CN113227139A

CN113227139A - 抗fam19a5抗体治疗动脉粥样硬化的用途

Info

Publication number: CN113227139A
Application number: CN201980086550.0A
Authority: CN
Inventors: 金峰彻; 金东植; 李在根; 沈柱愿
Original assignee: Neuracle Science Co Ltd
Current assignee: Neuracle Science Co Ltd
Priority date: 2018-12-27
Filing date: 2019-12-26
Publication date: 2021-08-06
Also published as: WO2020136603A1; US20220064277A1; KR20200143493A; JP2022516059A; EP3902826A4; KR20240000655A; EP3902826A1; JP7239216B2

Abstract

本公开涉及与FAM19A5发生特异性结合，用于治疗有需要个体的动脉粥样硬化的拮抗剂(例如抗体或其抗原结合部位)的配药用途。

Description

抗FAM19A5抗体治疗动脉粥样硬化的用途

相关专利申请的交叉引用

本PCT申请主张2018年12月27日提交的第62/785,569号美国临时专利申请的优先权，其中，所述专利申请通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。

参考电子版序列列表

ASCII文本文件电子版序列表(名称：3763_015PC01_SeqListing_ST25.txt；大小：262,323个字节；创建日期：2019年12月26日)随本申请一起提交，其内容通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。

技术领域

本公开提供了拮抗剂或包括此类拮抗剂的组合物来对抗序列相似家族19成员A5(FAM19A5)(例如抗FAM19A5抗体)治疗个体(例如人)动脉粥样硬化的方法。

背景技术

动脉粥样硬化是一种以由于巨噬细胞内脂质的聚积而导致血管(如动脉)狭窄，从而导致病变或斑块形成为特征的疾病。Lu，H.等人，《动脉硬化、血栓和血管生物学(Arterioscler Thromb Vasc Biol)》35(3):485-491(2015年)。通常情况下，最初没有症状，但是如果不给予治疗，动脉粥样硬化可导致冠状动脉疾病、中风、周围动脉疾病或肾脏问题，具体取决于受影响的动脉。

动脉粥样硬化一般从人年轻的时候开始出现，并会随着年龄增长而恶化。到65岁时，几乎所有人都会受到一定程度的影响。目前的治疗方案一般包括饮食、锻炼和药物，如降胆固醇剂(例如他汀类药)、血压调节剂(例如抗高血压药物)和/或用于减少血凝的药物(例如阿司匹林)。Bergheanu，S.C.等人，《荷兰心脏杂志(Neth Heart J)》25(4):231-242(2017年)。严重病例可能有必要采取更具侵入性的治疗(例如经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路搭桥术或颈动脉内膜剥脱术)。尽管有这些治疗方案，动脉粥样硬化仍然是发达国家中死亡和残疾的首要原因。Herrington，W.等人，《循环研究杂志(Circ Res)》118(4):535-46(2016年)。此外，很多可用的治疗方案可能有不良副作用。Stroes，E.S.等人，《欧洲心脏病杂志(Eur Heart J)》36(17):1012-22(2015年)。

因此，目前仍然需要更加有效而全面的动脉粥样硬化治疗方案。

发明内容

本文提供了一种在有此需要的个体中增加巨噬细胞对低密度脂蛋白的吞噬作用的方法，包括向个体施用针对序列相似家族19成员A5(“FAM19A5”)蛋白的拮抗剂(“FAM19A5拮抗剂”)。

在一些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。在某些实施例中，在动脉粥样硬化病变处，出现了巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加的情况。在更多实施例中，所述LDL包括氧化型LDL。在一些实施例中，动脉粥样硬化病变部位存在于血管中。在某些实施例中，血管包括动脉、静脉、毛细血管或者其组合。在一些实施例中，动脉是指主动脉。

本文还公开了一种在有此需要的个体中增加动脉粥样硬化病变部位巨噬细胞迁移和/或聚积的方法，包括向个体施用针对序列相似家族19成员A5(“FAM19A5”)蛋白的拮抗剂(“FAM19A5拮抗剂”)。

在一些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，动脉粥样硬化病变部位巨噬细胞迁移和/或聚积增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。在更多实施例中，动脉粥样硬化病变部位巨噬细胞迁移和/或聚积增加与个体低密度脂蛋白(LDL)水平下降相关。

本公开提供了一种在有此需要的个体中降低低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，包括向个体施用针对序列相似家族19成员A5(“FAM19A5”)蛋白的拮抗剂(“FAM19A5拮抗剂”)。在一些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，个体的LDL水平降低了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在一些实施例中，本文公开的个体(例如，用FAM19A5拮抗剂治疗)表现出以下一种或多种性质：(i)巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加；(ii)巨噬细胞向动脉粥样硬化病变部位的迁移和/或聚积增加；以及(iii)LDL水平降低。

本文提供了一种在有此需要的个体中治疗动脉粥样硬化的方法，包括向个体施用针对序列相似家族19成员A5(“FAM19A5”)蛋白的拮抗剂(“FAM19A5拮抗剂”)。

在一些实施例中，动脉粥样硬化与包括冠心病(CHD)、颈动脉疾病、外周动脉疾病、慢性肾脏疾病、中风、视网膜动脉闭塞、肠道损伤引起的腹痛、腹膜炎或其组合在内的疾病相关。在某些实施例中，动脉粥样硬化与高脂肪和/或高胆固醇(高胆固醇症)饮食相关。在更多实施例中，与无动脉粥样硬化的个体(例如，健康个体)相比，动脉粥样硬化与总胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、LDL水平升高、HDL水平下降、斑块内氧化LDL诱导的泡沫细胞数量增加和/或滞留，或其组合相关。

在一些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，施用FAM19A5拮抗剂(例如抗FAM19A5抗体)使个体的低密度脂蛋白(LDL)水平降低了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在一些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，施用FAM19A5拮抗剂使个体主动脉内粥样硬化病变部位巨噬细胞的迁移和/或聚积增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在一些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，施用FAM19A5拮抗剂使巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。在某些实施例中，在血管的动脉粥样硬化病变部位，出现了巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加的情况。在一些实施例中，LDL包含氧化LDL。在某些实施例中，血管包括动脉、静脉、毛细血管或者其组合。在一些实施例中，动脉是指主动脉。

在一些实施例中，FAM19A5拮抗剂是反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、miRNA、靶向FAM19A5的dsRNA、适体、PNA或包括它们的载体。

在某些实施例中，FAM19A5拮抗剂是特异性结合FAM19A5蛋白的抗体或其抗原结合部位(“抗FAM19A5抗体”)。其中，在某些实施例中，抗FAM19A5抗体表现出的属性从以下几项中选择：(a)通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)测量，与可溶性人FAM19A5结合，K_D小于等于10nM；(b)通过ELISA测量，与膜结合型人FAM19A5结合，K_D小于等于10nM；(c)(a)和(b)两者兼有。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体与参考抗体交叉竞争，与人FAM19A5表位结合，其中，参考抗体选自由表2-5中的抗体组成的群组。在某些实施例中，所述参考抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中，所述重链CDR1包括SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述重链CDR2包括SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，所述重链CDR3包括SEQID NO:16所示的氨基酸序列，所述轻链CDR1包括SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2包括SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3包括SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。

在一些实施例中，抗FAM19A5抗体特异性结合与参考抗体相同的FAM19A5表位，其中，参考抗体选自由表2-5组成的群组。在某些实施例中，所述参考抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中，所述重链CDR1包括SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述重链CDR2包括SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，所述重链CDR3包括SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，所述轻链CDR1包括SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2包括SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3包括SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。

在一些实施例中，抗FAM19A5抗体特异性结合至少一个FAM19A5表位，即SEQ IDNO:6或SEQ ID NO:9。

在一些实施例中，所述抗FAM19A5抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，(i)其中，所述重链CDR1包括CDR1，CDR1选自由表2中的CDRl组成的群组；(ii)其中，所述重链CDR2包括CDR2，CDR2选自由表2中的CDR2组成的群组；(iii)其中，所述重链CDR3包括CDR3，CDR3选自由表2中的CDR3组成的群组；(iv)其中，所述轻链CDR1包括CDR1，CDR1选自由表3中的CDR1组成的群组；(v)其中，所述轻链CDR2包括CDR2，CDR2选自由表3中的CDR2组成的群组；和/或(vi)其中，所述轻链CDR3包括CDR3，CDR3选自由表3中的CDR3组成的群组。

在一些实施例中，所述抗FAM19A5抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，(i)其中，所述重链CDR1包括SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列；(ii)其中，所述重链CDR2包括SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；(iii)其中，所述重链CDR3包括SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列；(iv)其中，所述轻链CDR1包括SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；(v)其中，所述轻链CDR2包括SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；和/或(vi)其中，所述轻链CDR3包括SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。

在一些实施例中，所述抗FAM19A5抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中，所述重链CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:14、15和16所示的氨基酸序列，所述轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:26、27和28所示的氨基酸序列。

在一些实施例中，抗FAMI9A5抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，VH包括SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。

在一些实施例中，抗FAMI9A5抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，所述VH包括与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些实施例中，抗FAMI9A5抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，所述VL包括与SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。

在某些实施例中，所述抗FAM19A5抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，(i)其中，所述VH包括与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列；以及(ii)其中，所述VL包括与SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。

在某些实施例中，所述抗FAM19A5抗体包括Fab、Fab'，F(ab')2、Fv或单链Fv(scFv)。在某些实施例中，所述抗FAM19A5抗体选自由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其变体组成的群组。在某些实施例中，所述抗FAM19A5抗体为IgG2、IgG4或其组合。在更多实施例中，所述抗FAM19A5抗体包括IgG2/IgG4同种型抗体。在某些实施例中，所述抗FAM19A5抗体包括不具有Fc功能的恒定区。在某些实施例中，所述抗FAM19A5抗体为嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。

在某些实施例中，所述FAM19A5拮抗剂与具有第二结合部分的分子连接，由此形成双特异性分子。在某些实施例中，所述FAM19A5拮抗剂与试剂连接，由此形成免疫偶联物。

在某些实施例中，本发明所公开的方法进一步包括施用治疗剂。

在某些实施例中，用药学上可接受的载体，配制本发明所公开的FAM19A5拮抗剂。在一些实施例中，FAM19A5拮抗剂经静脉注射、皮下注射、肌肉注射、口服、玻璃体内注射、鞘内注射或其组合施用。

在某些实施例中，接受本公开治疗的个体是人。

在一些实施例中，本发明所公开的方法进一步包括施用降胆固醇剂。在某些实施例中，降胆固醇剂在FAM19A5拮抗剂之后或与FAM19A5拮抗剂同时施用。

附图说明

图1显示了抗FAMI9A5抗体对高胆固醇血症小鼠体重的影响。用5mg/kg(第3组，开口方形)或10mg/kg(第4组)两种不同浓度的人IgG对照抗体(第2组，黑三角形)或抗FAM19A5抗体治疗小鼠。以正常小鼠(即规律饮食；第1组，开口三角形)作为对照。经过大约42天的治疗，测量7个不同时间点的体重。

图2显示了抗FAMI9A5抗体对高胆固醇血症小鼠LDL水平的影响。用5mg/kg(G3)或10mg/kg(G4)两种不同浓度的人IgG对照抗体(G2)或抗FAM19A5抗体治疗小鼠。以正常小鼠(即规律饮食；G1)作为对照。数据以平均值±S.D.表示。

图3A、3B、3C和3D显示了不同治疗组小鼠主动脉中CD68(左图)和CD146(右图)表达的免疫组织化学分析。图3A显示了正常小鼠(即规律饮食)中的表达。图3B显示了用人IgG对照抗体治疗的高胆固醇血症小鼠中的表达。图3C和3D分别显示了以5mg/kg和10mg/kg两种不同浓度的抗FAM19A5抗体治疗的小鼠中的表达。所示图片放大100倍。

图4A和4B显示了抗FAMI9A5抗体治疗对BV2细胞吞噬能力的影响。图4A显示了经过22小时用以下其中一种方法治疗的BV2细胞中PHRODO^TM Green大肠杆菌BioParticles的吞噬摄取：(i)单独使用人Fc(“1”)，(ii)单独使用人FAM19A5-Fc蛋白(“2”)或(iii)人FAM19A5-Fc蛋白与不同浓度(25μg/mL(“6”)、12.5μg/mL(“5”)、6.25μg/mL(“4”)或3.125μg/mL(“3”))的抗FAM19A5抗体结合。数据以平均值±S.D.表示。图4B提供了用以下其中一种方法治疗的BV2细胞的代表性免疫荧光图像：(i)单独使用人Fc(左图)，(ii)单独使用人FAM19A5-Fc蛋白(中图)，或(iii)人FAM19A5-Fc蛋白与抗FAM19A5抗体(25μg/mL)结合(右图)。

图5显示了抗FAM19A5抗体治疗对BV2细胞产生TNF-α的影响。所示的不同治疗组包括(从左至右)：(1)单独使用LPS，(2)LPS+FAM19A5-Fc蛋白，(3)LPS+FAM19A5-Fc蛋白+0.78125μg/mL的抗FAM19A5抗体，(4)LPS+FAM19A5-Fc蛋白+1.5625μg/mL的抗FAM19A5抗体，(5)LPS+FAM19A5-Fc蛋白+3.125μg/mL的抗FAM19A5抗体，(6)LPS+FAM19A5-Fc蛋白+6.25μg/mL的抗FAM19A5抗体，(7)LPS+FAM19A5-Fc蛋白+12.5μg/mL的抗FAM19A5抗体，(8)LPS+FAM19A5-Fc蛋白+25μg/mL的抗FAM19A5抗体，(9)LPS+FAM19A5-Fc蛋白+50μg/mL的抗FAM19A5抗体，(10)LPS+FAM19A5-Fc蛋白+100μg/mL的抗FAM19A5抗体。数据以平均值±S.D.表示。尺条上方的“***”表示与LPS治疗组相比有统计上的显著差异(p<0.005)。尺条上方的“###”表示与LPS+FAM19A5-Fc蛋白治疗组相比有统计上的显著差异(p<0.005)。

图6A和6B显示了FAM19A5信号传导对小鼠骨髓源巨噬细胞(“BMDM”)吞噬能力的影响。采用流动式细胞光度法进行吞噬能力的测定，用小鼠BMDM的百分比表示，对于PHRODO^TM表达，BMDM为阳性。图6A提供了各个不同治疗组的代表性直方图(右上象限中提供的值表示对于PHRODO^TM表达，阳性BMDM的百分比)。图6B提供了三个独立实验的结果汇总表。图6A和6B中所示的不同BMDM治疗组包括：(A1)仅小鼠BMDM，(A2)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞，(A3)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+对照Fc(0.4μM)，(A4)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+对照Fc(0.8μM)，(A5)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+FAM19A5-Fc(0.4μM)，(A6)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+FAM19A5-Fc(0.8μM)。

图7A和7B显示了抗FAM19A5抗体治疗对小鼠骨髓源巨噬细胞(“BMDM”)吞噬能力的影响。采用流动式细胞光度法进行吞噬能力的测定，用小鼠BMDM的百分比表示，对于PHRODO^TM表达，BMDM为阳性。图7A提供了各个不同治疗组的代表性直方图(右上象限中提供的值表示对于PHRODO^TM表达，阳性BMDM的百分比)。图7B提供了三个独立实验的结果汇总表。图7A和7B中所示的不同BMDM治疗组包括：(Bl)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+FAM19A5-Fc(0.8μM)+hIgGl对照抗体(25nM)，(B2)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+FAM19A5-Fc(0.8μM)+hIgGl对照抗体(50nM)，(B3)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+FAM19A5-Fc(0.8μM)+“3-2”抗FAM19A5抗体(25nM)，(B4)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+FAM19A5-Fc(0.8μM)+“3-2”抗FAM19A5抗体(50nM)，(B5)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+FAM19A5-Fc(0.8μM)+“1-65”抗FAM19A5抗体(25nM)，以及(B6)小鼠BMDM+凋亡胸腺细胞+FAM19A5-Fc(0.8μM)+“1-65”抗FAM19A5抗体(50nM)。

图8提供了图6A、6B、7A和7B所示结果的图解比较。数据以平均值±S.D.表示。

具体实施方式

为了便于理解本文披露的公开，对大量术语和短语进行了定义。附加定义在具体说明中予以通篇阐述。

I.定义

在本公开中，“一种”实体指一个或多个该实体；例如，“一种抗体”可理解为代表一个或多个抗体。因此，在本文中，“一”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”可以互换使用。

此外，“和/或”在本文中使用时，应视为两个指定特征或组件中的每一个(与或不与另一个)的具体公开。因此，本文中“A和/或B”等短语中使用的术语“和/或”预计包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，“A、B和/或C”等短语中使用的术语“和/或”预计涵盖以下每个方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。

应当理解，无论本文用语言“包括”描述何种方面，同时还提供了在术语“由……组成”和/或“基本上由……组成”中描述的类似方面。

除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语的含义与本公开相关领域的普通技术人员通常理解的含义相同。例如，《简明生物医学和分子生物学词典(ConciseDictionary of Biomedicine and Molecular Biology)》，Juo，Pei-Show，第二版，2002年，CRC出版社；《细胞与分子生物学词典(The Dictionary of Cell and MolecularBiology)》，第三版，1999年，美国学术出版社；《牛津生物化学与分子生物学词典(OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)》，修订版，2000年，牛津大学出版社，以上出版物为技术人员提供了本公开所使用的很多术语的通用词典。

单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数字。除非另有说明，氨基酸序列以氨基至羧基的方向从左到右书写。本文中提供的标题并非对本公开各个方面的限制，可以通过参考说明书整体获得。因此，通过参考说明书，下文定义的术语整体予以更全面的定义。

在本文中，术语“约”用于指大约、粗略地、在其周围或在其区域中。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过将边界扩展到高于和低于所述数值来修改该范围。术语“约”一般可以通过上或下(提高或降低)(例如10％)的变量，将数值修改为高于和低于标注值。

本文中所使用的术语“动脉粥样硬化”、“粥样硬化斑块”、“斑块”或“粥样斑”是指脂质、胆固醇、胶原蛋白和巨噬细胞中的一种或多种在血管壁上的聚积。在一些实施例中，这种聚积可由炎症过程引起，其中涉及修饰脂蛋白、单核细胞源性巨噬细胞、T细胞和血管壁正常细胞基本组分之间的相互作用。这种炎症过程可导致血管壁上出现复杂病变或斑块，使血管内腔变窄。

动脉粥样硬化危险因素的非限制性示例可包括高血压、糖尿病、高胆固醇血症、血浆低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯升高、吸烟、肥胖症、家族史、不健康饮食及其组合。

本文中所使用的术语“HDL”指高密度脂蛋白。

本文中所使用的术语“LDL”指低密度脂蛋白。在一些实施例中，LDL发生了氧化(“氧化LDL”)。

本文中所使用的术语“VLDL”指极低密度脂蛋白。

本文中所使用的术语“高胆固醇血症”指以血液中总胆固醇水平极高为特征的疾病(如动脉粥样硬化症)。“总胆固醇”是指存在于血浆中的所有主要血浆脂蛋白(如LDL、HDL和VLDL)的总和。

在一些实施例中，高胆固醇血症与至少约200mg/dL、至少约210mg/dL、至少约220mg/dL、至少约230mg/dL、至少约240mg/dL、至少约250mg/dL、至少约260mg/dL、至少约270mg/dL、至少约280mg/dL、至少约290mg/dL或更高的总胆固醇水平相关。在某些实施例中，高胆固醇血症与约240mg/dL或更高的总胆固醇水平相关。

在一些实施例中，高胆固醇血症个体血液中的LDL水平升高。在某些实施例中，高胆固醇血症个体中的LDL水平为至少约130mg/dL、至少约140mg/dL、至少约150mg/dL、至少约160mg/dL、至少约170mg/dL、至少约180mg/dL、至少约190mg/dL、至少约200mg/dL或更高。在一些实施例中，高胆固醇血症个体的LDL水平约为160mg/dL或更高。在某些实施例中，高胆固醇血症个体的LDL水平约为190mg/dL或更高。

在一些实施例中，高胆固醇血症个体血液中的甘油三酯水平升高。在一些实施例中，高胆固醇血症个体的甘油三酯水平为至少约150mg/dL、至少约175mg/dL、至少约200mg/dL、至少约225mg/dL、至少约250mg/dL、至少约275mg/dL、至少约300mg/dL、至少约325mg/dL、至少约350mg/dL、至少约375mg/dL、至少约400mg/dL、至少约425mg/dL、至少约450mg/dL，至少约475mg/dL、至少约500mg/dL、至少约525mg/dL、至少约550mg/dL、至少约575mg/dL、至少约600mg/dL、至少约625mg/dL、至少约650mg/dL或更高。在某些实施例中，高胆固醇血症个体的甘油三酯水平约为150mg/dL或更高。在其他实施例中，高胆固醇血症个体的甘油三酯水平约为200mg/dL或更高。在更多实施例中，高胆固醇血症个体的甘油三酯水平约为500mg/dL或更高。

在一些实施例中，高胆固醇血症个体血液中的HDL水平降低。在某些实施例中，高胆固醇血症个体的HDL水平约小于50mg/dL、约小于45mg/dL、约小于40mg/dL、约小于30mg/dL、约小于20mg/dL、约小于10mg/dL或约小于5mg/dL。

本文中所使用的术语“泡沫细胞”是指一种巨噬细胞，其位于血管壁上的脂肪沉积，摄入低密度脂蛋白(如氧化型LDL)并充满脂质，使其呈现泡沫状外观。这些细胞会分泌出参与斑块生长的各种物质，这些细胞的死亡会促进炎症发展，从而导致心血管疾病。血管内泡沫细胞的聚积可导致脂肪条纹的形成，即早期动脉粥样硬化病变。

本文中所使用的术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指在个体上进行的或向个体施用活性剂的任何类型的干预或过程，目的是逆转、减轻、改善、抑制或减缓或阻止与疾病相关的症状、并发症、病症或生物化学指标的进展、发展、严重或复发。治疗可以是对患有疾病的个体或未患有疾病的个体(例如用于预防)的治疗。

本文中所使用的术语“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任何一种，将治疗剂或包括治疗剂的组合物以物理方式引入个体。本文所述的抗体的不同施用途径包括静脉内、腹膜内、肌内、皮下、脊髓或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。本文中所使用的短语“肠胃外施用”是指除了肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、经气管、气管内、肺、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、心室内、玻璃体内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。本文所述的抗体也可经由非肠胃外途径施用，例如局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部施用。例如，施用也可以一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。

本文中所使用的术语“治疗有效量”是指药物单独或与另一种治疗剂组合用于有效“治疗”个体的疾病或病症或降低疾病或病症(例如动脉粥样硬化)的风险、潜在性、可能性或发生的量。“治疗有效量”包括对患有疾病或病症(例如动脉粥样硬化)的个体或处于患有该疾病或病症风险中的个体提供一些改善或益处的药物或治疗剂的量。因此，“治疗有效”量是降低疾病的风险、潜在性、可能性或发生的量，或提供病症或一些减轻、缓和和/或降低至少一种指标(例如，炎症增加或斑块形成)和/或减少疾病或病症的至少一种临床症状的量。

本文中所使用的术语“个体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。

术语“序列相似家族19成员A5”或“FAM19A5”是指属于五种高度同源的蛋白的TAFA家族(也称为FAM19家族)的蛋白。Tang T.Y.等人，《Genomics》83(4)：727-34(2004年)，这些蛋白在固定位置含有保守的半胱氨酸残基，并与作为CC-趋化因子家族成员的巨噬细胞炎性蛋白1-α(MIP-1-α)远缘相关。TAFA蛋白在大脑和脊髓的特定区域内表达。研究认为，这些蛋白由成年神经干细胞在神经发生过程中产生和分泌。FAM19A5也称为TAFA5或趋化素样蛋白TAFA-5。

