "Fc 도메인" 또는 "Fc"는 면역 시스템의 다양한 세포(예를 들어 이펙터 세포) 상에 위치된 Fc 수용체 또는 정통 보체 시스템의 제1 성분(C1q)과의 결합을 포함하여, 숙주 조직 또는 인자들과 면역글로불린의 결합을 매개하는 항체의 중쇄의 C-말단 영역을 말한다. 따라서, Fc 영역은 제1 불변영역 면역글로불린 도메인(예를 들어 CH1 또는 CL)을 제외한 항체의 불변 영역을 포함한다. IgG, IgA 및 IgD 항체 이소타입에서, Fc 영역은 항체의 두 중쇄의 제2(CH2) 및 제3(CH3) 불변 도메인으로부터 유래된 2개의 동일한 단백질 단편을 포함한다; IgM 및 IgE Fc 영역은 각 폴리펩타이드 사슬에 3개의 중쇄 불변 도메인(CH 도메인 2-4)을 포함한다. IgG의 경우, Fc 영역은 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3과 Cγ1과 Cγ2 사이의 힌지를 포함한다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 다양하지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 위치 C226이나 P230에 있는 아미노산 잔기(또는 이들 두 아미노산 사이의 아미노산)에서 중쇄의 카르복시-말단까지 늘어난 것으로서 한정되며, 여기서 넘버링은 Kabat에서와 같은 EU 인덱스를 따른다. 인간 IgG Fc 영역의 CH2 도메인은 약 아미노산 231에서 약 아미노산 340까지 연장되고, CH3 도메인은 Fc 영역에서 Cm 도메인의 C-말단 측에 위치되는데, 즉 그것은 IgG의 약 아미노산 341에서 약 아미노산 447까지 연장된다. Fc 영역은 임의의 알로타입 변이체를 포함하는 자생 서열 Fc, 또는 변이체 Fc(예를 들어 비-자연발생 Fc)일 수 있다. 또한, Fc는 단리된 상태의 영역을 말하거나 또는 "Fc 융합 단백질"(예를 들어 항체 또는 면역유착(immunoadhesion))이라고도 하는, "Fc 영역을 포함하는 결합 단백질"과 같은 Fc-포함 단백질 폴리펩타이드와 관계된 영역을 말한다.
[0090] "자생 서열 Fc 영역" 또는 "자생 서열 Fc"는 자연에서 발견된 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 자생 서열 인간 Fc 영역은 자생 서열 인간 IgG1 Fc 영역; 자생 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 자생 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 자생 서열 인간 IgG4 Fc 영역뿐만 아니라 이들의 자연발생 변이체를 포함한다. 자생 서열 Fc는 Fe들의 다양한 알로타입을 포함한다(예를 들어 Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1; Vidarsson G et al. Front Immunol. 5:520(2014년 10월 20일 온라인 공개) 참고)
[0091] "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 면역글로불린의 Fc 영역에 결합하는 수용체이다. IgG 항체에 결합하는 FcR은 Fcγ 패밀리의 수용체를 포함하고, 이들 수용체의 대립형질 변이체 및 다른 방식으로 스플라이싱된 형태를 포함한다. Fcγ 패밀리는 3개의 활성화 수용체(마우스에서의 FcγRI, FcγRIII, 및 FcγRIV; 인간에서의 FcγRIA, FcγRIIA, 및 FcγRIIIA)와 하나의 억제 수용체(FcγRIIB)로 구성된다. 인간 IgG1은 대부분의 인간 Fc 수용체와 결합하며 가장 강한 Fc 이펙터 기능을 도출한다. 인간 IgG1가 결합하는 활성화 Fc 수용체의 종류에 대해서는 뮤린 IgG2a와 동등하다고 간주된다. 반면, 인간 IgG4는 최소한의 Fc 이펙터 기능을 도출한다(Vidarsson G et al., Front Immunol. 5:520(2014년 10월 20일 온라인 공개) 참고).
[0092] 불변 영역은 하나 이상의 이펙터 기능을 제거하기 위해, 예를 들어 재조합 기술에 의해 조작될 수 있다. "이펙터 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용, 또는 그로부터 생기는 생화학적 사례(event)를 말한다. 예시적인 "이펙터 기능"은 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, FcγR-매개 이펙터 기능, 예컨대 ADCC 및 항체 의존성 세포-매개 포식작용(ADCP), 및 세포 표면 수용체(예를 들어 B 세포 수용체; BCR)의 하향조절을 포함한다. 이러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어 항체 가변 도메인)과 조합되는 것을 필요로 한다. 따라서, 용어 "Fc 기능이 없는 불변 영역"은 Fc 영역에 의해 매개된 하나 이상의 이펙터 기능이 감소되거나 없는 불변 영역을 포함한다.
[0093] 항체의 이펙터 기능은 상이한 접근법에 의해 감소 또는 회피될 수 있다. 항체의 이펙터 기능은 Fc 영역을 결여한 항체 단편(예를 들어 예컨대 Fab, F(ab')2, 단쇄 Fv(scFv), 또는 모노머 VH 또는 VL 도메인으로 구성된 sdAb)을 사용하여 감소되거나 회피될 수 있다. 또는, Fc 영역의 다른 가치 있는 속성(예를 들어 연장된 반감기 및 헤테로다이머화)은 보유하면서 항체의 이펙터 기능을 감소시키기 위해 소위 말하는 무글리코실화(aglycosylated) 항체가 Fc 영역에서 특정 잔기에 연결된 당을 제거함으로써 생성될 수 있다. 무글리코실화 항체는, 예를 들어 당이 부착된 잔기를 결실 또는 변경함으로써, 당을 효소적으로 제거함으로써, 글리코실화 억제제의 존재하에 배양된 세포에서 항체를 생성함으로써, 또는 단백질을 글리코실화할 수 없는 세포(예를 들어 박테리아 숙주 세포)에서 항체를 발현함으로써 생성될 수 있다(예를 들어 미국 특허공개 제 20120100140 호 참고). 다른 접근법은 이펙터 기능이 감소된 IgG 아형으로부터의 Fc 영역을 이용하는 것인데, 예를 들어 IgG2 및 IgG4 항체는 IgG1 및 IgG3보다 더 낮은 수준의 Fc 이펙터 기능을 갖는 것을 특징으로 한다. Fc 부분의 CH2 도메인에서 힌지 영역에 가장 가까이 있는 잔기가 항체의 이펙터 기능을 담당하며, 그것은 선천 면역 시스템의 이펙터 세포 상에서 C1q(보체) 및 IgG-Fc 수용체(FcγR)에 대해 상당히 중첩된 결합 부위를 함유한다(Vidarsson G et al., Front Immunol. 5:520(2014년 10월 20일 온라인 공개)) 따라서, Fc 이펙터 기능이 감소되거나 없는 항체는, 예를 들어 IgG4 이소타입의 IgG 항체로부터의 CH2 도메인과 IgG1 이소타입의 IgG 항체로부터의 CH3 도메인을 포함하는 키메라 Fc 영역, 또는 IgG2로부터의 힌지 영역과 IgG4로부터의 CH2 영역을 포함하는 키메라 Fc 영역(예를 들어 Lau C et al., J Immunol. 191:4769-4777 (2013) 참고), 또는 변경된 Fc 이펙터 기능, 예를 들어 Fc 기능이 감소되거나 없는 돌연변이를 가진 Fc 영역을 생성함으로써 제조될 수 있다. 돌연변이를 가진 이러한 Fc 영역은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허공개 제 20120100140 호와 거기 인용된 미국출원 및 PCT 출원들 그리고 An et al., mAbs 1:6, 572-579 (2009)를 참고하며, 이들의 개시는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
[0094] "힌지", "힌지 도메인" 또는 "힌지 영역" 또는 "항체 힌지 영역"은 CH1 도메인을 CH2 도메인과 결합하고 힌지의 상부, 중앙, 및 하부 부분을 포함하는 중쇄 불변 영역의 도메인을 말한다(Roux et al., J. Immunol 1998 161:4083) 힌지는 항체의 결합 영역과 이펙터 영역 사이에 가요성의 수준을 변화시키며, 또한 두 중쇄 불변영역 사이에 분자간 이황화물 결합을 위한 부위를 제공한다. 본 명세서에 개시된 힌지는 모든 IgG 이소타입에 대해 Glu216에서 시작해서 Gly237에서 끝난다(Roux et al., 1998 J Immunol 161:4083). 야생형 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 힌지의 서열이 당업계에 공지되어 있다(예를 들어 Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH Publication No 91-3242; Vidarsson G et al., Front Immunol. 5:520(2014년 10월 20일 온라인 공개) 참고).
[0095] 용어 "CH1 도메인"은 중쇄 불변 도메인에서 가변 도메인과 힌지를 연결하는 중쇄 불변 영역을 말한다. 본 명세서에 개시된 CH1 도메인은 A118에서 시작해서 V215에서 끝난다. 용어 "CH1 도메인"은 야생형 CH1 도메인, 뿐만아니라 이의 자연적으로 존재하는 변이체(예를 들어 알로타입)를 포함한다. (야생형 및 알로타입을 포함하는) IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 CH1 도메인 서열은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Kabat EA et al, (1991)(상동) 및 Vidarsson G et al., Front Immunol. 5:520(2014년 10월 20일 온라인 공개) 참고). 예시적인 CH1 도메인은 항체의 생물학적 활성, 예를 들어 반감기를 변형하는 돌연변이를 가진 CH1 도메인을 포함하며, 이들은 예를 들어 미국 특허공개 제20120100140호 및 거기 인용된 미국특허 및 공보들과 PCT 공보들에 개시된다.
[0096] 용어 "CH2 도메인"은 중쇄 불변 도메인에서 힌지와 CH3 도메인을 연결하는 중쇄 불변 영역을 말한다. 본 명세서에 개시된 CH2 도메인은 P238에서 시작해서 K340에서 끝난다. 용어 "CH2 도메인"은 야생형 CH2 도메인, 뿐만 아니라 이의 자연적으로 존재하는 변이체(예를 들어 알로타입)를 포함한다. (야생형 및 알로타입을 포함하는) IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 CH2 도메인 서열은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Kabat EA et al, (1991)(상동) 및 Vidarsson G et al., Front Immunol. 5:520(2014년 10월 20일 온라인 공개) 참고). 예시적인 CH2 도메인은 항체의 생물학적 활성, 예를 들어 반감기 및/또는 감소된 Fc 이펙터 기능을 변형하는 돌연변이를 가진 CH2 도메인을 포함하며, 이들은 예를 들어 미국 특허공개 제20120100140호 및 거기 인용된 미국특허 및 공보와 PCT 공보들에 개시된다.
[0097] 용어 "CH3 도메인"은 중쇄 불변 도메인에서 CH2 도메인에 대해 C-말단인 중쇄 불변 영역을 말한다. 본 명세서에 개시된 CH3 도메인은 G341에서 시작해서 K447에서 끝난다. 용어 "CH3 도메인"은 야생형 CH3 도메인, 뿐만 아니라 이의 자연적으로 존재하는 변이체(예를 들어 알로타입)를 포함한다. (야생형 및 알로타입을 포함하는) IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 CH3 도메인 서열은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Kabat EA et al, (1991)(상동) 및 Vidarsson G et al., Front Immunol. 5:520(2014년 10월 20일 온라인 공개) 참고). 예시적인 CH3 도메인은 항체의 생물학적 활성, 예를 들어 반감기를 변형하는 돌연변이를 가진 CH3 도메인을 포함하며, 이들은 예를 들어 미국 특허공개 제20120100140호 및 거기 인용된 미국특허 및 공보와 PCT 공보들에 개시된다.
[0098] 본 명세서에서 용어 "이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화되는 항체 유형(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE 항체)을 말한다.
[0099] 용어 "알로타입"은 몇 개의 아미노산이 차이가 있는 특정한 이소타입 그룹 내에서 자연발생한 변이체를 말한다(예를 들어 Jefferis et al., (2009) mAbs 1:1 참고). 본 명세서에 개시된 항체는 임의의 알로타입을 가질 수 있다. IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 알로타입은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Kabat EA et al, (1991)(상동); Vidarsson G et al., Front Immunol. 5:520(2014년 10월 20일 온라인 공개); 및 Lefranc MP, mAbs 1:4, 1-7(2009) 참고).
[0100] 용어 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 함께 본 명세서에서 상호 교환하여 사용된다.
[0101] 본 명세서에서, 용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 가진 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 말한다. 예를 들어 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 FAM19A5 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다. 그러나, FAM19A5의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 상이한 종으로부터의 다른 FAM19A5 단백질에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다.
[0102] "결합 친화성"은 일반적으로 분자(예를 들어 항체)의 단일 결합 부위와 그것의 결합 파트너(예를 들어 항원) 간의 비-공유 상호작용의 전체 합계 강도를 말한다. 특별한 언급이 없는 한, 용어 "결합 친화성"은 결합 쌍의 멤버(예를 들어 항체와 항원) 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유한 결합 친화성을 말한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로 해리상수(KD)에 의해 표시될 수 있다. 친화성은, 제한되지는 않지만, 평형 해리상수(KD), 및 평형 결합상수(KA)를 포함하는, 당업계에 공지된 다수의 방식으로 측정 및/또는 표시될 수 있다. KD는 koff/kon의 몫으로부터 계산되고 몰 농도(M)로 표시되며, KA는 kon/koff의 몫으로부터 계산된다. kon은 예를 들어 항원에 대한 항체의 결합속도 상수를 말하고, koff는 예를 들어 항원에 대한 항체의 해리속도 상수를 말한다. kon 및 koff는 면역분석(예를 들어 효소-연결 면역흡착 분석(ELISA)), BIACORE® 또는 역학적 배제 분석(KinExA)과 같은, 당업자에게 공지된 기술에 의해 결정될 수 있다.
[0103] 본 명세서에서, 용어 "특이적으로 결합한다", "특이적으로 인식한다", "특이적 결합", "선택적 결합" 및 "선택적으로 결합한다"는 항체와 관련하여 유사한 용어들로서 항원(예를 들어 에피토프 또는 면역 복합체)에 결합하는 분자(예를 들어 항체)를 말하며, 이러한 결합은 당업자에 의해 이해되는 바와 같다. 항원에 특이적으로 결합하는 분자는, 예를 들어 면역분석, BIACORE® KinExA 3000 기기(Sapidyne Instruments, Boise, ID), 또는 당업계에 공지된 다른 분석들에 의해 결정되었을 때, 일반적으로 더 낮은 친화성으로 다른 펩타이드 또는 폴리펩타이드에 결합할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 이 분자가 다른 항원에 결합할 때의 KA보다 적어도 2 logs, 2.5 logs, 3 logs, 4 logs 또는 그 이상 더 큰 KA로 그 항원에 결합한다.
[0104] 항체는 전형적으로 10-5 내지 10-11 M 이하의 해리상수(KD)에 의해 반영되는, 높은 친화성으로 동족 항원에 특이적으로 결합한다. 약 10-4 M를 초과하는 KD는 일반적으로 비특이적 결합을 나타낸다고 간주된다. 항원과 "특이적으로 결합하는" 항체는 높은 친화성으로 항원 및 실질적으로 동일한 항원에 결합하는 항체를 말하며, 이것은 예를 들어 정해진 항원을 사용하여 면역분석(예를 들어 ELISA) 또는 BIACORE 2000 기기에서 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술에 의해 결정되었을 때, 10-7 M 이하, 바람직하게 10-8M 이하, 더욱더 바람직하게 10-9 M 이하, 및 가장 바람직하게 10-8 M 내지 10-10 M 이하의 KD를 갖는 것을 의미하고, 이것은 관련 없는 항원에는 높은 친화성으로 결합하지 않는다.
[0105] 본 명세서에서, 용어 "항원"은 임의의 천연 또는 합성 면역원성 물질, 예컨대 단백질, 펩타이드 또는 합텐을 말한다. 항원은 FAM19A5 또는 이의 단편일 수 있다.
[0106] 본 명세서에서, "에피토프"는 당업계의 용어로서 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 국소화된 영역을 말한다. 에피토프는, 예를 들어 폴리펩타이드의 연속(contiguous) 아미노산들(선형 또는 연속 에피토프)일 수 있거나, 또는 에피토프는, 예를 들어 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드들의 2 이상의 비-연속 영역들이 합쳐진 것(입체형태적, 비-선형, 불연속, 또는 비-연속 에피토프)일 수 있다. 연속 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 항상 그렇지는 않지만 전형적으로 변성 용매에 노출시 보유되고, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매로 처리시 상실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간적 입체형태에서 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 20개 아미노산을 포함한다. 에피토프가 주어진 항체에 의해 결합된 것을 결정하는 방법(즉 에피토프 맵핑)이 당업계에 공지되어 있고, 이것은 예를 들어 면역블롯팅 및 면역침전 분석을 포함하며, 예를 들어 FAM19A5로부터의 중첩 또는 연속 펩타이드가 주어진 항체(예를 들어 항-FAM19A5 항체)와의 반응성에 대해 시험된다. 에피토프의 공간적 입체형태를 결정하는 방법은 당업계의 기술 및 본 명세서에 개시된 것들을 포함하며, 예를 들어 X-선 결정학, 2-차원 핵자기공명 및 HDX-MS를 포함한다(예를 들어 Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol 66, G. E. Morris, Ed. (1996) 참고).
[0107] 특정 실시형태에서, 항체가 결합한 에피토프는, 예를 들어 NMR 분광법, X-선 회절 결정학 연구, ELISA 분석, 질량분광법과 결합된 수소/중수소 교환(예를 들어 액체 크로마토그래피 전자분무 질량분광법), 어레이-기반 올리고-펩타이드 스캐닝 분석, 및/또는 돌연변이유발 맵핑(예를 들어 부위-지정 돌연변이유발 맵핑)에 의해 결정될 수 있다. X-선 결정학의 경우, 결정화는 당업계에 공지된 방법 중 어느 것을 사용하여 달성될 수 있다(예를 들어 Giege R et al., (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350; McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23; Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274; McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303). 항체:항원 결정은 공지된 X-선 회절 기술을 사용하여 연구될 수 있으며, X-PLOR(Yale University, 1992, Molecular Simulations, Inc.에 의해 배포; 예를 들어 Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.,; 미국 특허공개 제2004/0014194호 참고), 및 BUSTER(Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt1):37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A:361-423, ed Carter CW; Roversi P et al, (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10):1316-1323)과 같은 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 연구될 수 있다. 돌연변이유발 맵핑 연구는 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 기술을 포함하는 돌연변이유발 기술에 대한 설명은, 예를 들어 Champe M et al, (1995) J Biol Chem 270:1388-1394 및 Cunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085를 참고한다.
[0108] 용어 "에피토프 맵핑"은 항체-항원 인식에 대한 분자 결정소의 확인 과정을 말한다.
[0109] 둘 이상의 항체와 관련하여 용어 "동일한 에피토프에 결합한다"는 주어진 방법에 의해 결정되었을 때 항체들이 아미노산 잔기의 동일한 세그먼트에 결합한다는 것을 의미한다. 항체들이 본 명세서에 개시된 항체와 "FAM19A5 상의 동일한 에피토프"에 결합하는지의 여부를 결정하는 기술은, 에피토프 맵핑 방법, 예컨대 에피토프의 원자 분해능을 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 X-선 분석 및 수소/중수소 교환 질량분광법(HDX-MS)을 포함한다. 다른 방법은 항체와 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이체의 결합을 모니터링하며, 여기서 항원 서열 내에서 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합의 손실이 주로 에피토프 성분의 표시로서 간주된다. 이에 더하여, 에피토프 맵핑용 컴퓨터 조합 방법이 또한 이용될 수 있다. 이들 방법은 조합 파지 디스플레이 펩타이드 라이브러리로부터 특정한 짧은 펩타이드를 친화성 단리할 수 있는 관심 항체의 능력에 의존한다. 동일한 VH 및 VL 또는 동일한 CDR1, 2 및 3 서열을 가진 항체는 동일한 에피토프에 결합할 것으로 예상된다.
[0110] "표적과의 결합에 대해 다른 항체와 경합하는" 항체는 나머지 항체와 표적의 결합을 (부분적으로 또는 완전히) 억제하는 항체를 말한다. 두 항체가 표적과의 결합에 대해 서로 경합하는지의 여부, 즉 하나의 항체가 나머지 항체와 표적의 결합의 억제하는지의 여부와 억제하는 정도는 공지된 경합 실험을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 다른 항체와 표적의 결합에 대해 경합하며 이 결합을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%까지 억제한다. 억제 또는 경합의 수준은 항체가 "차단 항체"(즉 표적과 먼저 인큐베이션된 저온 항체)인지에 따라 상이할 수 있다. 경합 분석은, 예를 들어 Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harb Protoc; 2006; doi:10.1101/pdb.prot 4277 또는 Ed Harlow and David Lane에 의한 "Using Antibodies"(Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999)의 제11장에 설명된대로 수행될 수 있다. 경합 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프 또는 인접 에피토프(예를 들어 입체 장해에 의해 증명된 대로)에 결합한다.
[0111] 다른 경합 결합 분석은 고체상 직접 또는 간접 방사성 면역분석(RIA), 고체상 직접 또는 간접 효소면역분석(EIA), 샌드위치 경합 분석(Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242 (1983) 참고); 고체상 직접 바이오틴-아비딘 EIA(Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614 (1986) 참고); 고체상 직접 표지화 분석, 고체상 직접 표지화 샌드위치 분석(Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988) 참고); 1-125 표지를 사용한 고체상 직접 표지 RIA(Morel et al., Mol Immunol. 25(1):7 (1988) 참조); 고체상 직접 바이오틴-아비딘 EIA(Cheung et al., Virology 176:546 (1990)); 및 직접 표지화 RIA(Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77 (1990))를 포함한다.
[0112] "이중특이적" 또는 "이중기능성 항체"는 두 상이한 중쇄/경쇄 쌍과 두 상이한 결합 부위를 가진 인공 하이브리드 항체이다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 여러 가지 방법에 의해 생성될 수 있다(예를 들어 Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et al, J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992) 참고).
[0113] 본 명세서에서, 용어 "단클론성 항체"는 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내는 항체 또는 모든 항체가 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내는 항체들의 조성물을 말한다. 따라서, 용어 "인간 단클론성 항체"는 단일 결합 특이성을 나타내고 인간 점라인(germline) 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 선택적 불변 영역을 가진 항체 또는 항체 조성물을 말한다. 일부 실시형태에서, 인간 단클론성 항체는 유전자도입 비-인간 동물, 예를 들어 불멸화 세포에 융합된 인간 중쇄 도입유전자와 경쇄 도입유전자를 포함하는 게놈을 가진, 유전자도입 마우스로부터 얻어진 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성된다.
[0114] 본 명세서에서, 용어 "재조합 인간 항체"는 (a) 인간 면역 글로불린 유전자에 대해 유전자도입(transgenic)이거나 염색체 도입된(transchromosomal)인 동물(예를 들어 마우스)로부터 단리된 항체 또는 그로부터 제조된 하이브리도마, (b) 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터, 예를 들어 트랜스펙토마(transfectoma)로부터 단리된 항체, (c) 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 (d) 다른 DNA 서열에 대한 인간 면역글로불린 유전자 서열을 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체와 같은, 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 점라인 유전자에 의해 암호화되지만, 예를 들어 항체 성숙화 동안 발생하는 후속 재배열 및 돌연변이를 포함하는 특정한 인간 점라인 면역글로불린 서열을 이용하는 가변 및 불변 영역을 포함한다. 당업계에 공지된 대로(예를 들어 Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9): 1117-1125 참고), 가변영역은 외래 항원에 대해 특이적인 항체를 형성하도록 재배열한 다양한 유전자에 의해 암호화된, 항원 결합 도메인을 함유한다. 재배열에 더하여, 가변영역은 외래 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시키기 위해 다수의 단일 아미노산 변화(체세포 돌연변이 또는 초돌연변이라고 한다)에 의해 더 변형될 수 있다. 불변 영역은 항원에 대한 추가의 반응(즉 이소타입 스위치)에서 변할 것이다. 따라서, 항원에 반응하여 경쇄 및 중쇄 면역글로불린 폴리펩타이드를 암호화하는 재배열되고 체세포 돌연변이된 핵산 분자는 원래 핵산 분자와 서열 동일성을 가질 수 없지만, 실질적으로 동일하거나 유사할 것이다(즉 적어도 80% 동일성을 가진다).
[0115] 용어 "인간 항체(HuMAb)"는 프레임워크와 CDR 영역이 둘 다 인간 점라인 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변영역을 가진 항체를 말한다. 또한, 이 항체가 불변 영역을 함유한다면, 불변 영역 역시 인간 점라인 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 명세서에 개시된 항체는 인간 점라인 면역글로불린 서열(예를 들어 시험관내 무작위 또는 부위-특정 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나, 본 명세서에 개시된 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 점라인으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 접목된 항체는 포함하지 않는다. 용어 "인간 항체"와 "완전한 인간 항체"는 동의어로서 사용된다.
[0116] 용어 "인간화된 항체"는 비-인간 항체의 CDR 도메인 밖의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부가 인간 면역글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 치환된 항체를 말한다. 항체의 인간화된 형태의 일부 실시형태에서, CDR 도메인 밖의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부가 인간 면역글로불린으로부터의 아미노산으로 치환되고, 1 이상의 CDR 영역 내의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부는 그대로 남는다. 아미노산의 작은 첨가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 항체가 특정 항원에 결합하는 능력을 없애지 않는 한 허용된다. "인간화된 항체"는 원래 항체와 유사한 항원 특이성을 보유한다.
[0117] "키메라 항체"는 하나의 종으로부터 가변영역이 유래되고 다른 종으로부터 불변 영역이 유래된 항체, 예컨대 마우스 항체로부터 가변영역이 유래되고 인간 항체로부터 불변 영역이 유래된 항체를 말한다.
[0118] 본 명세서에서 용어 "교차-반응한다"는 상이한 종들로부터의 FAM19A5에 결합하는 본 명세서에 개시된 항체의 능력을 말한다. 예를 들어, 인간 FAM19A5에 결합하는 본 명세서에 개시된 항체는 또한 다른 종의 FAM19A5(예를 들어 마우스 FAM19A5)에도 결합할 수 있다. 교차-반응성은 결합 분석(예를 들어 SPR, ELISA)에서 정제된 항원과의 특이적 반응성을 검출함으로써 또는 FAM19A5를 생리학적으로 발현하는 세포와의 결합, 또는 기능적 상호작용을 검출함으로써 측정될 수 있다. 교차-반응성을 결정하는 방법은 본 명세서에 개시된 표준 결합 분석, 예를 들어 BIACORETM 2000 SPR 기기(Biacore AB, Uppsala, Sweden)를 사용한 BIACORETM 표면 플라즈몬 공명(SPR) 분석, 또는 유세포계수(flow cytometric) 기술을 포함한다.
[0119] 용어 "자연-발생"은 자연에서 발견될 수 있다는 것을 말한다. 예를 들어, 자연의 출처로부터 단리될 수 있고 실험실에서 인간에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체에 존재하는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열은 자연-발생적이다.
[0120] 용어 "폴리펩타이드"는 적어도 두 개의 연속 연결된 아미노산 잔기를 포함하는 사슬을 말하며, 사슬의 길이에 상한은 없다. 단백질에서의 하나 이상의 아미노산 잔기는, 제한되지는 않지만, 글리코실화, 포스포릴화 또는 이황화물 결합 형성과 같은 변형을 함유할 수 있다. "단백질"은 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
[0121] 본 명세서에서 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함한다. 핵산 분자는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, cDNA일 수 있다.
[0122] 본 명세서에서 용어 "벡터"는 그것이 연결된 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 말한다. 한 가지 종류의 벡터는 "플라스미드"이고, 이것은 추가의 DNA 세그먼트가 리게이션될 수 있는 원형의 이중가닥 DNA 루프를 말한다. 다른 종류의 벡터는 추가의 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈에 리게이션될 수 있는 바이러스 벡터이다. 특정한 벡터(예를 들어 박테리아 복제 기원을 가진 박테리아 벡터 및 에피솜 포유류 벡터)는 이들이 도입된 숙주 세포에서 자가 복제할 수 있다. 다른 벡터(예를 들어 비-에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포에 도입시 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있고, 이로써 숙주 게놈과 함께 복제된다. 또한, 특정한 벡터는 이들이 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히 "발현 벡터")로 언급된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용성을 가진 발현 벡터는 주로 플라스미드의 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드"와 "벡터"는 플라스미드가 벡터의 가장 흔히 사용되는 형태이기 때문에 상호 교환하여 사용될 수 있다. 그러나, 바이러스(예를 들어 복제 결합 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스) 벡터와 같은 다른 형태의 발현 벡터도 또한 포함되며, 이들은 동등한 기능을 수행한다.
[0123] 본 명세서에서, 용어 "재조합 숙주 세포"(또는 간단히 "숙주 세포")는 세포에 자연적으로 존재하지 않는 핵산을 포함하는 세포를 말하며, 재조합 발현 벡터가 도입된 세포일 수 있다. 이러한 용어는 특정한 해당 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손도 언급한다는 것이 이해되어야 한다. 돌연변이나 환경적 영향으로 인해 이어진 세대들에서는 특정한 변형이 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로 모 세포와 동일할 수 없지만 그래도 여전히 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 포함된다.
[0124] 본 명세서에서, 용어 "연결된"은 둘 이상의 분자의 회합을 말한다. 연결은 공유 연결 또는 비-공유 연결일 수 있다. 연결은 또한 유전자 연결(즉 재조합적으로 융합됨)일 수 있다. 이러한 연결은 화학적 공액결합(conjugation) 및 재조합 단백질 생성과 같은 당업계에 공지된 여러 가지 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
II. 신경병성 통증의 치료방법
[0125] 본 발명에서는 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 길항제(예를 들어, 단리된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로하는 대상에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 중추 신경병성 통증, 즉 중추적 체성감각 신경계를 포함하여 CNS의 모든 수준에 영향을 미치는 부상 또는 손상(예를 들어, 뇌 손상 및 척수 손상)으로 인한 통증, 또는 발작, 다발성 경화증, 또는 외측 연수 경색(lateral medullary infarction)과 같은 질환 또는 장애로 발생되거나 그와 관련된 통증이다. 일부 실시형태에서, 중추 신경병성 통증은 자발적이거나 자극을 유발할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중추 신경병성 통증은 역학적 기계적 이질통 및 냉성 이질통을 포함할 수 있다. 중추 신경병성 통증의 증상에는 예를 들어, 화끈거림, 쑤심, 쏘는 통증, 압박, 고통스러운 저온증, 감각 이상 및 불쾌감각이 일반적이다(예를 들어, 따끔거림, 핀 및 바늘 통증, 냉증 및 압박감). 중추 신경병성 통증의 분포는 예를 들어, 말초 영역에서 작은 영역으로부터 넓은 영역에 이르는 영역 또는 척수 손상에서 뇌졸중 또는 신체의 절반을 덮거나 얼굴의 한쪽을 포함하거나 신체 또는 사지의 반대쪽을 포함하는 영역을 포함한다. 척수 손상으로 인한 중추 신경병성 통증은 손상 부위(at-level)에서 분절 패턴으로 지각되는 "손상 부위 통증", 및 손상 부위 아래쪽에서(below-level) 느껴지는 "손상부위 하부 통증"을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 중추 신경병성 통증, 통증과 관련된 증상, 통증의 근본 원인 또는 이들의 조합을 감소, 역전, 완화, 개선, 억제 또는 둔화 또는 예방한다.
[0126] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 말초신경병성 통증, 말초신경계의 임의의 부위에 영향을 미치는 손상(예를 들어, 운동신경, 감각신경, 자율신경 또는 이들의 조합의 손상) 또는 상해로 인한 통증, 또는 질병 또는 장애로 인한 것이거나 그와 관련이 있는 통증이다. 운동신경의 손상 또는 상해는 근육 약화 (예를 들어, 등, 다리, 힙 또는 얼굴 근육의 약화), 고통스러운 경련 및 근육섬유다발수축(피부 아래에서 통제되지 않는 근육 경련), 근육 위축(근육 크기의 심한 수축) 및 반사작용 감소와 같은 증상과 관련이 있다. 감각신경의 손상 또는 상해는 피부에서 통증 및 통증 수용체의 과민성을 포함하여 다양한 증상을 유발하여 이질통(예를 들어, 일반적으로 통증이 없는 자극으로 인한 심한 통증)을 가져온다.
[0127] 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 FAM19A5 길항제(예를 들어, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 유형의 신경병성 통증을 치료한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 신경병성 통증은 신경통이며, 이는 비제한적으로 다음을 포함한다: 삼차 신경통(TN)(예를 들어, 안면 또는 구강 삼차 신경 영역 내 통증), 비정형 삼차 신경통(ATN), 후두 신경통, 대상포진후 신경통(예를 들어, 하나 이상의 척추 피부 또는 삼차 눈신경 분지(ophthalmic division)에 분포된 한쪽 통증), 말초신경 손상 통증 (예를 들어, 병변 신경의 신경분포 영역의 통증, 전형적으로 외상, 수술 또는 압박에 대한 원위의 손상신경의 신경분포 영역의 통증), 혀인두 신경통(예를 들어, 목, 혀 및 귀 뒤쪽에 극심한 통증을 유발하는 제9 뇌신경의 자극), 좌골신경통, 요통 및 비정형 안면 통증. 일부 실시형태에서, 신경통은 화학적 자극, 염증, 외상(수술 포함), 예를 들어 근처 구조(예를 들어, 종양)에 의한 신경의 압박 또는 감염에 기인하거나 이와 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 구심로통증 증후군이며, 이는, 제한되지 않지만 다음을 포함한다: 뇌 또는 척수 손상, 뇌졸중 후 통증, 환상 통증, 하반신 마비, 상완 신경총경색 손상, 요추 근위증. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 CRPS1 및 CRPS 2를 포함하는 복합 국소 통증 증후군 (CRPS)이다. CRPS는 제한없이 포함한다. 일부 실시형태에서, CRPS와 관련된 증상은 심한 통증, 손톱, 뼈 및 피부의 변화; 그리고 영향받은 사지에 접촉하는 감각 증가를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 신경병증(예를 들어, 중추 또는 말초)이다. 신경병성 통증의 비 제한적인 예는, 예를 들어, 단일 신경병성 통증(단일 신경병증) 및 다발 신경병성 통증 (다발 신경병증)을 포함한다.
[0128] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 예를 들어, 다음과 같은 것을 포함하는 신체적 손상으로부터 발생되거나 그와 관련이 있다: (1) 신경 압박(예를 들어, 신경 크러쉬, 신경 신장, 신경 죄임 또는 불완전한 신경 절개)을 포함하는 외상성 손상 또는 상해; (2) 척수 손상(예를 들어, 척수의 절반 절개); (3) 말초 신경의 손상 또는 상해 (예를 들어, 운동신경, 감각신경 또는 자율신경 또는 이들의 조합), (4) 사지 절단; 타박상; 염증(예를 들어, 척수의 염증); 또는 수술 절차; 및 (5) 반복적인 스트레스, 예를 들어 장기간의 관절 그룹의 움직임을 필요로하는 반복적, 느린 및/또는 강력한 활동(예를 들어, 척골 신경 병증 및 수근관 증후군). 일부 실시형태에서, 상기 방법은 독성 제제의 노출에 기인하거나 이와 관련된 신경병성 통증을 치료한다.
[0129] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은, 예를 들어 다음과 같은 하나 이상의 질병 또는 장애로부터 발생하거나 이와 관련된다: (1) 허혈성 사례(예를 들어, 뇌졸중 또는 심장마비), (2) 다발성 경화증, (3) 대사 및/또는 내분비 질환 또는 장애(예를 들어, 당뇨병, 대사질환, 및 비대증, 성장 호르몬의 과잉 생성에 의해 야기되고, 관절을 포함한 골격 부분의 비정상적인 확대에 의해 특성화되어 신경 포획 및 통증을 가져오는 병태), (4) 말초신경으로의 산소 공급을 감소시켜 신경조직 손상을 유발하는 작은 혈관질환(예를 들어, 혈관염, 즉 혈관 염증), (5)자가면역질환(예를 들어, 쇼그렌 증후군, 루푸스, 류마티스 관절염 및 길랭-바레 증후군으로도 알려진 급성 염증성 탈수초성 신경병증), (6) 신장장애, (7) 암 또는 종양(예를 들어, 신생물 종양, 신경종, 부신생물 증후군 및 화학요법제 및 암 치료 방사선으로부터의 독성), (8) 감염 (예를 들어, 헤르페스 바리셀라조스터(대상포진), 엡스타인-바 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 사이토메갈로 바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스, AIDS와 같은 바이러스에 의한 감염, 또는 라임병, 디프테리아 같은 박테리아 및 나병에 의한 감염), (9) 염증성 장애, (10) 말초신경 장애(예를 들어, 신경종), (11) 유전적 또는 신생의 유전인자 장애(예를 들어, Charcot-Marie-Tooth 장애), (12) 단일 신경병증, (13) 다발 신경병증 또는 이들의 조합. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 당뇨병(유형 I 또는 유형 II)에 기인하거나 이와 관련된다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 당뇨병 말초신경병증이다.
[0130] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 예를 들어 진드기 감염, 헤르페스 바리셀라조스터, 엡스타인-바르 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, AIDS를 포함하는 감염원, 또는 독성물질(예를 들어, 약물, 알코올, 중금속 (예를 들어, 납, 비소, 수은), 또는 산업 물질 (예를 들어, 용매, 접착제로부터의 흄) 및 아산화 질소)을 포함하는 감염원에의 노출로부터 발생되거나 이와 연관된다.
[0131] 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 신체적 손상, 감염, 당뇨병, 암 요법, 알코올 중독, 절단, 다발성 경화증, 대상포진, 척추 수술, 좌골신경통(좌골신경을 통한 통증), 요통, 삼차 신경통(예를 들어, 안면 또는 구강 삼차신경 영역 내의 통증)과 같은 신경통, 통증성 다발 신경병증(예를 들어, 발의 통증은 하지, 대퇴부 및 손을 포함하도록 연장될 수 있음)과 같은 신경병성 통증, 또는 이들의 조합으로 인해 발생하거나 이와 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 삼차 신경통이다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 등, 다리, 힙 또는 얼굴의 근육 약화와 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 신경, 예를 들어 다리, 발, 힙의 신경 또는 안면근육 신경의 압박에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 좌골신경 손상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 신경병성 통증은 좌골신경통이다.
[0132] 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 신경병성 통증과 관련된 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 개선, 억제, 둔화 또는 예방할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 필요로하는 대상에게 FAM19A5에 대한 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 통각 과민증을 개선시키는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 용어 "통각 과민증"은 고통스러운 자극(예를 들어, 핀 찌름 또는 핫 플레이트)에 대한 증가 또는 강조된 반응을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 통각과민은 핀 찌름(기계적 통각과민)에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 통각과민은 핫 플레이트(열 통각과민)과 같은 열 자극에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로하는 대상은 만성 수축성 손상(예를 들어, 좌골신경통)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 이를 필요로하는 대상은 당뇨병성 말초신경병증을 갖는다.
[0133] 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제를 이를 필요로하는 대상(예를 들어, FAM19A5 길항제를 투여받지 않은 신경병성 통증 대상)에게 투여하면, 대상이 기준 대조군과 비교하여 기계적 자극에 대해 더 높은 역치를 가질 수 있다. 본 명세서에서 용어 "기계적 자극에 대한 역치"는 대상이 자극(예를 들어, 당기는 자극)에 반응하기 전에 (기계적 자극으로부터의) 압박의 양을 지칭한다. 따라서, 더 높은 역치를 갖는 대상은 더 낮은 역치를 갖는 대상과 비교하여 훨씬 더 많은 양의 기계적 자극을 견디거나 저항할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 기준 대조군(예를 들어, FAM19A5의 투여전 대상의 역치)과 비교하여 대상의 역치를 기계적 자극으로 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 150% 또는 적어도 200% 증가시킬 수 있다.