据信FAM19A5对于完整中枢神经系统的发育、分化和形成具有重要意义。FAM19A5在许多中枢神经系统损伤和/或退行性大脑疾病(例如亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑脊髓损伤、中风和脑瘤)的发病机理中也起到重要作用。中枢神经系统损伤后，神经干细胞产生FAM19A5，其诱导正常星形胶质细胞分化为反应性星形胶质细胞。这些反应性星形胶质细胞(连同小神经胶质细胞)可以表达多种ECM(例如蛋白聚糖)并诱导胶质瘢痕形成，以类似网状的形式围绕中枢神经系统的受损区域，阻止神经元再生。对抗FAM19A5的拮抗剂(例如抗FAM19A5抗体)可用于预防和/或治疗中枢神经系统损伤和/或疾病。参见美国专利号9,579,398。

然而，对于某些疾病，尤其是与血管异常相关的疾病，最近的一项研究表明，FAM19A5拮抗剂可能并非是可行的治疗方案。Wang等人，《Circulation》138(l)：48-63(2018年)。Wang等人指出，正常健康人的脂肪组织产生FAM19A5，通过鞘氨醇-l-磷酸受体2(S1PR2)进行信号传导，抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和迁移，并减轻损伤后新生内膜然而，在肥胖个体中，脂肪组织中的FAM19A5表达(mRNA和蛋白质)显著降低。Wang等人得出结论，FAM19A5活性降低是造成许多肥胖个体心血管疾病加速发展的原因。

人遗传编码FAM19A5位于22号染色体上。存在三种人FAM19A5(蛋白质分析数据库(UniProt)：Q7Z5A7)同种型，其被认为由选择性剪接产生：同种型1(UniProt：Q7Z5A7-1)，由132个氨基酸组成；同种型2(UniProt：Q7Z5A7-2)，由125个氨基酸组成；同种型3(UniProt：Q7Z5A7-3)，由53个氨基酸组成。人FAM19A5蛋白被认为以膜结合和可溶性(分泌)形式存在。同种型1被认为是具有一个跨膜区的膜蛋白。同种型2，其在Tang T.Y.等人，《基因组学(Genomics)》83(4)：727-34(2004年)中作为分泌蛋白(可溶性)进行了报道，含有在第1-25位氨基酸的信号肽，根据EST数据预测同种型3。下面是三种已知的人FAM19A5同种型的氨基酸序列。

(I)同种型1(UniProt：Q7Z5A7-1，跨膜蛋白)：选择该同种型作为规范序列。

MAPSPRTGSR QDATALPSMS STFWAFMILA SLLIAYCSQL AAGTCEIVTL DRDSSQPRRTIARQTARCAC RKGQIAGTTR ARPACVDARI IKTKQWCDML PCLEGEGCDL LINRSGWTCT QPGGRIKTTTVS(SEQ ID NO:1)

(II)同种型2(UniProt：Q7Z5A7-2，可溶性蛋白)：

MQLLKALWAL AGAALCCFLV LVIHAQFLKE GQLAAGTCEI VTLDRDSSQP RRTIARQTARCACRKGQIAG TTRARPACVD ARIIKTKQWC DMLPCLEGEG CDLLINRSGW TCTQPGGRIK TTTVS(SEQID NO:2)

(III)同种型3(UniProt：Q7Z5A7-3)：

MYHHREWPAR IIKTKQWCDM LPCLEGEGCD LLINRSGWTC TQPGGRIKTT TVS(SEQ ID NO:3)

术语“FAM19A5”包括由细胞天然表达的FAM19A5的任何变体或同种型。因此，本文所述的抗体可与相同物种中的不同同种型(例如人FAM19A5的不同同种型)交叉反应，或与来自非人物种的FAM19A5(例如小鼠FAM19A5)交叉反应。或者，抗体可对人FAM19A5具有特异性，不能表现出与其他物种的任何交叉反应性。FAM19A5或其任何变体和同种型可以从天然表达它们的细胞或组织中分离，或重组产生。编码人FAM19A5的多核苷酸具有GenBank登录号BC039396及以下序列：

表1A.人FAM19A5的多核苷酸序列

术语“针对FAM19A5蛋白的拮抗剂”是指抑制和/或中和FAM19A5蛋白表达和/或活性的所有拮抗剂。这种拮抗剂可以是肽、核酸或化合物。更具体地，拮抗剂可以是反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、miRNA、dsRNA、适体、靶向FAM19A5的PNA(肽核酸)或包括它们的载体。在一些实施例中，拮抗剂可以是特异性结合FAM19A5蛋白的抗体或其抗原结合部位。

术语“抗体(antibody和antibodies)”是本领域的术语，在本文中可互换使用，指具有特异性结合抗原的抗原结合位点的分子。本文中所使用的术语包括完整抗体及其任何抗原结合片段(即“抗原结合部位”)或单链。在一个实施例中，“抗体”是指包括通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白或其抗原结合部位。在另一个实施例中，“抗体”是指包括单个可变结构域(例如VHH结构域)的单链抗体。每条重链由重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区组成。在某些天然存在的抗体中，重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成。在某些天然存在的抗体中，每条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。

VH和VL区可进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其中散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，其中包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。

术语“Kabat编号”及类似的术语是本领域公认的术语，指对抗体或其抗原结合部位的重链和轻链可变区中的氨基酸残基进行编号的系统。在某些方面，抗体的CDR可根据Kabat编号系统(参见例如Kabat EA和Wu TT(1971年)《纽约科学院年鉴(Ann NY AcadSci)》190：382-391和Kabat EA等人，(1991年)《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequencesof Proteins of Immunological Interest)》第五版，美国卫生与公共服务部，NIH公开号91-3242)确定。使用Kabat编号系统，抗体重链分子内的CDR通常存在于第31位至第35位氨基酸(其任选地可以包括一个或两个其他氨基酸)、(在第35位之后(在Kabat编号方案中称为35A和35B)(CDR1))第50位至第65位氨基酸(CDR2)和第95位至第102位氨基酸(CDR3)。使用Kabat编号系统，抗体轻链分子内的CDR典型存在于第24位至第34位氨基酸(CDR1)、第50位至第56位氨基酸(CDR2)和第89位至第97位氨基酸(CDR3)。在一个具体实施例中，本文所述的抗体CDR已根据Kabat编号方案确定。

短语“如Kabat中的氨基酸位置编号”、“Kabat位置”及其语法变体是指Kabat等人，《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)》第五版，公共卫生局，美国国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达(1991年)中抗体编译的用于重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。采用该编号系统，实际线性氨基酸序列可含有更少或更多的氨基酸，对应于可变结构域FW或CDR的缩短，或对应于插入到FW或CDR中。例如，重链可变结构域可包括H2的残基52之后的单个氨基酸插入(根据Kabat的残基52a)和重链FW残基82之后的插入残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。见表1B。

表1B

对于给定抗体，可以通过在抗体序列的同源区与“标准”Kabat编号序列比对来确定残基的Kabat编号。Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk，《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》196：901-917(1987年))。当使用Kabat编号惯例进行编号时，Chothia CDR-H1环的末端在H32和H34之间变化，取决于环的长度(因为Kabat编号方案将插入置于H35A和H35B；如果35A和35B都不存在，则环在32处结束；如果仅35A存在，则环在33处结束；如果35A和35B都存在，则环在34处结束)。AbM高变区代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件所采用。

IMGT(ImMunoGeneTics)也提供了免疫球蛋白可变区(包括CDR)的编号系统。参见，例如通过引用并入本文的Lefranc，M.P.等人，《发展与比较免疫学(Dev.Comp.Immunol.)》27：55-77(2003年)。IMGT编号系统基于超过5000个序列的比对、结构数据和高变环的表征，可轻松比较所有物种的可变区和CDR区。根据IMGT编号方案，VH-CDR1在第26位至第35位，VH-CDR2在第51位至第57位，VH-CDR3在第93位至第102位，VL-CDR1在第27位至第32位，VL-CDR2在第50位至第52位，VL-CDR3在第89位至第97位。

对于本公开中讨论的所有重链恒定区氨基酸位置，根据Edelman等人(1969年)《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)》63(1)：78-85中首先描述的EU索引进行编号，该EU索引描述了骨髓瘤蛋白EU的氨基酸序列，即已测序的首个人IgGl。Edelman等人的EU索引也在Kabat等人(1991年)《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins ofImmunological Interest)》第五版(公共卫生局，美国国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达)中提出。因此，短语“Kabat中提出的EU索引”或“Kabat的EU索引”和“根据Kabat中提出的EU索引的第……位”及其语法变体是指基于如Kabat1991年中提出的Edelman等人的人IgGlEU抗体的残基编号系统。

Kabat1991年中提出了用于可变结构域(重链和轻链)和轻链恒定区氨基酸序列的编号系统。

抗体可以是任何类型(例如IgG，IgE，IgM，IgD，IgA或IgY)、任何类别(例如IgD，IgG2，IgG3，IgG4，IgAl或IgA2)或任何亚类(例如人lgGl，IgG2，IgG3和IgG4；以及小鼠IgG1，IgG2a，IgG2b和IgG3)的免疫，免疫球蛋白(例如IgG1)以几种同种异型存在，它们在至多几个氨基酸上互不相同。本文公开的抗体可以来自任何通常已知的同种型、类别、亚类或同种异型。在某些实施例中，本文所述的抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亚类的抗体或其任何杂合体。在某些实施例中，抗体是人IgG1亚类或人IgG2或人IgG4亚类的抗体。

“抗体”包括，例如，天然存在和非天然存在的抗体；单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人和非人抗体；完全合成的抗体；单链抗体；单特异性抗体；多特异性抗体(包括双特异性抗体)；包括两个重链和两个轻链分子的四聚体抗体；抗体轻链单体；抗体重链单体；抗体轻链二聚体、抗体重链二聚体；抗体轻链-抗体重链对；胞内抗体；异源缀合抗体；单价抗体；骆驼化抗体；亲和体；抗独特型(抗Id)抗体(包括，例如抗-抗-Id抗体)和单结构域抗体(sdAbs)，其包括由完全能够进行抗原结合的单一单体可变抗体结构域(例如VH结构域或VL结构域)组成的结合分子。Harmen M.M.和Haard H.J.《应用微生物学与生物技术(Appl Microbiol Biotechnol)》77(1)：13-22(2007年))。

本文中所使用的术语抗体的“抗原结合部位”是指保留特异性结合抗原(例如人FAM19A5)的能力的抗体的一个或多个片段。此类“片段”的长度为例如约8个至约1500个氨基酸，合适的长度为约8个至约745个氨基酸，合适的长度为约8个至约300个氨基酸，例如约8个至约200个氨基酸，或约10个至约50个或100个氨基酸。事实表明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来进行。包括在术语抗体的“抗原结合部位”(例如本文所述的抗FAM19A5抗体)内的结合片段的示例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包括在铰链区由二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，由抗体单臂的VL和VH结构域组成，以及二硫键连接的Fvs(sdFv)；(v)dAb片段(Ward等人，(1989年)《自然(Nature)》341：544-546)，由VH结构域组成；以及(vi)分离的互补决定区(CDR)或(vii)两个或更多个分离CDR的组合，其中CDR可任选地通过合成接头连接。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由单独基因进行编码，但是它们可以使用重组方法通过合成接头连接，制成单个蛋白链，其中VL和VH区配对，以形成单价分子(称为单链Fv(scFv))；参见例如Bird等人(1988年)《科学(Science)》242：423-426；以及Huston等人(1988年)《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》85：5879-5883)。这种单链抗体预期也包括在抗体的术语“抗原结合部位”中。这些抗体片段使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并以与完整抗体相同的方式筛选片段，以实现其效用。抗原结合部位可通过重组DNA技术，或通过完整免疫球蛋白的酶或化学裂解来产生。

本文中所使用的术语“可变区”或“可变结构域”可以互换使用，并且是本领域的常用术语。可变区通常指抗体的一部分，一般指轻链或重链的一部分，通常成熟重链中氨基末端有大约110至120个氨基酸，成熟轻链中有大约90至115个氨基酸，其在抗体之间的序列上有很大差异，并用于特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。序列的可变性集中在称为互补决定区(CDR)的区域，而可变域中保守度更高的区域称为框架区(FR)。

在不希望受任何特定机制或理论的约束情况下，人们认为轻链和重链的CDR是导致抗体与抗原的相互作用和特异性的主要原因。在某些实施例中，可变区为人可变区。在某些实施例中，可变区包括啮齿类或鼠CDR和人框架区(FR)。在特定的实施例中，可变区是灵长类(例如非人灵长类)可变区。在某些实施例中，可变区包括啮齿类或鼠CDR和灵长类(例如非人灵长类)框架区(FR)。

本文中所使用的术语“重链”(HC)在用于指代抗体时，可指基于恒定结构域的氨基酸序列的任何不同类型，例如α(a)、δ(d)、ε(e)、γ(g)和μ(m)，其分别产生IgA、IgD、IgE、IgG和IgM类抗体，包括IgG亚类，例如IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。

本文中所使用的术语“轻链”(LC)在用于指代抗体时，可指基于恒定结构域的氨基酸序列的任何不同类型，例如κ(k)或λ(l)。轻链氨基酸序列是本领域熟知的氨基酸序列。在具体实施例中，轻链为人轻链。

术语“VL”和“VL结构域”可以互换使用，指抗体的轻链可变区。

术语“VH”和“VH结构域”可以互换使用，指抗体的重链可变区。

本文中所使用的术语“恒定区”或“恒定结构域”可以互换，并具有其在本领域中的通常含义。恒定区是抗体部分，例如轻链和/或重链的羧基末端部分，其不直接参与抗体与抗原的结合，但可以表现出各种效应子功能，例如与Fc受体相互作用。免疫球蛋白分子的恒定区一般具有相对于免疫球蛋白可变结构域而言更保守的氨基酸序列。

“Fc区”(可结晶片段区)或“Fc结构域”或“Fc”是指抗体重链的C末端区，可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括与位于免疫系统各种细胞(例如效应细胞)上的Fc受体结合，或与经典补体系统的第一组分(C1q)结合。因此，Fc区包括抗体的恒定区，不包括第一恒定区免疫球蛋白结构域(例如CH1或CL)。在IgG、IgA和IgD抗体同种型中，Fc区包括两个相同的蛋白片段，其源自抗体两条重链的第二(CH2)和第三(CH3)恒定结构域；IgM和IgE Fc区在每条多肽链中包括三个重链恒定结构域(CH结构域2-4)。对于IgG，Fc区包括免疫球蛋白结构域Cγ2和Cγ3，以及Cγ1和Cγ2之间的铰链。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可能会发生变化，人IgG重链Fc区通常定义为从C226或P230位的氨基酸残基(或这两个氨基酸之间的氨基酸)延伸到重链的羧基末端，其中，编号按照Kabat中的EU索引进行。人IgG Fc区的CH2结构域从约氨基酸231延伸到约氨基酸340，而CH3结构域位于Fc区中Cm结构域的C-末端侧，即从IgG的约氨基酸341延伸到约氨基酸447。本文中所使用的Fc区可以是天然序列Fc，其包括任何同种异型变体，或变体Fc(例如，非天然存在的Fc)。Fc也可指分离状态下的或在含Fc蛋白多肽范畴内的该区域，例如“含Fc区的结合蛋白”，也称为“Fc融合蛋白”(例如抗体或免疫粘附)。

“天然序列Fc区”或“天然序列Fc”包括与天然存在的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1 Fc区；天然序列人IgG2 Fc区；天然序列人IgG3 Fc区；以及天然序列人IgG4 Fc区及其天然存在的变体。天然序列Fc包括各种Fcs同种异型(参见例如Jefferis等人(2009年)《单克隆抗体(mAbs)》1：1；Vidarsson G.等人《免疫学前沿(Front Immunol)》5：520(于2014年10月20日在线发表))。

“Fc受体”或“FcR”是结合免疫球蛋白Fc区的受体。结合IgG抗体的FcR包括FcγR家族的受体，其中包括这些受体的等位基因变体和选择剪接形式。FcγR家族由三种激活受体(小鼠FcγRI、FcγRIII和FcγRIV；人FcγRIA、FcγRIIA和FcγRIIIA)和一种抑制受体(FcγRIIB)组成。人IgG1结合大部分人Fc受体并引起最强的Fc效应子功能。就其结合的活化Fc受体的类型而言，认为其等同于鼠IgG2a。相反，人IgG4引起最小Fc效应子功能。VidarssonG.等人《免疫学前沿(Front Immunol)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。

例如，恒定区可以通过重组技术进行操作，以消除一种或多种效应子功能。“效应子功能”是指抗体Fc区与Fc受体或配体的相互作用，或由此产生的生物化学事件。示例性“效应子功能”包括C1q结合、补体依赖的细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、FcγR介导的效应子功能，如ADCC和抗体依赖性细胞介导吞噬作用(ADCP)以及细胞表面受体(例如B细胞受体；BCR)的下调。这种效应子功能一般需要Fc区与结合结构域(例如抗体可变结构域)进行组合。因此，术语“无Fc功能的恒定区”包括由Fc区介导的具有降低的效应子功能或不具有一种或多种效应子功能的恒定区。

可以通过不同的方法，降低或避免抗体的效应子功能。通过使用缺少Fc区的抗体片段(如例如Fab、F(ab')₂、单链Fv(scFv)或由单体VH或VL结构域组成的sdAb)，可以降低或避免抗体的效应子功能。或者，通过去除与Fc区中特定残基连接的糖，可以生成所谓的非糖基化抗体，以降低抗体的效应子功能，同时保留Fc区其他有价值的属性(例如延长半衰期和异二聚化)。例如，糖基化抗体可以通过删除或改变糖所连接的残基、酶促去除糖、在糖基化抑制剂存在的情况下培养的细胞中产生抗体或在不能使蛋白糖基化的细胞(例如细菌宿主细胞)中表达抗体来生成，参见例如美国公开号20120100140。另一种方法是采用来自IgG亚类的具有降低的效应子功能的Fc区，例如，IgG2和IgG4抗体的特征在于具有与IgG1和IgG3相比水平较低的Fc效应子功能。在Fc部分的CH2结构域中，最接近于铰链区的残基负责抗体的效应子功能，因为该残基含有针对先天免疫系统效应细胞上的C1q(补体)和IgG-Fc受体(FcγR)的大部分重叠结合位点。Vidarsson G.等人《免疫学前沿(Front Immunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。因此，具有降低的Fc效应子功能或不具有Fc效应子功能的抗体可通过生成例如包括来自IgG4同种型的IgG抗体的CH2结构域和来自IgG1同种型的IgG抗体的CH3结构域的嵌合Fc区，或包括来自IgG2的铰链区和来自IgG4的CH2区的嵌合Fc区(参见例如Lau C.等人《免疫学杂志(J.Immunol.)》191：4769-4777(2013年))，或具有导致Fc效应子功能改变(例如降低Fc功能或无Fc功能)的突变的Fc区进行制备。这种具有突变的Fc区是本领域已知的Fc区。例如，参见美国公开号20120100140和其中引用的美国和PCT申请以及An等人《单克隆抗体(mAbs)》1：6，572-579(2009年)；所述专利的全部公开内容通过引用并入本文。

“铰链”、“铰链结构域”或“铰链区”或“抗体铰链区”是指连接CH1结构域和CH2结构域的重链恒定区的结构域，其包括铰链的上部、中部和下部(Roux等人《免疫学杂志(J.Immunol.)》1998年161：4083)。在抗体的结合区和效应区之间，铰链提供了不同水平的灵活性，还为两个重链恒定区之间的分子间二硫键提供位点。对于所有IgG同种型，本文中所使用的铰链开始于Glu216，结束于Gly237(Roux等人，1998年，《免疫学杂志(J Immunol)》161：4083)。在本领域内，已知有野生型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4铰链的序列。参见例如KabatEA等人，(1991年)《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins ofImmunological Interest)》，第五版，美国卫生与公共服务部，NIH公开号91-3242；Vidarsson G.等人，《免疫学前沿(Front Immunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。

术语“CH1结构域”是指重链恒定区，其在重链恒定结构域中连接可变结构域与铰链。本文中所使用的CH1结构域开始于A118，结束于V215。术语“CH1结构域”包括野生型CH1结构域，及其天然存在的变体(例如同种异型)。在本领域内，已知有IgG1、IgG2、IgG3和IgG4(包括野生型和同种异型)的CH1结构域序列。参见例如Kabat EA等人，(1991年)同上，以及Vidarsson G.等人《免疫学前沿(Front Immunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。示例性CH1结构域包括具有改变抗体生物活性(例如半衰期)的突变的CH1结构域，例如美国公开号20120100140和其中引用的美国专利和出版物以及PCT出版物中所述。

术语“CH2结构域”是指重链恒定结构域中连接铰链与CH3结构域的重链恒定区。本文中所使用的CH2结构域开始于P238，结束于K340。术语“CH2结构域”包括野生型CH2结构域，及其天然存在的变体(例如同种异型)。在本领域内，已知有IgGl、IgG2、IgG3和IgG4(包括野生型和同种异型)的CH2结构域序列。参见例如Kabat EA等人，(1991年)同上，以及Vidarsson G.等人《免疫学前沿(Front Immunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。示例性CH2结构域包括具有改变抗体生物活性(例如半衰期和/或Fc效应子功能降低)的突变的CH2结构域，例如美国公开号20120100140和其中引用的美国专利和出版物以及PCT出版物中所述。

术语“CH3结构域”是指重链恒定区，它是重链恒定结构域中CH2结构域的C-末端。本文中所使用的CH3结构域开始于G341，结束于K447。术语“CH3结构域”包括野生型CH3结构域，及其天然存在的变体(例如同种异型)。在本领域内，已知有IgGl、IgG2、IgG3和IgG4(包括野生型和同种异型)的CH3结构域序列。参见例如Kabat EA等人，(1991年)同上，以及Vidarsson G.等人《免疫学前沿(Front Immunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。示例性CH3结构域包括具有改变抗体生物活性(例如半衰期)的突变的CH3结构域，例如美国公开号20120100140和其中引用的美国专利和出版物以及PCT出版物中所述。

本文中所使用的“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgAl、IgA2、IgD和IgE抗体)。

“同种异型”是指特定同种型组中天然存在的变体，这些变体在几个氨基酸中有差异(参见例如Jefferis等人(2009年)《单克隆抗体(mAbs)》1：1)本文所述的抗体可以是任何同种异型抗体。在本领域内，已知有IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的同种异型。参见例如Kabat EA等人，(1991年)同上，以及Vidarsson G.等人《免疫学前沿(Front Immunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)；Lefranc MP，《单克隆抗体(mAbs)》1：4，1-7(2009年)。

在本文中，短语“识别抗原的抗体”和“对抗原具有特异性的抗体”与术语“特异性结合抗原的抗体”可以互换使用。

本文中所使用的“分离的抗体”指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合FAM19A5的分离的抗体基本上不含特异性结合除FAM19A5以外的抗原的抗体)。然而，特异性结合FAM19A5表位的分离的抗体可具有与来自不同物种的其他FAM19A5蛋白的交叉反应性。

“结合亲和力”一般指分子(例如抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，否则本文中所使用的“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间1：1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力一般可以用解离常数(K_D)表示。亲和力可以用本领域已知的多种方式进行测量和/或表达，包括但不限于平衡解离常数(K_D)和平衡缔合常数(K_A)。K_D根据k_关/k_开的商计算，并表示为摩尔浓度(M)，而K_A根据k_开/k_关的商计算。K_开是指例如抗体与抗原的结合速率常数，并且k_关是指例如抗体与抗原的解离。k_开和k_关可以通过本领域普通技术人员知晓的技术予以确定，例如免疫测定(例如酶联免疫吸附测定(ELISA))、BIACORE^TM或动力学排除测定

本文中所使用的术语“特异性结合”、“特异性识别”、“特异的结合”、“选择的结合”和“选择性结合”是抗体上下文中的类似术语，指结合抗原(例如表位或免疫复合物)的分子(例如抗体)，本领域技术人员理解这种结合。例如，通过例如免疫测定、BIACORE^TM、