[0134] 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제를 이를 필요로하는 대상에게 투여하면, 기준 대조군(FAM19A5 길항제를 받지 않은 신경병증성 통증 대상)과 비교하여 대상의 열 자극(예를 들어, 핫 플레이트)에 대한 지연시간(즉, 자극과 반응 사이의 시간 간격)을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 기준 대조군(예를 들어, FAM19A5의 투여 전 대상의 역치)과 비교하여 열 자극에 대한 대상의 지연시간을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 150% 또는 적어도 200% 증가시킬 수 있다.
[0135] 다른 양태에서, 본 발명은 감각신경 전도속도 증가를 필요로하는 대상에서 감각신경 전도속도를 개선시키는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 용어 "감각신경 전도속도"(SNCV)는 전기신호가 말초신경을 통해 이동하는 속도를 지칭한다. 건강한 신경은 손상된 신경보다 더 빠르고 강력한 전기 신호를 보낸다. Chouhan S., J Clin Diagn Res l0(l): CC0l-3(2016) 참조. 따라서, SNCV (예를 들어, 감각신경 전도속도 시험)를 측정하는 데 도움이되는 시험은 대상의 잠재적인 신경 손상 및/또는 기능 장애를 식별하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 기준 대조군(예를 들어, FAM19A5 길항제의 투여전 대상의 역치)과 비교하여 신경병성 통증 대상의 SNCV를 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 150% 또는 적어도 200% 증가시킬 수 있다.
[0136] 신경병성 통증을 연구하기 위한 동물 모델이 존재한다. 이러한 동물 모델의 비제한적 예는 다음을 포함한다: (1) 발로 가는 하나 이상의 척수신경이 결찰되고 절단되는 척수신경 결찰(SNL) 모델(Kim SH 및 Chung JM., Pain 50 : 355-363 (1992) 참조); (2) 좌골신경의 일부가 단단히 결찰된 부분 좌골결찰(PSL) 모델(Seltzer et al., Pain 43 : 205-218 (1990) 참조); (3) 좌골신경에 4개의 느슨한 크로믹-거트(chromic-gut)를 이용한 결찰을 배치하고, 봉합에 대한 면역반응이 신경 팽창과 신경수축을 유발하는 만성수축 손상(CCI) 모델(예를 들어, 실시예 6 참조); (4) 비복신경(sural nerve)을 남기고 공통 신경망 및 경골신경이 절단되는 여분의 신경 손상(SNI) 모델 (Deosterd I. 및 Woolf C. J., Pain 87 : 149-158 (2000) 참조); 및 (5) STZ 주사가 랑게르한스 섬 베타 세포에서 췌장 부종 및 퇴행을 유발하여 쥐에서 실험적인 당뇨병을 유발하는 STZ 주사로 유발된 당뇨병성 쥐(예를 들어, 실시예 8; Akbarzadeh A. et al., Indian. J. Clin. Biochem. 22 (2): 60-64 (2007) 참조). 이들 모델은 동물에서 통각과민을 유발하며, 이는 기계적 및/또는 열적 자극에 대해 강화된 반응에 의해 나타난다.
[0137] 동물의 기계적 통각과민 검사에는 폰 프레이(Von Frey) 시험을 포함하며, 여기서 굽힘력이 다른 여러 폰 프레이 모노필라멘트가 발바닥 표면에 적용된다. 발의 철회 역치는 신경손상 후 급격히 감소한다. Li et al., Pain 85: 493-502 (2000); 실시예 6 참조. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 신경병성 통증 동물 모델 (예를 들어, 만성수축 손상 모델)에서 발 철회에 대한 역치를 증가시킬 수 있다.
[0138] 열적 통각과민에 대한 시험은 발바닥 표면에 초점을 둔 복사 열원 (예를 들어, 핫 플레이트)을 사용하는 것을 포함할 수 있으며, 발 철회에 대한 반응시간이 측정된다. 신경 손상 후, 발의 철회는 손상 전보다 빠르다. Kim SH and Chung JM. Pain 50 : 355-363 (1992); 실시예 8 참조. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 신경병성 통증 동물 모델(예를 들어, 당뇨병성 말초신경병증 모델)에서 발 철회 지연을 증가시킬 수 있다.
[0139] 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법으로 치료할 대상은 비인간 동물, 예컨대 쥐 또는 마우스이다. 일부 실시형태에서, 이 방법으로 치료할 대상은 인간이다.
[0140] 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제(예를 들어, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원결합 부분), 이중 특이적 분자, 또는 면역접합체(immunoconjugate), 또는 본 발명의 조성물은 정맥내, 경구, 비경구, 척수강내, 뇌실내, 폐, 근육내, 피하, 복강내, 유리체내 또는 뇌실내로 투여된다.
[0141] 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제 또는 그의 조성물은 신경병성 통증을 치료하기 위해 하나 이상의 추가 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 신경병증성 통증을 치료하기 위한 비제한적 예시적인 약제는 다음을 포함한다: 벤라팍신(EFFEXOR®), 카바마제핀(CARBATROL®, TEGRETOL®, 삼차 신경통의 통증 완화를 위해 FDA 승인)과 같은 항간질제, 가바펜틴(NEURONTIN®, GRALISE®, 대상포진후 신경통(PHN) 관리 승인: 대상포진이 치료된 후 1∼3 개월 지속되는 통증), 및 프레가발린(LYRICA®, PHN, 고통스러운 당뇨병성 신경병성 통증 및 섬유 근육통에 대해 승인), 리도카인과 같은 나트륨 채널 차단제, 클로니딘, 펜톨아민, 페녹시벤자민, 레세르핀, 덱스메데토미딘과 같은 아드레날린 약물, 모르핀과 같은 오피오이드, 및 아미트립틸린, 이미프라민, 및 둘록세틴과 같은 항우울제.
[0142] 하나 이상의 추가 치료 약물의 용량 및 투여는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 각각의 약물의 제품 라벨에 의해 지시된다.
III. FAM19A5 길항제
[0143] 하나 이상의 FAM19A5 길항제는 신경병성 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, FAM19A5 길항제는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA, miRNA, dsRNA, 앱타머, FAM19A5를 특이적으로 표적화하는 PNA(펩타이드 핵산), 또는 이들을 포함하는 벡터이다. 다른 실시형태에서, FAM19A5 길항제는 FAM19A5 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 이들의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터이다.
[0144] 본 명세서에 개시된 방법에 유용한 항체는 특정한 기능적 특성을 특징으로 하는 단클론성 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체는 가용성 FAM19A5 및 막 결합 FAM19A5를 포함하는 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합한다. 가용성 및/또는 막 결합 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 것에 더하여, 본 명세서에 개시된 항체는 또한 (a) 10 nM 이하의 KD로 가용성 인간 FAM19A5에 결합하거나; (b) 10 nM 이하의 KD로 막 결합 인간 FAM19A5에 결합하거나; 또는 (a)와 (b)를 둘 다 나타낸다.
[0145] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은, 예를 들어 10-7 M 이하, 10-8M 이하, 10-9 M(1nM) 이하, 10-10 M(0.1 nM) 이하, 10-11 M 이하, 또는 10-12 M 이하, 예를 들어 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M, 또는 10-9 M 내지 10-7 M, 예를 들어 10-12 M, 5 X 10-12 M, 10-11 M, 5 X 10-11 M, 10-10 M, 5 X 10-10 M, 10-9 M, 5 X 10-9 M, 10-8 M, 5 X 10-8 M, 10-7 M, 또는 5 X 10-7 M의 KD의 높은 친화성으로 가용성 인간 FAM19A5 또는 막 결합 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합한다. 다양한 종의 인간 FAM19A5에 대한 항체의 결합 능력을 평가하는 표준 분석은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 ELISA, 웨스턴 블롯, 및 RIA를 포함한다. 적합한 분석들이 실시예에 상세히 설명된다. 항체의 결합 동력학(예를 들어 결합 친화성)이 또한 ELISA, BIACORE™ 분석 또는 KINEXA®과 같은 당업계에 공지된 표준 분석에 의해 평가될 수 있다. FAM19A5의 기능적 특성(예를 들어 리간드 결합)에 대한 항체의 효과를 평가하는 분석이 아래 및 실시예에 더 상세히 설명된다.
[0146] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은, 예를 들어 ELISA에 의해 결정되었을 때, 10-7 M 이하, 10-8 M(10 nM) 이하, 10-9 M(1 nM) 이하, 10-10 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M, 10-9 M 내지 10-7 M, 또는 10-8 M 내지 10-7 M의 KD로 가용성 인간 FAM19A5와 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 10 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 10 nM, 0.1 내지 5 nM, 0.1 내지 1 nM, 0.5 내지 10 nM, 0.5 내지 5 nM, 0.5 내지 1 nM, 1 내지 10 nM, 1 내지 5 nM, 또는 5 내지 10 nM의 KD로 가용성 FAM19A5와 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 ELISA에 의해 결정되었을 때, 약 1 pM, 2 pM, 3 pM, 4 pM, 5 pM, 6 pM, 7 pM, 8 pM, 9 pM, 10 pM, 20 pM, 30 pM, 40 pM, 50 pM, 60 pM, 70 pM, 80 pM, 90 pM, 100 pM, 200 pM, 300 pM, 400 pM, 500 pM, 600 pM, 700 pM, 800 pM, 또는 900 pM, 또는 약 1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 또는 9 nM, 또는 약 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 또는 90 nM의 KD로 가용성 인간 FAM19A5와 특이적으로 결합한다.
[0147] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은, 예를 들어 ELISA에 의해 결정되었을 때, 10-7 M 이하, 10-8 M(10 nM) 이하, 10-9 M(1 nM) 이하, 10-10 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M, 10-9 M 내지 10-7 M, 또는 10-8 M 내지 10-7 M의 KD로 막 결합 인간 FAM19A5와 결합한다. 특정 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은, ELISA에 의해 결정되었을 때, 10 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 10 nM, 0.1 내지 5 nM, 0.1 내지 1 nM, 0.5 내지 10 nM, 0.5 내지 5 nM, 0.5 내지 1 nM, 1 내지 10 nM, 1 내지 5 nM, 또는 5 내지 10 nM의 KD로 막 결합 인간 FAM19A5와 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 ELISA에 의해 결정되었을 때, 약 1 pM, 2 pM, 3 pM, 4 pM, 5 pM, 6 pM, 7 pM, 8 pM, 9 pM, 10 pM, 20 pM, 30 pM, 40 pM, 50 pM, 60 pM, 70 pM, 80 pM, 90 pM, 100 pM, 200 pM, 300 pM, 400 pM, 500 pM, 600 pM, 700 pM, 800 pM, 또는 900 pM, 또는 약 1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 또는 9 nM, 또는 약 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 또는 90 nM의 KD로 막 결합 인간 FAM19A5와 결합한다.
[0148] 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법에 적합한 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 FAM19A5 에피토프와의 결합에 대해 본 명세서에 개시된 CDR 또는 가변영역을 포함하는 항-FAM19A5 항체와 교차-경합한다 (또는 결합을 억제한다).
[0149] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3과 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 기준 항체의 결합을 억제하며, 여기서 (i) 기준 항체의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3은 각각 SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 및 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하고, 기준 항체의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3은 각각 SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24 및 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하거나; (ii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 포함하거나; (iii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하거나; (iv) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열을 포함하거나; (v) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 89의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열을 포함하거나; (vi) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 98의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 99의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 100의 아미노산 서열을 포함하거나; (vii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 101의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 102의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 103의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하거나; (viii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 108의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 111의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 112의 아미노산 서열을 포함하거나; (ix) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 113의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 115의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 116의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 117의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 118의 아미노산 서열을 포함하거나; (x) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 119의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 120의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 121의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 122의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 123의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 124의 아미노산 서열을 포함하거나; (xi) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 125의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 126의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 127의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 128의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 129의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 130의 아미노산 서열을 포함하거나; (xii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 131의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 132의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 133의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 134의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 135의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 136의 아미노산 서열을 포함하거나; (xiii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 137의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 138의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 139의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 140의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 142의 아미노산 서열을 포함하거나; (xiv) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 143의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 144의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 145의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 146의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 147의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 148의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (xv) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 149의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 154의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 기준 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 표 2에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, 그리고 기준 항체의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 표 3에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
[0150] 일부 실시형태에서, 기준 항체는 (a) SEQ ID NOs: 35 및 39를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (b) SEQ ID NOs: 36 및 40을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (c) SEQ ID NOs: 37 및 41을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (d) SEQ ID NOs: 38 및 42를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (e) SEQ ID NOs: 155 및 166을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (f) SEQ ID NOs: 156 및 167을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (g) SEQ ID NOs: 157 및 168을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (h) SEQ ID NOs: 158 및 169를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (i) SEQ ID NOs: 159 및 170을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (j) SEQ ID NOs: 160 및 171을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (k) SEQ ID NOs: 161 및 172를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (l) SEQ ID NOs: 162 및 173을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (m) SEQ ID NOs: 163 및 174를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (n) SEQ ID NOs: 164 및 175를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; 또는 (o) SEQ ID NOs: 165 및 176을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 기준 항체는 중쇄 가변영역(VH) 및 경쇄 가변영역(VL)을 포함하고, 여기서 VH는 표 4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하고, VL은 표 5에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
[0151] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 이러한 기준 항체와 인간 FAM19A5의 결합을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 또는 100%까지 억제한다. 경합 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프 또는 인접 에피토프(예를 들어 입체 장해에 의해 증명됨)와 결합한다. 두 항체가 표적과의 결합에 대해 서로 경합하는지의 여부는 RIA 및 EIA와 같은 당업계에 공지된 경합 실험을 사용하여 결정될 수 있다.
[0152] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3과 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 본 명세서에 개시된 기준 항체와 동일한 FAM19A5 에피토프에 결합하며, 여기서 (i) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하거나; (ii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 포함하거나; (iii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하거나; (iv) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열을 포함하거나; (v) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 89의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 90의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 91의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 92의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 93의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열을 포함하거나; (vi) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 96의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 97의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 98의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 99의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 100의 아미노산 서열을 포함하거나; (vii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 101의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 102의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 103의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 104의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 106의 아미노산 서열을 포함하거나; (viii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 107의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 108의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 109의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 111의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 112의 아미노산 서열을 포함하거나; (ix) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 113의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 114의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 115의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 116의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 117의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 118의 아미노산 서열을 포함하거나; (x) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 119의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 120의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 121의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 122의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 123의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 124의 아미노산 서열을 포함하거나; (xi) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 125의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 126의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 127의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 128의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 129의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 130의 아미노산 서열을 포함하거나; (xii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 131의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 132의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 133의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 134의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 135의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 136의 아미노산 서열을 포함하거나; (xiii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 137의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 138의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 139의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 140의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 141의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 142의 아미노산 서열을 포함하거나; (xiv) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 143의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 144의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 145의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 146의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 147의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 148의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (xv) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 149의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 152의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 153의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 154의 아미노산 서열을 포함한다.
[0153] 일부 실시형태에서, 기준 항체는 (a) SEQ ID NOs: 35 및 39를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (b) SEQ ID NOs: 36 및 40을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (c) SEQ ID NOs: 37 및 41을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (d) SEQ ID NOs: 38 및 42를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (e) SEQ ID NOs: 155 및 166을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (f) SEQ ID NOs: 156 및 167을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (g) SEQ ID NOs: 157 및 168을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (h) SEQ ID NOs: 158 및 169를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (i) SEQ ID NOs: 159 및 170을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (j) SEQ ID NOs: 160 및 171을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (k) SEQ ID NOs: 161 및 172를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (l) SEQ ID NOs: 162 및 173을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (m) SEQ ID NOs: 163 및 174를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; (n) SEQ ID NOs: 164 및 175를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열; 또는 (o) SEQ ID NOs: 165 및 176을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열을 포함한다.
[0154] 두 항체가 동일한 에피토프에 결합하는지의 여부를 결정하는 기술은, 예를 들어 에피토프 맵핑 방법, 예컨대 에피토프의 원자 분해능을 제공하는 항원:항체 복합체 결정의 x-선 분석 및 수소/중수소 교환 질량분광법(HDX-MS), 항체와 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이체의 결합을 모니터링하는 방법(여기서 항원 서열 내에서 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합은 손실이 주로 에피토프 성분의 표시로서 간주됨), 에피토프 맵핑을 위한 컴퓨터 조합 방법을 포함한다.
[0155] 본 명세서에 개시된 방법에 유용한 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은, 예를 들어 항체와 인간 FAM19A5의 단편의 결합에 의해 결정되었을 때, 성숙한 인간 FAM19A5의 적어도 하나의 에피토프와 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 TLDRDSSQPRRTIARQTARC(SEQ ID NO: 6 또는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 42 내지 61)의 아미노산 서열 내에 위치된 단편, 예를 들어 SEQ ID NO: 6의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산을 가진 에피토프와 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 46 내지 51(즉, DSSQPR), 예를 들어 아미노산 잔기 46, 50, 및 52(즉, D---P-R), 예를 들어 아미노산 잔기 46, 47, 48, 및 50(즉, DSS-P)에 해당하는 하나 이상의 아미노산에서 SEQ ID NO: 6에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 CDMLPCLEGEGCDLLINRSG(SEQ ID NO: 9 또는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 90 내지 109)의 아미노산 서열 내에 위치된 단편, 예를 들어 SEQ ID NO: 9의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산을 가진 에피토프와 결합한다. 특정 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 4의 하나 이상의 아미노산 잔기 99 내지 107(즉, EGCDLLINR), 예를 들어 아미노산 잔기 102, 103, 105, 및 107(즉, DL-I-R), 예를 들어 아미노산 잔기 99, 100, 102, 103, 105, 및 107(즉, EG-DL-I-R), 예를 들어 아미노산 잔기 99, 100, 및 107(즉, EG------R)에서 SEQ ID NO: 9에 결합한다.
[0156] 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 에피토프는 SEQ ID NO: 6과 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 에피토프는 SEQ ID NO: 9와 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진다.
[0157] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은, SEQ ID NO: 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 또는 SEQ ID NO: 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 아미노산 서열 내에 위치된 단편, 예를 들어 SEQ ID NO: 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산을 가진 에피토프인, 인간 FAM19A5에만 결합한다.
[0158] 일부 실시형태에서, 본 발명의 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 6 또는 이의 단편과 자생 입체형태(즉 비변성) 상태로 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 9 또는 이의 단편과 자생 입체형태(즉 비변성) 상태로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 글리코실화 및 비글리코실화 인간 FAM19A5와 모두 결합한다.
[0159] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 1 이상의 추가적인 FAM19A5 에피토프에 더 결합한다. 따라서, 특정한 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 (i) SEQ ID NO: 6의 에피토프와 추가의 에피토프 또는 (ii) SEQ ID NO: 9의 에피토프와 추가의 에피토프에 결합한다. 다른 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 5의 에피토프, SEQ ID NO: 9의 에피토프, 및 추가의 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 6의 에피토프, SEQ ID NO: 10의 에피토프, 및 추가의 에피토프에 결합한다.