3000仪器(Sapidyne Instruments，Boise，ID)或本领域已知的其他测定，可以确定的是，特异性结合抗原的分子可以结合其他肽或多肽，一般亲和力较，在一个具体实施例中，特异性结合抗原的分子结合抗原的K_A至少为2log、2.5log、3log、4log或大于该分子结合另一抗原时的K_A。

抗体通常以高亲和力特异性结合其同源抗原，体现在10^-5至10^-11M或更低的解离常数(K_D)。一般认为，任何大于约10^-4M的K_D表示非特异性结合。本文中所使用的“特异性结合”抗原的抗体是指以高亲和力结合抗原和基本上相同的抗原的抗体，这意味着当通过例如免疫测定(例如ELISA)或表面等离子体共振(SPR)技术在BIACORE^TM2000仪器中使用预定抗原进行测定时，具有10^-7M或更低，优选10^-8M或更低，甚至更优选10^-9M或更低，并且最优选10^-8M至10^-10M或更低的K_D，但不以高亲和力结合无关抗原。

本文中所使用的术语“抗原”是指任何天然或合成的免疫原性物质，如蛋白、肽或半抗原。抗原可以是FAM19A5或其片段。

本文中所使用的“表位”是本领域的术语，指抗体可特异性结合的抗原的局部区域。表位可以是例如多肽的连续氨基酸(线性或连续表位)，或者表位可以例如来自一个或多个多肽的两个或两个以上非连续区域(构象、非线性、不连续或非连续表位)。由连续氨基酸形成的表位通常但不总是在暴露于变性溶剂时保留，而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丢失。表位通常包括独特空间构象中的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或20个氨基酸。本领域内众所周知的是，用于确定哪些表位由给定抗体结合的方法(即表位作图)，并且包括例如免疫印迹和免疫沉淀测定，其中，对来自(例如来自FAM19A5)的重叠或连续肽与给定抗体(例如抗FAM19A5抗体)的反应性进行测试。表位空间构象的测定方法包括本领域技术和本文所述的技术，例如，x-射线晶体学、二维核磁共振和HDX-MS(参见例如《分子生物学方法中的表位作图方案(Epitope Mapping Protocols inMethods in Molecular Biology)》，第66期，G.E.Morris编辑(1996年))。

在某些实施例中，抗体结合的表位可以通过例如NMR光谱、X射线衍射晶体学研究、ELISA测定、与质谱(例如液相色谱电喷雾质谱)偶联的氢/氘交换、基于阵列的寡肽扫描测定和/或诱变作图(例如定点诱变作图)予以测定。对于X射线晶体学，可采用本领域的任何已知方法完成结晶(例如Giege R等人，(1994年)《晶体学报D卷：生物晶体学(ActaCrystallogr D Biol Crystallogr)》50(Pt4)：339-350；McPherson A(1990年)《欧洲生物化学杂志(Eur J Biochem)》189：1-23；Chayen NE(1997年)《结构(structure)》5：1269-1274；McPherson A(1976年)《生物化学杂志(J Biol Chem)》251：6300-6303)。抗体：抗原晶体可采用熟知的X射线衍射技术进行研究，并可利用X-PLOR等计算机软件进行精制(耶鲁大学，1992年，由分子模拟公司(Molecular Simulations，Inc.)发布；参见例如Meth Enzymol(1985年)第114和115期，Wyckoff HW等人编辑；美国2004/0014194)，以及BUSTER(BricogneG(1993年)《晶体学报D卷：生物晶体学(Acta Crystallogr D Biol Crystallogr)》49(Pt1)：37-60；Bricogne G(1997年)《酶学方法(Meth Enzymol)》276A：361-423，Carter CW；Roversi P等人编辑，(2000年)《晶体学报D卷：生物晶体学》56(Pt10)：1316-1323)。诱变作图研究可以使用本领域技术人员已知的任何方法完成。有关诱变技术，包括丙氨酸扫描诱变技术，参见例如Champe M等人，(1995年)《生物化学杂志(J Biol Chem)》270：1388-1394，以及Cunningham BC和Wells JA(1989年)《科学(Science)》244：1081-1085。

术语“表位作图”是指对用于抗体-抗原识别的分子决定簇的鉴定过程。

参照两个或更多抗体，术语“结合相同表位”是指采用给定方法测定的抗体结合相同的氨基酸残基片段。用于确定抗体是否与本文所述抗体结合“FAM19A5上的相同表位”的技术包括例如表位作图方法，例如，抗原：抗体复合物的晶体的x-射线分析，其提供了表位的原子分辨率和氢/氘交换质谱(HDX-MS)。其他方法可以监测抗体与抗原片段或抗原的突变变体的结合，其中，通常认为，由抗原序列内的氨基酸残基的修饰导致的结合损失指示了表位组分。此外，也可以使用计算组合方法进行表位作图。这些方法依赖于相关抗体从组合噬菌体展示肽库对特异性短肽进行亲和游离的能力。具有相同VH和VL或相同CDR1、2和3序列的抗体预期将结合相同表位。

“与另一抗体竞争结合靶标”的抗体是指(部分或完全)抑制另一抗体与靶标结合的抗体。利用已知的竞争实验，可以确定两种抗体是否相互竞争以结合靶标，即一种抗体是否抑制另一种抗体与靶标的结合以及抑制程度。在某些实施例中，抗体与另一种抗体竞争进行靶标结合并抑制另一种抗体与靶标结合至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。抑制或竞争水平可以不同，取决于哪种抗体是“封闭抗体”(即，第一个与靶标一起孵育的冷抗体，根据例如Ed Harlow和David Lane，《冷泉港方案(Cold SpringHarb Protoc)》；2006年；doi：10.1101/pdb.prot4277，或Ed Harlow和David Lane“使用抗体(Using Antibodies)”(位于美国纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社)(1999年)第11章所述进行竞争10.1101竞争性抗体结合相同表位、重叠表位或相邻表位(例如通过位阻证明)。

其他竞争性结合测定包括：固相直接或间接放射性免疫测定(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定(EIA)、夹心竞争测定(参见Stahli等人，《酶学方法(Methods inEnzymology)》9：242(1983年))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见Kirkland等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》137：3614(1986年))；固相直接标记测定、固相直接标记夹心测定(参见Harlow和Lane，《抗体：实验室手册(Antibodies：A Laboratory Manual)》，冷泉港实验室出版社(1988年))；使用1-125标记的固相直接标记RIA(参见Morel等人，《分子免疫学(Mol.Immunol.)》25(1)：7(1988年))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(Cheung等人，《病毒学(Virology)》176：546(1990年))；以及直接标记的RIA.(Moldenhauer等人，《斯堪的纳维亚免疫学杂志(Scand.J.Immunol.)》32：77(1990年))。

“双特异性”或“双功能抗体”是具有两个不同的重链/轻链对和两个不同的结合位点的人工杂交抗体。双特异性抗体可以采用多种方法产生，包括融合杂交瘤或连接Fab'片段。参见例如Songsivilai和Lachmann，《临床与实验免疫学(Clin.Exp.Immunol.)》79：315-321(1990年)；Kostelny等人，《免疫学杂志(J.Immunol.)》148，1547-1553(1992年)。

本文中所使用的术语“单克隆抗体”是指对特定表位显示出单一结合特异性和亲和力的抗体，或者其中的所有抗体对特定表位显示出单一结合特异性和亲和力的抗体组合物。因此，术语“人单克隆抗体”是指显示出单一结合特异性并具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和任选恒定区的抗体或抗体组合物。在一个实施例中，人单克隆抗体由杂交瘤产生，所述杂交瘤包括B细胞，所述B细胞从转基因非人动物获得，例如转基因小鼠，其基因组包括与永生化细胞融合的人重链转基因和轻链转基因。

本文中所使用的术语“重组人抗体”包括采用重组方法制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如(a)与用于人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体的动物(例如小鼠)或由其制备的杂交瘤分离的抗体，(b)与转化以表达抗体的宿主细胞(例如与转染瘤)分离的抗体，(c)与重组、组合人抗体库分离的抗体，以及(d)采用任何其他方法(涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列)制备、表达、产生或分离的抗体。这种重组人抗体包括可变区和恒定区，这两个区利用了由种系基因编码的特定人种系免疫球蛋白序列，但包括例如在抗体成熟期间出现的后续重排和突变。在本领域中，已知的(参见例如Lonberg(2005)《自然生物技术(Nature Biotech.)》23(9)：1117-1125)可变区包含抗原结合结构域，其由各种基因编码，这些基因重排后形成对外源抗原具有特异性的抗体。除重排以外，可变区还能通过多个单个氨基酸改变(称为体细胞突变或超突变)进行进一步修饰，增加了抗体对外源抗原的亲和力。恒定区将在对抗原的进一步应答中改变(即同种型转换)。因此，在对抗原的应答中，对轻链和重链免疫球蛋白多肽进行编码的重排和体细胞突变的核酸分子无法具有与原始核酸分子的序列同一性，而是基本上相同或相似(即具有至少80％的同一性，

“人”抗体(HuMAb)是指具有可变区的抗体，其中，框架区和CDR区均源自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体包含恒定区，则恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本文所述的抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，然而，本文中所使用的术语“人抗体”并非要包括其中源自另一哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已移植到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体与“全人”抗体同义。

“人源化”抗体是指非人抗体CDR结构域以外的一些、大部分或全部氨基酸由源自人免疫球蛋白的相应氨基酸代替的抗体。在抗体的人源化形式的一个实施例中，CDR结构域以外的一些、大部分或所有氨基酸已替换成来自人免疫球蛋白的氨基酸，而一个或多个CDR区内的一些、大部分或所有氨基酸并未发生改变。只要不消除抗体结合特定抗原的能力，就可以对氨基酸进行小幅添加、删除、插入、取代或修饰。“人源化”抗体保留了与原始抗体相类似的抗原特异性。

“嵌合抗体”是指可变区源自一个物种而恒定区源自另一个物种的抗体，例如，可变区源自小鼠抗体而恒定区源自人抗体的抗体。

本文中所使用的术语“交叉反应”是指本文所述抗体结合来自不同物种的FAM19A5的能力。例如，本文所述的结合人FAM19A5的抗体也可以结合另一物种的FAM19A5(例如小鼠FAM19A5)。通过在结合测定(例如SPR、ELISA)中检测与纯化抗原的特异反应性，或通过与生理学上表达FAM19A5的细胞结合或以其他方式与其发生功能上的相互作用，可以测量本文中所使用的交叉反应性。交叉反应性的测定方法包括本文所述的标准结合测定，例如，利用BIACORETM2000SPR仪器(Biacore AB，瑞典乌普萨拉)，通过BIACORETM表面等离子体共振(SPR)分析，或流式细胞术技术。

在应用于本文的物体时，术语“天然存在的”是指在自然界中可以发现某个物体。例如，存在于生物体(包括病毒)中的多肽或多核苷酸序列是天然存在的，所述生物体可与天然来源分离，并且在实验室中未经过人为有意修饰。

“多肽”是指包括至少两个连续连接的氨基酸残基的链，无链长度上限。蛋白中的一个或多个氨基酸残基可以包含修饰，例如但不限于糖基化、磷酸化或二硫键形成。“蛋白”可以包括一种或多种多肽。

本文中所使用的术语“核酸分子”预期包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是单链或双链核酸分子，还可以是cDNA。

本文中所使用的术语“载体”是指一种能够运输与其连接的另一核酸的核酸分子。一种类型的载体是“质粒”，指环状双链DNA环，其中可以连接另外的DNA片段。另一种类型的载体是病毒载体，其中，另外的DNA片段可以连接到病毒基因组中。某些载体能够在它们所导入的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)可以在引入到宿主细胞后整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导与它们可操作地连接的基因的表达。这种载体在本文中称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。一般情况下，用于重组DNA技术的表达载体通常以质粒形式存在。由于质粒是最常用的载体形式，因此在本说明书中，“质粒”和“载体”可以互换使用。然而，还包括其他形式的表达载体，例如病毒载体(例如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，这些载体可以提供同等功能。

本文中所使用的术语“重组宿主细胞”(或简称为“宿主细胞”)是指包括并非天然存在于细胞中的核酸的细胞，可以是已经引入重组表达载体的细胞。应当理解的是，此类术语不仅指特定的受试细胞，而且指此类细胞的后代。因为由于突变或环境影响，某些修饰可能在随后的世代中出现，所以此类后代实际上不能与亲本细胞完全相同，但是仍然纳入本文中所使用的术语“宿主细胞”的范围内。

本文中所使用的术语“连接”是指两个或更多个分子的缔合。所述连接可以是共价或非共价连接。也可以是遗传(即重组融合)连接。利用本领域公认的多种技术，可以实现这种连接，如化学缀合和重组蛋白生产。

本文中所使用的术语“治疗有效量”是指药物单独或与另一种治疗剂组合用于有效“治疗”个体的疾病或病症或降低疾病或病症(例如青光眼)的风险、潜在性、可能性或发生的量。“治疗有效量”包括对患有疾病或病症(例如动脉粥样硬化)的个体或处于患有该疾病或病症风险中的个体提供一些改善或益处的药物或治疗剂(例如本文公布的抗FAM19A5抗体)的量。因此，“治疗有效”量是降低疾病或病症(例如动脉粥样硬化)的风险、可能性或发生的量，或提供一些减轻、缓和和/或降低至少一个指标，和/或减少疾病或病症的至少一种临床症状的量。

II.治疗动脉粥样硬化的方法

本文公开了在有需要的个体中治疗心血管疾病的方法。更具体地，本文公开的方法可用于治疗动脉粥样硬化，包括与动脉粥样硬化相关的疾病和病症。这类疾病和病症的非限制性示例包括冠状动脉疾病、中风、外周动脉疾病、肾脏损伤、视网膜动脉闭塞、肠道损伤引起的腹痛、腹膜炎或其组合。如下文所述，动脉粥样硬化一般与血浆脂蛋白水平异常相关。在某些实施例中，术语“脂蛋白”包括总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯或其组合。脂蛋白水平异常可导致充满脂质的巨噬细胞(也称为泡沫细胞)聚积，产生沿血管壁的病变或斑块堆积。因此，本公开还提供了在有此需要的个体(例如患有动脉粥样硬化症)中，调节(即降低或增加)一种或多种脂蛋白水平的方法。本文还提供了在有此需要的个体中减少泡沫细胞(例如氧化LDL诱导的泡沫细胞)数量和/或斑块内泡沫细胞滞留的方法。

在某些实施例中，本文公开的方法包括向个体施用针对FAM19A5蛋白的拮抗剂(“FAM19A5拮抗剂”)。在某些实施例中，FAM19A5拮抗剂是反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、miRNA、靶向FAM19A5的dsRNA、适体、PNA或包括它们的载体。在其他实施例中，FAM19A5拮抗剂是特异性结合FAM19A5蛋白的抗体或其抗原结合部位(“抗FAM19A5抗体”)、编码抗FAM19A5抗体的多核苷酸或包括其多核苷酸的载体。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体与FAM19A5蛋白结合，降低了FAM19A5活性。

与未患有动脉粥样硬化的个体(例如健康个体)相比，可采用本文公开的方法治疗的个体(例如，患有动脉粥样硬化)可表现出以下一种或多种性质：(i)总胆固醇水平升高，(ii)甘油三酯水平升高，(iii)LDL水平升高，(iv)HDL水平降低，(v)斑块内泡沫细胞数量增加和/或泡沫细胞滞留，(vi)或其组合。

因此，在不受任何理论约束的情况下，通过减少、减轻和/或逆转上述一种或多种性质，本文公开的FAM19A5拮抗剂(例如，抗FAM19A5抗体)可以治疗动脉粥样硬化。在某些实施例中，FAM19A5拮抗剂能够中和FAM19A5蛋白，例如FAM19A5中和剂。在其他方面，FAM19A5拮抗剂为抗FAM19A5抗体。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体为中和抗体。

在一些实施例中，本文公开的FAM19A5拮抗剂可以降低有此需要的个体的总胆固醇水平。在某些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，个体的总胆固醇水平降低了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在一些实施例中，本文公开的FAM19A5拮抗剂可以降低有此需要的个体的甘油三酯水平。在某些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，个体的甘油三酯水平降低了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在一些实施例中，本文公开的FAM19A5拮抗剂可以降低有此需要的个体的低密度脂蛋白(LDL)水平。在某些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，个体的LDL水平降低了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在一些实施例中，本文公开的FAM19A5拮抗剂可以增加有此需要的个体的高密度脂蛋白(HDL)水平。在某些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，个体的HDL水平增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在一些实施例中，本文公开的FAM19A5拮抗剂(例如抗FAM19A5抗体)可增加有此需要的个体中动脉粥样硬化病变部位巨噬细胞的迁移和/或聚积。在某些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，动脉粥样硬化病变部位巨噬细胞迁移和/或聚积增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在一些实施例中，FAM19A5拮抗剂可通过巨噬细胞(或具有吞噬能力的其他细胞，例如树突细胞)增加有此需要的个体中低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用。在某些实施例中，与对照组相比(例如，未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值)，巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

在不希望受任何特定机制或理论的约束情况下，在一些实施例中，(i)动脉粥样硬化病变部位巨噬细胞迁移和/或聚积增加和/或(ii)巨噬细胞对LDL吞噬作用的增加可以降低血液中LDL的水平，从而治疗动脉粥样硬化(或与动脉粥样硬化相关的疾病或病症)。在一些实施例中，巨噬细胞是指充满脂质的巨噬细胞(也称为泡沫细胞)。

在一些实施例中，本文公开的FAM19A5拮抗剂可诱导有此需要的个体的血管正常化。在某些实施例中，血管正常化包括(i)增加血管数量、(ii)改善血管连通性、(iii)降低血管渗透性、(iv)增加血流量、或(v)其任何组合。在某些实施例中，血管正常化与血管壁内斑块堆积减少有关。

本文中所使用的术语“血管”是指血液在体内循环所流经的任何血管。术语“管”是指携带流体的任何通道，如动脉或静脉。在一些实施例中，血管包括动脉、静脉、毛细血管。在某些实施例中，血管包括主动脉。

如下文所述，如果没有得到妥善治疗，动脉粥样硬化可引起其他心血管疾病和病症。因此，在一些实施例中，可以采用本方法治疗的动脉粥样硬化与包括冠心病(CHD)、颈动脉疾病、外周动脉疾病、慢性肾脏疾病、中风、视网膜动脉闭塞、肠道损伤引起的腹痛、腹膜炎或其组合在内的疾病相关。在一些实施例中，动脉粥样硬化与高脂肪和/或高胆固醇(高胆固醇症)饮食相关。在某些实施例中，高脂肪和/或高胆固醇饮食包括至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更高的总脂肪浓度。在一些实施例中，高脂肪和/或高胆固醇饮食包括约42％的总脂肪浓度。在其他实施例中，与无动脉粥样硬化的个体(例如，健康个体)相比，动脉粥样硬化与总胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、LDL水平升高、HDL水平下降、斑块内氧化LDL诱导的泡沫细胞数量增加和/或滞留，或其组合相关。

在一些实施例中，本文中所使用的术语“参考”是指未接受本文公开的组合物(例如FAM19A5拮抗剂，例如抗FAM19A5抗体)的对应个体(例如患有动脉粥样硬化)。术语“参考”也可指同一个体(例如患有动脉粥样硬化)，但在本文公开的组合物施用之前。在某些实施例中，术语“参考”是指个体(例如患有动脉粥样硬化)的平均人数。

在某些实施例中，可通过本方法治疗的个体为非人动物，如大鼠或小鼠。在其他实施例中，可通过本文公开的方法治疗的个体为人类。

在一些实施例中，本文公开的FAM19A5拮抗剂(例如抗FAM19A5抗体)、双特异性分子或免疫偶联物或其组合物通过静脉给药递送给个体。其他给药途径的非限制性示例包括皮下注射、肌肉注射、口服、玻璃体内注射、鞘内注射或其组合施用。

在施用本文公开的FAM19A5拮抗剂或其组合物(例如抗FAM19A5抗体)时，剂量范围约为0.0001至100mg/kg。

在一些实施例中，FAM19A5拮抗剂或其组合物可与一种或多种其他的药剂(例如治疗剂)联合施用，治疗动脉粥样硬化。这类其他药剂的非限制性示例包括(i)降胆固醇剂、(ii)抗血小板剂、(iii)β受体阻滞剂、(iv)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、(v)钙通道阻滞剂、(vi)糖尿病药物或(vii)其组合。

在一些实施例中，降胆固醇剂包括斯达汀(例如阿托伐他汀

氟伐他汀

洛伐他汀、匹他伐他汀

普伐他汀

瑞舒伐他汀钙

昔伐司丁

)。在其他实施例中，降胆固醇剂包括PCSK9抑制剂(例如阿利苏单抗

和依洛尤单抗

)。

在一些实施例中，抗血小板剂包括乙醯柳酸或阿斯匹林

氯吡格雷

普拉格雷

或替卡格雷

在一些实施例中，β受体阻滞剂包括醋丁洛尔

阿替洛尔

比索洛尔

美托洛尔(

和

)、纳多洛尔

奈必洛尔

或普萘洛尔(INDERAL

和INNOPRAN

)。

在一些实施例中，ACE抑制剂包括贝那普利(

LOTENSIN

)、卡托普利

依那普利

福辛普利

赖诺普利

莫昔普利

培哚普利

喹那普利

雷米普利

或群多普利

在一些实施例中，钙通道阻滞剂包括氨氯地平(NORVASC)、地尔硫卓

非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平(ADALAT

AFEDITAB

)、尼索地平

或维拉帕米

在一些实施例中，糖尿病药物包括二甲双胍

磺酰脲类

氯茴苯酸类

噻唑烷二酮类

DPP-4抑制剂

GLP-1受体激动剂

SGLT2抑制剂

或胰岛素疗法。

可与FAM19A5拮抗剂或其组合物组合使用的其他当前可用的治疗方案包括但不限于手术(例如冠状动脉旁路搭桥术，或颈动脉内膜剥脱术)和控制可更改的危险因素(例如运动、健康饮食、戒烟)。

III.FAM19A5拮抗剂

在某些实施例中，对本公开有用的FAM19A5拮抗剂是特异性靶向FAM19A5的反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、miRNA、dsRNA、适体、PNA(肽核酸)，或包括它们的载体。在其他实施例中，FAM19A5拮抗剂是特异性结合FAM19A5蛋白的抗体或其抗原结合部位(“抗FAM19A5抗体”)、编码抗FAM19A5抗体的多核苷酸或包括其多核苷酸的载体。

在本文公开的方法中，有用的抗体包括单克隆抗体，其特征在于特定的功能特征或特性。例如，抗体特异性结合人FAM19A5，包括可溶性FAM19A5和膜结合型FAM19A5。除了与可溶性和/或膜结合型人FAM19A5特异性结合外，本文所述的抗体还(a)以10nM或更低的K_D与可溶性人FAM19A5结合；(b)以10nM或更低的K_D与膜结合型人FAM19A5结合；或(a)和(b)兼有。

在一些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位以高亲和力特异性结合可溶性人FAM19A5或膜结合型人，例如，K_D为10^-7M或更低，10^-8M(10nM)或更低，10^-9M(1nM)或更低，10^-10M(0.1nM)或更低，10^-11M或更低，或10^-12M或更低，例如10^-12M-10^-7M、10^-11M-10^-7M、10^-10M-10^-7M或10^-9M-10^-7M，例如10^-12M、5×10^-12M、10^-11M、5×10^-11M、10^-10M、5×10^-10M、10^-9M、5×10^-9M、10^-8M、5×10^-8M、10^-7M或5×10^-7M。在本领域内，已知的标准测定法可用于评价各种物种的抗体对人FAM19A5的结合能力，包括例如ELISA、免疫印迹法和RIA。合适的测定在示例中予以详细说明。抗体的结合动力学(例如结合亲和力)也可通过本领域已知的标准测定予以评估，例如通过ELISA、BIACORE^TM分析或