[0160] 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 FAM19A5 에피토프는 QLAAGTCEIVTLDR(SEQ ID NO: 5, 에피토프 F1), TLDRDSSQPRRTIARQTARC(SEQ ID NO: 6, 에피토프 F2), TARCACRKGQIAGTTRARPA(SEQ ID NO: 7, 에피토프 F3), ARPACVDARIIKTKQWCDML(SEQ ID NO: 8, 에피토프 F4), CDMLPCLEGEGCDLLINRSG(SEQ ID NO: 9, 에피토프 F5), 또는 NRSGWTCTQPGGRIKTTTVS(SEQ ID NO: 10, 에피토프 F6), 또는 SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, 또는 이들의 임의의 조합의 아미노산 서열 내에 위치된 단편으로부터 선택된다. SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, 또는 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열 내에 위치된 단편은 SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, 또는 SEQ ID NO: 10 중 어느 것의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산을 가진 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 FAM19A5 에피토프는 SEQ ID NO: 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 또는 SEQ ID NO: 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 아미노산 서열 내에 위치된 단편, 예를 들어 SEQ ID NO: 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산을 가진 단편, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 그의 고유 형태(즉, 변성되지 않은)에서 하나 이상의 추가 에피토프 중 어느 하나에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 하나 이상의 추가의 FAM19A5 에피토프의 글리코실화 및 비글리코실화 형태에 모두 결합한다.
[0161] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 EP2, EP4, 및/또는 EP8로서 확인된 적어도 하나의 FAM19A5 에피토프에 결합하며, 여기서 EP2는 아미노산 DSSQP(SEQ ID NO: 66)을 포함하고, EP4는 아미노산 ARCACRK(SEQ ID NO: 68)을 포함하고, EP8은 아미노산 TCTQPGGR(SEQ ID NO: 72)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 에피토프는 EP2, EP4, 또는 EP8과 적어도 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 단지 EP2에만 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 EP4와 EP8에 결합한다.
[0162] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 EP6, EP7, 또는 EP8로서 확인된 적어도 하나의 FAM19A5 에피토프에 결합하며, 여기서 EP6은 아미노산 KTKQWCDML(SEQ ID NO: 70)을 포함하고, EP7은 아미노산 GCDLLINR(SEQ ID NO: 71)을 포함하고, EP8은 아미노산 TCTQPGGR(SEQ ID NO: 72)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 에피토프는 EP6, EP7, 또는 EP8과 적어도 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 단지 EP6, EP7, 또는 EP8에만 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 EP6, EP7, 및 EP8에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 EP7 및 EP8에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 EP7에 결합한다.
[0163] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, 및 이들의 임의의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 FAM19A5 에피토프에 결합한다.
[0164] 일부 실시형태에서, 예를 들어 면역분석(예를 들어 ELISA), 표면 플라즈몬 공명, 또는 역학적 배제 분석에 의해 측정되었을 때, FAM19A5 패밀리의 다른 단백질보다 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 친화성으로 FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)와 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 제공된다. 특정 실시형태에서, 예를 들어 면역분석에 의해 측정되었을 때, FAM19A5 패밀리의 다른 단백질과 교차 반응성 없이 FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 개시된다.
[0165] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 자생 항체가 아니거나 또는 자연 발생 항체가 아니다. 예를 들어, 항-FAM19A5 항체는, 예컨대 더 많거나 적은, 또는 상이한 유형의 번역 후 변형(post-translational modification)을 가짐으로써, 자연 발생인 항체의 것과는 상이한 번역 후 변형을 가진다.
IV. 예시적인 항-FAM19A5 항체
[0166] 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 특정한 항체는 실시예 1에서 단리 된 항체 1-65의 CDR 및/또는 가변영역 서열을 갖는 항체, 예를 들어 단클론성 항체, 뿐만 아니라 그들의 가변영역 또는 CDR 서열에 대해 적어도 80%의 동일성 (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 동일성)을 갖는 항체이다. 상이한 항-FAM19A5 항체에 대한 VH 및 VL CDR의 아미노산 서열은 각각 표 2 및 3에 제공된다. 카바트(Kabat) 넘버링 스킴(상기 참조)을 이용하여 하기 항체에 대한 CDR을 확인하였다: 1-65, 3-2, 2-13, 1-28, P2-C12, 13B4, 13F7, 15A9, P1-A03, P1-A08, P1-F02, P2-A01, P2-A03, P2-F07, P2-F11, SS01-13, SS01-13-s5 및 S5-2.GKNG. IMGT 넘버링 시스템 (상기 참조)을 이용하여 하기 항체에 대한 CDR을 확인하였다: 1-7A-IT, Low-PI, 1-30, 1-17, 1-32, 4-11, 6-10, 2-13D, 2-13D-37, 2-13D-37-1.5W-41 및 2-13D-37-3W-16. 본 발명의 상이한 항-FAM19A5 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열은 각각 표 4 및 5에 제공된다.
[표 2] 가변 중쇄 CDR 아미노산 서열
[표 3] 가변 경쇄 CDR 아미노산 서열
[표 4] 가변 중쇄 아미노산 서열
[표 5] 가변 경쇄 아미노산 서열
[0167] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄 가변영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변영역은 SEQ ID NOs: 35-38, 155-165, 203, 223-226, 254, 257, 271 또는 275의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 단리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 SEQ ID NOs: 35-38, 155-165, 203, 223-226, 254, 257, 271 또는 275으로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 가변영역의 CDR을 포함한다.
[0168] 일부 실시형태에서, 단리된 항-FAM19A5 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄 가변영역을 포함하고, 여기서 경쇄 가변영역은 SEQ ID NOs: 39-42, 166-176, 204, 227-234 또는 272의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 단리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 SEQ ID NOs: 39-42, 166-176, 227-234 또는 272로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변영역의 CDR을 포함한다.
[0169] 일부 실시형태에서, 단리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 SEQ ID NOs: 35-38, 155-165, 203, 223-226, 254, 257, 271 또는 275로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 가변영역의 CDR 및 SEQ ID NOs: 39-42, 166-176, 227-234 또는 272로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변영역의 CDR을 포함한다.
[0170] 일부 실시형태에서, 단리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄 가변영역을 포함하고, 여기서 (i) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 37의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하고; (ii) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 36의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 40의 아미노산 서열을 포함하고; (iii) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 35의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 39의 아미노산 서열을 포함하고; (iv) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 38의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 42의 아미노산 서열을 포함하고; (v) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 155의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 166의 아미노산 서열을 포함하고; (vi) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 156의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 167의 아미노산 서열을 포함하고; (vii) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 157의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 168의 아미노산 서열을 포함하고; (viii) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 158의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 169의 아미노산 서열을 포함하고; (ix) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 159의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 170의 아미노산 서열을 포함하고; (x) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 160의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 171의 아미노산 서열을 포함하고; (xi) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 161의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 172의 아미노산 서열을 포함하고; (xii) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 162의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 173의 아미노산 서열을 포함하고; (xiii) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 163의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 174의 아미노산 서열을 포함하고; (xiv) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 164의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 175의 아미노산 서열을 포함하고; 및 (xv) 중쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 165의 아미노산 서열을 포함하며, 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO: 176의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변영역 (VH) 및 경쇄 가변영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 표 4에 제시된 바와 같은 VH 서열을 포함하고, 그리고 VL은 표 5에 제시된 VL 서열을 포함한다.
[0171] 일부 실시형태에서, 단리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변영역은 SEQ ID NOs: 35-38, 155-165, 203, 223-226, 254, 257, 271 또는 275로 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
[0172] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하고, 여기서 경쇄 가변영역은 SEQ ID NOs: 39-42, 166-176, 227-234, 또는 272에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
[0173] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 중쇄 및 경쇄 가변영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변영역은 SEQ ID NOs: 35-38, 155-165, 203, 223-226, 254, 257, 271 또는 275로 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 경쇄 가변영역은 SEQ ID NOs: 39-42, 166-176, 227-234 또는 272로 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
[0174] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NOs: 35 및 39를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(b) SEQ ID NOs: 36 및 40을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(c) SEQ ID NOs: 37 및 41을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(d) SEQ ID NOs: 38 및 42를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(e) SEQ ID NOs: 155 및 166을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(f) SEQ ID NOs: 156 및 167을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(g) SEQ ID NOs: 157 및 168을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(h) SEQ ID NOs: 158 및 169를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(i) SEQ ID NOs: 159 및 170을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(j) SEQ ID NOs: 160 및 171을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(k) SEQ ID NOs: 161 및 172를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(l) SEQ ID NOs: 162 및 173을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(m) SEQ ID NOs: 163 및 174를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열;
(n) SEQ ID NOs: 164 및 175를 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열
또는
(o) SEQ ID NOs: 165 및 176을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열
을 포함한다.
[0175] 특정 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 (i) 1-65의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 1-65의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합; (ii) 3-2의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 3-2의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (iii) 2-13의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 2-13의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (iv) 1-28의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 1-28의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (v) P2-C12의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 P2-C12의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (vi) 13B4의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 13B4의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (vii) 13F7의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 13F7의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (viii) 15A9의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 15A9의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (ix) P1-A03의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 P1-A03의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (x) P1-A08의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 P1-A08의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (xi) P1-F02의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 P1-F02의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (xii) P2-A01의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 P2-A01의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (xiii) P2-A03의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 P2-A03의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; (xiv) P2-F07의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 P2-F07의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합; 또는 (xv) P2-F11의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 조합, 및/또는 P2-F11의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본 명세서에 개시된 상이한 항-FAM19A5 항체에 대한 VH CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열이 표 2에 제공된다. 본 명세서에 개시된 상이한 항-FAM19A5 항체에 대한 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열은 표 3에 제공된다.
[0176] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은,
(a) SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는
(c) SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3
을 포함한다.
[0177] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VH CDR 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다.
[0178] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은,
(a) SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(b) SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(c) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3
을 포함한다.
[0179] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VL CDR 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다.
[0180] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은,
(a) SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2;
(c) SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3;
(d) SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(e) SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(f) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3
을 포함한다.
[0181] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(a) SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는
(c) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3
을 포함한다.
[0182] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 VH CDR 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다.
[0183] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(a) SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(b) SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(c) SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3
을 포함한다.
[0184] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 VL CDR 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다.
[0185] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(a) SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2;
(c) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3
(d) SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(e) SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(f) SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3
을 포함한다.
[0186] 일부 실시형태에서, 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(a) SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는
(c) SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3
을 포함한다.
[0187] 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 VH CDR 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다.
[0188] 일부 실시형태에서, 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(a) SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(b) SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(c) SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3
을 포함한다.
[0189] 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 VL CDR 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다.
[0190] 일부 실시형태에서, 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(a) SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2;
(c) SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3
(d) SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(e) SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(f) SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3
을 포함한다.
[0191] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은
(a) SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는
(c) SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3
을 포함한다.
[0192] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 VH CDR 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다.
[0193] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(a) SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(b) SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(c) SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3
을 포함한다.
[0194] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 VL CDR 중 1개, 2개, 또는 3개 전부를 포함한다.
[0195] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
(a) SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2;
(c) SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3
(d) SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(e) SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(f) SEQ ID NO: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3
을 포함한다.
[0196] 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 CDR 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개를 포함한다.
[0197] 본 명세서에 개시된 VH 도메인, 또는 이의 하나 이상의 CDR은 중쇄, 예를 들어 전장 중쇄를 형성하기 위해 불변 도메인에 연결될 수 있다. 유사하게, 본 명세서에 개시된 VL 도메인, 또는 이의 하나 이상의 CDR은 경쇄, 예를 들어 전장 경쇄를 형성하기 위해 불변 도메인에 연결될 수 있다. 전장 중쇄와 전장 경쇄는 조합되어 전장 항체를 형성할 수 있다.
[0198] 따라서, 특정한 실시형태에서, 항체 경쇄 및 중쇄, 예를 들어 본 발명의 방법에서 유용한 별도의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 항체가 개시된다. 경쇄와 관련하여, 특정한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체의 경쇄는 카파 경쇄이다. 다른 특정한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체의 경쇄는 람다 경쇄이다. 또 다른 특정한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체의 경쇄는 인간 카파 경쇄 또는 인간 람다 경쇄이다. 특정 실시형태에서, FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5) 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는, 본 발명의 방법에서 유용한 항체는 본 명세서에서 개시된 임의의 VL 또는 VL CDR 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하며, 여기서 경쇄의 불변 영역은 인간 카파 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태, FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5) 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는, 본 발명의 방법에서 유용한 것으로 개시된 항체는 VL 또는 VL CDR 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하며, 여기서 경쇄의 불변 영역은 인간 람다 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 인간 불변 영역 서열의 비제한적 예들은 당업계에 공지되어있으며, 예를 들어 미국특허 제5,693,780호 및 Kabat EA et al, (1991)(상동)을 참고한다.
[0199] 중쇄와 관련하여, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체의 중쇄는 알파(α), 델타(δ), 입실론(ε), 감마(γ) 또는 뮤(μ) 중쇄일 수 있다. 다른 특정한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체의 중쇄는 인간 알파(α), 델타(δ), 입실론(ε), 감마(γ) 또는 뮤(μ) 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는, 본 명세서에 유용한 것으로 개시된 항체는 VH 또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 여기서 중쇄의 불변 영역은 인간 감마(γ) 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는, 본 명세서에 개시된 항체는 VH 또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 여기서 중쇄의 불변 영역은 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 인간 중쇄의 아미노산 서열을 포함한다. 인간 불변 영역 서열의 비제한적 예들은 당업계에 공지되어있으며, 예를 들어 미국특허 제5,693,780호 및 Kabat EA et al, (1991)(상동)을 참고한다.
[0200] 일부 실시형태에서, FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는, 본 명세서에 개시된 항체는 VH 또는 VH CDR 및 VL 또는 VL CDR을 포함하는 VL 도메인 및 VH 도메인을 포함하며, 여기서 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자, 또는 인간 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 특정한 실시형태에서, FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는, 본 명세서에 개시된 항체는 임의의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인 및 VH 도메인을 포함하며, 여기서 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자, 면역글로불린 분자의 임의의 아형(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 불변 영역은 아형(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4) 및 알로타입(예를 들어 G1m, G2m, G3m 및 nG4m) 및 이들의 변이체를 포함하는, 자연-발생인, 인간 IgG의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다(예를 들어, Vidarsson G et al., Front Immunol. 5:520(2014년 10월 20일 온라인 공개) 및 Jefferis R and Lefranc MP, mAbs 1:4, 1-7 (2009) 참고). 일부 실시형태에서, 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4, 또는 이들의 변이체의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
[0201] 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 유용하다고 개시된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Fc 이펙터 기능, 예를 들어 보체-의존성 세포독성(CDC) 및/또는 항체-의존성 세포 포식작용(ADCP)을 갖지 않는다. 이펙터 기능은 Fc 영역에 의해 매개되며, 선천 면역 시스템의 이펙터 세포 상에서 C1q(보체) 및 IgG-Fc 수용체(FcγR)에 대해 상당히 중첩된 결합 부위를 함유하므로 Fc 영역의 CH2 도메인에서 힌지 영역에 가장 가까이 있는 잔기가 항체의 이펙터 기능을 담당한다. 또한, IgG2 및 IgG4 항체는 IgG1 및 IgG3 항체보다 더 낮은 수준의 Fc 이펙터 기능을 가진다. 항체의 이펙터 기능은 다음과 같이 당업계에 공지된 상이한 접근법에 의해 감소되거나 회피될 수 있다: (1) Fc 영역을 결여한 항체 단편(예를 들어 Fab, F(ab')2, 단쇄 Fv(scFv), 또는 모노머 VH 또는 VL 도메인으로 구성된 sdAb)의 사용; (2) 당이 부착된 잔기의 결실 또는 변경, 효소적으로 당의 제거, 글리코실화 억제제의 존재하에 배양된 세포에서 항체의 생성, 또는 단백질을 글리코실화할 수 없는 세포(예를 들어 박테리아 숙주 세포)에서의 항체의 발현(미국 특허공개 제20120100140호 참고)에 의해 생성될 수 있는, 무글리코실화 항체의 생성; (3) 이펙터 기능이 감소된 IgG 아형으로부터의 Fc 영역(예를 들어 IgG2 또는 IgG4 항체로부터의 Fc 영역 또는 IgG2 또는 IgG4 항체로부터의 CH2 도메인을 포함하는 키메라 Fc 영역)의 이용(미국 특허공개 제20120100140호 및 Lau C et al., J Immunol. 191:4769-4777 (2013) 참고); 및 (4) Fc 기능이 감소되거나 없는 돌연변이를 가진 Fc 영역의 생성(미국 특허공개 제20120100140호 및 거기 인용된 미국출원 및 PCT 출원들과 An et al., mAbs 1:6, 572-579 (2009) 참고).
[0202] 그러므로, 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에서 유용한 것으로 개시된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 단쇄 Fv(scFv), 또는 모노머 VH 또는 VL 도메인으로 구성된 sdAb이다. 이러한 항체 단편은 당업계에 공지되어 있으며 상기 설명되어 있다.
[0203] 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Fc 이펙터 기능이 감소되거나 없는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 불변 영역은 인간 IgG2 또는 IgG4의 Fc 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 IgG2/IgG4 이소타입의 것이다. 일부 실시형태에서, 항-FAM19A5 항체는 IgG4 이소타입의 IgG 항체로부터의 CH2 도메인과 IgG1 이소타입의 IgG 항체로부터의 CH3 도메인을 포함하는 키메라 Fc 영역, 또는 IgG2로부터의 힌지 영역과 IgG4로부터의 CH2 영역을 포함하는 키메라 Fc 영역, 또는 감소되거나 없는 Fc 기능을 가져오는 돌연변이를 가진 Fc 영역을 포함한다. Fc 이펙터 기능이 감소되거나 없는 Fc 영역은 당업계에 공지된 것들을 포함한다(예를 들어, Lau C et al, J Immunol. 191:4769-4777 (2013); An et al, mAbs 1:6, 572-579 (2009); 및 미국 특허공개 제20120100140호 및 거기 인용된 미국특허와 특허공개 및 PCT 공개들을 참고). 또한, Fc 이펙터 기능이 감소되거나 없는 Fc 영역은 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
V. 핵산 분자
[0204] 본 발명의 다른 양태는 본 발명의 방법에서 유용한 항체 또는 이의 항원-결합 부분 중 어느 하나를 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자에 관한 것이다. 핵산은 전체 세포에, 세포 용해물에, 또는 부분적으로 정제된 형태나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 알칼리성/SDS 처리, CsCl 밴딩, 칼럼 크로마토그래피, 제한 효소, 아가로오스 겔 전기영동 및 당업계에 공지된 다른 기술들을 포함하는 표준 기술에 의해, 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어 다른 세포 핵산(예를 들어 다른 염색체 DNA, 예컨대 자연에서 단리된 DNA에 연결된 염색체 DNA) 또는 단백질로부터 정제되었을 때, "단리되거나" 또는 "실질적으로 순수하다"(F Ausubel, et al,, ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York 참고). 본 명세서에 개시된 핵산은, 예를 들어 DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유할 수 있거나 또는 함유하지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 핵산은 cDNA 분자이다.
[0205] 본 명세서에 개시된 핵산은 표준 분자생물학 기술을 이용하여 얻어질 수 있다. 하이브리도마(예를 들어 하기 상술된 인간 면역글로불린 유전자를 지닌 유전자도입 마우스로부터 제조된 하이브리도마)에 의해 발현된 항체의 경우, 이 하이브리도마에 의해 제조된 항체의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 cDNA는 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 얻어질 수 있다. 면역글로불린 유전자 라이브러리(예를 들어 파지 디스플레이 기술을 사용)로 부터 얻어진 항체의 경우, 이 항체를 암호화하는 핵산이 라이브러리로부터 회수될 수 있다.
[0206] 본 명세서에 개시된 특정 핵산 분자는 본 발명의 항-FAM19A5 항체의 VH 및 VL 서열을 암호화하는 것들이다. 이러한 항체의 VH 서열을 암호화하는 예시적인 DNA 서열이 SEQ ID NOs: 43-46, 177, 205, 235-243, 255, 258, 273, 및 276 (표 6 참조)에 제시된다. 이러한 항체의 VL 서열을 암호화하는 예시적인 DNA 서열은 SEQ ID NOs: 47-50, 178, 206, 244-252, 256, 259, 274, 및 277 (표 7 참조)에 제시된다.