在一些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位以例如通过ELISA确定的10^-7M或更低，10^-8M(10nM)或更低，10^-9M(1nM)或更低，10^-10M或更低，10^-12M-10^-7M，10^-11M-10^-7M，10^-10M-10^-7M，10^-9M-10^-7M或10^-8M-10^-7M的K_D特异性结合可溶性人FAM19A5。在一些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位以10nM或更低的K_D，例如0.1至10nM、0.1至5nM、0.1至1nM、0.5至10nM、0.5至5nM、0.5至1nM、1至10nM、1至5nM或5至10nM结合可溶性FAM19A5。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位以通过ELISA确定的约1pM、2pM、3pM、4pM、5pM、6pM、7pM、8pM、9pM、10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM或900pM、或约1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM或9nM、或约10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM或90nM的K_D特异性结合可溶性人FAM19A5。

在一些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位以通过ELISA确定的10^-7M或更低，10^-8M(10nM)或更低，10^-9M(1nM)或更低，10^-10M或更低，10^-12M至10^-7M，10^-11M至10^-7M，10^- ¹⁰M至10^-7M，10^-9M至10^-7M或10^-8M至10^-7M的K_D特异性结合膜结合型人FAM19A5。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位以通过ELISA确定的10nM或更低的K_D，例如0.1至10nM、0.1至5nM、0.1至1nM、0.5至10nM、0.5至5nM、0.5至1nM、1至10nM、1至5nM或5至10nM特异性结合膜结合型人FAM19A5。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位以通过ELISA确定的约1pM、2pM、3pM、4pM、5pM、6pM、7pM、8pM、9pM、10pM、20pM、30pM、40pM、50pM、60pM、70pM、80pM、90pM、100pM、200pM、300pM、400pM、500pM、600pM、700pM、800pM或900pM，或约1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM或9nM，或约10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM或90nM的K_D结合膜结合型人FAM19A5。

在某些实施例中，可用于本文公开的方法的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位与本文公开的包括CDR或可变区的抗FAM19A5抗体交叉竞争结合人FAM19A5表位(或抑制其结合)。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位抑制包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的参考抗体的结合，(i)其中，参考抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，参考抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3包括SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24和SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(ii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(iii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:30的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(iv)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(v)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:89的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:90的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:91的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:92的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:93的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(vi)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:95的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:96的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:97的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:98的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:99的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(vii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:101的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ IDNO:102的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:103的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ IDNO:104的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:105的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ IDNO:106的氨基酸序列；(viii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:107的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:108的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:109的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:110的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:111的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(ix)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:113的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:114的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:115的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:116的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:117的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(x)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:119的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:120的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:121的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:122的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:123的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(xi)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:125的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:126的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:127的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:128的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:129的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(xii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:131的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:132的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:133的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:134的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:135的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(xiii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:137的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:138的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:139的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:140的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:141的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(xiv)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:143的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:144的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:145的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:146的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:147的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(xv)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:149的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ IDNO:150的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:151的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ IDNO:152的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:153的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ IDNO:154的氨基酸序列；(xvi)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:208的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:209的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:210的氨基酸序列。在一些方面，参考抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3分别包括表2所述的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且参考抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包括表3所述的CDR1、CDR2和CDR3序列。

在一些实施例中，参考抗体包括(a)分别包括SEQ ID NO:35和39的重链和轻链可变区序列；(b)分别包括SEQ ID NO:36和40的重链和轻链可变区序列；(c)分别包括SEQ IDNO:37和41的重链和轻链可变区序列；(d)分别包括SEQ ID NO:38和42的重链和轻链可变区序列；(e)分别包括SEQ ID NO:155和166的重链和轻链可变区序列；(f)分别包括SEQ IDNO:156和167的重链和轻链可变区序列；(g)分别包括SEQ ID NO:157和168的重链和轻链可变区序列；(h)分别包括SEQ ID NO:158和169的重链和轻链可变区序列；(i)分别包括SEQID NO:159和170的重链和轻链可变区序列；(j)分别包括SEQ ID NO:160和171的重链和轻链可变区序列；(k)分别包括SEQ ID NO:161和172的重链和轻链可变区序列；(1)分别包括SEQ ID NO:162和173的重链和轻链可变区序列；(m)分别包括SEQ ID NO:163和174的重链和轻链可变区序列；(n)分别包括SEQ ID NO:164和175的重链和轻链可变区序列；(o)分别包括SEQ ID NO:165和176的重链和轻链可变区序列；(p)分别包括SEQ ID NO:211和212的重链和轻链可变区序列；在一些方面，参考抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包括表4所述的氨基酸序列，VL包括表5所述的氨基酸序列。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位抑制此类参考抗体与人FAM19A5的结合至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，或100％。竞争性抗体结合相同表位、重叠表位或相邻表位(例如通过位阻证明)。可使用本领域已知的竞争实验，例如RIA和EIA，确定两种抗体是否相互竞争结合靶标。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位与本文公开的包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的参考抗体结合相同的FAM19A5表位，(i)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(ii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(iii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:30的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(iv)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(v)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:89的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:90的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:91的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:92的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:93的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(vi)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:95的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:96的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:97的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:98的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:99的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(vii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:101的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:102的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:103的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:104的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:105的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(viii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:107的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:108的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:109的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:110的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:111的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(ix)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:113的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:114的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:115的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:116的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:117的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(x)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:119的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:120的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:121的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:122的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:123的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(xi)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:125的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:126的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:127的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:128的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:129的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(xii)其中，重链CDR1包括SEQ IDNO:131的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:132的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ IDNO:133的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:134的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ IDNO:135的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(xiii)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:137的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:138的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:139的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:140的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:141的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(xiv)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:143的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:144的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:145的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:146的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:147的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(xv)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:149的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQ ID NO:150的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:151的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ ID NO:152的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:153的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ ID NO:154的氨基酸序列；或(xvi)其中，重链CDR1包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列，重链CDR2包括SEQID NO:18的氨基酸序列，重链CDR3包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列，轻链CDR1包括SEQ IDNO:208的氨基酸序列，轻链CDR2包括SEQ ID NO:209的氨基酸序列，轻链CDR3包括SEQ IDNO:210的氨基酸序列。在一些方面，参考抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3分别包括表2所述的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且参考抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包括表3所述的CDR1、CDR2和CDR3序列。

例如，确定两种抗体是否结合相同表位的技术包括表位作图方法，如抗原：抗体复合物的晶体x射线分析，其提供了表位的原子分辨率和氢/氘交换质谱(HDX-MS))、监测抗体与抗原片段或抗原的突变变体结合的方法(其中，通常认为由抗原序列内的氨基酸残基的修饰导致的结合损失是表位组分的一种指示)以及表位作图的计算组合方法。

例如，通过结合抗体与人FAM19A5的片段可以确定，可用于本文公开的方法的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位可结合成熟人FAM19A5的至少一个表位。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合位于TLDRDSSQPRRTIARQTARC(SEQ ID NO:6或SEQ IDNO:2的氨基酸残基42至61)的氨基酸序列内的片段，例如具有SEQ ID NO:6的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的表位。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位在对应于SEQ ID NO:6的氨基酸残基46至51(即DSSQPR)的一个或多个氨基酸，例如氨基酸残基46、50和52(即D--P-R)，例如氨基酸残基46、47、48和50(即DSS-P)处结合SEQ ID NO:2。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合位于CDMLPCLEGEGCDLLINRSG(SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:2的氨基酸90至109)的氨基酸序列内的片段，例如具有SEQ ID NO:9的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的表位。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位在一个或多个氨基酸残基99至107(即EGCDLLINR)处结合SEQ ID NO:9，例如SEQ ID NO:4的氨基酸残基102、103、105和107(即DL-I-R)，例如氨基酸残基99、100、102、103、105和107(即EG-DL-I-R)，例如氨基酸残基99、100和107(即EG-R)。

在某些实施例中，所述至少一个表位具有与SEQ ID NO:6至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些实施例中，所述至少一个表位具有与SEQ ID NO:9至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位仅结合SEQ ID NO:5、6、7、8、9或10的人FAM19A5表位，或位于SEQ ID NO:5、6、7、8、9或10的氨基酸序列内的片段，例如具有SEQ ID NO:5、6、7、8、9或10的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的表位。

在某些实施例中，本公开的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位以其天然构象(即未变性)结合SEQ ID NO:6或其片段。在某些实施例中，本公开的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位以其天然构象(即未变性)结合SEQ ID NO:9或其片段。在其他实施例中，所述至少一个表位具有与SEQ ID NO:5至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些实施例中，所述至少一个表位具有与SEQ IDNO:10至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些实施例中，所述抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位同时结合糖基化和未糖基化的人FAM19A5。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位进一步结合一个或多个另外的FAM19A5表位。因此，某些抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合SEQ ID NO:6的表位和另外的表位或SEQ ID NO:9的表位和另外的表位。其他抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位可结合SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9的表位和另外的表位。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合SEQ ID NO:6的表位、SEQ ID NO:10的表位和另外的表位。在某些实施例中，所述一个或多个另外的FAM19A5表位选自QLAAGTCEIVTLDR(SEQ ID NO:5，表位Fl)、TLDRDSSQPRRTIARQTARC(SEQ ID NO:6，表位F2)、TARCACRKGQIAGTTRARPA(SEQ ID NO:7，表位F3)、ARPACVDARIIKTKQWCDML(SEQ ID NO:8，表位F4)、CDMLPCLEGEGCDLLINRSG(SEQ IDNO:9，表位F5)或NRSGWTCTQPGGRIKTTTVS(SEQ ID NO:10，表位F6)，或位于SEQ ID NO:5、SEQID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10或其任何组合的氨基酸序列内的片段。位于SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10的氨基酸序列内的片段，包括具有SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10中任何一个的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的片段。在某些实施例中，所述一个或多个另外的FAM19A5表位选自SEQ ID NO:5、6、7、8、9或10，或位于SEQ ID NO:5、6、7、8、9或10的氨基酸序列内的片段，例如，具有SEQ ID NO:5、6、7、8、9或10或其任何组合的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的片段。在某些实施例中，本公开的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合位于其天然构象(即未变性)内的一个或多个另外的表位中的任何一个。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位同时结合糖基化和非糖基化的一个或多个另外的FAM19A5表位。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合鉴定为EP2、EP4和/或EP8的至少一个FAM19A5表位，其中EP2包括氨基酸DSSQP(SEQ ID NO:66)、基本上由其组成或由其组成，其中，EP4包括氨基酸ARCACRK(SEQ ID NO:68)、基本上由其组成或由其组成，其中，EP8包括氨基酸TCTQPGGR(SEQ ID NO:72)、基本上由其组成或由其组成。在某些实施例中，所述至少一个表位具有与EP2、EP4或EP8至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位仅结合EP2。在一些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合EP4和EP8。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合鉴定为EP6、EP7或EP8的至少一个FAM19A5表位，其中EP6包括氨基酸KTKQWCDML(SEQ ID NO:70)，其中，EP7包括氨基酸GCDLLINR(SEQ ID NO:71)，其中，EP8包括氨基酸TCTQPGGR(SEQ ID NO:72)。在某些实施例中，所述至少一个表位具有与EP6、EP7或EP8至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位仅结合EP6、EP7或EP8。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合EP6、EP7和EP8。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合EP7和EP8。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合EP7。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位结合一个或多个FAM19A5表位，所述表位选自由SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:68、SEQ IDNO:69、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72及其任何组合组成的群组。

在某些实施例中，本文提供了以高于FAM19A家族中另一蛋白的亲和力20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高的亲和力结合FAM19A5(例如人FAM19A5)的抗体或其抗原结合部位，所述亲和力通过例如免疫测定(例如ELISA)、表面等离子体共振或动力学排除测定进行测量。在一个具体实施例中，本文提供了(例如通过免疫测定进行测量)结合FAM19A5(例如人FAM19A5)且与FAM19A家族中另一蛋白无交叉反应性的抗体或其抗原结合部位。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体并非天然抗体，或并非天然存在的抗体。例如，抗FAM19A5抗体(例如通过具有更多、更少或不同类型的翻译后修饰)具有与天然存在的抗体不同的翻译后修饰。

IV.示例性抗FAM19A5抗体

可用于本文公开的方法的特定抗体是具有本文所公开的CDR和/或可变区序列的抗体，例如单克隆抗体，以及与其可变区或CDR序列具有至少80％同一性(例如至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性)的抗体。表2和3分别提供了不同抗FAM19A5抗体的VH和VL CDR的氨基酸序列。使用Kabat编号方案(参见上文):1-65、3-2、2-13、1-28、P2-C12、13B4、13F7、15A9、P1-A03、P1-A08、P1-F02、P2-A01、P2-A03、P2-F07、P2-F11、SS01-13、SS01-13-s5和S5-2.GKNG，对以下抗体的CDR进行了鉴定。使用IMGT编号系统(参见上文)：1-7A-IT、PI值偏低、1-30、1-17、1-32、4-11、6-10、2-13D、2-13D-37、2-13D-37-1.5W-41和2-13D-37-3W-16，对以下抗体的CDR进行了鉴定。表4和5分别提供了本公开的不同抗FAM19A5抗体的VH和VL氨基酸序列。

表2可变重链CDR氨基酸序列

表3可变轻链CDR氨基酸序列(根据Kabat系统)

表4：可变重链氨基酸序列

表5：可变轻链氨基酸序列

因此，本文提供了抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位，包括重链可变区和轻链可变区，其中，所述重链可变区包括SEQ ID NO:35-38、155-165、211、214、234-237或249-251的氨基酸序列(见表4)。在其他实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位包括选自由SEQID NO:35-38、155-165、211、214、234-237或249-251组成的群组的重链可变区的CDR(见表4)。

本文还提供了一种抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位，包括重链可变区和轻链可变区，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:39-42、166-176、212、215或238-245的氨基酸序列(见表5)。在其他实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位包括选自由SEQ ID NO:39-42、166-176、212、215或238-245组成的群组的轻链可变区的CDR(见表5)。

在某些实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位包括选自由SEQ ID NO:35-38、155-165、211、214、234-237或249-251组成的群组的重链可变区的CDR，以及选自由SEQID NO:39-42、166-176、212、215或238-245组成的群组的轻链可变区的CDR。

本文还提供了抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位，包括重链可变区和轻链可变区，(i)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:35的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(ii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:36的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(iii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:37的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:41的氨基酸序列；(iv)其中，重链可变区包括SEQ IDNO:38的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:42的氨基酸序列；(v)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:155的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(vi)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:156的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ IDNO:167的氨基酸序列；(vii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:157的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:168的氨基酸序列；(viii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:158的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(ix)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:159的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(x)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:160的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(xi)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:161的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(xii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:162的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:173的氨基酸序列；(xiii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:163的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:174的氨基酸序列；(xiv)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:164的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(xv)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:165的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(xvi)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:211的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:212的氨基酸序列；(xvii)其中，重链可变区包括SEQID NO:214的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:215的氨基酸序列；(xviii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:249的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:215的氨基酸序列；(xix)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:234的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:238的氨基酸序列；(xx)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:235的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:239的氨基酸序列；(xxi)其中，重链可变区包括SEQID NO:235的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:240的氨基酸序列；(xxii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:235的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:241的氨基酸序列；(xxiii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:235的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:242的氨基酸序列；(xxiv)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:235的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:243的氨基酸序列；(xxv)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:235的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:244的氨基酸序列；(xxvi)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:236的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:245的氨基酸序列；(xxvii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:250的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:245的氨基酸序列；(xxviii)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:237的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:245的氨基酸序列；或(xxix)其中，重链可变区包括SEQ ID NO:251的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括SEQ ID NO:245的氨基酸序列。

本文提供了抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位，包括重链可变区和轻链可变区，其中，所述重链可变区包括与SEQ ID NO:35-38，155-165、211、214、234-237或249-251所列的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列(见表4)。

本文还提供了抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位，包括重链可变区和轻链可变区，其中，所述轻链可变区包括与SEQ ID NO:39-42、166-176、212、215或238-245所列的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列(见表5)。

还提供了抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位，包括重链可变区和轻链可变区，其中，所述重链可变区包括与SEQ ID NO:35-38、155-165、211、214、234-237或249-251所列的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列，其中，所述轻链可变区包括与SEQID NO:39-42、166-176、212、215或238-245所列的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。

在一些实施例中，本公开提供了抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位，包括：

(a)分别包括SEQ ID NO:35和39的重链和轻链可变区序列；

(b)分别包括SEQ ID NO:36和40的重链和轻链可变区序列；

(c)分别包括SEQ ID NO:37和41的重链和轻链可变区序列；

(d)分别包括SEQ ID NO:38和42的重链和轻链可变区序列；

(e)分别包括SEQ ID NO:155和166的重链和轻链可变区序列；

(f)分别包括SEQ ID NO:156和167的重链和轻链可变区序列；

(g)分别包括SEQ ID NO:157和168的重链和轻链可变区序列；

(h)分别包括SEQ ID NO:158和169的重链和轻链可变区序列；

(i)分别包括SEQ ID NO:159和170的重链和轻链可变区序列；

(j)分别包括SEQ ID NO:160和171的重链和轻链可变区序列；

(k)分别包括SEQ ID NO:161和172的重链和轻链可变区序列；

(l))分别包括SEQ ID NO:162和173的重链和轻链可变区序列；

(m)分别包括SEQ ID NO:163和174的重链和轻链可变区序列；

(n)分别包括SEQ ID NO:164和175的重链和轻链可变区序列；

(o)分别包括SEQ ID NO:165和176的重链和轻链可变区序列；

(p)分别包括SEQ ID NO:211和212的重链和轻链可变区序列；

(q)分别包括SEQ ID NO:214和215的重链和轻链可变区序列；

(r)分别包括SEQ ID NO:249和215的重链和轻链可变区序列；

(s)分别包括SEQ ID NO:234和238的重链和轻链可变区序列；

(t)分别包括SEQ ID NO:235和239的重链和轻链可变区序列；

(u)分别包括SEQ ID NO:235和240的重链和轻链可变区序列；

(v)分别包括SEQ ID NO:235和241的重链和轻链可变区序列；

(w)分别包括SEQ ID NO:235和242的重链和轻链可变区序列；

(x)分别包括SEQ ID NO:235和243的重链和轻链可变区序列；

(y)分别包括SEQ ID NO:235和244的重链和轻链可变区序列；

(z)分别包括SEQ ID NO:236和245的重链和轻链可变区序列；

(aa)分别包括SEQ ID NO:250和245的重链和轻链可变区序列；

(bb)分别包括SEQ ID NO:237和245的重链和轻链可变区序列；或

(cc)分别包括SEQ ID NO:251和245的重链和轻链可变区序列。

在某些实施例中，本公开的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位包括(i)2-13的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或2-13的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(ii)3-2的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或3-2的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(iii)1-65的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或1-65的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(iv)1-28的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或1-28的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(v)P2-C12的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或P2-C12的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(vi)13B4的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或13B4的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(vii)13F7的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或13F7的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(viii)15A9的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或15A9的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(ix)P1-A03的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或P1-A03的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(x)P1-A08的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或P1-A08的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xi)P1-F02的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或P1-F02的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xii)P2-A01的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或P2-A01的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xiii)P2-A03的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或P2-A03的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xiv)P2-F07的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或P2-F07的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xv)P2-F11的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或F2-F11的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xvi)SS01-13的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或SS01-13的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xvii)SS01-13-s5的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或SS01-13-s5的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xviii)S5-2.GKNG的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或S5-2.GKNG的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xix)1-7A-IT的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或1-7A-IT的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xx)PI值偏低的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或PI值偏低的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xxi)1-30的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或1-30的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xxii)1-17的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或1-17的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xxiii)1-32的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或1-32的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xxiv)4-11的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或4-11的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xxv)6-10的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或6-10的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xxvi)2-13D的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或2-13D的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xxvii)2-13D-37的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或2-13D-37的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；(xxviii)2-13D-37-1.5W-41的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或2-13D-37-1.5W-41的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合；或(xxix)2-13D-37-3W-16的重链CDR1、CDR2和CDR3或其组合，和/或2-13D-37-3W-16的轻链CDR1、CDR2和CDR3或其任何组合。表2中提供了本文公开的不同抗FAM19A5抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列。表3中提供了本文公开的不同抗FAM19A5抗体的VLCDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列。

在一些实施例中，特异性结合人FAM19A5的本公开的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位包括：

(a)包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VH CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列的VH CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列的VH CDR3。

在具体实施例中，抗体或其抗原结合部位包括一个、两个或所有三个上述VH CDR。

在一些实施例中，特异性结合人FAM19A5的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位包括：

(a)包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL CDR3。

在具体实施例中，抗体或其抗原结合部位包括一个、两个或所有三个上述VL CDR。

(a)包括SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VH CDR1；

(b)包括SEQ ID NO:12的氨基酸序列的VH CDR2；

(c)包括SEQ ID NO:13的氨基酸序列的VH CDR3；

(d)包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VL CDR1；

(e)包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(f)包括SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列的VH CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:14的氨基酸序列的VH CDR1；

(b)包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH CDR2；

(c)包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH CDR3；

(d)包括SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL CDR1；

(e)包括SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(f)包括SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VH CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VH CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VH CDR1；

(b)包括SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VH CDR2；

(c)包括SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VH CDR3；

(d)包括SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL CDR1；

(e)包括SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(f)包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH CDR1；

(b)包括SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH CDR2；

(c)包括SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH CDR3；

(d)包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL CDR1；

(e)包括SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(f)包括SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL CDR3。

在具体实施例中，抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位包括一个、两个、三个、四个、五个或六个上述CDR。

(a)包括SEQ ID NO:220的氨基酸序列的VH CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:221的氨基酸序列的VH CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:225的氨基酸序列的VL CDR1；和/或

(b)包括SEQ ID NO:228的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(c)包括SEQ ID NO:227的氨基酸序列的VL CDR3。

(a)包括SEQ ID NO:220的氨基酸序列的VH CDR1；

(b)包括SEQ ID NO:221的氨基酸序列的VH CDR2；

(c)包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH CDR3；

(d)包括SEQ ID NO:225的氨基酸序列的VL CDR1；

(e)包括SEQ ID NO:228的氨基酸序列的VL CDR2；和/或

(f)包括SEQ ID NO:227的氨基酸序列的VL CDR3。

本文所述的VH结构域或其一个或多个CDR可与恒定结构域连接，以形成重链，例如全长重链。同样，本文所述的VL结构域或其一个或多个CDR可与恒定结构域连接，以形成轻链，例如全长轻链。全长重链和全长轻链组合形成全长抗体。

因此，在具体实施例中，本文提供了包括抗体轻链和重链(例如单独的轻链和重链)的，关于轻链，在一个具体实施例中，本文所述抗体的轻链为κ轻链。在另一个具体实施例中，本文所述抗体的轻链为λ轻链。在又一个具体实施例中，本文所述抗体的轻链为人κ轻链或人λ轻链。在一个特定实施例中，特异性结合FAM19A5多肽(例如人FAM19A5)的本文所述抗体包括轻链，所述轻链包括本文所述的任何VL或VLCDR氨基酸序列，所述轻链的恒定区包括人κ轻链恒定区的氨基酸序列。在一个特定实施例中，特异性结合FAM19A5多肽(例如人FAM19A5)的本文所述抗体包括轻链，所述轻链包括本文所述的VL或VLCDR氨基酸序列，其中，所述轻链的恒定区包括人λ轻链恒定区的氨基酸序列。在本领域中，对人恒定区序列的非限制性示例进行了说明，例如参见美国专利号5，693，780和Kabat EA等人，(1991年)同上。

关于重链，在某些实施例中，本文所述抗体的重链可以是α(a)、δ(d)、ε(e)、γ(g)或μ(m)重链。在另一个具体实施例中，所述抗体的重链可包括人α(a)、δ(d)、ε(e)、γ(g)或μ(m)重链。在一个实施例中，特异性结合FAM19A5(例如人FAM19A5)的本文所述抗体包括重链，所述重链包括本文所述的VH或VHCDR氨基酸序列，其中，所述重链的恒定区包括人γ(g)重链恒定区的氨基酸序列。在另一个实施例中，特异性结合FAM19A5(例如人FAM19A5)的本文所述抗体包括重链，所述重链包括本文公开的VH或VHCDR氨基酸序列，其中，重链的恒定区包括本文所述或本领域已知的人重链的氨基酸。在本领域中，对人恒定区序列的非限制性示例进行了说明，例如参见美国专利号5，693，780和Kabat EA等人，(1991年)同上。

在某些实施例中，特异性结合FAM19A5(例如人FAM19A5)的本文所述抗体包括VL结构域和VH结构域，包括本文所述的VH或VHCDR以及VL和VLCDR，其中，恒定区包括IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子或人IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子的恒定区的氨基酸序列。在另一个具体实施例中，特异性结合FAM19A5(例如人FAM19A5)的本文所述抗体包括VL结构域和VH结构域，包括本文所述的任何氨基酸序列，其中，恒定区包括IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的任何亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)的恒定区的氨基酸序列。在某些实施例中，恒定区包括天然存在的人IgG恒定区的氨基酸序列，包括亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)和同种异型(例如G1m、G2m、G3m和nG4m)及其变体。参见例如Vidarsson G.等人，《免疫学前沿(FrontImmunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)以及Jefferis R.和Lefranc MP，《单克隆抗体(mAbs)》1：4，1-7(2009年)。在某些实施例中，恒定区包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的恒定区的氨基酸序列。

在某些实施例中，本文公开的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位不具有Fc效应子功能，例如补体依赖的细胞毒性(CDC)和/或抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)。效应子功能由Fc区介导，并且在Fc区的CH2结构域中最接近铰链区的残基负责抗体的效应子功能，因为它含有针对先天免疫系统的效应细胞上的C1q(补体)和IgG-Fc受体(FcγR)的大部分重叠的结合位点。同时，IgG2和IgG4抗体的Fc效应子功能水平低于IgG1和IgG3抗体。通过本领域已知的不同方法，可以降低或避免抗体的效应子功能，包括(1)使用缺乏Fc区的抗体片段(例如，诸如Fab、F(ab')2、单链Fv(scFv)或由单体VH或VL结构域组成的sdAb)；(2)生成非糖基化抗体，其可以通过例如删除或改变糖所连接的残基、酶促去除糖、在糖基化抑制剂存在的情况下培养的细胞中产生抗体或在不能使蛋白糖基化的细胞(例如细菌宿主细胞，参见例如美国公开号20120100140)中表达抗体来生成；(3)采用来自IgG亚类的具有降低的效应子功能的Fc区(例如，来自IgG2或IgG4抗体的Fc区，或包括来自IgG2或IgG4抗体的CH2结构域的嵌合Fc区，参见例如美国公开号20120100140和Lau C.等人《免疫学杂志(J.Immunol.)》191：4769-4777(2013年)；(4)生成具有使Fc功能降低或无Fc功能的突变的Fc区。参见例如美国公开号20120100140和其中引用的美国和PCT申请以及An等人《单克隆抗体(mAbs)》1：6，572-579(2009年)。

因此，在某些实施例中，本文公开的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位为Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、单链Fv(scFv)或由单体VH或VL结构域组成的sdAb。此类抗体片段是本领域熟知的抗体片段，并且如上所述。

在某些实施例中，本文公开的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位包括Fc效应子功能降低或无Fc效应子功能的Fc区。在某些实施例中，恒定区包括人IgG2或IgG4 Fc区的氨基酸序列，在某些实施例中，抗FAM19A5抗体为IgG2/IgG4同种型。在某些实施例中，抗FAM19A5抗体包括嵌合Fc区，其包括来自IgG4同种型的IgG抗体的CH2结构域和来自IgG1同种型的IgG抗体的CH3结构域，或包括来自IgG2的铰链区和来自IgG4的CH2区的嵌合Fc区，或具有导致Fc功能降低或无Fc功能的突变的Fc区。Fc效应子功能降低或无Fc效应子功能的Fc区包括本领域已知的Fc区。参见例如Lau C.等人《免疫学杂志(J.Immunol.)》191：4769-4777(2013年)；An等人，《单克隆抗体(mAbs)》1：6，572-579(2009年)；以及美国公开号20120100140以及其中引用的美国专利和出版物和PCT出版物。本领域普通技术人员也可以容易地制备Fc效应子功能降低或无Fc效应子功能的Fc区。

V.核酸分子

本文所述的另一个方面涉及编码本文所述的任何一种抗体或其抗原结合部位的一种或多种核酸分子的使用。核酸可以以完整细胞、细胞裂解物或部分纯化或基本上纯化的形式存在。当利用标准技术(包括碱/SDS处理、CsCl分带、柱层析、限制酶、琼脂糖凝胶电泳和本领域熟知的其他技术)与其他细胞组分或其他污染物(例如其他细胞核酸(例如其他染色体DNA，例如与天然分离的DNA连接的染色体DNA))或蛋白纯化分离时，核酸“分离”或“基本纯化”。参见F.Ausubel等人编辑，(1987年)《分子生物学最新方案(CurrentProtocols in Molecular Biology)》，Greene Publishing和Wiley Interscience，纽约。本方法所用的核酸可以是例如DNA或RNA，并且可以含有或不含有内含子序列。在某些实施例中，本方法所用的核酸是一种cDNA分子。

利用标准分子生物学技术，可以获得本文所述的核酸。对于杂交瘤(例如，由如下进一步描述的携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠制备的杂交瘤)表达的抗体，通过标准PCR扩增或cDNA克隆技术，可以获得对由杂交瘤制备的抗体的轻链和重链进行编码的cDNA。对于从免疫球蛋白基因库(例如，使用噬菌体展现技术)获得的抗体，可以从库中回收对抗体进行编码的核酸。

本方法所用的某些核酸分子是对本公开的各种抗FAM19A5抗体的VH和VL序列进行编码的核酸分子。SEQ ID NO:43-46和177中列出了对此类抗体的VH序列进行编码的示例性DNA序列。表6(下文)中列出了对抗FAM19A5抗体的VH序列进行编码的附加示例性DNA序列。SEQ ID NO:47-50和178中列出了对此类抗体的VL序列进行编码的示例性DNA序列。表7(下文)中列出了对抗FAM19A5抗体的VL序列进行编码的附加示例性DNA序列。

表6：可变重链多核苷酸序列

表7：可变轻链多核苷酸序列

一旦获得对(对本方法有用的)VH和VL片段进行编码的DNA片段，就可以利用标准重组DNA技术进一步操作这些DNA片段，例如，将可变区基因转化为全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操作中，编码VL或VH的DNA片段与编码另一种蛋白的另一种DNA片段(如抗体恒定区或柔性连接肽)可操作地连接。本上下文中使用的术语“可操作地连接”旨在表示两个DNA片段连接，使由两个DNA片段进行编码的氨基酸序列保持在框内。

通过将编码VH的DNA与编码重链恒定区(铰链、CH1、CH2和/或CH3)的另一DNA分子可操作地连接，可以将本方法所用的编码VH区的分离DNA转化为全长重链基因。在本领域内，已知存在人重链恒定区基因的序列(参见例如Kabat，E.A.等人，(1991年)《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)》第五版，美国卫生与公共服务部，NIH公开号91-3242)，并且通过标准PCR扩增，可以获得包括这些区域的DNA片段。重链恒定区可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区，例如IgG2和/或IgG4恒定区。对于Fab片段重链基因，编码VH的DNA可与仅编码重链CH1恒定区的另一DNA分子可操作地连接。

通过使编码VL的DNA与编码轻链恒定区CL的另一DNA分子可操作地连接，可以将本方法所用的编码VL区的分离DNA转化为全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。在本领域内，已知存在人轻链恒定区基因的序列(参见例如Kabat，E.A.等人，(1991年)《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)》第五版，美国卫生与公共服务部，NIH公开号91-3242)，并且通过标准PCR扩增，可以获得包括这些区域的DNA片段。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。

为了产生scFv基因，将编码VH和VL的DNA片段与编码柔性连接肽(例如编码氨基酸序列(Gly₄-Ser)₃)的另一个片段可操作地连接，使VH和VL序列能够作为连续单链蛋白进行表达，其中VL和VH区通过柔性连接肽连接(参见例如Bird等人(1988年)《科学(Science)》242：423-426；Huston等人(1988年)《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》85：5879-5883；McCafferty等人，(1990年)《自然(Nature)》348：552-554)。

在某些实施例中，本公开提供了包括分离的核酸分子的载体的使用方法，所述分离的核酸分子包括编码本文公开的方法中的抗体或其抗原结合部位的核苷酸序列。在其他实施例中，载体可用于基因治疗。

公开方法的合适载体包括表达载体、病毒载体和质粒载体。在一个实施例中，载体为病毒载体。

本文中所使用的表达载体是指任何核酸构建体，其中包含插入的编码序列的转录和翻译所必需的元件，或在RNA病毒载体的情况下，当引入到适当的宿主细胞中时，包含复制和翻译所必需的元件。表达载体可以包括质粒、噬菌粒、病毒及其衍生物。

公开方法的表达载体可以包括编码本文所述的抗体或其抗原结合部位的多核苷酸。在一个实施例中，抗体或其抗原结合部位的编码序列与表达控制序列可操作地连接。当本文中所使用的两个核酸序列共价连接，使得每个组成核酸序列都能保留其功能性时，这两个两个核酸序列可操作地连接。当编码序列和基因表达控制序列共价连接，使得编码序列的表达或转录和/或翻译处于基因表达控制序列的影响或控制之下时，称其为可操作地连接。如果在5'基因表达序列中诱导启动子，导致编码序列的转录，并且如果两个DNA序列之间连接的性质并未(1)导致移码突变的引入、(2)干扰启动子区指导编码序列转录的能力、或(3)干扰相应RNA转录物翻译成蛋白的能力，则可以说两个DNA序列可操作地连接。因此，如果基因表达序列能够影响编码核酸序列的转录，使由此产生的转录物翻译成所需抗体或其抗原结合部位，则基因表达序列将可操作地连接到编码核酸序列。

本方法所用的病毒载体包括但不限于来自以下病毒的核酸序列：逆转录病毒，如莫洛尼鼠白血病病毒、哈维鼠肉瘤病毒、鼠乳腺肿瘤病毒和劳斯肉瘤病毒；慢病毒；腺病毒；腺相关病毒；SV40型病毒；多瘤病毒；EB病毒；乳头瘤病毒；疱疹病毒；牛痘病毒；脊髓灰质炎病毒；以及RNA病毒，如逆转录病毒。本领域内所熟知的其他载体均易于使用。某些病毒载体基于非致细胞病变的真核病毒，其中，非必需基因已替换成目标基因。非致细胞病变病毒包括逆转录病毒，其生命周期包括基因组病毒RNA逆转录为DNA，后续前病毒整合到宿主细胞DNA中。逆转录病毒已获批用于人类基因疗法试验。最有用的逆转录病毒是复制缺陷型(即能够指导所需蛋白的合成，但不能制造浸染性颗粒)逆转录病毒。这类基因改造的逆转录病毒表达载体具有体内高效基因转导的一般效用。在Kriegler，M.，《基因转移和表达，实验室手册(Gene Transfer and Expression，A Laboratory Manual)》，W.H.Freeman Co.，纽约(1990年)和Murry，E.T，《分子生物学方法(Methods in Molecular Biology)》，第7期，Humana Press，Inc.出版社，Cliffton，新泽西州(1991年)中提供了用于生产复制缺陷型逆转录病毒的标准方案(包括将外源遗传物质掺入到质粒中，用质粒转染包装细胞系，通过包装细胞系生产重组逆转录病毒，从组织培养基中收集病毒颗粒，以及用病毒颗粒感染靶细胞等步骤)。

在一个实施例中，本方法所用的病毒为腺相关病毒或双链DNA病毒。腺相关病毒可以采用复制缺陷型病毒的设计，并能感染范围广泛的细胞类型和种类。它还具有热稳定性和脂溶剂稳定性等优点；在包括造血细胞在内的不同谱系细胞中具有高转导频率；缺乏重复感染抑制，从而允许多系列转导。据报道，腺相关病毒可以通过位点特异性的方式整合到人细胞DNA中，从而最大限度地降低插入突变的可能性和逆转录病毒感染的插入基因表达特征的可变性。此外，在没有选择性压力的情况下，野生型腺相关病毒感染已经在组织培养中追踪超过100代，这意味着腺相关病毒基因组整合属于一种相对稳定的事件。腺相关病毒也可以通过染色体外的方式起作用。

在其它实施例中，对本方法有用的载体源自慢病毒。在某些实施例中，所述载体是一种能够感染非分裂细胞的重组慢病毒的载体。

通常，慢病毒基因组和前病毒DNA具有逆转录病毒中发现的三个基因：gag、pol和env，其两侧有两个长末端重复(LTR)序列。gag基因对内部结构(基质、衣壳和核壳)蛋白进行编码；pol基因对RNA指导的DNA聚合酶(逆转录酶)、蛋白酶和整合酶进行编码；env基因对病毒包膜糖蛋白进行编码。5'和3'LTR用于促进病毒粒子RNA的转录和多腺苷酸化。LTR含有病毒复制所必需的所有其他顺式作用序列。慢病毒具有另外的基因，包括vif、vpr、tat、rev、vpu、nef和vpx(HIV-1、HIV-2和/或SIV中)。

与5'LTR相邻的是基因组逆转录(tRNA引物结合位点)和病毒RNA有效衣壳化而形成颗粒(Psi位点)所必需的序列。如果病毒基因组中缺失衣壳化(或逆转录病毒RNA包装到感染性病毒粒子中)所必需的序列，则顺式缺陷将阻止基因组RNA的衣壳化。

然而，由此得到的突变体仍然能够指导所有病毒粒子蛋白的合成。本公开还提供了一种产生能够感染非分裂细胞的重组慢病毒的方法，包括用两种或更多种携带包装功能的载体转染合适的宿主细胞，即gag、pol和env以及rev和tat。根据下文即将公开的内容，在某些应用场合中，需要缺乏功能性tat基因的载体。因此，例如，第一载体可以提供对病毒gag和病毒pol进行编码的核酸，另一载体可以提供对病毒env进行编码的核酸，以产生包装细胞。将提供异源基因的载体(本文中归为转移载体)引入包装细胞，产生生产细胞，生产细胞会释放携带目标外源基因的感染性病毒颗粒。

根据上文指出的载体和外源基因的构型，第二载体可提供编码病毒包膜(env)基因的核酸。env基因可以源自几乎任何合适的病毒，包括逆转录病毒。在某些实施例中，env蛋白是双嗜性包膜蛋白，允许人和其他物种的细胞转导。

源自逆转录病毒的env基因的示例包括但不限于：莫洛尼鼠白血病病毒(MoMuLV或MMLV)、哈维鼠肉瘤病毒(HaMuSV或HSV)、鼠乳腺肿瘤病毒(MuMTV或MMTV)、长臂猿白血病病毒(GaLV或GALV)、人免疫缺陷病毒(HIV)和劳斯肉瘤病毒(RSV)。也可使用其他env基因，如水泡性口炎病毒(VSV)蛋白G(VSV G)以及肝炎病毒和流感病毒的env基因。

提供病毒env核酸序列的载体与本文其他段落所述的调节序列可操作地相关。

在某些实施例中，本方法所用的载体包括慢病毒载体，其中，在不损害所述载体转导非分裂细胞能力的情况下，删除了HIV毒力基因env、vif、vpr、vpu和nef。

在某些实施例中，所述载体包括慢病毒载体，所述慢病毒载体包括3'LTR的U3区删除。U3区删除可以是完全删除或部分删除。

在某些实施例中，包括本文所述FVIII核苷酸序列的本公开的慢病毒载体可以在细胞中利用(a)包括gag、pol或gag和pol基因的第一核苷酸序列和(b)包括异源env基因的第二核苷酸序列进行转染；其中，所述慢病毒载体缺少功能性tat基因。在其他实施例中，利用包括rev基因的第四核苷酸序列，对细胞进行进一步转染。在某些实施例中，慢病毒载体缺少选自vif、vpr、vpu、vpx和nef或其组合的功能性基因。

在某些实施例中，慢病毒载体包括对gag蛋白、Rev-响应元件、中央聚嘌呤区域(cPPT)或其任何组合进行编码的一种或多种核苷酸序列。

WO9931251、W09712622、W09817815、W09817816和WO9818934中公开了慢病毒载体的示例，其全文通过引用并入本文。

对本方法有用的其他载体包括质粒载体。在本领域中，对质粒载体有广泛的描述，并且为本领域技术人员所熟知。参见例如Sambrook等人，《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual》第二版，冷泉港实验室出版社，1989年，过去几年的研究发现，由于质粒载体不能在宿主基因组内复制并整合到宿主基因组中，因此，质粒载体特别有利于基因向细胞的体内递送。然而，这些质粒具有与宿主细胞相容的启动子，可以表达来自质粒内可操作编码基因的肽。一些常用的质粒可从商业供应商处获得，包括pBR322、pUC18、pUC19、各种pcDNA质粒、pRC/CMV、各种pCMV质粒、pSV40和pBlueScript。特定质粒的其他示例包括pcDNA3.l，目录号V79020；pcDNA3.1/hygro，目录号V87020；pcDNA4/myc-His，目录号V86320；以及pBudCE4.l，目录号V53220，以上均来自英杰公司(Invitrogen)(加利福尼亚州卡尔斯巴德)。本领域普通技术人员对其他质粒已经非常熟悉。另外，质粒可采用标准分子生物学技术定制设计，以去除和/或添加特定的DNA片段。

VI.抗体生产

通过本领域已知的任何抗体合成方法，可以生产出免疫特异性结合FAM19A5(例如人FAM19A5)的抗体或其片段，例如通过化学合成或重组表达技术。除非另有说明，否则本文所述的方法采用了分子生物学、微生物学、遗传分析、重组DNA、有机化学、生物化学、PCR、寡核苷酸合成和修饰、核酸杂交和本领域技术的相关领域中的常规技术。例如，本文引用的参考文献中对这些技术做出了描述，同时在文献中予以充分解释说明。参见例如Maniatis T等人，1982年《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)》，冷泉港实验室出版社；Sambrook J等人，(1989年)《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)》第二版，冷泉港实验室出版社；Sambrook J等人，(2001年)《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)》，位于美国纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社；Ausubel FM等人，《分子生物学最新方案(Current Protocols inMolecularBiology)》，约翰威立父子出版集团(John Wiley&Sons)(1987和年度更新版)；《免疫学最新方案(Current Protocols in Immunology)》，约翰威立父子出版集团(1987和年度更新版)；Gait(编辑)(1984年)《寡核苷酸合成：实用方法(OligonucleotideSynthesis：A Practical Approach)》，IRL出版社；Eckstein(编辑)(1991年)《寡核苷酸和类似物：实用方法(Oligonucleotides and Analogues：A Practical Approach)》，IRL出版社；Birren B等人，(编辑)(1999年)《基因组分析：实验室手册(GenomeAnalysis：ALaboratory Manual)》，冷泉港实验室出版社。

在一个具体实施例中，本文所述的抗体是指通过涉及产生的任何方法，例如通过合成、DNA序列的遗传工程，制备、表达、产生或分离的抗体(例如重组抗体)，在某些实施例中，在动物或哺乳动物(例如人)体内的全套抗体种系内，这种抗体包含的序列(例如DNA序列或氨基酸序列)并非天然存在。

VII.药物组合物

本文提供了包括生理学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂(《雷氏药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(1990年)Mack Publishing Co.，美国宾夕法尼亚州伊斯顿)中具有所需纯度的本方法所用的抗体或其抗原结合部位的组合物。在所使用的剂量和浓度下，可接受的载体、赋形剂或稳定剂对受体无毒，并且包含了缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵、氯化苯甲烃铵；氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯，或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖类，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，锌-蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。

在某些实施例中，本方法所用的药物组合物包括药学上可接受的载体中，本文所述的抗体或其抗原结合部位、双特异性分子或免疫缀合物，以及任选地一种或多种另外的预防剂或治疗剂。在某些实施例中，药物组合物包括药学上可接受的载体中，本文所述的有效量的抗体或其抗原结合部位，以及任选地一种或多种另外的预防剂或治疗剂。在某些实施例中，抗体是包含在药物组合物中的唯一活性成分。本文所述的药物组合物可用于降低FAM19A5活性，从而治疗心血管相关疾病或病症，如动脉粥样硬化。

药学上可接受的用于肠胃外制剂的载体包括：水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、多价合剂或螯合剂及其他药学上可接受的物质。水性媒介物的示例包括：氯化钠注射剂、林格注射剂、等渗右旋糖注射剂、无菌水注射剂、右旋糖和乳酸林格注射剂。非水性肠胃外媒介物包括：植物来源的固定油类、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，可以加入抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂，所述抗微生物剂包括苯酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(

80)。金属离子的多价合剂或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水混溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及用于pH值调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。

本方法所用的药物组合物经配制可用于任何个体施用途径。本文还考虑了肠胃外投药，其特征在于皮下、肌内或静脉注射。注射剂可以按常规形式制备，或者作为液体溶液，或者作为悬浮液，适合于注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或作为乳液。注射剂、溶液和乳液还含有一种或多种赋形剂。例如，合适的赋形剂有水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，需要施用的药物组合物也可含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂等试剂，例如乙酸钠、失水山梨醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。

用于抗体肠胃外施用的制剂包括：准备注射的无菌溶液、准备在使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶产品(如冻干粉)，包括皮下注射片剂、准备注射的无菌悬浮液、准备在使用前与媒介物组合的无菌干燥不溶产品以及无菌乳液。溶液可以是水性溶液，也可以是非水性溶液。

如果静脉内施用，合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以及含有增稠剂和增溶剂(如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物)的溶液。

用于局部和全身施用的包括抗体的局部混合物根据所述步骤进行制备。由此得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并可配制成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾、栓剂、绷带、皮肤贴剂或任何其他适合于局部施用的制剂。

本文所述的抗体或其抗原结合部位可以配制成局部施用气雾剂，例如通过吸入(参见例如美国专利号4,044,126、4,414,209和4,364,923，其中介绍了用于递送可用于治疗炎性疾病(特别是哮喘)的类固醇的气雾剂)。这些用于呼吸道施用的制剂可以用于喷雾器的气雾剂或溶液形式存在，或者作为用于吹入的微细粉末存在(单独存在或与乳糖等惰性载体组合)。在这种情况下，在一个实施例中，制剂颗粒直径小于50微米，在一个实施例中，制剂颗粒直径小于10微米。

对本方法有用的抗体或其抗原结合部位经配制可用于局部施用，例如以凝胶、乳霜和洗液的形式在皮肤和黏膜上局部施用。局部施用考虑用于经皮递送，也用于粘膜施用，或用于吸入疗法。也可以单独施用抗体鼻用溶液，或与其他药学上可接受的赋形剂组合的抗体鼻用溶液。

本领域技术人员对经皮贴剂(包括离子电渗和电泳装置)十分熟悉，可用于施用抗体。例如，美国专利号6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中公开了这种贴剂。

在某些实施例中，包括本方法所用的抗体或其抗原结合部位的药物组合物为冻干粉，其可以重构，以便作为溶液、乳液及其他混合物施用。还可以将其重构并配制成固体或凝胶。通过将本文所述的抗体或其抗原结合部位或其药学上可接受的衍生物溶解在合适的溶剂中，制备冻干粉。在某些实施例中，冻干粉是无菌的。溶剂可含有提高稳定性的赋形剂，或粉末或由粉末制备的重构溶液的其他药理学组分。可以使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适的试剂。溶剂也可含有缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员知晓的其他此类缓冲剂，在一个实施例中，其pH约为中性。随后，对溶液进行无菌过滤，然后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，以提供所需的制剂。在一个实施例中，所得溶液将分配到小瓶中冻干。每个小瓶将含有单剂量或多剂量的化合物。冻干粉可以在适当的条件下储存，例如约4℃至室温。