[표 6]: 가변 중쇄 폴리뉴클레오타이드 서열
[표 7]: 가변 경쇄 폴리뉴클레오타이드 서열
[0207] 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체 및 그의 항원-결합 단편의 제조 방법은 신호 펩타이드와 함께 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열, 예를 들어 각각 SEQ ID NOs: 43 및 47, SEQ ID NOs: 44 및 48, SEQ ID NOs: 45 및 49, SEQ ID NOs: 46 및 50, SEQ ID NOs: 177 및 178을 포함하는 세포주에서 항체의 관련된 중쇄 및 경쇄를 발현하는 것을 포함할 수 있다. 이들 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 숙주 세포는 본 발명에 포함된다.
[0208] VH 및 VL 세그먼트를 암호화하는 DNA 단편이 얻어진 후, 이들 DNA 단편은, 예를 들어 가변영역 유전자를 전장 항체 사슬 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환하기 위해, 표준 재조합 DNA 기술에 의해 더 조작될 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은 항체 불변 영역 또는 가요성 링커와 같은 다른 단백질을 암호화하는 다른 DNA 단편에 작동 가능하게 연결된다. 용어 "작동 가능하게 연결된"은 2개의 DNA 단편에 의해 암호화된 아미노산 서열이 인-프레임(in-frame)을 유지하도록 2개의 DNA 단편이 이어지는 것을 의미한다.
[0209] VH 영역을 암호화하는 단리된 DNA는 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역(힌지, CH1, CH2 및/또는 CH3)을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며(예를 들어 Kabat, E.A., et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH Publication No 91-3242 참고), 이들 영역을 포함하는 DNA 단편이 표준 PCR 증폭에 의해 얻어질 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역, 예를 들어 IgG2 및/또는 IgG4 불변 영역일 수 있다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-암호화 DNA는 단지 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
[0210] VL 영역을 암호화하는 단리된 DNA는 VL-암호화 DNA를 경쇄 불변 영역 CL을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동 가능하게 연결함으로써 전장 경쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있으며(예를 들어 Kabat, E.A., et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH Publication No 91-3242 참고), 이들 역을 포함하는 DNA 단편이 표준 PCR 증폭에 의해 얻어질 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있다.
[0211] scFv 유전자를 생성하기 위해, VH- 및 VL-암호화 DNA 단편이 가요성 링커를 암호화하는, 예를 들어 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는 다른 단편에 작동 가능하게 연결되며, 이로써 VL과 VH 영역이 가요성 링커에 의해 결합된 상태로 VH 및 VL 서열이 연속 단쇄 단백질로서 발현될 수 있다(예를 들어 Bird et al., (1988) Science 242:423-426; Huston et al., (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554 참고).
[0212] 일부 실시형태에서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 다른 실시형태에서, 벡터는 유전자 요법에 사용될 수 있다.
[0213] 본 발명에 적합한 벡터는 발현 벡터, 바이러스 벡터, 및 플라스미드 벡터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다.
[0214] 본 발명에서 사용된 바와 같이, 발현 벡터가 적절한 숙주 세포에 도입되었을 때, 삽입된 코딩 서열의 전사 및 번역을 위한 필수 요소, 또는 RNA 바이러스 벡터의 경우, 복제 및 번역을 위한 필수 요소를 함유하는 임의의 핵산 구성물이다. 발현 벡터는 플라스미드, 파지미드, 바이러스, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
VI. 항체 생성
[0215] 본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항체의 합성을 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 화학적 합성 또는 재조합 발현 기술에 의해 생성될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법은, 특별한 언급이 없는 한, 분자생물학, 미생물학, 유전자 분석, 재조합 DNA, 유기화학, 생화학, PCR, 올리고뉴클레오타이드 합성 및 변형, 핵산 혼성화, 및 당업계 기술 범위 내의 관련 분야의 종래의 기술들을 이용한다. 이들 기술은 본 명세서에서 인용된 참고자료들에 자세히 기술되어있다(예를 들어, Maniatis T et al, (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J et al, (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J et al, (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel FM et al, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates); Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates) Gait (ed.) (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein (ed.) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Birren B et al, (eds.) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press 참고).
[0216] 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법에서 유용한 항체는, 예를 들어 합성, DNA 서열의 유전자 조작을 통한 생성을 수반하는 임의의 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체(예를 들어 재조합 항체)이다. 특정 실시형태에서, 이러한 항체는 생체내 동물 또는 포유류(예를 들어 인간)의 항체 점라인 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않는 서열(예를 들어 DNA 서열 또는 아미노산 서열)을 포함한다.
VII. 제약학적 조성물
[0217] 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제(Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co, Easton, PA) 중에서 원하는 정도의 순도를 가진 본 명세서에 개시된 방법에 유용한 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 조성물이 개시된다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제는 이용된 투약량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이며, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드, 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저 분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코오스, 만노오스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물들; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
[0218] 특정한 실시형태에서, 제약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 분자, 또는 면역콘쥬게이트, 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 예방 또는 치료제를, 제약학적으로 허용되는 담체 중에 포함한다. 특정한 실시형태에서, 제약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 유효량, 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 예방 또는 치료제를, 제약학적으로 허용되는 담체 중에 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 제약학적 조성물에 포함된 유일한 활성성분이다. 본 명세서에 개시된 제약학적 조성물은 FAM19A5 활성을 증진, 유발 또는 활성화 하고 그리고 중추 신경계 손상, 퇴행성 뇌 장애 또는 신경병성 통증과 같은 병태를 치료하는 데 유용하다.
[0219] 비경구 제제에 사용된 제약학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 금속이온 봉쇄제 또는 킬레이트화제 및 다른 제약학적으로 허용되는 물질을 포함한다. 수성 비히클의 예들은 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장 덱스트로오스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로오스 및 락테이트 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유를 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항균제가 다수-용량 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가될 수 있으며, 이들은 페놀 또는 크레졸, 수은함유물질, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 등장제는 염화나트륨 및 덱스트로오스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 중황산나트륨을 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 염산염을 포함한다. 현탁제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속이온의 봉쇄제 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다. 제약학적 담체는 또한 수 혼화성 비히클용 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하고, pH 조정용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
[0220] 제약학적 조성물은 대상에 대한 임의의 투여 경로에 맞게 제제화될 수 있다. 투여 경로의 구체적인 예들은 비내, 경구, 비경구, 척추강내, 뇌실내, 폐, 피하, 또는 심실내 경로를 포함한다. 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 고려된다. 주사가능 물질이 종래의 형태로, 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중에서 용액 또는 현탁액으로 되기에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 주사가능 물질, 용액 및 에멀젼은 또한 하나 이상의 부형제를 함유한다. 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 원한다면, 투여될 제약학적 조성물은 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤 또는 유화제, pH 완충제, 안정제, 용해성 증진제, 및 다른 이러한 제제들, 예컨대 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린을 함유할 수 있다.
[0221] 항체의 비경구 투여용 제제는 바로 주사 가능한 멸균 용액, 사용 직전에 용매와 바로 조합될 수 있는 동결건조된 분말과 같은 멸균건조 가용성 제품, 피하주사용 정제, 바로 주사 가능한 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 바로 조합될 수 있는 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
[0222] 정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리학적 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS), 및 증점 및 용해제를 함유하는 용액, 예컨대 글루코오스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다.
[0223] 항체를 포함하는 국부용 혼합물은 국소 및 전신 투여에 대해 설명된 대로 제조된다. 얻어진 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있으며, 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 폼, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국부적 투여에 적합한 임의의 다른 제제로서 제제화될 수 있다.
[0224] 본 명세서에 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 예컨대 흡입에 의한, 국부적 투여용 에어로졸로서 제제화될 수 있다(예를 들어 미국특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호 참고, 이 특허들은 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 분배를 위한 에어로졸을 개시함). 기도 투여용의 이들 제제는 분무기용의 에어로졸 또는 용액의 형태이거나, 또는 흡입제용의 초미세 분말일 수 있으며, 단독으로 사용되거나 또는 락토오스와 같은 비활성 담체와 조합하여 사용된다. 이 경우, 제제의 입자는, 일부 실시형태에서 50 마이크론 미만, 일부 실시형태에서 10 마이크론 미만의 직경을 가진다.
[0225] 본 명세서에 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 국소 또는 국부적 적용, 예컨대 피부 및 점막에 국부적 적용, 예컨대 눈에 국소 적용을 위해, 젤, 크림 및 로션으로 제제화될 수 있고, 눈에 적용 또는 수조내 또는 척추내 적용을 위해 제제화될 수 있다. 국부적 투여는 경피 전달을 위해 고려되며, 또한 눈이나 점막 투여, 또는 흡입 요법용으로 고려된다. 다른 제약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 또는 단독으로 항체의 코 용액이 또한 투여될 수 있다.
[0226] 이온영동 및 전기영동 장치를 포함하는 경피 패치가 당업자에게 공지되어 있으며, 항체 투여용으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 패치는 미국특허 제6,267,983호, 제6,261,595호, 제6,256,533호, 제6,167,301호, 제6,024,975호, 제6,0.10715호, 제5,985,317호, 제5,983,134호, 제5,948,433호, 및 제5,860,957호에 개시된다.
[0227] 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 제약학적 조성물은 동결건조된 분말이며, 이것은 용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로서 투여용으로 재구성될 수 있다. 동결건조된 분말은 또한 고형물 또는 겔로서 재구성 및 제제화될 수 있다. 동결건조된 분말은 본 명세서에 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 적합한 용매에 용해함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 분말은 멸균 상태이다. 용매는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성 용액의 안정성 또는 다른 약물학적 성분을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는, 제한은 아니지만, 덱스트로오스, 소르비톨, 프럭토오스, 콘 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코오스, 수크로오스 또는 다른 적합한 제제를 포함한다. 또한, 용매는, 일부 실시형태에서, pH가 약 중성인 완충제, 예컨대 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트 또는 당업자에게 알려진 다른 완충제를 함유할 수 있다. 용액을 후속 멸균 여과한 후 당업자에게 공지된 표준 조건하에서의 동결건조는 원하는 제제를 제공한다. 일부 실시형태에서, 얻어진 용액은 동결건조용 바이알에 배분된다. 각 바이알은 화합물의 단일 투약량 또는 다수 투약량을 함유할 수 있다. 동결건조된 분말은 적절한 조건하에, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 보관될 수 있다.
[0228] 주사용수에 의한 이 동결건조된 분말의 재구성은 비경구 투여에 사용하기 위한 제제를 제공한다. 재구성을 위해 동결건조된 분말이 멸균수 또는 다른 적합한 담체에 첨가된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 의존한다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
[0229] 본 명세서에 개시된 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 분자, 또는 면역콘쥬게이트 및 본 명세서에 개시된 다른 조성물은 또한 치료 대상의 특정 조직, 수용체, 또는 다른 신체 영역에 표적화되도록 제제화될 수 있다. 많은 표적화 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 모든 이러한 표적화 방법을 본 조성물에 사용하는 것이 고려된다. 표적화 방법의 비제한적 예들은, 예를 들어 미국특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,004,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참고한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 중추 신경계 손상, 퇴행성 뇌 장애 또는 신경병성 통증을 치료하기 위해 표적화된다.
[0230] 생체내 투여에 사용되는 조성물은 멸균될 수 있다. 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 멸균될 수 있다.
VIII.
키트
[0231] 본 발명의 방법에 유용한 하나 이상의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 이중특이적 분자, 또는 이의 면역콘쥬게이트를 포함하는 키트가 제공된다. 특정한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 같은, 제약학적 조성물의 성분들 중 하나 이상으로 채워진 하나 이상의 용기, 선택적인 사용 설명서를 포함하는 제약학적 팩 또는 키트가 제공된다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 제약학적 조성물 및 임의의 예방 또는 치료제를 함유한다.
실시예
[0232] 다음의 실시예들은 예시적으로 제공되나 제한적인 것은 아니다.
실시예 1: 인간 FAM19A5 단백질의 발현 및 정제
[0233] 재조합 인간 FAM19A5 단백질을 아래 설명된 대로 생성해서 정제하고, 이 정제된 단백질을 결합 친화성 분석에 기초한 항체 스크리닝 분석에 사용하였다. 먼저, FAM19A5 유전자를 발현하는 LPS-hT 플라스미드를 박테리아에 형질전환하고 단백질 과발현을 유도하였다. 생성된 FAM19A5 단백질을 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피(Qiagen, Valencia, CA, USA)를 사용하여 정제하였다. 이미다졸을 점차 높은 농도로 사용하여 Ni-칼럼으로부터 His-태그된 FAM19A5 단백질을 제거하였다. 용액 중 단백질 발현을 코마씨 브릴리언트 블루(Coomassie Brilliant Blue) R-250 염료를 사용하여 측정하였다. FAM19A5 이미다졸 함유 용액만을 취하고 PBS를 사용하여 FAM19A5 단백질을 농축하였다. 농축이 완료되었을 때 FAM19A5 단백질의 순도와 농도를 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 측정하였다. 이어서 농축된 단백질을 사용하여 FAM19A5-특이적 항체에 대해 스크리닝하였다.
실시예 2: 항체 라이브러리 FAM19A5의 생성
1. 면역화
[0234] FAM19A5 펩타이드를 합성하고 C-말단 단부에서 KLH(Anygen)에 공액결합해서 닭의 면역화를 위한 항원으로서 사용하였다. 합성 펩타이드 KLH 콘쥬게이트(KLH-VTLDRDSSQPRRTIARQT)(SEQ ID NO: 262) 50μg을 750μL 포스페이트 완충 식염수(PBS)에 혼합하고 37℃에서 30분간 인큐베이션하였다. 이후, 2% 스쿠알렌 내독소 MPL(모노포스포릴레이트 지질 A 종)에서 독소를 제거하고, 유중수(water in oil) 에멀젼 보조제(RIBI + MPL + TDM + CWS 보조제, Sigma, St Louis, Mo, USA)를 함유하는 TDW 및 CWS의 세포벽 성분의 미코박테리아를 에멀젼화하고, 이것을 이후 3마리 닭에 피하 주사하였다. 닭은 면역화 사이에 대략 2-3주 간격으로 총 3회 면역화하였다. FAM19A5 단백질을 과발현했던 HEK293T 세포의 세포용해물을 사용하여 면역화된 닭으로부터 얻어진 항체의 역가를 면역 블롯팅을 통해서 측정하였다. 3회 면역화시킨 닭의 혈청을 1차 항체로서 사용하였다. 사용된 2차 항체는 HRP(홀스래디쉬 퍼옥시다아제)(토끼 항-닭 IgG(Y)-HRP, Millipore corporation, Billeria, MA, USA)에 공액결합된 항-닭 IgG(Y) 다클론성 항체이었다.
2. 면역화된 닭으로부터의 단쇄 가변 단편(scFv) 라이브러리의 제조
[0235] TRI 시약(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 사용하여 상기 설명된 면역화된 닭의 비장, 골수 및 활액낭(synovial sac)으로부터 RNA를 추출하였다. Oligo-dT 프라이머와 Superscript™ III 제1-가닥 합성 시스템(Invitrogen)을 사용하여 제1 가닥 cDNA를 합성하였다. 닭의 면역 시스템으로부터 얻어진 cDNA에 대해, 확장형 고 충실도 PCR 시스템(Roche Molecular Systems, IN, USA)을 사용하여 단쇄 가변영역 라이브러리를 생성하였다. 각 반응에서 cDNA 1μL, 각 프라이머 60 pmol, 10 x 반응 완충 용액 10μL, 8μL의 2.5mM dNTP(Promega, Madison, WI, USA), 및 Taq DNA 중합효소 0.5 μL를 물과 혼합하였다. 최종 부피는 100μL이었다. PCR 반응을 다음의 조건을 이용하여 수행하였다: 30 사이클 (i) 94℃에서 15초, (ii) 56℃에서 30초, 및 (iii) 72℃에서 90초, 이후 72℃에서 10분간 최종 확장. 약 350bp의 길이를 가진 단편을 포함하는 PCR 생성물을 1.5% 아가로오스 겔 위에 로딩하고, 전기영동 후 QIAGEN Gel II 추출 키트(QIAGEN, Valencia, CA, USA)를 사용하여 뉴클레오타이드 단편을 정제하였다. 정제된 PCR 생성물을 OD 260 nm에서 판독하여 정량하였다(1 유닛 OD = 50μL/mL).
[0236] 2차 PCR로부터의 2개의 VH 및 VL 제1 생성물을 중첩 확장 PCR(오버랩 익스텐션 PCR)에 의해 무작위로 연결하였다. 각 PCR 반응물을 100 ng의 정제된 VL 및 VH 생성물, 각 프라이머 60 pmol, 10 x 반응 완충제 10μL, 8μL의 2.5 mM dNTP, Taq DNA 중합효소 0.5μL 및 물과 100μL의 최종 부피로 혼합하였다. PCR을 다음의 조건하에서 수행하였다: 25 사이클 (i) 94℃에서 15초, (ii) 56℃에서 30초, 및 (iii) 72℃에서 2분, 이후 72℃에서 10분간 최종 확장. 약 700 bp의 길이를 가진 단쇄 가변영역 단편을 포함하는 PCR 생성물을 1.5% 아가로오스 겔 위에 로딩하고, 전기영동 후 QIAGEN Gel II 추출 키트(QIAGEN)를 사용하여 뉴클레오타이드 단편을 정제하였다. 정제된 PCR 생성물을 OD 260 nm에서 판독하여 정량하였다(1 유닛 OD = 50 μL/mL).
3. 라이브러리, 리게이션(ligation) 및 형질전환
[0237] PCR 생성물의 scFv 단편과 벡터 pComb3X-SS(The Scripps Research Institute CA, USA)를 SfiI 제한 효소로 절단(digest)하였다. 정제된 중첩 PCT 생성물 10μg을 SfiI 360유닛(16 유닛 당 μg DNA, Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA, USA), 10 x 반응 완충제 20μL 및 물과 혼합하여 최종 부피 200μL로 하였다. pComb3X-SS 벡터 20μg을 SfiI 120 유닛(6 유닛 당 μg DNA), 10 x 반응 완충액 20μL 및 물과 혼합하여 최종 부피 200μL로 하였다. 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 절단하였다. 이후, scFv 단편(약 700bp) 및 벡터(약 3400bp)를 포함하는 절단된 생성물을 1% 아가로오스 겔 위에 로딩하고 겔 추출 키트 II QIAGEN(QIAGEN, Valencia, CA, USA)을 사용하여 정제하였다. SfiI-제한된 pComb3X 벡터 1400ng과 절단된 scFv 단편 700ng을 5 x 리가아제 완충제, 10μL의 T4 DNA 리가아제(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 및 물과 혼합하여 최종 부피 200μL로 하였다. 혼합물을 16℃에서 16시간 동안 인큐베이션하여 리게이션을 수행하였다.