该冻干粉经注射用水重构，提供用于肠胃外施用的制剂。重构时，将冻干粉加入到无菌水或其他合适的载体中。精确用量取决于所选用的化合物。可以从经验上确定用量。

本方法所用的抗体或其抗原结合部位、双特异性分子或免疫缀合物，以及本文提供的其他组合物经过配制后，还可以对需要接受治疗的个体的身体特定组织、受体或其他部位进行靶向。本领域技术人员熟悉很多这类靶向方法。本文考虑到了用于本发明组合物的所有这类靶向方法。有关靶向方法的非限制性示例，参见例如美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。在一个具体实施例中，对本方法有用的抗FAM19A5抗体或其抗原结合部位可用于治疗动脉粥样硬化和/或减少、改善或抑制与动脉粥样硬化相关的一种或多种症状(例如，总胆固醇、LDL、甘油三酯水平升高、HDL水平降低和/或斑块内氧化LDL诱导的泡沫细胞数量增加和/或滞留)。

用于体内施用的组合物可以采用无菌组合物。例如，通过无菌滤膜进行过滤即可轻松实现。

VIII.试剂盒

本文提供了试剂盒，所述试剂盒包括对本方法有用的一种或多种抗体，或其抗原结合部位、双特异性分子或其免疫缀合物。在一个具体实施例中，本文提供了一种药包或试剂盒，包括一个或多个容器，所述容器填充有对本方法有用的药物组合物的一种或多种成分，例如本文提供的一种或多种抗体或其抗原结合部位，可选使用说明书。在一些实施例中，试剂盒包含对本方法有用的药物组合物以及任何预防剂或治疗剂，如本文所述。

示例

示例1：对动脉粥样硬化小鼠模型体内施用

抗FAM19A5抗体后的体重评价

为了开始评估抗FAM19A5抗体治疗对动脉粥样硬化的影响，使用易患动脉粥样硬化的C57BL/6载脂蛋白E基因敲除(Apoe-/-)小鼠(美国杰克逊实验室)。简言之，对Apoe-/-小鼠进行为期5周的高脂肪(高胆固醇)饲养(TD.88137辐照完全卡路里饮食，42％脂肪总量，美国Halan Laboratories)，以诱导动脉粥样硬化。然后，每周静脉注射一次人IgG对照抗体(10mg/kg)或抗FAM19A5抗体(克隆“3-2”)，共注射6周。以两种不同的浓度：(5mg/kg)或(10mg/kg)，对相关小鼠施用抗FAM19A5抗体。以正常(即规律饮食(+40RMM-SP-10辐照完全饮食，15.2％蛋白质，法国SAFE Inc.))健康小鼠作为对照组。在整个实验过程中，正常和高胆固醇小鼠仍保持各自的饮食。在整个治疗期间，对体重和一般临床观察进行监测。最后一次抗体给药后一周，处死不同治疗组的小鼠进行进一步分析。表8提供了不同的治疗组。

表8.治疗组

组别	治疗
		第1组	未治疗；健康动物
第2组	抗IgG对照抗体(10mg/kg)
		第3组	抗FAM19A5抗体(5mg/kg)
第4组	抗FAM19A5抗体(10mg/kg)

如表9(下文)和图1所示，与规律饮食的动物(第1组)相比，接受高脂肪饮食的动物在实验过程中体重均有所增加。第1组、第3组和第4组动物在整个实验期间(即42天)均存活下来。然而，在第2组(用对照人IgG抗体治疗的高胆固醇血症小鼠)中，3/10的小鼠在实验结束时已经死亡。两只死亡小鼠在死前表现出异常症状(如痉挛和姿势步态异常)。不同治疗组小鼠之间未观察到其他明显异常情况。

表9.平均体重

与G1 vs G2-G4显著不同(方差分析(ANOVA)，Fisher PLSD事后检验：*；p<0.05)

以上结果表明，抗FAM19A5抗体的施用对高胆固醇血症动物的体重无显著影响。然而，用对照抗人IgG对照抗体治疗的高胆固醇血症组的三只死亡小鼠证明，抗FAM19A5治疗可以提高存活率。

示例2：抗FAM19A5抗体治疗对LDL水平的影响评价

为了评估抗FAMI9A5抗体治疗对LDL水平的影响，本文还使用了示例1中所述的高胆固醇血症小鼠。简言之，最后一次抗体给药后大约一周(即首次抗体给药后第7周)处死不同组的小鼠。腹静脉采血(～1mL)，用EDTA-2K处理，离心(～3000rpm，室温下持续10分钟)，去除血浆。然后，测定小鼠的LDL水平。

如表10(下表)所示，与用人IgG对照抗体治疗的小鼠(第2组)相比，用抗FAM19A5抗体治疗的高胆固醇血症小鼠(第3组和第4组)的LDL水平有了适度降低。(另见图2)。

表10.LDL的血浆浓度

组别	LDL(mg/dL)
		G1	179.2±26.8
G2	828.6±66.7
		G3	757.4±153.0
G4	757.8±100.1

以上结果表明，通过降低高胆固醇血症动物血液中的LDL水平，抗FAM19A5治疗可以有助于治疗动脉粥样硬化。LDL水平的降低可以转化为血液中总胆固醇水平的降低。

示例3：抗FAM19A5抗体治疗对巨噬细胞向主动脉粥样硬化病变部位迁移的影响的免疫组织化学分析

巨噬细胞对死亡细胞和氧化LDL的吞噬作用对动脉粥样硬化斑块的清除有重要作用。因此，为了确定抗FAMI9A5治疗对血管粥样硬化病变部位的单核细胞/巨噬细胞的聚积和/或吞噬特性是否有任何影响，在上述示例1中所述的高胆固醇血症小鼠的主动脉中，对CD68和CD146的表达进行了评估。CD68和CD146是常用于检测组织内富脂肪的巨噬细胞(泡沫细胞)的标志物。

简言之，最后一次抗体给药后大约一周(即首次抗体给药后第7周)处死不同组的小鼠。在从动物身上分离心脏和主动脉之前，先用PBS进行心脏灌注，再用4％多聚甲醛进行心脏灌注。取心脏和主动脉，用10％中性福尔马林固定。然后，用CD68和CD146对组织样品进行染色，测定组织样品总病斑面积中是否存在泡沫细胞或富脂肪的巨噬细胞。

如图3A-3D所示，与正常健康小鼠(第1组)相比，高胆固醇血症小鼠(第2、3和4组)主动脉中CD68和CD146的表达增加。这种增加在用抗FAM19A5抗体治疗的高胆固醇血症小鼠中要更明显。

这个结果表明，抗FAM19A5抗体可以促进高胆固醇血症动物主动脉内表达CD68和CD146的富脂肪的巨噬细胞(泡沫细胞)向动脉粥样硬化病变部位的迁移和活化。

示例4：抗FAM19A5抗体治疗对吞噬细胞的影响评价BV2细胞的能力

为了评估抗FAM19A5抗体治疗对巨噬细胞功能是否有影响，使用了BV细胞(永生化的小鼠小胶质细胞系)。简言之，将BV2细胞(4×10³/100μL/孔)接种到96孔板上，并在37℃、5％CO₂条件下孵育6小时。然后，用人FAM19A5-Fc蛋白(0.25μM，批号170815)单独或结合不同浓度(25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL或3.125μg/mL)的抗FAM19A5抗体(克隆“1-30”；批号A5m180831)处理BV2细胞。处理后的细胞在37℃、5％CO2条件下再孵育16小时。孵育后，向细胞(15μg/100μL/孔)中加入PHRODOTMGreen大肠杆菌BioParticles(赛默飞世尔，P35366)。然后，每隔1小时测量一次绿色荧光强度，使用

(赛多利斯Sartorius)观察BioParticles的吞噬摄取。

如图4A和4B所示，用人FAM19A5-Fc蛋白处理BV2细胞，抑制BV2细胞的吞噬能力。然而，人FAM19A5-Fc蛋白和抗FAM19A5抗体结合处理BV2细胞恢复了具有浓度依赖性的吞噬作用。与对照组(即仅人FAM19A5-Fc蛋白)相比，在用BioParticles处理后约9小时，使用浓度3.125、6.25、12.5和25μg/mL的抗FAM19A5抗体观察到的吞噬作用分别为66％、68％、80％、91％和104％。

上述结果表明，经FAM19A5蛋白处理后，抗FAM19A5抗体能够有效恢复BV2细胞的吞噬能力。总的来说，上述示例表明，抗FAM19A5抗体治疗可以同时增强高胆固醇血症动物充满脂质的巨噬细胞的迁移(例如迁移到血管壁上的动脉粥样硬化病变部位)和功能(例如吞噬作用)特性。在不受任何一种理论的约束的情况下，这种巨噬细胞在从循环中摄取LDL方面可起到重要作用，从而降低血液中的LDL水平。

示例5：抗FAM19A5抗体治疗对BV2细胞对氧化LDL的吞噬作用的影响评价

为了进一步评估抗FAM19A5抗体对巨噬细胞功能的影响，将对抗FAM19A5抗体治疗后BV2细胞吞噬氧化LDL的能力进行评估。BV2细胞将接种在96孔板上，单独用人FAM19A5-Fc蛋白(0.25μM，批号170815)或与不同浓度的抗FAM19A5抗体结合，处理BV2细胞。BV2细胞将在37℃、5％CO2条件下孵育。然后，向细胞中加入Ox-LDL(购自位于英国牛津附近Kidlington的AbD Serotec公司)。用油红O测定Ox-LDL的细胞内容物。每隔1小时测量一次油红O强度，使用

(Sartorius)观察Ox-LDL的吞噬摄取。

示例6：抗FAM19A5抗体对斑块的治疗作用评估形成

为了评估抗FAMI9A5抗体对动脉粥样硬化相关斑块形成的影响，将使用易患动脉粥样硬化的C57BL/6载脂蛋白E基因敲除(Apoe-/-)小鼠(美国杰克逊实验室)。如示例1所述，高脂饮食动物会诱发动脉粥样硬化，之后用人IgG对照抗体行治疗，也可用抗FAM19A5抗体进行治疗。最后一次治疗后，处死小鼠，并用油红O染色评估沿血管壁堆积的斑块。

示例7：抗FAM19A5抗体对BV2细胞TNF-α切片的治疗作用评价

为了进一步了解抗FAM19A5抗体对动脉粥样硬化相关巨噬细胞的治疗作用，将BV2细胞接种在96孔板(5×10³个细胞/孔)上，并在37℃下、5％CO₂环境中孵育6小时。然后用以下物质处理细胞：(i)单独使用5μL LPS(0.5μg/mL)、(ii)5μL LPS(0.5μg/mL)+5μLFAM19A5-Fc蛋白(10μg/mL)和(iii)5μL LPS(0.5μg/mL)+5μL FAM19A5-Fc蛋白(10μg/mL)+不同浓度的抗FAM19A5抗体(克隆“1-30”)。抗FAM19A5抗体的最终浓度如下：100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.125μg/mL、1.5625μg/mL和0.78125μg/mL。处理后的细胞在37℃下、5％CO2环境中再孵育16-18小时。孵育后，细胞以3000rpm离心处理3分钟。然后，收集不同孔的上清液，并采用Quantikine ELISA小鼠TNF-α免疫测定法(研发生物系统，类别号SMTA00B)评估样品中的TNF-α浓度。

如图5所示，与对照细胞(即单独用LPS处理的细胞)相比，经LPS刺激后，FAM19A5-Fc蛋白大大增加了BV2细胞所产生的TNF-α量。当细胞中加入抗FAMI9A5抗体时，会抑制这种增强效应。在抗FAM19A5抗体浓度12.5μg/mL(IC₅₀＝11.5μg/mL)下开始，观察抑制作用。

以上结果证明，本文公开的抗FAMI9A5抗体能够有效中和FAM19A5蛋白活性，从而抑制和/或降低FAM19A5蛋白对动脉粥样硬化相关巨噬细胞的促炎诱导效应。

示例8：抗FAMI9A5抗体治疗对周围巨噬细胞的影响评估

为了评估抗FAMI9A5抗体治疗对周围巨噬细胞的影响，对小鼠骨髓源巨噬细胞(“m-BMDM”)吞噬凋亡细胞的能力进行了评估。

为了生成凋亡细胞，分离小鼠胸腺细胞，并暴露在2Gy的电离辐射下，细胞浓度恒定，即1.0×10⁶个胸腺細胞/mL。采用流式细胞仪进行膜联蛋白阳性和碘化丙啶阴性染色或TUNEL染色，评估细胞的凋亡状态。当约60-70％的细胞凋亡时，使用PHRODOTM(Invitrogen)标记细胞，并用于如下所述的细胞吞噬试验。

为了测定吞噬作用，将m-BMDM接种在24孔板(2×10⁵个细胞/孔)上，过夜孵育。然后，在以下物质存在的情况下，用含2％FBS的DMEM/F12饥饿培养30分钟，并用PHRODOTM标记的凋亡胸腺细胞(如上所述)进行孵育(4.0×10⁶个细胞/孔)：(i)对照Fc、(ii)FAM19A5-Fc蛋白、(iii)人IgG对照抗体、(iv)3-2抗FAM19A5抗体和(v)1-65抗FAM19A5抗体。不同的治疗组如表11(下面)所示。孵育后，用PBS清洗细胞，胰蛋白酶化处理，再悬浮于含1％NaN3的冷培养基中，用流式细胞仪进行检测。利用前向和侧向散射参数，区分未吞噬的靶细胞和吞噬细胞。使用FlowJo软件，对数据进行分析。将荧光信号阳性BMDM视为吞噬细胞吞噬靶细胞。

表11.治疗组

如图6A、图6B和图8所示，与未经FAM19A5-Fc蛋白处理的m-BMDM相比，FAM19A5-Fc蛋白抑制了m-BMDM吞噬凋亡胸腺细胞的能力(例如，参见图6A中A3和A4与A5和A6的比较)。然而，当细胞也使用抗FAM19A5抗体(3-2和1-65抗体)治疗时，m-BMDM的吞噬能力与未经FAM19A5-Fc蛋白处理的对应细胞相当(例如，参见图7A中的B5和B6与图6A中的A3和A4)，这表明抗FAM19A5抗体(特别是在50nM浓度下)有效中和了FAM19A5-Fc蛋白的活性。

上述结果证实了先前通过BV2细胞观察到的结果(参见示例4)，证明施用抗FAMI9A5抗体(例如本文公开的抗体)也可以改善周围巨噬细胞的功能特性(例如吞噬作用)，可有助于动脉粥样硬化的治疗。

应当理解，具体实施方式部分而非总结和摘要部分旨在对权利要求做出解释。总结和摘要部分可以阐述发明人所考虑的本公开的一个或多个而非所有示例性实施例，因此并非旨在以任何方式限制本公开和所附权利要求。

上文借助功能构建块对本公开进行了说明，同时举例说明了规定功能及其关系的实现。为了便于描述，本文任意定义了这些功能构建块的边界。只要适当地执行规定功能及其关系，就可以定义替代边界。

上述对具体实施例的描述将充分揭示本公开的一般性质，使其他人可以通过应用本领域技术范围内的知识，轻松修改和/或改编这些具体实施例，使其适应各种应用场合，而无过度实验，且不脱离本公开的一般概念。因此，基于本文提出的教导和指导，此类改编和修改旨在进入所公开的实施例的等效物的含义和范围内。应当理解，本文的措辞或术语目的在于描述而非限制，使技术人员能够根据教导和指导对本说明书的术语或措辞做出解释。

本公开的广度和范围不应受限于任何上述示例性实施例，而应当仅依照以下发明要求保护范围及其等同物予以定义。

就所有目的而言，本文引用的所有出版物、专利、专利申请、互联网站点和登录号/数据库序列(同时包括多核苷酸和多肽序列)通过引用整体并入本文，其程度如同具体单独指明，将每个单独的出版物、专利、专利申请、互联网站点或登录号/数据库序列通过引用方式并入。

序列表

<110> 纽洛可科学有限公司

<120> 抗FAM19A5抗体治疗动脉粥样硬化的用途

<130> 3763.015PC01/C-K/DKC

<150> US 62/785,569

<151> 2018-12-27

<160> 273

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 132

<212> PRT

<213> Homo Sapiens

<400> 1

Met Ala Pro Ser Pro Arg Thr Gly Ser Arg Gln Asp Ala Thr Ala Leu

1 5 10 15

Pro Ser Met Ser Ser Thr Phe Trp Ala Phe Met Ile Leu Ala Ser Leu

20 25 30

Leu Ile Ala Tyr Cys Ser Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val

35 40 45

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

50 55 60

Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

65 70 75 80

Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp

85 90 95

Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile

100 105 110

Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

115 120 125

Thr Thr Val Ser

130

<210> 2

<211> 125

<212> PRT

<213> Homo Sapiens

<400> 2

Met Gln Leu Leu Lys Ala Leu Trp Ala Leu Ala Gly Ala Ala Leu Cys

1 5 10 15

Cys Phe Leu Val Leu Val Ile His Ala Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln

20 25 30

Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser

35 40 45

Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg

50 55 60

Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp

65 70 75 80

Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu

85 90 95

Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys

100 105 110

Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr Thr Thr Val Ser

115 120 125

<210> 3

<211> 53

<212> PRT

<213> Homo Sapiens

<400> 3

Met Tyr His His Arg Glu Trp Pro Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln

1 5 10 15

Trp Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu

20 25 30

Ile Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys

35 40 45

Thr Thr Thr Val Ser

50

<210> 4

<211> 1501

<212> DNA

<213> Homo Sapiens

<400> 4

ggcggcggag gatggcgcgc gcggggcccg cacgtggagg ccggcgcggg ggcgcgggca 60

gggccggctg ctgagacgcg ctgctgcccc ccgcgcgggc gccgcggctt caatggcgcc 120

atcgcccagg accggcagcc ggcaagatgc gaccgccctg cccagcatgt cctcaacttt 180

ctgggcgttc atgatcctgg ccagcctgct catcgcctac tgcagtcagc tggccgccgg 240

cacctgtgag attgtgacct tggaccggga cagcagccag cctcggagga cgatcgcccg 300

gcagaccgcc cgctgtgcgt gtagaaaggg gcagatcgcc ggcaccacga gagcccggcc 360

cgcctgtgtg gacgcaagaa tcatcaagac caagcagtgg tgtgacatgc ttccgtgtct 420

ggagggggaa ggctgcgact tgttaatcaa ccggtcaggc tggacgtgca cgcagcccgg 480

cgggaggata aagaccacca cggtctcctg acaaacacag cccctgaggg ggccccggga 540

gtggccttgg ctccctggag agcccacgtc tcagccacag ttctccactc gcctcggact 600

tcacccgttc tctgccgccc gcccactccg tttccctgtg gtccgtgaag gacggcctca 660

ggccttggca tcctgagctt cggtctgtcc agccgacccg aggaggccgg actcagacac 720

ataggcgggg ggcggcacct ggcatcagca atacgcagtc tgtgggagcc cggccgcgcc 780

cagcccccgc cgaccgtggc gttggccctg ctgtcctcag aggaggagga ggaggaggca 840

gctccggcag ccacagaagg ctgcagccca gcccgcctga gacacgacgc ctgccccagg 900

ggactgtcag gcacagaagc ggcctcctcc cgtgccccag actgtccgaa ttgcttttat 960

tttcttatac tttcagtata ctccatagac caaagagcaa aatctatctg aacctggacg 1020

caccctcact gtcagggtcc ctggggtcgc ttgtgcgggc gggagggcaa tggtggcaga 1080

gacatgctgg tggccccggc ggagcggaga gggcggccgt ggtggaggcc tccaccccag 1140

gagcaccccg cacaccctcg gaggacgggc ttcggctgcg cggaggccgt ggcacacctg 1200

cgggaggcag cgacggcccc cacgcagacg ccgggaacgc aggccgcttt attcctctgt 1260

acttagatca acttgaccgt actaaaatcc ctttctgttt taaccagtta aacatgcctc 1320

ttctacagct ccatttttga tagttggata atccagtatc tgccaagagc atgttgggtc 1380

tcccgtgact gctgcctcat cgatacccca tttagctcca gaaagcaaag aaaactcgag 1440

taacacttgt ttgaaagaga tcattaaatg tattttgcaa agcccaaaaa aaaaaaaaaa 1500

a 1501

<210> 5

<211> 14

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Epitope F1

<400> 5

Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val Thr Leu Asp Arg

1 5 10

<210> 6

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Epitope F2

<400> 6

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Cys

20

<210> 7

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Epitope F3

<400> 7

Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

1 5 10 15

Ala Arg Pro Ala

20

<210> 8

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Epitope F4

<400> 8

Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp

1 5 10 15

Cys Asp Met Leu

20

<210> 9

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Epitope F5

<400> 9

Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile

1 5 10 15

Asn Arg Ser Gly

20

<210> 10

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Epitope F6

<400> 10

Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

1 5 10 15

Thr Thr Val Ser

20

<210> 11

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13 VH-CDR1

<400> 11

Ser His Gly Met Phe

1 5

<210> 12

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13; 2-13D; 2-13D-37; 2-13D-37-1.5W-41; 2-13D-37-3W-16 VH-CDR2

<400> 12

Glu Ile Thr Asn Asp Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Gly Ser Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 13

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13; 2-13D; 2-13D-37 VH-CDR3

<400> 13

Ser Thr Tyr Glu Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp Thr Gly

1 5 10 15

Gln Ile Asp Ala

20

<210> 14

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2 VH-CDR1

<400> 14

Ser Phe Asn Met Phe

1 5

<210> 15

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2 VH-CDR2

<400> 15

Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val Arg

1 5 10 15

Gly

<210> 16

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2; 1-7A-IT; Low-PI; 1-30; 1-17; 1-32; 4-11; 6-10 VH-CDR3

<400> 16

Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val Asp Ser

1 5 10 15

Ala Gly Glu Ile Asp Ala Asp Ala

20

<210> 17

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65; SS01-13; SS01-13-s5; S5-2.GKNG VH-CDR1

<400> 17

Ser Tyr Gln Met Gly

1 5

<210> 18

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65; SS01-13 VH-CDR2

<400> 18

Val Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser

1 5 10

<210> 19

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65; SS01-13; SS01-13-s5; S5-2.GKNG VH-CDR3

<400> 19

Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala

1 5 10

<210> 20

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 VH-CDR1

<400> 20

Gly Phe Asp Phe Ser Asp Tyr Gly

1 5

<210> 21

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 VH-CDR2

<400> 21

Ile Arg Ser Asp Gly Ser Asn Pro

1 5

<210> 22

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 VH-CDR3

<400> 22

Ala Lys Asp Gly Asn Gly Tyr Cys Ala Leu Asp Ala Tyr Arg Ser Gly

1 5 10 15

Gly Tyr Ser Cys Gly Val Tyr Pro Gly Ser Ile Asp Ala

20 25

<210> 23

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13 VL-CDR1

<400> 23

Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly

1 5

<210> 24

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13; 2-13D; 2-13D-37; 2-13D-37-1.5W-41; 2-13D-37-3W-16 VL-CDR2

<400> 24

Trp Asp Asp Glu Arg Pro Ser

1 5

<210> 25

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13; 2-13D; 2-13D-37; 2-13D-37-1.5W-41; 2-13D-37-3W-16 VL-CDR3

<400> 25

Gly Thr Glu Asp Ile Ser Gly Thr Ala Gly Val

1 5 10

<210> 26

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2; 1-7A-IT; 1-17; 1-32; 4-11; 6-10 VL-CDR1

<400> 26

Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr Gly

1 5 10

<210> 27

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2 VL-CDR2

<400> 27

Glu Ser Asn Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 28

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2; 1-7A-IT VL-CDR3

<400> 28

Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asn Gly Gly Ile

1 5 10

<210> 29

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65 VL-CDR1

<400> 29

Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly

1 5 10

<210> 30

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65 VL-CDR2

<400> 30

Trp Asn Asp Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 31

<211> 14

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65; ss01-13; SS01-13-S5; S5-2.GKNG VL-CDR3

<400> 31

Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly Tyr Val Gly Val

1 5 10

<210> 32

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 VL-CDR1

<400> 32

Gly Tyr Gly Tyr Gly

1 5

<210> 33

<211> 3

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 VL-CDR2

<400> 33

Gln Asn Asp

1

<210> 34

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 VL-CDR3

<400> 34

Gly Ser Glu Asp Ser Ser Thr Leu Ala Gly Ile

1 5 10

<210> 35

<211> 129

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13 Antibody VH

<400> 35

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His

20 25 30

Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

35 40 45

Ala Glu Ile Thr Asn Asp Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Gly Ser Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Glu Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp

100 105 110

Thr Gly Gln Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser

115 120 125

Ser

<210> 36

<211> 131

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2 Antibody VH

<400> 36

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

20 25 30

Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

35 40 45

Ala Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val

50 55 60

Arg Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Asn Pro Gly Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val

100 105 110

Asp Ser Ala Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile

115 120 125

Val Ser Ser

130

<210> 37

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65 Antibody VH

<400> 37

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp

100 105 110

Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser

115 120

<210> 38

<211> 136

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 Antibody VH

<400> 38

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ala Ile Arg Ser Asp Gly Ser Asn Pro Ser Tyr Gly Ser Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Lys Asp Asn Gly Arg Ser Thr Val Arg

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Gly Asn Gly Tyr Cys Ala Leu Asp Ala Tyr Arg Ser Gly

100 105 110

Gly Tyr Ser Cys Gly Val Tyr Pro Gly Ser Ile Asp Ala Trp Gly His

115 120 125

Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser

130 135

<210> 39

<211> 104

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13 Antibody VL

<400> 39

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp Phe Gln Gln

20 25 30

Lys Ser Pro Gly Ser Ala Leu Val Thr Val Ile Tyr Trp Asp Asp Glu

35 40 45

Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ala Leu Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Asn Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala Val

65 70 75 80

Tyr Phe Cys Gly Thr Glu Asp Ile Ser Gly Thr Ala Gly Val Phe Gly

85 90 95

Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100

<210> 40

<211> 108

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2 Antibody VL

<400> 40

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr

20 25 30

Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ser Asn Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala

65 70 75 80

Asp Asp Glu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asn Gly

85 90 95

Gly Ile Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 41

<211> 110

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65 Antibody VL

<400> 41

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp

20 25 30

Tyr Gln Gln Lys Ser Pro Ser Ser Ala Pro Leu Thr Val Ile Tyr Trp

35 40 45

Asn Asp Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys

50 55 60

Ser Gly Ser Thr His Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp

65 70 75 80

Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly

85 90 95

Tyr Val Gly Val Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 42

<211> 104

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 Antibody VL

<400> 42

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Leu Glu Gly Thr Val

1 5 10 15

Glu Ile Thr Cys Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln

20 25 30

Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Gln Asn Asp Lys

35 40 45

Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Val Glu Asp Glu Ala Val

65 70 75 80

Tyr Tyr Cys Gly Ser Glu Asp Ser Ser Thr Leu Ala Gly Ile Phe Gly

85 90 95

Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100

<210> 43

<211> 387

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13 Antibody VH

<400> 43

gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60

gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagc agccatggca tgttctgggt gcgacagacg 120

cccggcaagg ggttggaata tgtcgctgaa attaccaatg atggtagtgg cacaaactac 180

gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 240

ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc cagatctact 300

tatgaatgtc ctggtggttt tagttgttgg ggtgatactg gtcaaataga cgcatggggc 360

cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 387

<210> 44

<211> 393

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2 Antibody VH

<400> 44

gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60

gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagc agcttcaaca tgttctgggt gcgacaggcg 120

cccggcaagg ggctggaata cgtcgctcaa attagcagca gtggtagtag cacaaactac 180

gcacccgcgg tgaggggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 240

ctgcagctga acaaccccgg ggctgaagac accggcacct actactgcgc caaaagtagt 300

tatgactgtc cttacggtca ttgtagtagt ggtgttgata gtgctggtga gatcgacgca 360

tggggccacg ggaccgaagt catcgtctcc tcc 393

<210> 45

<211> 366

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65 Antibody VH

<400> 45

gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60

gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagc agctatcaga tgggctgggt gcgacaggcg 120

cccggcaagg ggctggaatg ggtcggtgtt attaacaaga gtggtagtga cacatcatac 180

gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 240

ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc caaaggttct 300

gctagttata taactgctgc taccatcgac gcatggggcc acgggaccga agtcatcgtc 360

tcctcc 366

<210> 46

<211> 408

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 Antibody VH

<400> 46

gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60

gtctgcaagg cctccgggtt cgacttcagc gattatggca tgggttgggt gcgacaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggttgctgct attagaagtg atggtagtaa cccatcatac 180

gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgaaggaca acgggcgaag cacagtgagg 240

ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accgccacct actactgcgc caaggatggt 300

aatggttact gtgctctcga tgcttatcgt agtggtggtt atagttgtgg tgtttatcct 360

ggtagcatcg acgcatgggg ccacgggacc gaagtcatcg tctcctcc 408

<210> 47

<211> 312

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13 Antibody VL

<400> 47

gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gataacctgc 60

tccgggggta gctatagcta tggctggttc cagcagaagt ctcctggcag tgcccttgtc 120

actgtgatct actgggatga tgagagaccc tcggacatcc cttcacgatt ctccggtgcc 180

ctatccggct ccacaaacac attaaccatc actggggtcc aagccgacga cgaggctgtc 240

tatttctgtg ggactgaaga catcagcggc actgctggtg tatttggggc cgggacaacc 300

ctgaccgtcc tg 312

<210> 48

<211> 324

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 3-2 Antibody VL

<400> 48

gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60

tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtaccagca gaaggcacct 120

ggcagtgccc ctgtcactct gatctatgaa agcaacaaga gaccctcgga catcccttca 180

cgattctccg gttccacatc tggctccaca gccacactaa ccatcactgg ggtccaagcc 240

gatgacgagg ctatctatta ctgtgggagc tgggacagta gcaatggtgg tatatttggg 300

gccgggacaa ccctgaccgt ccta 324

<210> 49

<211> 331

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-65 Antibody VL

<400> 49

ggccctgact cagccgtcct cggtgtcagc aaaccctggg gaaactgtca agatcacctg 60

ctccgggggt ggtagcagtg gctatggtta tggctggtat cagcagaagt cacctagcag 120

tgcccctctc actgtgatct actggaacga caagagaccc tcggacatcc cttcacgatt 180

ctccggttcc aaatccggct ccacacacac attaaccatc actggggtcc aagccgagga 240

cgaggctgta tatttctgtg ggaatgatga ctacagcagt gatagtggat atgtcggtgt 300

atttggggcc gggacaaccc tgaccgtcct a 331

<210> 50

<211> 312

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-28 Antibody VL

<400> 50

gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacctggaag gaaccgtcga gatcacctgc 60

tccgggagtg gctatggtta tggctggtat cagcagaagt ctcctggcag tgcccctgtc 120

actgtgatct atcagaacga caagagaccc tcggacatcc cttcacgatt ctccggttcc 180

aaatccggct ccacgggcac attaaccatc actggggtcc aagtcgagga cgaggctgtc 240

tattactgtg ggagtgaaga cagcagcact cttgctggta tatttggggc cgggacaacc 300

ctgaccgtcc ta 312

<210> 51

<211> 100

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> M3 mutant

<400> 51

Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val

1 5 10 15

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Ile Glu Glu Arg Ser Gln

20 25 30

Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

35 40 45

Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp

50 55 60

Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile

65 70 75 80

Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

85 90 95

Thr Thr Val Ser

100

<210> 52

<211> 100

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> M4 mutant

<400> 52

Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val

1 5 10 15

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

20 25 30

Thr Val Lys Cys Ser Cys Phe Pro Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

35 40 45

Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp

50 55 60

Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile

65 70 75 80

Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

85 90 95

Thr Thr Val Ser

100

<210> 53

<211> 100

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> M5 mutant

<400> 53

Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val

1 5 10 15

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

20 25 30

Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

35 40 45

Asn Lys Pro Ser Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp

50 55 60

Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile

65 70 75 80

Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

85 90 95

Thr Thr Val Ser

100

<210> 54

<211> 100

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> M6 mutant

<400> 54

Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val

1 5 10 15

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

20 25 30

Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

35 40 45

Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Leu Gln Arg Trp Trp

50 55 60

Cys Gln Met Glu Leu Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile

65 70 75 80

Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

85 90 95

Thr Thr Val Ser

100

<210> 55

<211> 100

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> M7 mutant

<400> 55

Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val

1 5 10 15

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

20 25 30

Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

35 40 45

Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp

50 55 60

Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Glu Cys Lys Thr Leu Pro

65 70 75 80

Asp Asn Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

85 90 95

Thr Thr Val Ser

100

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Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

35 40 45

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50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

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Gly Cys Asp Leu Leu Ile Asn Arg

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<213> Artificial Sequence

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-02-BSA (#2)

<400> 74

Thr Leu Ala Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Cys

20

<210> 75

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-03-BSA (#3)

<400> 75

Thr Leu Asp Arg Ala Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Cys

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-04-BSA (#4)

<400> 76

Thr Leu Asp Arg Asp Ala Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Cys

20

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<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-05-BSA (#5)

<400> 77

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ala Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

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Thr Ala Arg Cys

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-06-BSA (#6)

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Thr Ala Arg Cys

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-07-BSA (#7)

<400> 79

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Ala Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

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20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-08-BSA (#8)

<400> 80

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Thr Ala Arg Cys

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-09-BSA (#9)

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Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Ala Ile Ala Arg Gln

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Thr Ala Arg Cys

20

<210> 82

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

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<400> 82

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ala Ala Arg Gln

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20

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<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-11-BSA (#11)

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20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-12-BSA (#12)

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20

<210> 85

<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> F2-12-BSA (#13)

<400> 85

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Cys

20

<210> 86

<211> 100

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Wild-type FAM19A5 Isoform 2 (without signal peptide)

<400> 86

Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val

1 5 10 15

Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

20 25 30

Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

35 40 45

Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp

50 55 60

Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile

65 70 75 80

Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

85 90 95

Thr Thr Val Ser

100

<210> 87

<211> 100

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> M1 mutant

<400> 87

Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Val Ile

1 5 10 15

Ala Ala His Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

20 25 30

Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

35 40 45

Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp

50 55 60

Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile

65 70 75 80

Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

85 90 95

Thr Thr Val Ser

100

<210> 88

<211> 100

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> M2 mutant

<400> 88

Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val

1 5 10 15

Thr Leu Asp Arg Cys Cys Asn Lys Asn Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln

20 25 30

Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg

35 40 45

Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp

50 55 60

Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile

65 70 75 80

Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr

85 90 95

Thr Thr Val Ser

100

<210> 89

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VH CDR1

<400> 89

Thr Tyr Ala Val Thr

1 5

<210> 90

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VH CDR2

<400> 90

Tyr Ile Asn Trp Arg Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 91

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VH CDR3

<400> 91

Asp Ala Ser Ser Gly Ala Ala Phe Gly Ser Tyr Gly Met Asp Pro

1 5 10 15

<210> 92

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VL CDR1

<400> 92

Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ser

1 5 10

<210> 93

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VL CDR2

<400> 93

Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser

1 5

<210> 94

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VL CDR3

<400> 94

Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Thr Asn Val Trp Asn Ala

1 5 10

<210> 95

<211> 6

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13B4 VH CDR1

<400> 95

Ser Ser Asn Trp Trp Ser

1 5

<210> 96

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13B4 VH CDR2

<400> 96

Glu Ile Tyr His Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Gly

1 5 10 15

<210> 97

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13B4 VH CDR3

<400> 97

Trp Gln Leu Val Gly Gly Leu Asp Val

1 5

<210> 98

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13B4 VL CDR1

<400> 98

Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Val Tyr Ala Ser

1 5 10

<210> 99

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13B4 VL CDR2

<400> 99

Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 100

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13B4 VL CDR3

<400> 100

Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val

1 5

<210> 101

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13F7 VH CDR1

<400> 101

Gly Tyr Ser Trp Thr

1 5

<210> 102

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13F7 VH CDR2

<400> 102

Glu Ile Ser His Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 103

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13F7 VH CDR3

<400> 103

Ala Leu Arg Gly Thr Tyr Ser Arg Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10 15

<210> 104

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13F7 VL CDR1

<400> 104

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

1 5 10 15

<210> 105

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13F7 VL CDR2

<400> 105

Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 106

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13F7 VL CDR3

<400> 106

Met Gln Ala Arg Gln Thr Pro Leu Thr

1 5

<210> 107

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 15A9 VH CDR1

<400> 107

Ser Tyr Tyr Trp Ser

1 5

<210> 108

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 15A9 VH CDR2

<400> 108

Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 109

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 15A9 VH CDR3

<400> 109

Val Asn Pro Phe Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val

1 5 10

<210> 110

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 15A9 VL CDR1

<400> 110

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ser Leu Asn

1 5 10

<210> 111

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 15A9 VL CDR2

<400> 111

Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 112

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 15A9 VL CDR3

<400> 112

Gln Glu Ser Ala Ser Ile Pro Arg Thr

1 5

<210> 113

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A03 VH CDR1

<400> 113

Ser Asp Tyr Met Ser

1 5

<210> 114

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A03 VH CDR2

<400> 114

Ile Ile Tyr Pro Ser Thr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 115

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A03 VH CDR3

<400> 115

Gly Ser Asn Trp Ser Ser Gly Met Asn Leu

1 5 10

<210> 116

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A03 VL CDR1

<400> 116

Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly Ile Ser

1 5 10

<210> 117

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A03 VL CDR2

<400> 117

Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 118

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A03 VL CDR3

<400> 118

Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Ser Ser Thr Gly Leu Thr

1 5 10

<210> 119

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A08 VH CDR1

<400> 119

Thr Tyr Tyr Met Ser

1 5

<210> 120

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A08 VH CDR2

<400> 120

Ile Val Tyr Pro Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 121

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A08 VH CDR3

<400> 121

Gly Asp Ser Phe Gly Tyr Gly Leu

1 5

<210> 122

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A08 VL CDR1

<400> 122

Thr Ala Asp Thr Leu Ser Arg Ser Tyr Ala Ser

1 5 10

<210> 123

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A08 VL CDR2

<400> 123

Arg Asp Thr Ser Arg Pro Ser

1 5

<210> 124

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A08 VL CDR3

<400> 124

Ala Thr Ser Asp Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Gln Tyr Val

1 5 10

<210> 125

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-F02 VH CDR1

<400> 125

Asn Tyr Tyr Met Gly

1 5

<210> 126

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-F02 VH CDR2

<400> 126

Ile Ile Tyr Ala Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 127

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-F02 VH CDR3

<400> 127

Ile Asp Ile Gly Val Gly Asp Tyr Gly Trp Ala Tyr Asp Arg Leu Asp

1 5 10 15

Leu

<210> 128

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-F02 VL CDR1

<400> 128

Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly Ile Ser

1 5 10

<210> 129

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-F02 VL CDR2

<400> 129

Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 130

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-F02 VL CDR3

<400> 130

Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Ser Ser Ile Thr

1 5 10

<210> 131

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A01 VH CDR1

<400> 131

Gly Tyr Tyr Met Ser

1 5

<210> 132

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A01 VH CDR2

<400> 132

Ile Ile Tyr Pro Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 133

<211> 15

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A01 VH CDR3

<400> 133

Val Ala Gly Tyr Val Gly Tyr Gly Tyr Glu Thr Phe Phe Asp Ile

1 5 10 15

<210> 134

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A01 VL CDR1

<400> 134

Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly Ile Ser

1 5 10

<210> 135

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A01 VL CDR2

<400> 135

Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 136

<211> 14

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A01 VL CDR3

<400> 136

Leu Gly Gly Val Thr Tyr Ser Ser Thr Gly Thr His Leu Thr

1 5 10

<210> 137

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A03 VH CDR1

<400> 137

Asn Tyr Asp Met Ser

1 5

<210> 138

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A03 VH CDR2

<400> 138

Phe Met Asp Thr Asp Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 139

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A03 VH CDR3

<400> 139

Arg Gly Ser Ser Tyr Tyr Gly Gly Ile Asp Ile

1 5 10

<210> 140

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A03 VL CDR1

<400> 140

Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Gly Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 141

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A03 VL CDR2

<400> 141

Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 142

<211> 14

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A03a VL CDR3

<400> 142

Gln Ser Pro Ala Tyr Asp Pro Ala Ala Tyr Val Gly Asn Ala

1 5 10

<210> 143

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F07 VH CDR1

<400> 143

Ser Tyr Tyr Met Asn

1 5

<210> 144

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F07 VH CDR2

<400> 144

Ile Ile Tyr Pro Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Gly Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 145

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F07 VH CDR3

<400> 145

Thr Val Ser Gly Tyr Phe Asp Ile

1 5

<210> 146

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F07 VL CDR1

<400> 146

Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Ala Leu Ala

1 5 10

<210> 147

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F07 VL CDR2

<400> 147

Gly Thr Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 148

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F07 VL CDR3

<400> 148

Gln Gly Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 149

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F11 VH CDR1

<400> 149

Ser Tyr Gly Val Ser

1 5

<210> 150

<211> 16

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F11 VH CDR2

<400> 150

Tyr Ile Ala Asn Asn Tyr Asn Pro His Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 151

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F11 VH CDR3

<400> 151

Asp Asn Tyr Gly Met Asp Pro

1 5

<210> 152

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F11 VL CDR1

<400> 152

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Lys Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 153

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F11 VL CDR2

<400> 153

Ala Ala Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 154

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F11 VL CDR3

<400> 154

Gln Gly Glu Phe Ser Cys Ser Ser Ala Asp Cys Asn Ala

1 5 10

<210> 155

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VH

<400> 155

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Ala

20 25 30

Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Tyr Ile Asn Trp Arg Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

65 70 75 80

Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp

85 90 95

Ala Ser Ser Gly Ala Ala Phe Gly Ser Tyr Gly Met Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 156

<211> 118

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13B4 VH

<400> 156

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Asn Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Glu Ile Tyr His Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Ser Val Asp Lys Thr Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gln Leu Val Gly Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 157

<211> 123

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13F7 VH

<400> 157

Gln Val Gln Leu Gln Glu Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Asn Ala Glu Ser Phe Asn Gly Tyr

20 25 30

Ser Trp Thr Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Ser His Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Ala Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ala Leu Arg Gly Thr Tyr Ser Arg Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 158

<211> 120

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 15A9 VH

<400> 158

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Asn Leu Lys Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Val Asn Pro Phe Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 159

<211> 116

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A03 VH

<400> 159

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asp Tyr

20 25 30

Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Ile Ile Tyr Pro Ser Thr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Met

65 70 75 80

Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly

85 90 95

Ser Asn Trp Ser Ser Gly Met Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 160

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A08 VH

<400> 160

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Tyr

20 25 30

Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Ile Val Tyr Pro Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Thr Ala Ser Thr Thr Val Asp Leu Met Ile Thr

65 70 75 80

Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Asp

85 90 95

Ser Phe Gly Tyr Gly Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser

<210> 161

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-F02 VH

<400> 161

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Tyr

20 25 30

Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Ile Ile Tyr Ala Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr

65 70 75 80

Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ile Asp

85 90 95

Ile Gly Val Gly Asp Tyr Gly Trp Ala Tyr Asp Arg Leu Asp Leu Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 162

<211> 121

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A01 VH

<400> 162

Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr

1 5 10 15

Pro Leu Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Phe Leu Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile

65 70 75 80

Thr Thr Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Val

85 90 95

Ala Gly Tyr Val Gly Tyr Gly Tyr Glu Thr Phe Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Leu

115 120

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<211> 116

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A03 VH

<400> 163

Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Tyr Asp

20 25 30

Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly

35 40 45

Phe Met Asp Thr Asp Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr

65 70 75 80

Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Gly

85 90 95

Ser Ser Tyr Tyr Gly Gly Ile Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Pro Val

100 105 110

Thr Val Ser Leu

115

<210> 164

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F07 VH

<400> 164

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Tyr

20 25 30

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Ile Ile Tyr Pro Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Gly Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr

65 70 75 80

Ser Pro Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Thr Val

85 90 95

Ser Gly Tyr Phe Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Leu

<210> 165

<211> 114

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F11 VH

<400> 165

Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr

1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Ala Asn Asn Tyr Asn Pro His Tyr Ala Ser Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys

65 70 75 80

Met Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg

85 90 95

Asp Asn Tyr Gly Met Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

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<211> 110

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VL

<400> 166

Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly

1 5 10 15

Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys

65 70 75 80

Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Thr Asn

85 90 95

Val Trp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys

100 105 110

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<211> 106

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13B4 VL

<400> 167

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Val Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Thr Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Lys Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Leu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

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<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

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<223> 13F7 VL

<400> 168

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ala Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Gln Pro

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Arg Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

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<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 15A9 VL

<400> 169

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Ile Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ser

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Ala Ser Ile Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys

100 105

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<211> 110

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

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<223> P1-A03 VL

<400> 170

Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Arg Ile Arg Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly

20 25 30

Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile

35 40 45

Ser Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Ser Ser

85 90 95

Thr Gly Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys

100 105 110

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<211> 110

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-A08 VL

<400> 171

Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Gln Val Asn Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Ser Leu Thr Cys Thr Ala Asp Thr Leu Ser Arg Ser Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Arg Asp Thr Ser Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Ser Asp Gly Ser Gly Ser Asn

85 90 95

Tyr Gln Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Thr

100 105 110

<210> 172

<211> 108

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P1-F02 VL

<400> 172

Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Arg Ile Arg Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly

20 25 30

Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Ser Ser

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 173

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A01 VL

<400> 173

Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Arg Ile Arg Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly

20 25 30

Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Val Thr Tyr Ser Ser

85 90 95

Thr Gly Thr His Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 174

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-A03 VL

<400> 174

Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly

1 5 10 15

Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Gly Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys

65 70 75 80

Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Pro Ala Tyr Asp Pro Ala

85 90 95

Ala Tyr Val Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Leu

100 105 110

<210> 175

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F07 VL

<400> 175

Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Ala

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile

35 40 45

Ser Gly Thr Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gly Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 176

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-F11 VL

<400> 176

Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly

1 5 10 15

Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn

20 25 30

Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val

65 70 75 80

Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Ser Cys

85 90 95

Ser Ser Ala Asp Cys Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile

100 105 110

Leu

<210> 177

<211> 363

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VH

<400> 177

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60

tgcaccgtct ctggattctc cctcagtacc tatgcagtga cctgggtccg ccaggctcca 120

gggaaggggc tggaatggat cggatacatt aattggcgtg gtgggacatc ctacgcgaac 180

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgga tctgaaaatg 240

accagtccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagagatgc tagtagtggt 300

gctgcttttg ggtcttacgg catggacccc tggggcccag ggaccctcgt caccgtctct 360

tca 363

<210> 178

<211> 330

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 VL

<400> 178

gagctcgata tgacccagac tccatcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60

atcaagtgcc aggccagtca gagcattagt agctacttat cctggtatca gcagaaacca 120

gggcagcctc ccaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcctctgg ggtcccatcg 180

cggttcagcg gcagtggata tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240

gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggttatagta gtactaatgt ttggaatgct 300

ttcggcggag gcaccaatgt ggaaatcaaa 330

<210> 179

<211> 451

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> P2-C12 HC

<400> 179

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Ala

20 25 30

Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

35 40 45

Tyr Ile Asn Trp Arg Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

50 55 60

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met

65 70 75 80

Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp

85 90 95

Ala Ser Ser Gly Ala Ala Phe Gly Ser Tyr Gly Met Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 180

<211> 448

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13B4 HC

<400> 180

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Asn Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Glu Ile Tyr His Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Ser Val Asp Lys Thr Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gln Leu Val Gly Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 181