[0238] 에탄올로 침전 후 DNA 펠릿을 물 15μL에 용해하였다. 라이브러리를 생성하기 위해, 리게이션 샘플을 대장균 균주 ER2738(New England Biolabs Inc, Hitchin, Hertfordshine, SG4 OTY, England, UK)에 바이브레이터 유전자(유전자 펄서: Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)를 사용하여 전기천공을 통해서 형질전환하였다. 세포를 수퍼 브로스(SB) 배지 5mL와 혼합하고 37℃에서 1시간 동안 250rpm에서 교반하면서 인큐베이션하였다. 이후, 100 mg/mL 카나마이신 3μL를 SB 배지 10mL에 첨가하였다. 라이브러리 크기를 결정하기 위해, 배양물 샘플 0.1μL, 1μL 및 10μL를 50 μg/mL 카나마이신을 함유하는 루리아 브로스(LB) 한천판 위에 문질러발랐다. 1시간 교반 후, 100 mg/mL 카나마이신 4.5μL를 LB 배양물에 첨가하고 추가로 1시간 더 교반하였다. 이후, 물 중의 VCM13 헬퍼 파지 2 mL(>1011 cfu/mL)를 100 mg/mL 카나마이신 92.5 μL를 함유하는 예열된 LB(183mL)와 함께 LB 배지에 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 2시간 동안 37℃에서 250 rpm에서 교반하였다. 이후, 카나마이신 280 μL (50 mg/mL)를 배양물에 첨가하고 37℃에서 하룻밤 교반하였다. 다음날, 박테리아 펠릿을 고속 원심분리기(Beckman, JA-10 로터)를 사용하여 4℃, 3,000g에서 원심분리하였다. 이후, 박테리아 펠릿을 사용하여 파지미드 DNA를 추출했고 상청액은 멸균 원심분리병으로 옮겼다. 이후, 폴리에틸렌글리콜-8000(PEG-8000, Sigma) 8g과 염화나트륨(NaCl, Merck) 6g을 상청액에 첨가한 다음 얼음에서 30분간 유지하였다. 이후, 상청액을 4℃, 15,000g에서 15분간 원심분리하였다. 이후, 상청액을 버리고, 1% BSA-재생을 함유하는 파지 펠릿 Tris를 완충 식염수(TBS)에 현탁하였다.
실시예 3: 면역화된 항원에 대한 라이브러리 패닝(바이오-패닝)(bio-panning)
[0239] 자기 비드(Dynabeads M - 270 Epoxy, Invitrogen)를 사용하여 바이오-패닝을 수행하였다. 실온에서 대략 1 x 107 비드를 재조합 FAM19A5 단백질 5μg으로 실온에서 20시간 동안 비드와 단백질을 함께 회전 교반하여 코팅하였다. 코팅이 완료되면 비드를 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 4번 세척하고 실온에서 3% BSA를 함유하는 PBS 중에서 1시간 동안 차단하였다. 이후, 코팅된 비드를 상기 설명된 파지-디스플레이된 scFv와 함께 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 항원 코팅된 비드에 결합되지 않은 파지를 제거하기 위해, 비드를 0.05% Tween 20/PBS로 세척하였다. 이후, 결합된 파지를 50μL의 0.1M 글리신/염화수소(0.1M 글리신-HCl, pH 2.2)로 용출하고 염화수소와 함께 2M Tris(Tris-HCl, pH 9.1) 3μL로 중화하였다. 이 파지-함유 상청액을 사용하여 대장균 ER2738 세포를 감염시켰고, VCSM13 헬퍼 파지를 사용하여 하룻밤 증폭하고 구제하였다. 또한, 50μg/mL 카나마이신을 함유하는 LB 한천판 상에 파지-감염된 배양물을 블롯팅함으로써 파지-감염된 배양물로부터의 파지 역가에 의해 투입(인풋) 및 생성(아웃풋)을 결정하였다. 다음날, PEG-8000과 NaCl을 사용하여 파지를 침전시켰고, 이어서 이것을 바이오패닝에 사용하였다. 바이오패닝은 상기 과정을 반복함으로써 최대 총 5회 수행하였다. 각 증폭에서 파지를 스크리닝하고 FAM19A5 단백질에 대한 높은 친화성에 대해 선택하였다.
실시예 4: 파지 ELISA에 의한 클론의 선택
[0240] 바이오패닝으로부터 선택된 클론을 분석하기 위해, 파지-디스플레이된 scFv로부터 개별 클론을 무작위로 선택했고 ELISA를 사용하여 클론이 FAM19A5 재조합 단백질에 결합하는 것을 확인하였다. FAM19A5 재조합 단백질을 0.1M NaHCO3 완충제에 희석하고, 단백질을 웰 당 100ng을 사용하여 16시간 동안 4℃에서 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 3% BSA/PBS로 차단하였다. 이후, 파지 상청액을 6% BSA/PBS와 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 이후, 상청액을 함유하는 플레이트를 0.05% Tween 20/PBS로 세척하였다. HRP-공액결합된 M13 항체(a-M13-HRP, Pierce Chemical Co, Rockford, IL, USA)를 1/5,000으로 희석하였다. 희석된 항체 50μL를 플레이트에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 및 세척 후, 색 전개를 위해 플레이트에 0.05M 시트레이트 완충 용액, 1μg/mL의 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)(ABTS, Amresco, Solon, OH, USA), 및 0.1% H2O2를 첨가하였다. 각 웰에 대한 흡광도를 405nm에서 측정하였다. 도 1a, 1b 및 1c는 제1 닭, 제2 닭 및 제3 닭으로부터 유래된 3차, 4차 또는 5차 바이오-패닝으로부터 96개 클론의 분석을 보여준다.
[0241] 도 1a 내지 1c에 도시된 바와 같이, FAM19A5 재조합 단백질에 결합하고 높은 흡광도를 나타낸 24개 클론을 분석했고, 24개 클론으로부터 독특한 서열을 가진 13개의 scFv 클론을 얻었다. 클론의 추가 선택 후, 최고의 친화성을 가진 클론 1-65를 얻었다.
실시예 5: 항-FAM19A5-IgG2/4 항체의 생성
1. 포유류 발현 벡터에 항-FAM19A5 scFv의 서브클로닝
[0242] FAM19A5 scFv 유전자 서열에서, 인간 Cκ 유전자를 경쇄 가변 도메인에 연결했고, CH1, CH2, 및 CH3 유전자의 인간 면역글로불린 이소타입 IgG2/4를 중쇄 가변영역에 연결하였다. 제한 부위(Genscript, USA)를 첨가함으로써 각 경쇄와 각 중쇄를 가진 항체를 합성하였다. 클로닝을 용이하게 하기 위해 합성된 유전자를 변형된 제한 부위를 가진 포유류 세포 발현 벡터에 삽입하였다. 먼저, 경쇄 유전자를 Hind III 및 Xba I(New England Biolabs, UK) 제한 효소를 사용하여 벡터에 삽입한 후, NheI 및 BamHI(New England Biolabs, UK) 제한 효소를 사용하여 벡터에 중쇄 유전자를 첨가하였다(도 2).
2. 항-FAM19A5 항체의 정제
[0243] 항-FAM19A5-IgG2/4 항체를 발현 및 정제하기 위해, 포유류 세포 트랜스펙션 및 과발현 주사 시스템을 사용하였다. 세포 배양 부피의 1/10에 상응하는 150mM 염화나트륨(NaCl, Merck) 중에서 2μg/mL의 포유류 발현 벡터와 4μg의 폴리에틸렌이민(PEI, Polysciences, Warrington, PA, USA)을 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 방치하였다. 혼합물을 HEK293F 세포(2 x 106 세포/mL, Invitrogen)에 가한 후, 이것을 7% CO2 및 37℃에서 6일간 135rpm의 교반 조건에서 100 U/mL 페니실린 및 스트렙토마이신(Invitrogen)을 함유하는 Freestyle™ 293 발현 배양 배지에서 인큐베이션하였다. 세포 배양 상청액으로부터 발현된 항-FAM19A5 IgG2/4 항체를 정제하기 위해, 단백질 A 비드(RepliGen, Waltham, MA, USA) 친화성 겔 크로마토그래피를 사용하였다. 단백질 A 크로마토그래피 정제된 항체는 4-12% Bis-Tris 구배 겔 전기영동 상에서 전개되었다. 단백질의 크기 및 수율을 코마씨 브릴리언트 블루 염색에 의해 확인하였다(도 3).
실시예 6: 만성 구조적 손상의 쥐 모델에서 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여 후 기계적 고혈압의 평가
[0244] 생체내 FAM19A5 활성의 중화가 신경병성 통증을 완화시킬 수 있는지를 연구하기 위해, Bennett and Xie, Pain 33 (1): 87-107 (1988), Austin et al, J Vis Exp 61 : 3393 (2012)에 의해 이전에 기술된 바와 같은 만성 수축성 손상 (CCI)의 쥐 모델이 사용되었다. 좌골신경의 실험적 CCI는 신경병성 통증의 연구에 가장 널리 사용되는 모델 중 하나이며 동측 뒷발에서 염증 반응을 유도하는 것으로 보고되었다. 따라서, 예를 들어 폰 프레이 (Von Frey) 시험으로 측정된 뒷발 철회 역치(hind paw withdrawal threshold)는 신경병성 통증의 좋은 지표로서 작용한다.
1. 만성 수축 손상에 의한 신경병성 통증의 유도
[0245] 간략하게 설명하면, 6 주령 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐를 Zoletil 50 (VIRBAC, 프랑스) 및 자일라진(ROMPUN®, Bayer AG, 독일) IP (복강 내 주사)로 깊이 마취시켰다. 그 후, 쥐의 허리와 대퇴부의 털을 면도하고, 포비돈 요오드로 피부를 살균하였다. 그 다음, 대퇴부 측면의 피부를 절개하고, 이두 대퇴골을 통한 무딘 박리로 대퇴부 중간 정도의 공통 좌골신경을 노출시켰다. 좌골신경의 삼발화(trifurcation) 근위부에 약 7 mm의 신경에 부착된 조직이 없게하고 4개의 결찰실(4.0 검은색 실크)로 약 1 mm 간격으로 느슨하게 신경을 묶었다. 이와 같이 영향을 받는 신경의 길이는 4∼5 mm이었다. 신경 결찰을 수행한 후, 근육층 및 피부층을 실이 있는 층으로 즉시 봉합하고 국소 항생제를 적용하였다.
2. 항-FAM19A5 항체 투여
[0246] 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐들에게 Zoletil 50(VIRBAC, 프랑스) 및 자일라진 (ROMPUN®, Bayer AG, 독일)을 사용하여 마취시키고 표 8에 나타낸 바와 같이 4개의 그룹으로 나누었다. 만성 수축 손상 ("CCI-유도 쥐") (G3, n=10)을 갖는 한 그룹의 쥐는 척수강내 주사를 통해 항-FAM19A5 항체 (0.1 ㎖ 부피의 10 μg/쥐)를 투여받았다. 항체는 일주일에 한 번 총 2주 동안 (즉, CCI 유도 7일 및 14 일째) 투여되었다. 다른 그룹의 CCI-유도 쥐 (G2, n=10)는 "음성 대조군"으로서 사용되었고 오직 인간 IgG만을 투여받았다. 다른 그룹의 CCI-유도 쥐(G4, n= 10)는 신경병성 통증의 치료에 사용되는 약물인 프레가발린(Pregabalin)으로 치료되었다. 나머지 군의 쥐(G1, n=10)를 "샴 대조군"(즉, CCI 유도 및 투여 없음)으로 사용하였다.
[표 8]
3. 폰 프레이 시험
[0247] 좌골신경의 만성 수축 후 6일 및 21일째에, 폰 프레이 시험을 이용하여 발 철회 역치를 평가하였다. 쥐를 와이어 메쉬 바닥을 갖는 장치에 넣고 약 20분 동안 환경에 안정화시켰다. 그 다음, 발 철회 역치는 10초 간격으로 메쉬 바닥을 통해 폰 프레이 필라멘트(0.5 mm 직경)를 3회 뒷발의 발바닥 표면에 적용함으로써 측정되었다.
결과
[0248] 도 5a 및 5b에 도시된 바와 같이, CCI-유도 후 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여는 발 철회 역치를 상당히 증가시켰다. 투여 후 초기에(예를 들어, 6일째), 그룹간에 큰 차이가 없었다. 그러나, 좌골신경의 만성 수축 후 21일경까지, 치료군(즉, 항-FAM19A5 항체(G3) 또는 프레가발린(G4))과 음성 대조군(G2) 사이에 현저한 차이가 있었다. 예를 들어, 6일째에, 음성 대조군(G2) 및 항-FAM19A5 항체 처리된 쥐(G3)에 대한 평균 발 철회 역치는 각각 5.1±1.0 및 6.6±2.0이었다(도 5a). 그러나, 좌골신경의 만성 수축 후 21일째에, 음성 대조군(G2)의 평균 역치는 5.5±l.3인 반면, 항-FAM19A5 항체 처리군(G3)의 경우, 평균 역치는 8.5±1.7이었으며(p <0.01), 이는 신경병성 통증의 치료에 사용되는 약물인 프레가발린의 것과 유사하다(G4: 8.5±1.7)(도 5b). 이러한 결과는 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여에 의해 FAM19A5 작용을 중화하는 경우 신경병성 통증을 개선시킬 수 있음을 나타낸다.
실시예 7: 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여 후 운동기능의 평가
[0249] 항-FAM19A5 항체 처리가 운동기능을 변화시킬 수 있는지 여부를 연구하기 위해, 로타로드(Rotarod) 시험을 이용하여 CCI-유도 쥐의 운동기능을 평가하였다. 이 시험은 CCI-유도 (Chen L et al., 2014, Vadakkan KI et al., 2005)로 인한 하지의 통증이나 근육 약화에 대한 좋은 지표로 사용된다. CCI 유도 및 항-FAM19A5 항체 투여는 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행되었다.
1. 로타로드 시험
[0250] 각 스프라그-돌리 쥐(샴 대조군 및 CCI-유도)를 로타로드-트레드밀(Biological Research Apparatus 7750, ETGO BASILE Inc., Italy)에 조심스럽게 배치하고, 로타로드의 회전속도를 4 rpm에서 20 rpm으로 일정한 간격으로 증가시켰다. 항-FAM19A5 항체 투여 후 6일(기준선) 및 21일째에, 떨어지기까지의 지연시간을 기록하였다. 운동기능은 각 시간마다 각각의 쥐에 대해 3번의 시험에서 평균시간으로부터 결정된 로타로드 장치로부터 떨어지는 지연시간으로 간주되었다.
2. 결과
[0251] 도 6a 및 6b에 도시된 바와 같이, CCI-유도 후 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여는 지연시간을 개선하였다(즉, 쥐는 로타로드 장치에 더 오래 남았다). 좌골신경의 만성 수축 후 6일째에 그룹들 사이에 눈에 띄는 차이는 없었지만(도 6a), 21일째에 항-FAM19A5 항체 처리된 쥐는 음성 대조군과 비교하여 훨씬 더 큰 지연시간을 나타냈는데(G2: 64.3±14.1 v. G3:92.8±11.5), 이는 프레가발린(G4: 9l.1±l7.8)의 것과 유사하다(도 6b). 이러한 결과는 CCI-유도 후 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여가 신경병성 통증을 감소시킬뿐만 아니라 운동기능을 개선시킬 수 있음을 나타낸다.
실시예 8: 당뇨병성 말초신경병증의 쥐 모델에서 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여 후 기계식 통각 과민증의 평가
[0252] 신경병성 통증에 대한 FAM19A5 활성을 중화하는 이점을 추가로 평가하기 위해, 당뇨병성 말초신경병증의 쥐 모델을 사용하였다. 스트렙토조토신(STZ)을 동물(50 mg/kg, 복강내)에 투여함으로써 스프라그-돌리 쥐에서 당뇨병성 말초신경병증(DPN)을 유도하였다. STZ 투여 후 약 1주일째에 혈당 수준을 측정하였고, 공복 혈당 수준이 300 mg/dL 이상인 동물만 항체 투여를 위해 선택하였다. STZ 투여 후 약 3주째에, 선택된 DPN 쥐에게 대조용 항체(정상 인간 IgG, "NHI") 또는 항-FAM19A5 항체(3-2)를 매주 투여하였다(총 8회 투여, 즉 STZ 투여 후 4주 내지 11주째). 항체는 25 μg/쥐의 용량으로 동물에게 척수강내로 투여되었다. 나이브(건강한) 동물을 "샴 대조군"(즉, DPN 유도 및 항체 투여 없음)으로 사용하였다. STZ 투여 후 7주 및 11주째에(즉, 항체 투여를 시작한 후 각각 4주 및 8주째), 실시예 6에 기술된 바와 같은 폰 프레이 시험을 이용하여 동물에서 발 철회 역치를 측정하였다.
[0253] 도 10에 도시된 바와 같이, 항-FAM19A5 항체를 투여받은 DPN 동물은 대조용 항체를 투여받은 DPN 동물에 비해 발 철회 역치가 크게 더 높았다. 이러한 역치의 증가는 STZ 투여 후 7주 및 11주째(즉, 각각 항체 투여 후 4주 및 8주째)에 관찰되었다.
실시예 9: 당뇨병성 말초신경병증의 쥐 모델에서 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여 후 열 통각과민의 평가
[0254] 그 다음, 열 통각과민과 관련된 신경병성 통증에 대한 항-FAM19A5 투여의 효과를 평가하기 위해, 당뇨병성 말초신경병증(DPN)이 스프라그-돌리 쥐에서 유도되었고, 대조군(NHI) 또는 항-FAM19A5 항체(3-2)를 실시예 8에서 기재된 바와 같이 동물에게 투여하였다. 이어서, 항체 투여를 시작한 후 4주 및 8주째에(즉, STZ 투여 후 7주 및 11주째), 동물을 핫 플레이트에 놓고 온도를 즉시 55 ℃로 올렸다. 이어서, 동물이 상승된 온도에 반응하는 데 걸린 시간(예를 들어, 발을 뛰거나 핥음으로써)을 측정하였다.
[0255] 도 11a 및 11b에 도시된 바와 같이, 대조용 항체를 투여받은 DPN 동물은 발 철회 지연 시간이 약 6초로서 열 자극에 훨씬 더 민감하였다. 대조적으로, 항-FAM19A5 항체를 투여받은 DPN 쥐는 4주 및 8주 모두에서 현저하게 높은 발 철회 지연시간을 가졌다. 상기 데이터는 FAM19A5 활성을 중화하면 기계적 및 열 통각과민과 관련된 신경병성 통증을 개선시킬 수 있음을 추가로 확인한다.
실시예 10: 당뇨병성 말초신경병증의 쥐 모델에서 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여 후 감각신경 전도속도의 분석
[0256] 말초감각신경 손상 및/또는 기능장애에 대한 항-FAM19A5 투여의 효과를 결정하기 위해, 감각신경 전도속도(SNCV) 시험을 수행하였다. 이 시험은 전기 신호가 하강하는 감각신경에서 상승하는 감각신경으로 얼마나 빨리 이동하는가를 측정함으로써 잠재적인 신경 손상 및/또는 기능장애를 확인하는 데 도움이 될 수 있다. 실시예 8에 기술된 바와 같이, STZ 투여와 함께 스프라그-돌리 쥐에서 당뇨병성 말초신경병증을 유도하고, 대조군 또는 항-FAM19A5 항체(3-2)를 동물에게 투여하였다. 이어서, 항체 투여를 시작한 후 8주째에 비복신경 내의 신경 전도속도를 측정하였다. 10 mA 및 10 μV에서 바이킹 퀘스트(Viking Quest) (Natus Neurology Incorporated, U.S.A.) 장비를 사용하여 전기자극을 유도하였다.
[0257] 도 12에 도시된 바와 같이, 항-FAM19A5 항체를 투여받은 DPN 쥐는 대조용 항체를 투여받은 DPN 동물에 비해 개선된 전도속도를 가졌다. 이 결과는 FAM19A5 활성이 말초신경 손상/기능장애를 개선 및/또는 감소시킬 수 있으며, 이는 이전 실시예들에서 관찰된 바와 같이 신경병성 통증을 완화시키는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다. 결론적으로, 상기 결과는 본 발명에서 개시된 항-FAM19A5 항체와 같은 FAM19A5 길항제가 신경병성 통증에 적합한 치료 옵션일 수 있음을 시사한다.
실시예 11 : 에피토프 맵핑
[0258] 인간 FAM19A5 단백질의 중첩 펩타이드 단편(F1-F5, 도 9 참조)을 합성하고 BSA에 공액결합(conjugated)시켰다. BSA-공액결합된 펩타이드 단편 F1-F6에 대한 단클론성 항체 F1-F6의 결합을 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정하였다. 웨스턴 블롯 분석을 위해, BSA-공액결합된 FAM19A5 단편 F1-F6을 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 분리하고 표준 절차에 의해 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 막을 항-FAM19A5 항체 1-65(2 μg/ml, 1-65-scFv-토끼 Fc-SSS)와 함께 배양하고, 항원-항체 복합체를 홀스래디쉬(horse-radish) 퍼옥시다제(항-토끼 IgG(Fc 특이적)-HRP, 1:4,000 희석)와 공액결합된 적절한 2차 항체로 검출하였다(도 9). 도 9에 도시된 바와 같이, 항-FAM19A5 항체 1-65는 단편 F5에 강하게 결합한다. F5 이외에, 단편 F2 및 F3에도 결합한다.