<211> 453

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 13F7 HC

<400> 181

Gln Val Gln Leu Gln Glu Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Asn Ala Glu Ser Phe Asn Gly Tyr

20 25 30

Ser Trp Thr Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Ser His Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Ala Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ala Leu Arg Gly Thr Tyr Ser Arg Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

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Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

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Ser Gly Tyr Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys

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Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

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Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro

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Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

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Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val

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Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val

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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

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65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

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Arg Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

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Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu

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Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly

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Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr

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Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile

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Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Ser Ser

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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile

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Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln

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agtgggggag ggtcttacgc aggatcttat tattatggat ggtaccagca aaaagcccct 120

gggtctgcac cagtcactct gatatacgag agcaataaac gcccttccga catccccagc 180

cgcttttctg gttctacctc tggcagtact gctaccttga ctattaccgg ggtccaggct 240

gacgacgaag ccatttatta ttgtggaagt tgggattcaa gcaacggggg tatattcggc 300

gctggtacta cccttaccgt gctgtccggt gggggtggga gcagtggagg tggaggaagt 360

gctgtaactc ttgatgaaag cgggggaggg ctgcaaaccc ctggcggggc cttgtccttg 420

gtttgtaagg cttccggatt tactttctca agttttaata tgttttgggt gcgacaggcc 480

ccagggaaag ggttggaata tgttgcacag atctccagct caggttcatc caccaattat 540

gcacctgccg tccgagggag ggctacaatt tctagggaca acgggcagtc aactgtacgg 600

ttgcagctta acaatcccgg agcagaagat acaggtacct attactgtgc taagagttca 660

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tgggggcatg ggaccgaagt gattgtgtca tct 753

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gccttgacac aaccctcatc agtatctgct aaccccggcg aaacagttaa aataacatgc 60

tcaggaggtg gttcatctgg ctatggatat gggtggtatc aacagaaatc accaagttcc 120

gcccccttga ccgtgattta ttggaatgat aagcgcccct cagacattcc cagtcgcttc 180

tcaggcagta aatcaggctc aacccatact cttactatca ccggtgtcca agcagaagat 240

gaagccgtgt atttttgtgg gaatgatgac tattccagcg attctggcta tgtaggagtg 300

ttcggtgccg gtactaccct cacagtattg agtggtggtg gcggaagttc aggtggtggt 360

ggaagcgctg tcactttgga tgaatcaggt ggaggcctcc aaaccccagg tggcgcactc 420

agtctcgtat gtaaagcctc tggtttcact ttcagctcat atcaaatggg atgggtgcgg 480

caggctcccg gcaaggggtt ggagtgggtc ggtgttatca acaagagcgg ctctgatact 540

agctatggaa gcgcagtcaa ggggagagct actataagca gggataatgg gcaaagtacc 600

gtcaggcttc aattgaacaa tctcagggct gaggatacag gaacctactt ctgcgccaaa 660

gggtcagcat cttatatcac agcagctacc attgacgcat ggggacatgg cacagaggtc 720

attgtttcca gt 732

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<223> 2-13 scFv

<400> 206

gctctgacac aaccaagctc tgtcagtgca aatccaggag agaccgttaa aatcacttgc 60

agcggaggct cttattccta cggatggttc cagcaaaaaa gtcctggttc agccctcgtt 120

actgtcatct actgggacga cgagcgccct agcgatattc ctagtagatt ctcaggggct 180

cttagcggct ccactaatac tttgaccatt actggagtac aggctgatga cgaagcagtt 240

tacttctgtg gcaccgaaga tataagcgga actgcagggg tatttggggc tggtacaaca 300

ctcacagtgc tctccggggg gggcgggagc tcaggaggcg gcggatcagc tgtaaccctg 360

gacgaatctg gtggggggct tcaaacaccc ggaggagccc tctccctcgt atgcaaagct 420

tcaggattca ccttctcttc acatggaatg ttctgggtaa ggcagacacc tggcaaaggg 480

cttgaatatg tagctgagat cactaatgac ggtagcggta caaactatgg gtctgctgtg 540

aaaggccggg ctacaataag tcgagacaat ggacaaagta ccgttagact ccagctcaac 600

aacctgcgag ctgaggacac aggcacttac ttttgtgcac gcagtactta cgagtgtcca 660

ggtggatttt catgttgggg agataccgga cagatcgacg cttgggggca cggcaccgag 720

gtcattgtaa gtagc 735

<210> 207

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Linker

<400> 207

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 208

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13 VL CDR1

<400> 208

Ser Gly Gly Ala Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly

1 5 10

<210> 209

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13 VL CDR2

<400> 209

Lys Asp Asp Glu Arg Pro Ser

1 5

<210> 210

<211> 14

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13 VL CDR3

<400> 210

Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly Tyr Val Gly Val

1 5 10

<210> 211

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13 VH

<400> 211

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Ser Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Val Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp

100 105 110

Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser

115 120

<210> 212

<211> 109

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13 VL

<400> 212

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ala Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp

20 25 30

Tyr Gln Gln Lys Pro Ser Ser Ala Pro Leu Thr Val Ile Tyr Lys Asp

35 40 45

Asp Glu Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser

50 55 60

Gly Ser Thr His Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu

65 70 75 80

Ala Val Tyr Phe Cys Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly Tyr

85 90 95

Val Gly Val Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 213

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13 and S5-2.GKNG Abs VL-CDR2

<400> 213

Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser

1 5

<210> 214

<211> 122

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13-S5 Ab VH

<400> 214

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp

100 105 110

Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser

115 120

<210> 215

<211> 109

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13-S5; S5-2.GKNG Abs VL

<400> 215

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Ala

1 5 10 15

Arg Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ala Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp

20 25 30

Tyr Gln Gln Lys Pro Ser Ser Ala Pro Leu Thr Val Ile Tyr Lys Asp

35 40 45

Ser Glu Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser

50 55 60

Gly Ser Thr His Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu

65 70 75 80

Ala Val Tyr Phe Cys Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly Tyr

85 90 95

Val Gly Val Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 216

<211> 366

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13-S5 Ab VH (nucleic acid)

<400> 216

Gly Cys Cys Gly Thr Gly Ala Cys Gly Thr Thr Gly Gly Ala Cys Gly

1 5 10 15

Ala Gly Thr Cys Cys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Thr

20 25 30

Cys Cys Ala Gly Ala Cys Gly Cys Cys Cys Gly Gly Ala Gly Gly Ala

35 40 45

Gly Cys Gly Cys Thr Cys Cys Gly Cys Cys Thr Cys Thr Cys Thr Thr

50 55 60

Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys Cys Thr Cys Cys Gly Gly Gly Thr Thr

65 70 75 80

Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Thr Ala Thr

85 90 95

Cys Ala Gly Ala Thr Gly Gly Gly Cys Thr Gly Gly Gly Thr Gly Cys

100 105 110

Gly Ala Cys Ala Gly Gly Cys Gly Cys Cys Cys Gly Gly Cys Ala Ala

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Cys Thr Gly Gly Ala Ala Thr Gly Gly Gly Thr Cys

130 135 140

Ala Gly Cys Gly Cys Gly Ala Thr Thr Ala Ala Thr Ala Ala Gly Ala

145 150 155 160

Gly Cys Gly Gly Thr Ala Gly Thr Gly Ala Cys Ala Cys Ala Thr Cys

165 170 175

Ala Thr Ala Cys Gly Gly Gly Thr Cys Gly Gly Cys Gly Gly Thr Gly

180 185 190

Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Cys Cys Ala Cys Cys Ala

195 200 205

Thr Cys Thr Cys Gly Ala Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Cys Gly Gly

210 215 220

Gly Cys Ala Gly Ala Gly Cys Ala Cys Ala Cys Thr Gly Thr Ala Cys

225 230 235 240

Cys Thr Gly Cys Ala Gly Ala Thr Gly Ala Ala Cys Ala Gly Cys Cys

245 250 255

Thr Cys Ala Gly Gly Gly Cys Thr Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys

260 265 270

Cys Gly Cys Thr Gly Thr Thr Thr Ala Cys Thr Thr Cys Thr Gly Cys

275 280 285

Gly Cys Cys Ala Ala Ala Gly Gly Thr Thr Cys Thr Gly Cys Thr Ala

290 295 300

Gly Thr Thr Ala Cys Ala Thr Ala Ala Cys Thr Gly Cys Thr Gly Cys

305 310 315 320

Thr Ala Cys Cys Ala Thr Cys Gly Ala Cys Gly Cys Ala Thr Gly Gly

325 330 335

Gly Gly Cys Cys Ala Cys Gly Gly Gly Ala Cys Cys Gly Ala Ala Gly

340 345 350

Thr Cys Ala Thr Cys Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr Cys Cys

355 360 365

<210> 217

<211> 327

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> SS01-13-S5; S5-2.GKNG Ab VL (nucleic acid)

<400> 217

Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Thr Cys Ala Gly Cys Cys Gly Thr

1 5 10 15

Cys Cys Thr Cys Gly Gly Thr Gly Thr Cys Ala Gly Cys Ala Ala Ala

20 25 30

Cys Cys Cys Thr Gly Gly Gly Gly Ala Ala Ala Cys Thr Gly Cys Gly

35 40 45

Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Cys Cys Thr Gly Cys Thr Cys Cys Gly

50 55 60

Gly Thr Gly Gly Thr Gly Cys Thr Ala Gly Cys Ala Gly Thr Gly Gly

65 70 75 80

Cys Thr Ala Thr Gly Gly Thr Thr Ala Thr Gly Gly Cys Thr Gly Gly

85 90 95

Thr Ala Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Ala Ala Gly Cys Cys Thr Ala

100 105 110

Gly Cys Ala Gly Thr Gly Cys Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Ala Cys

115 120 125

Thr Gly Thr Gly Ala Thr Cys Thr Ala Cys Ala Ala Ala Gly Ala Cys

130 135 140

Thr Cys Thr Gly Ala Ala Ala Gly Ala Cys Cys Cys Thr Cys Gly Gly

145 150 155 160

Ala Cys Ala Thr Cys Cys Cys Thr Thr Cys Ala Cys Gly Ala Thr Thr

165 170 175

Cys Thr Cys Cys Gly Gly Thr Thr Cys Cys Thr Cys Thr Thr Cys Cys

180 185 190

Gly Gly Cys Thr Cys Cys Ala Cys Ala Cys Ala Cys Ala Cys Ala Thr

195 200 205

Thr Ala Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Gly Gly Thr

210 215 220

Cys Cys Ala Ala Gly Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Gly Ala Gly

225 230 235 240

Gly Cys Thr Gly Thr Ala Thr Ala Thr Thr Thr Cys Thr Gly Thr Gly

245 250 255

Gly Gly Ala Ala Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Thr Ala Cys Ala Gly

260 265 270

Cys Ala Gly Thr Gly Ala Thr Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ala Thr

275 280 285

Gly Thr Cys Gly Gly Thr Gly Thr Ala Thr Thr Thr Gly Gly Gly Gly

290 295 300

Cys Cys Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys

305 310 315 320

Cys Gly Thr Cys Cys Thr Ala

325

<210> 218

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-7A-IT VH-CDR1

<400> 218

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Asn Met Phe

1 5 10

<210> 219

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-7A-IT VH-CDR2

<400> 219

Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 220

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Low-PI; 1-30; 1-17; 1-32; 4-11; 6-10 VH-CDR1

<400> 220

Gly Phe Asp Phe Glu Ser Phe Asn Met Phe

1 5 10

<210> 221

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Low-PI; 1-30; 1-17; 1-32; 4-11; 6-10 VH-CDR2

<400> 221

Gln Ile Ser Ser Ser Glu Glu Asp Glu Asn Tyr Ala Pro Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 222

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13D VH-CDR1

<400> 222

Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Gly Met Phe

1 5 10

<210> 223

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13D-37; 2-13D-37-1.5W-41; 2-13D-37-3W-16 VH-CDR1

<400> 223

Gly Phe Asp Phe Ser Ser His Gly Met Phe

1 5 10

<210> 224

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-7A-IT VH-CDR2

<400> 224

Glu Asn Asn Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 225

<211> 13

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Low-PI; 1-30 VL-CDR1

<400> 225

Ser Gly Gly Gly Ser Glu Glu Glu Gln Tyr Tyr Tyr Gly

1 5 10

<210> 226

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Low-PI VH-CDR2

<400> 226

Glu Asp Glu Glu Arg Pro Ser

1 5

<210> 227

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Low-PI; 1-30; 1-17; 1-32 VL-CDR3

<400> 227

Gly Ser Trp Asp Ser Glu Asp Glu Asp His

1 5 10

<210> 228

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-30; 1-32 VL-CDR2

<400> 228

Gln Asp Glu Glu Arg Pro Ser

1 5

<210> 229

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-17 VL-CDR2

<400> 229

Glu Asp Glu Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 230

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 4-11 Ab VL-CDR2

<400> 230

Glu Asp His Glu Arg Pro Ser

1 5

<210> 231

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 4-11 VL-CDR3

<400> 231

Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asp Glu Asp His

1 5 10

<210> 232

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 6-10 VL-CDR2

<400> 232

Gln Asp Leu Leu Arg Pro Ser

1 5

<210> 233

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 6-10 VL-CDR3

<400> 233

Gly Ser Trp Asp Ser Leu Ser Ser Ser His

1 5 10

<210> 234

<211> 131

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-7A-IT VH

<400> 234

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

20 25 30

Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

35 40 45

Ser Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val

100 105 110

Asp Ser Ala Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile

115 120 125

Val Ser Ser

130

<210> 235

<211> 131

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Low-PI; 1-30; 1-17; 1-32; 4-11; 6-10 VH

<400> 235

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Glu Ser Phe

20 25 30

Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

35 40 45

Ser Gln Ile Ser Ser Ser Glu Glu Asp Glu Asn Tyr Ala Pro Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val

100 105 110

Asp Ser Ala Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile

115 120 125

Val Ser Ser

130

<210> 236

<211> 129

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13D VH

<400> 236

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His

20 25 30

Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

35 40 45

Ser Glu Ile Thr Asn Asp Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Gly Ser Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Glu Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp

100 105 110

Thr Gly Gln Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser

115 120 125

Ser

<210> 237

<211> 129

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 2-13D-37-1.5W-41 VH

<400> 237

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser His

20 25 30

Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val

35 40 45

Ser Glu Ile Thr Asn Asp Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Gly Ser Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Ser Tyr Val Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp

100 105 110

Thr Gly Gln Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser

115 120 125

Ser

<210> 238

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-7A-IT VL

<400> 238

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr

20 25 30

Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr

35 40 45

Glu Asn Asn Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asn Gly Gly

85 90 95

Ile Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 239

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Low-PI VL

<400> 239

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Glu Glu Glu Gln Tyr Tyr Tyr

20 25 30

Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr

35 40 45

Glu Asp Glu Glu Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Glu Asp Glu Asp

85 90 95

His Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 240

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-30 VL

<400> 240

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Glu Glu Glu Gln Tyr Tyr Tyr

20 25 30

Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr

35 40 45

Gln Asp Glu Glu Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Glu Asp Glu Asp

85 90 95

His Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 241

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-17 VL

<400> 241

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr

20 25 30

Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr

35 40 45

Glu Asp Glu Gln Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Glu Asp Glu Asp

85 90 95

His Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 242

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 1-32 VL

<400> 242

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr

20 25 30

Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr

35 40 45

Gln Asp Glu Glu Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Glu Asp Glu Asp

85 90 95

His Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 243

<211> 107

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 4-11 VL

<400> 243

Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val

1 5 10 15

Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr

20 25 30

Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr

35 40 45

Glu Asp His Glu Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asp Glu Asp

85 90 95

His Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 244

<211> 107

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Gly Cys Ala Gly Cys Gly Cys Cys Thr Cys Cys Gly Gly Gly Thr Thr

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Ala

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355 360 365

Cys Gly Ala Ala Gly Thr Cys Ala Thr Cys Gly Thr Cys Thr Cys Cys

370 375 380

Thr Cys Cys

385

Claims

1.一种针对序列相似家族19成员A5(“FAM19A5”)蛋白的拮抗剂(“FAM19A5拮抗剂”)，用于增加有需要的个体的巨噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用。

2.根据权利要求1所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，与对照组相比，例如，与未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值相比，巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

3.根据权利要求1或2所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，巨噬细胞对LDL吞噬作用的增加出现在动脉粥样硬化病变处。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述LDL包括氧化型LDL。

5.根据权利要求3或4所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述动脉粥样硬化病变部位位于血管内。

6.根据权利要求5所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述血管包括动脉、静脉、毛细血管或其组合。

7.根据权利要求6所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述动脉为主动脉。

8.一种针对序列相似家族19成员A5(“FAM19A5”)蛋白的拮抗剂(“FAM19A5拮抗剂”)，用于增加有需要的个体的动脉粥样硬化病变部位巨噬细胞的迁移和/或聚积。

9.根据权利要求8所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，与对照组相比，例如，与未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值相比，巨噬细胞在动脉粥样硬化病变部位的迁移及/或聚积增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

10.根据权利要求8或9所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，动脉粥样硬化病变部位巨噬细胞迁移和/或聚积增加与个体低密度脂蛋白(LDL)水平下降相关。

11.一种针对序列相似家族19成员A5(“FAM19A5”)蛋白的拮抗剂(“FAM19A5拮抗剂”)，用于降低有需要的个体的低密度脂蛋白(LDL)水平。

12.根据权利要求11所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，与对照组相比，例如，与未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值相比，个体的LDL水平降低了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，个体表现出一种或多种特性：

(i)巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加；

(ii)巨噬细胞向动脉粥样硬化病变部位的迁移和/或聚积增加；以及

(iii)LDL水平降低。

14.一种针对序列相似家族19成员A5(“FAM19A5”)蛋白的拮抗剂(“FAM19A5拮抗剂”)，用于治疗有需要的个体的动脉粥样硬化。

15.根据权利要求14所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，动脉粥样硬化与包括冠心病(CHD)、颈动脉疾病、外周动脉疾病、慢性肾脏疾病、中风、视网膜动脉闭塞、肠道损伤引起的腹痛、腹膜炎或其组合在内的疾病相关。

16.根据权利要求14或15所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，动脉粥样硬化与高脂肪和/或高胆固醇(高胆固醇症)饮食相关。

17.根据权利要求14-16中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，与无动脉粥样硬化的个体相比，例如，与健康个体相比，动脉粥样硬化与总胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、LDL水平升高、HDL水平下降、斑块内氧化LDL诱导的泡沫细胞数量增加和/或滞留，或其组合相关。

18.根据权利要求14-17中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，与对照组相比，例如，与未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值相比，施用FAM19A5拮抗剂使个体的低密度脂蛋白(LDL)水平降低了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

19.根据权利要求14-18中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，与对照组相比，例如，与未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值相比，施用FAM19A5拮抗剂使个体主动脉内粥样硬化病变部位巨噬细胞的迁移和/或聚积增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

20.根据权利要求14-19中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，与对照组相比，例如，与未接受FAM19A5拮抗剂的个体的相应值或施用FAM19A5拮抗剂之前个体的相应值相比，施用FAM19A5拮抗剂使巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更多。

21.根据权利要求20所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，在血管的动脉粥样硬化病变部位，出现了巨噬细胞对LDL的吞噬作用增加的情况。

22.根据权利要求20或21所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述LDL包括氧化型LDL。

23.根据权利要求21或22所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述血管包括动脉、静脉、毛细血管或其组合。

24.根据权利要求23所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述动脉为主动脉。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述FAM19A5拮抗剂是靶向FAM19A5的反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、miRNA、dsRNA、适体、PNA或包括它们的载体。

26.根据权利要求1-24中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述FAM19A5拮抗剂是特异性结合FAM19A5蛋白的抗体或其抗原结合部位(“抗FAM19A5抗体”)。

27.根据权利要求26所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体表现出选自以下几项组成的群组的特性：

(a)通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)测量，与可溶性人FAM19A5结合，KD小于等于10nM；

(b)通过ELISA测量，与膜结合型人FAM19A5结合，KD小于等于10nM；以及

(c)(a)和(b)两者兼有。

28.根据权利要求26或27所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，抗FAM19A5抗体与参考抗体交叉竞争，与人FAM19A5表位结合，其中，参考抗体选自由表2-5中的抗体组成的群组。

29.根据权利要求26-28中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述参考抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，

其中，所述重链CDR1包括SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述重链CDR2包括SEQ IDNO:15所示的氨基酸序列，所述重链CDR3包括SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，所述轻链CDR1包括SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2包括SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3包括SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。

30.根据权利要求26-29中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，抗FAM19A5抗体特异性结合与参考抗体相同的FAM19A5表位，其中，参考抗体选自由表2-5组成的群组。

31.根据权利要求26-30中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述参考抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，

其中，所述重链CDR1包括SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，所述重链CDR2包括SEQ IDNO:15所示的氨基酸序列，所述重链CDR3包括SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，所述轻链CDR1包括SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，所述轻链CDR2包括SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，所述轻链CDR3包括SEQ ID NO:28。

32.根据权利要求26-31中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，抗FAM19A5抗体特异性结合至少一个FAM19A5表位，即SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:9。

33.根据权利要求26-32中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，

(i)其中，所述重链CDR1包括CDR1，CDR1选自由表2中的CDR1组成的群组；

(ii)其中，所述重链CDR2包括CDR2，CDR2选自由表2中的CDR2组成的群组；

(iii)其中，所述重链CDR3包括CDR3，CDR3选自由表2中的CDR3组成的群组；

(iv)其中，所述轻链CDR1包括CDR1，CDR1选自由表3中的CDR1组成的群组；

(v)其中，所述轻链CDR2包括CDR2，CDR2选自由表3中的CDR2组成的群组；和/或

(vi)其中，所述轻链CDR3包括CDR3，CDR3选自由表3中的CDR3组成的群组。

34.根据权利要求26-33中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，

(i)其中，所述重链CDR1包括SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列；

(ii)其中，所述重链CDR2包括SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列；

(iii)其中，所述重链CDR3包括SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列；

(iv)其中，所述轻链CDR1包括SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列；

(v)其中，所述轻链CDR2包括SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；和/或

(vi)其中，所述轻链CDR3包括SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。

35.根据权利要求26-34中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中，所述重链CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:14、15和16所示的氨基酸序列，所述轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:26、27和28所示的氨基酸序列。

36.根据权利要求26-35中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，所述VH包括SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。

37.根据权利要求26-35中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，所述VH包括与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。

38.根据权利要求26-35中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，所述VL包括与SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。

39.根据权利要求26-35中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，

(i)其中，所述VH包括与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列；以及

(ii)其中，所述VL包括与SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。

40.根据权利要求26-39中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或单链Fv(scFv)。

41.根据权利要求26-40中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体选自由IgGl、IgG2、IgG3、IgG4及其变体组成的群组。

42.根据权利要求41所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体为IgG2、IgG4或其组合。

43.根据权利要求42所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括IgG2/IgG4同种型抗体。

44.根据权利要求26-43中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体包括无Fc功能的恒定区。

45.根据权利要求26-44中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述抗FAM19A5抗体为嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。

46.根据权利要求26-45中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述FAM19A5拮抗剂与具有第二结合部分的分子连接，由此形成双特异性分子。

47.根据权利要求1-46中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述FAM19A5拮抗剂与试剂连接，由此形成免疫偶联物。

48.根据权利要求1-47中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，进一步包括施用治疗剂。

49.根据权利要求1-48中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述FAM19A5拮抗剂用药学上可接受的载体进行配制。

50.根据权利要求1-49中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述FAM19A5拮抗剂经静脉注射、皮下注射、肌肉注射、口服、玻璃体内注射、鞘内注射或其组合施用。

51.根据权利要求1-50中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，所述个体是人。

52.根据权利要求1-51中任一项所述的用途的FAM19A5拮抗剂，进一步包括施用降胆固醇剂。

53.根据权利要求52所述的用途的FAM19A5拮抗剂，其中，降胆固醇剂在FAM19A5拮抗剂之后或与FAM19A5拮抗剂同时施用。