[0259] 개요 및 요약 부분을 포함하는 상세한 설명 부분은 청구항을 해석하기 위해 사용되도록 의도된다는 것이 인정되어야 한다. 개요 및 요약 부분은 본 발명자(들)에 의해 고찰된 대로 본 발명의 전부는 아니지만 하나 이상의 예시적인 실시형태를 제시할 수 있고, 따라서 본 발명과 첨부된 청구항을 어떤 식으로도 제한하려고 의도하지 않는다.
[0260] 본 발명은 명시된 기능들과 이들의 관계의 실시형태를 예시하는 기능적 구성요소의 보조하에 상기에서 개시되었다. 이들 기능적 구성요소의 경계는 설명의 편의를 위해 본 명세서에서 자의적으로 한정되었다. 명시된 기능들과 이들의 관계가 적절히 수행되는 한 대안의 경계도 한정될 수 있다.
[0261] 특정한 실시형태들에 대한 전술한 설명은 본 발명의 일반적인 성질을 충분히 드러낼 것이며, 제3자는 당업계의 지식을 적용함으로써 본 발명의 일반적인 개념으로부터 벗어나지 않고 과도한 실험 없이 이러한 특정한 실시형태들을 다양한 용도에 맞게 쉽게 변형 및/또는 개조할 수 있다. 따라서, 이러한 개조 및 변형은 본 명세서에 제시된 교시 및 지침에 기초하여 개시된 실시형태들의 등가물의 의미와 범위 내에 있도록 의도된다. 본 명세서에서 사용된 문구 또는 용어는 제한이 아닌 설명의 목적을 위한 것임이 이해되어야 하며, 본 명세서의 용어 또는 문구는 교시 및 지침에 비추어 당업자에 의해 해석되어야 한다.
[0262] 본 발명의 범위 및 영역은 상기 설명된 예시의 실시형태들 중 어느 것에 의해 제한되어서는 안되며, 청구항 및 그것의 등가물에 따라서만 한정되어야 한다.
[0263] 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허, 특허출원, 인터넷 사이트 및 수탁번호/데이터베이스 서열(폴리뉴클레오타이드와 폴리펩타이드 서열을 모두 포함)은 각 개별 간행물, 특허, 특허출원, 인터넷 사이트 또는 수탁 번호/데이터베이스 서열이 참고로 포함되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 적시된 것과 동일한 범위로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
[0264] 본 PCT 출원은 2018년 4월 24일자 제출된 미국 가출원 제62/661,923호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> NEURACLE SCIENCE CO., LTD.
<120> USE OF ANTI-FAMILY WITH SEQUENCE SIMILARITY 19, MEMBER A5
ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN
<130> 3763.009PC01/C-K/DKC
<150> US 62/661,923
<151> 2018-04-24
<160> 277
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 132
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 1
Met Ala Pro Ser Pro Arg Thr Gly Ser Arg Gln Asp Ala Thr Ala Leu
1 5 10 15
Pro Ser Met Ser Ser Thr Phe Trp Ala Phe Met Ile Leu Ala Ser Leu
20 25 30
Leu Ile Ala Tyr Cys Ser Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
35 40 45
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
50 55 60
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
65 70 75 80
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
85 90 95
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
100 105 110
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
115 120 125
Thr Thr Val Ser
130
<210> 2
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 2
Met Gln Leu Leu Lys Ala Leu Trp Ala Leu Ala Gly Ala Ala Leu Cys
1 5 10 15
Cys Phe Leu Val Leu Val Ile His Ala Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln
20 25 30
Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser
35 40 45
Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg
50 55 60
Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp
65 70 75 80
Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu
85 90 95
Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys
100 105 110
Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr Thr Thr Val Ser
115 120 125
<210> 3
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 3
Met Tyr His His Arg Glu Trp Pro Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln
1 5 10 15
Trp Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu
20 25 30
Ile Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys
35 40 45
Thr Thr Thr Val Ser
50
<210> 4
<211> 1501
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 4
ggcggcggag gatggcgcgc gcggggcccg cacgtggagg ccggcgcggg ggcgcgggca 60
gggccggctg ctgagacgcg ctgctgcccc ccgcgcgggc gccgcggctt caatggcgcc 120
atcgcccagg accggcagcc ggcaagatgc gaccgccctg cccagcatgt cctcaacttt 180
ctgggcgttc atgatcctgg ccagcctgct catcgcctac tgcagtcagc tggccgccgg 240
cacctgtgag attgtgacct tggaccggga cagcagccag cctcggagga cgatcgcccg 300
gcagaccgcc cgctgtgcgt gtagaaaggg gcagatcgcc ggcaccacga gagcccggcc 360
cgcctgtgtg gacgcaagaa tcatcaagac caagcagtgg tgtgacatgc ttccgtgtct 420
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cgggaggata aagaccacca cggtctcctg acaaacacag cccctgaggg ggccccggga 540
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tcacccgttc tctgccgccc gcccactccg tttccctgtg gtccgtgaag gacggcctca 660
ggccttggca tcctgagctt cggtctgtcc agccgacccg aggaggccgg actcagacac 720
ataggcgggg ggcggcacct ggcatcagca atacgcagtc tgtgggagcc cggccgcgcc 780
cagcccccgc cgaccgtggc gttggccctg ctgtcctcag aggaggagga ggaggaggca 840
gctccggcag ccacagaagg ctgcagccca gcccgcctga gacacgacgc ctgccccagg 900
ggactgtcag gcacagaagc ggcctcctcc cgtgccccag actgtccgaa ttgcttttat 960
tttcttatac tttcagtata ctccatagac caaagagcaa aatctatctg aacctggacg 1020
caccctcact gtcagggtcc ctggggtcgc ttgtgcgggc gggagggcaa tggtggcaga 1080
gacatgctgg tggccccggc ggagcggaga gggcggccgt ggtggaggcc tccaccccag 1140
gagcaccccg cacaccctcg gaggacgggc ttcggctgcg cggaggccgt ggcacacctg 1200
cgggaggcag cgacggcccc cacgcagacg ccgggaacgc aggccgcttt attcctctgt 1260
acttagatca acttgaccgt actaaaatcc ctttctgttt taaccagtta aacatgcctc 1320
ttctacagct ccatttttga tagttggata atccagtatc tgccaagagc atgttgggtc 1380
tcccgtgact gctgcctcat cgatacccca tttagctcca gaaagcaaag aaaactcgag 1440
taacacttgt ttgaaagaga tcattaaatg tattttgcaa agcccaaaaa aaaaaaaaaa 1500
a 1501
<210> 5
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epitope F1
<400> 5
Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val Thr Leu Asp Arg
1 5 10
<210> 6
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epitope F2
<400> 6
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 7
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epitope F3
<400> 7
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
1 5 10 15
Ala Arg Pro Ala
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epitope F4
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Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
1 5 10 15
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<223> Epitope F5
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<223> Epitope F6
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20
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 13
Ser Thr Tyr Glu Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp Thr Gly
1 5 10 15
Gln Ile Asp Ala
20
<210> 14
<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 14
Ser Phe Asn Met Phe
1 5
<210> 15
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody VH-CDR2
<400> 15
Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val Arg
1 5 10 15
Gly
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<211> 22
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody VH-CDR3
<400> 16
Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val Asp Ser
1 5 10 15
Ala Gly Glu Ile Asp Ala
20
<210> 17
<211> 5
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Ser Tyr Gln Met Gly
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<211> 10
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Val Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser
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Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala
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Gly Phe Asp Phe Ser Asp Tyr Gly
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Ile Arg Ser Asp Gly Ser Asn Pro
1 5
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Ala Lys Asp Gly Asn Gly Tyr Cys Ala Leu Asp Ala Tyr Arg Ser Gly
1 5 10 15
Gly Tyr Ser Cys Gly Val Tyr Pro Gly Ser Ile Asp Ala
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Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly
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Trp Asp Asp Glu Arg Pro Ser
1 5
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Gly Thr Glu Asp Ile Ser Gly Thr Ala Gly Val
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Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr Gly
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Glu Ser Asn Lys Arg Pro Ser
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Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asn Gly Gly Ile
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Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly
1 5 10
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<211> 7
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Trp Asn Asp Lys Arg Pro Ser
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Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly Tyr Val Gly Val
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Gly Tyr Gly Tyr Gly
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1
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Gly Ser Glu Asp Ser Ser Thr Leu Ala Gly Ile
1 5 10
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<220>
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<400> 35
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ala Glu Ile Thr Asn Asp Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Glu Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp
100 105 110
Thr Gly Gln Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser
115 120 125
Ser
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<211> 131
<212> PRT
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<220>
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<400> 36
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ala Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Pro Gly Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val
100 105 110
Asp Ser Ala Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser
130
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<213> Artificial Sequence
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<400> 37
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-28 Antibody VH
<400> 38
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Arg Ser Asp Gly Ser Asn Pro Ser Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Lys Asp Asn Gly Arg Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Asn Gly Tyr Cys Ala Leu Asp Ala Tyr Arg Ser Gly
100 105 110
Gly Tyr Ser Cys Gly Val Tyr Pro Gly Ser Ile Asp Ala Trp Gly His
115 120 125
Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
130 135
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody VL
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Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp Phe Gln Gln
20 25 30
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Leu Val Thr Val Ile Tyr Trp Asp Asp Glu
35 40 45
Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ala Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Thr Asn Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Gly Thr Glu Asp Ile Ser Gly Thr Ala Gly Val Phe Gly
85 90 95
Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody VL
<400> 40
Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr
20 25 30
Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ser Asn Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Glu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asn Gly
85 90 95
Gly Ile Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-65 Antibody VL
<400> 41
Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp
20 25 30
Tyr Gln Gln Lys Ser Pro Ser Ser Ala Pro Leu Thr Val Ile Tyr Trp
35 40 45
Asn Asp Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Gly Ser Thr His Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly
85 90 95
Tyr Val Gly Val Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 42
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-28 Antibody VL
<400> 42
Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Leu Glu Gly Thr Val
1 5 10 15
Glu Ile Thr Cys Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln
20 25 30
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Gln Asn Asp Lys
35 40 45
Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser
50 55 60
Thr Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Val Glu Asp Glu Ala Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gly Ser Glu Asp Ser Ser Thr Leu Ala Gly Ile Phe Gly
85 90 95
Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100
<210> 43
<211> 388
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody VH
<400> 43
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60
gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagc agccatggca tgttctgggt gcgacagacg 120
cccggcaagg ggttggaata tgtcgctgaa attaccaatg atggtagtgg cacaaactac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 240
ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc cagatctact 300
tatgaatgtc ctggtggttt tagttgttgg ggtgatactg gtcaaataga cgcatggggc 360
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcca 388
<210> 44
<211> 394
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody VH
<400> 44
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60
gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagc agcttcaaca tgttctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggctggaata cgtcgctcaa attagcagca gtggtagtag cacaaactac 180
gcacccgcgg tgaggggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 240
ctgcagctga acaaccccgg ggctgaagac accggcacct actactgcgc caaaagtagt 300
tatgactgtc cttacggtca ttgtagtagt ggtgttgata gtgctggtga gatcgacgca 360
tggggccacg ggaccgaagt catcgtctcc tcca 394
<210> 45
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-65 Antibody VH
<400> 45
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60
gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagc agctatcaga tgggctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggctggaatg ggtcggtgtt attaacaaga gtggtagtga cacatcatac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 240
ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc caaaggttct 300
gctagttata taactgctgc taccatcgac gcatggggcc acgggaccga agtcatcgtc 360
tcctcc 366
<210> 46
<211> 408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-28 Antibody VH
<400> 46
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60
gtctgcaagg cctccgggtt cgacttcagc gattatggca tgggttgggt gcgacaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggttgctgct attagaagtg atggtagtaa cccatcatac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgaaggaca acgggcgaag cacagtgagg 240
ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accgccacct actactgcgc caaggatggt 300
aatggttact gtgctctcga tgcttatcgt agtggtggtt atagttgtgg tgtttatcct 360
ggtagcatcg acgcatgggg ccacgggacc gaagtcatcg tctcctcc 408
<210> 47
<211> 315
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody VL
<400> 47
ggccctgact cagccgtcct cggtgtcagc aaacccagga gaaaccgtca agataacctg 60
ctccgggggt agctatagct atggctggtt ccagcagaag tctcctggca gtgcccttgt 120
cactgtgatc tactgggatg atgagagacc ctcggacatc ccttcacgat tctccggtgc 180
cctatccggc tccacaaaca cattaaccat cactggggtc caagccgacg acgaggctgt 240
ctatttctgt gggactgaag acatcagcgg cactgctggt gtatttgggg ccgggacaac 300
cctgaccgtc ctggg 315
<210> 48
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody VL
<400> 48
ggccctgact cagccgtcct cggtgtcagc aaacccagga gaaaccgtca agatcacctg 60
ctccgggggt ggcagctatg ctggaagtta ctattatggc tggtaccagc agaaggcacc 120
tggcagtgcc cctgtcactc tgatctatga aagcaacaag agaccctcgg acatcccttc 180
acgattctcc ggttccacat ctggctccac agccacacta accatcactg gggtccaagc 240
cgatgacgag gctatctatt actgtgggag ctgggacagt agcaatggtg gtatatttgg 300
ggccgggaca accctgaccg tcctagg 327
<210> 49
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-65 Antibody VL
<400> 49
ggccctgact cagccgtcct cggtgtcagc aaaccctggg gaaactgtca agatcacctg 60
ctccgggggt ggtagcagtg gctatggtta tggctggtat cagcagaagt cacctagcag 120
tgcccctctc actgtgatct actggaacga caagagaccc tcggacatcc cttcacgatt 180
ctccggttcc aaatccggct ccacacacac attaaccatc actggggtcc aagccgagga 240
cgaggctgta tatttctgtg ggaatgatga ctacagcagt gatagtggat atgtcggtgt 300
atttggggcc gggacaaccc tgaccgtcct a 331
<210> 50
<211> 312
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-28 Antibody VL
<400> 50
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacctggaag gaaccgtcga gatcacctgc 60
tccgggagtg gctatggtta tggctggtat cagcagaagt ctcctggcag tgcccctgtc 120
actgtgatct atcagaacga caagagaccc tcggacatcc cttcacgatt ctccggttcc 180
aaatccggct ccacgggcac attaaccatc actggggtcc aagtcgagga cgaggctgtc 240
tattactgtg ggagtgaaga cagcagcact cttgctggta tatttggggc cgggacaacc 300
ctgaccgtcc ta 312
<210> 51
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M3 mutant
<400> 51
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Ile Glu Glu Arg Ser Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 52
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M4 mutant
<400> 52
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Val Lys Cys Ser Cys Phe Pro Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 53
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M5 mutant
<400> 53
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Asn Lys Pro Ser Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 54
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M6 mutant
<400> 54
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Leu Gln Arg Trp Trp
50 55 60
Cys Gln Met Glu Leu Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 55
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M7 mutant
<400> 55
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Glu Cys Lys Thr Leu Pro
65 70 75 80
Asp Asn Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 56
<211> 101
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M8 mutant
<400> 56
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Ser Cys Ser Ser Gly Asn Lys Ile Lys
85 90 95
Thr Thr Thr Val Ser
100
<210> 57
<211> 459
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody HC
<400> 57
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ala Glu Ile Thr Asn Asp Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Glu Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp
100 105 110
Thr Gly Gln Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
130 135 140
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
145 150 155 160
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
165 170 175
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
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Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
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370 375 380
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385 390 395 400
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
405 410 415
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420 425 430
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
435 440 445
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<220>
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Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ala Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Lys Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val
100 105 110
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115 120 125
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
130 135 140
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
145 150 155 160
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
165 170 175
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
180 185 190
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
195 200 205
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210 215 220
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
225 230 235 240
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
245 250 255
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260 265 270
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
275 280 285
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
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435 440 445
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1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Lys Asp Gly Asn Gly Tyr Cys Ala Leu Asp Ala Tyr Arg Ser Gly
100 105 110
Gly Tyr Ser Cys Gly Val Tyr Pro Gly Ser Ile Asp Ala Trp Gly His
115 120 125
Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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305 310 315 320
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355 360 365
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370 375 380
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420 425 430
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165 170 175
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100 105 110
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115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
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<210> 65
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 72
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 74
Thr Leu Ala Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 75
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 76
Thr Leu Asp Arg Asp Ala Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
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20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 78
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1 5 10 15
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20
<210> 79
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-07-BSA (#7)
<400> 79
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Ala Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
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20
<210> 80
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-08-BSA (#8)
<400> 80
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Ala Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
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20
<210> 81
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-09-BSA (#9)
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Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Ala Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
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<210> 82
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-10-BSA (#10)
<400> 82
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ala Ala Arg Gln
1 5 10 15
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20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-11-BSA (#11)
<400> 83
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Arg Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 84
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-12-BSA (#12)
<400> 84
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Ala Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 85
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-12-BSA (#13)
<400> 85
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
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20
<210> 86
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Wild-type FAM19A5 Isoform 2 (without signal peptide)
<400> 86
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
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20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
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100
<210> 87
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M1 mutant
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Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
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Ile Val Tyr Pro Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
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Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Asp
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Ser
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Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
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Leu
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gctgcttttg ggtcttacgg catggacccc tggggcccag ggaccctcgt caccgtctct 360
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 178
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gggcagcctc ccaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcctctgg ggtcccatcg 180
cggttcagcg gcagtggata tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggttatagta gtactaatgt ttggaatgct 300
ttcggcggag gcaccaatgt ggaaatcaaa 330
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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<220>
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225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
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275 280 285
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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<211> 217
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Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 191
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13B4 LC
<400> 191
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Val Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Thr Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Lys Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Leu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Ser Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 192
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13F7 LC
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1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Arg Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15A9 LC
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1 5 10 15
Asp Arg Ile Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Ala Ser Ile Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys Arg Ser Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Glu Thr Val Arg Ile Arg Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30
Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Ser Ser
85 90 95
Thr Gly Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys Arg Ser
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Gln Val Asn Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Ser Leu Thr Cys Thr Ala Asp Thr Leu Ser Arg Ser Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Thr Ser Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Ser Asp Gly Ser Gly Ser Asn
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Tyr Gln Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Thr Arg Ser
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Arg Ile Arg Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30
Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Ser Ser
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys Arg Ser Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
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Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P2-A01 LC
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Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Glu Thr Val Arg Ile Arg Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30
Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Val Thr Tyr Ser Ser
85 90 95
Thr Gly Thr His Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P2-A03 LC
<400> 198
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Gly Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Pro Ala Tyr Asp Pro Ala
85 90 95
Ala Tyr Val Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Leu
100 105 110
Arg Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 199
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Thr Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gly Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys Arg Ser Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 200
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P2-F11 LC
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Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
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Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
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Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val
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Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Ser Cys
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Ser Ser Ala Asp Cys Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile
100 105 110
Leu Arg Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SS01-13 and S5-2.GKNG Abs VL-CDR2
<400> 202
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser
1 5
<210> 203
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SS01-13 Ab VH
<400> 203
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
115 120
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<211> 109
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> SS01-13; S5-2.GKNG Abs VL
<400> 204
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1 5 10 15
Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ala Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp
20 25 30
Tyr Gln Gln Lys Pro Ser Ser Ala Pro Leu Thr Val Ile Tyr Lys Asp
35 40 45
Ser Glu Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
50 55 60
Gly Ser Thr His Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu
65 70 75 80
Ala Val Tyr Phe Cys Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly Tyr
85 90 95
Val Gly Val Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 205
<211> 366
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> SS01-13 Ab VH
<400> 205
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctc 60
tcttgcaagg cctccgggtt caccttcagc agctatcaga tgggctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggctggaatg ggtcagcgcg attaataaga gcggtagtga cacatcatac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtac 240
ctgcagatga acagcctcag ggctgaggac accgctgttt acttctgcgc caaaggttct 300
gctagttaca taactgctgc taccatcgac gcatggggcc acgggaccga agtcatcgtc 360
tcctcc 366
<210> 206
<211> 327
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> SS01-13 Ab VL (nucleic acid)
<400> 206
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aaccctgggg aaactgcgcg tatcacctgc 60
tccggtggtg ctagcagtgg ctatggttat ggctggtatc agcagaagcc tagcagtgcc 120
cctctcactg tgatctacaa agactctgaa agaccctcgg acatcccttc acgattctcc 180
ggttcctctt ccggctccac acacacatta accatcagcg gggtccaagc cgaggacgag 240
gctgtatatt tctgtgggaa tgatgactac agcagtgata gtggatatgt cggtgtattt 300
ggggccggga caaccctgac cgtccta 327
<210> 207
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
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<212> PRT
<213> artificial sequence
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<223> HC CDR2 - 1-7A-IT Ab
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1 5 10 15
Gly
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<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
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<400> 209
Gly Phe Asp Phe Glu Ser Phe Asn Met Phe
1 5 10
<210> 210
<211> 17
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Heavy Chain CDR2 - Low-PI; 1-30; 1-17; 1-32; 4-11; 6-10 Abs
<400> 210
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1 5 10 15
Gly
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<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Gly Met Phe
1 5 10
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<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> HC CDR1 - 2-13D-37-1.5W-41; 2-13D-37-3W-16 Abs
<400> 212
Gly Phe Asp Phe Ser Ser His Gly Met Phe
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
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<211> 13
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<400> 214
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Glu Glu Gln Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> LC CDR2 - Low-PI Ab
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Glu Asp Glu Glu Arg Pro Ser
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<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> LC CDR3 - Low-PI; 1-30; 1-17; 1-32 Abs
<400> 216
Gly Ser Trp Asp Ser Glu Asp Glu Asp His
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<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> LC CDR2 - 1-30; 1-32 Abs
<400> 217
Gln Asp Glu Glu Arg Pro Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
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Glu Asp Glu Gln Arg Pro Ser
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<211> 7
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<213> artificial sequence
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<223> LC CDR2 - 4-11 Ab
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1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> LC CDR3 - 4-11 Ab
<400> 220
Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asp Glu Asp His
1 5 10
<210> 221
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> LC CDR2 - 6-10 Ab
<400> 221
Gln Asp Leu Leu Arg Pro Ser
1 5
<210> 222
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> LC CDR3 - 6-10 Ab
<400> 222
Gly Ser Trp Asp Ser Leu Ser Ser Ser His
1 5 10
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<211> 131
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> VH - 1-7A-IT Ab
<400> 223
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val
100 105 110
Asp Ser Ala Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile
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Val Ser Ser
130
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1 5 10 15
Ala Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Glu Ser Phe
20 25 30
Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gln Ile Ser Ser Ser Glu Glu Asp Glu Asn Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Lys Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val
100 105 110
Asp Ser Ala Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser
130
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<213> artificial sequence
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1 5 10 15
Ala Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ser
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<211> 107
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100
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<211> 393
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ctgcagatga acagcctgcg cgctgaagac accggcacct actactgcgc caaaagtagt 300
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<212> DNA
<213> artificial sequence
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gccgtgacgt tggatgaatc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctc 60
agctgcaagg cctctggctt tgattttgaa agcttcaaca tgttctgggt gcgacaggcg 120
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gcacccgcgg tgaaaggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtat 240
ctgcagatga acagcctgcg cgctgaagac accggcacct actactgcgc caaaagtagt 300
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<211> 393
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VH - 1-32 Ab
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gccgtgacgt tggatgaatc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctc 60
agctgcaagg cctctggctt tgattttgaa agcttcaaca tgttctgggt gcgacaggcg 120
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<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
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gccgtgacgt tggatgaatc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctc 60
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<211> 393
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
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<400> 241
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ctgcagatga acagcctgcg cgctgaagac accggcacct actactgcgc caaaagtagt 300
tatgactgtc cttacggtca ttgtagtagt ggtgttgata gtgctggtga gatcgacgca 360
tggggccacg ggaccgaagt catcgtctcc tcc 393
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<211> 387
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VH - 2-13D Ab
<400> 242
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctt 60
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<210> 243
<211> 387
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
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cccggcaagg ggttggaata tgtctcggag attaccaatg atggtagtgg cacaaactac 180
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<211> 321
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VL - 1-7A-IT Ab
<400> 244
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tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
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<211> 321
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VL - Low-PI Ab
<400> 245
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatgaaaac aacaagagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtagca atggtggtat atttggggcc 300
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<210> 246
<211> 321
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VL - 1-30 Ab
<400> 246
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagcgaaga agaacagtac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatcaggat gaagaaagac cctcggacat cccttcacga 180
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gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtgaag atgaagatca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VL 1-17 Ab
<400> 247
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatgaagat gaacagagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtgaag atgaagatca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 248
<211> 321
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VL 1-32 Ab
<400> 248
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatcaggat gaagaaagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtgaag atgaagatca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 249
<211> 321
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VL 4-11 Ab
<400> 249
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatgaagac cacgagagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtagcg atgaagatca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 250
<211> 321
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VL 6-10 Ab
<400> 250
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatcaggat ctgctgagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtctga gcagcagcca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 251
<211> 309
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VL 2-13D Ab
<400> 251
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgcgaa gataacctgc 60
tccgggggtg tgtatagcta tggctggttc cagcagaagc ctggcagtgc ccttgtcact 120
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tattgtggga ctgaagacat cagcggcact gctggtgtat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctg 309
<210> 252
<211> 309
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> VL 2-13D-37-1.5W-41 Ab
<400> 252
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgcgaa gataacctgc 60
tccgggggtg tgtatagcta tggctggttc cagcagaagc ctggcagtgc ccttgtcact 120
gtgatctact gggatgatga gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggtgcccta 180
tccggctcca caaacacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaagacga ggctgattat 240
tattgtggga ctgaagacat cagcggcact gctggtgtat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctg 309
<210> 253
<211> 8
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> LC CDR1 - 2-13D; 2-13D-37-1.5W-41; 2-13D-37-3W-16 Abs
<400> 253
Ser Gly Gly Val Tyr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 254
<211> 122
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> S5-2.GKNG Ab VH
<400> 254
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Lys Gly Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 255
<211> 366
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> S5-2.GKNG Ab VH
<400> 255
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctc 60
tcttgcaagg cctccgggtt caccttcagc agctatcaga tgggctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggctggaatg ggtcagcgcg attaataagg gcggtagtga cacatcatac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtac 240
ctgcagatga acagcctcag ggctgaggac accgctgttt acttctgcgc caaaggttct 300
gctagttaca taactgctgc taccatcgac gcatggggcc acgggaccga agtcatcgtc 360
tcctcc 366
<210> 256
<211> 327
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> S5-2.GKNG Ab VL
<400> 256
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aaccctgggg aaactgcgcg tatcacctgc 60
tccggtggtg ctagcagtgg ctatggttat ggctggtatc agcagaagcc tagcagtgcc 120
cctctcactg tgatctacaa agactctgaa agaccctcgg acatcccttc acgattctcc 180
ggttcctctt ccggctccac acacacatta accatcagcg gggtccaagc cgaggacgag 240
gctgtatatt tctgtgggaa tgatgactac agcagtgata gtggatatgt cggtgtattt 300
ggggccggga caaccctgac cgtccta 327
<210> 257
<211> 129
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-3W-16 Ab VH
<400> 257
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser His
20 25 30
Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Glu Ile Thr Asn Asp Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asn Tyr Ala Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp
100 105 110
Thr Gly Gln Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 258
<211> 387
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-3W-16 Ab VH
<400> 258
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctt 60
agctgcagcg cctccgggtt cgatttcagc agccatggca tgttctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggttggaata tgtctcggag attaccaatg atggtagtgg cacaaactac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtat 240
ctgcagatga acagcctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc cagatctaat 300
tatgcttgtc ctggtggttt tagttgttgg ggtgatactg gtcaaataga cgcatggggc 360
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 387
<210> 259
<211> 309
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-3W-16 Ab VL
<400> 259
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgcgaa gataacctgc 60
tccgggggtg tgtatagcta tggctggttc cagcagaagc ctggcagtgc ccttgtcact 120
gtgatctact gggatgatga gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggtgcccta 180
tccggctcca caaacacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaagacga ggctgattat 240
tattgtggga ctgaagacat cagcggcact gctggtgtat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctg 309
<210> 260
<211> 20
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-1.5W-41 Ab VH-CDR3
<400> 260
Ser Ser Tyr Val Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp Thr Gly
1 5 10 15
Gln Ile Asp Ala
20
<210> 261
<211> 20
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-3W-16 Ab VH-CDR3
<400> 261
Ser Asn Tyr Ala Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp Thr Gly
1 5 10 15
Gln Ile Asp Ala
20
<210> 262
<211> 18
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 262
Val Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg
1 5 10 15
Gln Thr
<210> 263
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> SS01-13 Ab VH-CDR2
<400> 263
Ala Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser
1 5 10
<210> 264
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> S5-2.GKNG Ab VH-CDR2
<400> 264
Ala Ile Asn Lys Gly Gly Ser Asp Thr Ser
1 5 10
<210> 265
<211> 13
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> 2-13 binding epitope 1
<400> 265
Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg Ala Arg
1 5 10
<210> 266
<211> 14
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> 2-13 binding epitope 2
<400> 266
Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
1 5 10
<210> 267
<211> 8
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> 3-2 binding epitope
<220>
<221> BINDING
<222> (3)..(5)
<400> 267
Arg Asp Xaa Xaa Xaa Pro Arg Arg
1 5
<210> 268
<211> 8
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> 1-30, 1-32, and 6-10 binding epitope
<220>
<221> BINDING
<222> (2)..(5)
<400> 268
Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Arg Arg
1 5
<210> 269
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> 1-17 and 4-11 binding epitope
<220>
<221> Binding
<222> (2)..(5)
<400> 269
Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Arg
1 5
<210> 270
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SS01-13 Ab VL-CDR2
<400> 270
Lys Asp Asp Glu Arg Pro Ser
1 5
<210> 271
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SS01-13 Ab VH
<400> 271
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 272
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SS01-13 Ab VL
<400> 272
Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ala Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp
20 25 30
Tyr Gln Gln Lys Pro Ser Ser Ala Pro Leu Thr Val Ile Tyr Lys Asp
35 40 45
Asp Glu Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
50 55 60
Gly Ser Thr His Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu
65 70 75 80
Ala Val Tyr Phe Cys Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly Tyr
85 90 95
Val Gly Val Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 273
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SS01-13 Ab VH
<400> 273
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctctctctc 60
tcttgcaaag cctccgggtt caccttcagc agctatcaga tgggctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggctggaatg ggtcggtgtt attaacaagt ctggtagtga cacatcatac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtac 240
ctgcagatga acaacctcag ggctgaggac accgctgttt acttctgcgc caaaggttct 300
gctagttaca taactgctgc taccatcgac gcatggggcc acgggaccga agtcatcgtc 360
tcctcc 366
<210> 274
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SS01-13 Ab VL
<400> 274
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aaccctgggg aaactgttcg tatcacctgc 60
tccgggggtg ctagcagtgg ctatggttat ggctggtatc agcagaagcc tagcagtgcc 120
cctctcactg tgatctacaa agacgacgaa agaccctcgg acatcccttc acgattctcc 180
ggttcctctt ccggctccac acacacatta accatcactg gggtccaagc cgaggacgag 240
gctgtatatt tctgtgggaa tgatgactac agcagtgata gtggatatgt cggtgtattt 300
ggggccggga caaccctgac cgtccta 327
<210> 275
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13D-37 VH
<400> 275
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser His
20 25 30
Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Glu Ile Thr Asn Asp Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Glu Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp
100 105 110
Thr Gly Gln Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 276
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13D-37 VH
<400> 276
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctt 60
agctgcagcg cctccgggtt cgatttcagc agccatggca tgttctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggttggaata tgtctcggag attaccaatg atggtagtgg cacaaactac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtat 240
ctgcagatga acagcctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc cagatctact 300
tatgaatgtc ctggtggttt tagttgttgg ggtgatactg gtcaaataga cgcatggggc 360
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 387
<210> 277
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13D-37 VL
<400> 277
Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Thr Cys Ala Gly Cys Cys Gly Thr
1 5 10 15
Cys Cys Thr Cys Gly Gly Thr Gly Thr Cys Ala Gly Cys Ala Ala Ala
20 25 30
Cys Cys Cys Ala Gly Gly Ala Gly Ala Ala Ala Cys Cys Gly Cys Gly
35 40 45
Ala Ala Gly Ala Thr Ala Ala Cys Cys Thr Gly Cys Thr Cys Cys Gly
50 55 60
Gly Gly Gly Gly Thr Gly Thr Gly Thr Ala Thr Ala Gly Cys Thr Ala
65 70 75 80
Thr Gly Gly Cys Thr Gly Gly Thr Thr Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Cys Ala Gly Thr Gly Cys Cys Cys
100 105 110
Thr Thr Gly Thr Cys Ala Cys Thr Gly Thr Gly Ala Thr Cys Thr Ala
115 120 125
Cys Thr Gly Gly Gly Ala Thr Gly Ala Thr Gly Ala Gly Ala Gly Ala
130 135 140
Cys Cys Cys Thr Cys Gly Gly Ala Cys Ala Thr Cys Cys Cys Thr Thr
145 150 155 160
Cys Ala Cys Gly Ala Thr Thr Cys Thr Cys Cys Gly Gly Thr Gly Cys
165 170 175
Cys Cys Thr Ala Thr Cys Cys Gly Gly Cys Thr Cys Cys Ala Cys Ala
180 185 190
Ala Ala Cys Ala Cys Ala Thr Thr Ala Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala
195 200 205
Cys Thr Gly Gly Gly Gly Thr Cys Cys Ala Ala Gly Cys Cys Gly Ala
210 215 220
Ala Gly Ala Cys Gly Ala Gly Gly Cys Thr Gly Ala Thr Thr Ala Thr
225 230 235 240
Thr Ala Thr Thr Gly Thr Gly Gly Gly Ala Cys Thr Gly Ala Ala Gly
245 250 255
Ala Cys Ala Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Ala Cys Thr Gly Cys
260 265 270
Thr Gly Gly Thr Gly Thr Ala Thr Thr Thr Gly Gly Gly Gly Cys Cys
275 280 285
Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys Gly
290 295 300
Thr Cys Cys Thr Gly
305
Claims (21)
- 필요로 하는 대상의 신경병성 통증을 치료하기 위한 제약학적 조성물로서, 상기 제약학적 조성물은 서열 유사성19, 멤버A5(FAM19A5) 단백질을 갖는 패밀리에 대한 길항제("FAM19A5 길항제") 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 FAM19A5 길항제는 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편("항-FAM19A5 항체"), 항-FAM19A5 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 이의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터, 이의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는, 제약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 그리고 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열로 구성되고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열로 구성되고;
(ii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열로 구성되고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열로 구성되고; 또는
(iii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 210의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 214의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 217의 아미노산 서열로 구성되고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 216의 아미노산 서열로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
신경병성 통증이 신체적 손상, 감염, 당뇨병, 암요법, 알코올 중독, 절단, 등, 다리, 힙 또는 얼굴 근육의 약화, 삼차 신경통, 다발성 경화증, 대상포진, 척추 수술 또는 이들의 조합에 의한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
신경병성 통증이 수근관 증후군, 중추 통증 증후군, 퇴행성 디스크 질환, 당뇨병성 신경병증, 환상사지 통증, 대상포진후 신경통(대상포진), 음부 신경통, 좌골신경통, 요통, 삼차 신경통, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
신경병성 통증이 신경의 압박에 의해 야기되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 4항에 있어서,
당뇨병성 신경병증이 당뇨병성 말초신경병증인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 4항에 있어서,
신경병성 통증이 좌골신경통인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 필요로 하는 대상에서 외부 자극에 대한 역치 또는 지연시간을 증가시키기 위한 제약학적 조성물로서, 상기 제약학적 조성물은 서열 유사성19, 멤버A5(FAM19A5) 단백질을 갖는 패밀리에 대한 길항제("FAM19A5 길항제 ") 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 FAM19A5 길항제는 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편("항-FAM19A5 항체"), 항-FAM19A5 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 이의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터, 이의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는, 제약학적 조성물.
- 제 8항에 있어서,
상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 그리고 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열로 구성되고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열로 구성되고;
(ii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열로 구성되고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열로 구성되고; 또는
(iii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 210의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 214의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 217의 아미노산 서열로 구성되고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 216의 아미노산 서열로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 8항에 있어서,
외부 자극이 기계적 자극 또는 열적 자극인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 감각신경 전도속도 증가를 필요로 하는 대상에서 감각신경 전도속도를 증가시키기 위한 제약학적 조성물로서, 상기 제약학적 조성물은 서열 유사성19, 멤버A5(FAM19A5) 단백질을 갖는 패밀리에 대한 길항제("FAM19A5 길항제") 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 FAM19A5 길항제는 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편("항-FAM19A5 항체"), 항-FAM19A5 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 이의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터, 이의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는, 제약학적 조성물.
- 제 11항에 있어서,
상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 그리고 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 17의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열로 구성되고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열로 구성되고;
(ii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열로 구성되고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열로 구성되고; 또는
(iii) 중쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 209의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 210의 아미노산 서열로 구성되고, 중쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR1은 SEQ ID NO: 214의 아미노산 서열로 구성되고, 경쇄 CDR2는 SEQ ID NO: 217의 아미노산 서열로 구성되고, 및 경쇄 CDR3은 SEQ ID NO: 216의 아미노산 서열로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항, 제 8항 또는 제 11항에 있어서,
항-FAM19A5 항체가 다음으로부터 선택된 성질을 나타내는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
(a) 효소-연결 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 측정될 때 10 nM 이하의 KD로 가용성 인간 FAM19A5에 결합;
(b) ELISA에 의해 측정될 때 10 nM 이하의 KD로 막-결합된 인간 FAM19A5에 결합; 또는
(c) (a) 및 (b) 모두. - 제 1항, 제 8항 또는 제 11항에 있어서,
항-FAM19A5 항체가
(i) SEQ ID NO: 37로 구성되는 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO: 41로 구성되는 경쇄 가변 도메인을 포함하거나;
(ii) SEQ ID NO: 36으로 구성되는 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO: 40으로 구성되는 경쇄 가변 도메인을 포함하거나; 또는
(iii) SEQ ID NO: 35로 구성되는 중쇄 가변 도메인 및 SEQ ID NO: 39로 구성되는 경쇄 가변 도메인을 포함;하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물 - 제 1항, 제 8항 또는 제 11항에 있어서,
항-FAM19A5 항체가 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단쇄 Fv(scFv)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항, 제 8항 또는 제 11항에 있어서,
항-FAM19A5 항체가 IgG2/IgG4 이소타입 항체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항, 제 8항 또는 제 11항에 있어서,
항-FAM19A5 항체가 Fc 기능이 없는 불변 영역을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항, 제 8항 또는 제 11항에 있어서,
항-FAM19A5 항체가 키메라 항체, 인간 항체 또는 인간화 항체인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항, 제 8항 또는 제 11항에 있어서,
FAM19A5 길항제가 신경병성 통증을 치료하기 위한 약제에 연결되어 면역접합체(immunoconjugate)를 형성하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항, 제 8항 또는 제 11항에 있어서,
FAM19A5 길항제가 정맥내, 경구, 비경구, 척수강내, 뇌실내, 폐, 근육내, 피하, 복강내, 유리체내 또는 심실내 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물. - 제 1항, 제 8항 또는 제 11항에 있어서,
대상이 인간인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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