KR20230135627A - 항-PDGF-b 항체 및 폐동맥 고혈압 (PAH)을 치료하기 위한 사용 방법 - Google Patents
항-PDGF-b 항체 및 폐동맥 고혈압 (PAH)을 치료하기 위한 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 항-혈소판-유래 성장 인자 서브유닛 B (PDGF-B) 항체 및 이의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 폐동맥 고혈압 (PAH)을 갖는 대상체를 치료하기 위한, 이러한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 사용 방법을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2021년 1월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/141,030호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 명시적으로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하고, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2022년 1월 20일에 생성된 상기 ASCII 사본은 118003-00720_SL.txt로 명명되고 33,624 바이트 크기이다.
기술 분야
본 발명은 혈소판-유래 성장 인자 서브유닛 B (PDGF-B)에 특이적으로 결합하는 인간 항체 및 이의 항원-결합 단편 및 이러한 항체 및 단편을 사용하는 치료 및 진단 방법에 관한 것이다.
혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)는 A, B, C 및 D의 4가지 상이한 이소폼 서브유닛으로 구성된 5가지 상이한 이량체 구성으로 존재하는 강력한 미토겐이다. PDGF의 5가지 이량체 형태는 AA, BB, AB, CC 및 DD이며, 이는 상응하는 개별 PDGF 단량체의 디설파이드 연결에 의해 형성된다. PDGF 리간드는 PDGF 수용체 (PDGFR)와의 상호작용을 통해 생물학적 효과를 발휘한다. PDGFR은 알파 (a) 수용체 사슬 (PDGFR-알파) 및/또는 베타 (β) 수용체 사슬 (PDGF-B)의 이종이량체 또는 동종이량체 회합으로 구성된 단일-패스, 막관통, 티로신 키나아제 수용체이다. 따라서, 활성 PDGFR은 αα, ββ 또는 αβ 수용체 사슬 쌍으로 구성될 수 있다. PDGFR은 5가지 세포외 면역글로불린 (Ig) 루프, 막관통 도메인 및 분리된 세포내 티로신 키나아제 (TK) 도메인을 포함하는 공통 도메인 구조를 공유한다. 이량체 PDGF 리간드와 PDGFR 사이의 상호작용은 수용체 사슬 이량체화, 수용체 자가인산화 및 세포내 신호 전달을 유도한다. 시험관 내에서 ββ 수용체는 PDGF-BB 및 -DD에 의해 활성화되는 반면, αβ 수용체는 PDGF-BB, -CC, -DD 및 -AB에 의해 활성화되고, αα 수용체는 PDGF-AA, -BB, -CC 및 -AB에 의해 활성화된다는 것이 입증되었다 (문헌 [Andrae et al. (2008) Genes Dev 22(10): 1276-1312] 참조).
PDGF 신호전달은 폐동맥 고혈압 (PAH)을 포함한 다양한 인간 질환에 연루되어 있다. 폐동맥 고혈압 (PAH)은 크고 작은 폐동맥 모두를 손상시키는 폐동맥 압력의 지속적인 증가를 특징으로 하는 진행성 장애이다. PAH는 혈류역학적으로 30 mm Hg 초과의 수축기 폐동맥 압력 또는 25 mm Hg 초과의 평균 폐동맥 압력과 15 mm Hg 이하의 폐 모세혈관 또는 좌심방 압력의 평가로서 정의된다. 예를 들어, 문헌 [Zaiman et al., Am. J. Respir . Cell MoI . Biol. 33:425-31 (2005)] 참조. PAH에서의 지속적인 혈관수축은 폐 혈관 평활근 세포 및 내피 세포가 수축 정상 표현형에서 합성 표현형으로 표현형 스위치를 겪어 세포 성장 및 매트릭스 침착으로 이어지는 동안 구조적 리모델링으로 이어진다. 가장 작은 혈관의 벽이 비후되므로, 이들은 혈액과 폐 사이에 정상적으로 산호 및 이산화탄소를 덜 전달할 수 있고, 머지 않아 폐고혈압은 폐동맥의 비후 및 혈액이 흐르는 통로의 협소화로 이어진다. 결국, 혈관 평활근 및 내피 세포의 증식은 폐 혈관계의 내강의 폐색과 함께 혈관의 리모델링으로 이어진다. 폐 고혈압을 갖는 환자로부터의 조직 샘플의 조직학적 검사는 특히 <100 μm 직경의 혈관에 대해 내막 비후, 뿐만 아니라 평활근 세포 비대를 보여준다. 이는 혈액이 감소된 내강 영역을 통해 펌핑되므로 폐 압력에서의 점진적인 상승을 야기한다. 그 결과, 심장의 우측은 보상하기가 더 힘들어지고 증가된 노력으로 인해 우심실이 확대되고 비후되는 것을 야기한다. 확대된 우심실은 혈액이 심실 및 하지에서 저류되는 경향이 있기 때문에 사람이 폐 색전증에 대한 위험에 처하도록 한다. 저류된 혈액에서 응괴가 형성되는 경우에, 이들은 결국 폐 내로 이동하고 머무를 수 있다. 결국, 우심실에 가해지는 추가의 작업부하로 인해 이들 환자에서 심부전을 야기하고 조기 사망에 이르게 된다.
PAH를 갖는 대상체의 치료를 위한 표준 요법은 일차적으로 혈관 긴장도에 영향을 미치는 혈류역학이고, 예를 들어 증상 완화를 제공하고 예후를 개선시키는 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라아제 억제제 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성제/자극제를 포함한다. 그러나, 이들 요법은 충분하지 않고, 폐 혈관계의 구조적 및 기능적 완전성을 재확립하지 못하여 PAH를 갖는 환자에게 핸디캡이 없는 장기간 생존을 제공하지 못한다.
그러나, PAH의 요법에서의 모든 발전에도 불구하고, 이러한 치명적인 질환의 치유의 가능성은 아직 없으며 대부분의 환자는 계속해서 우심실 부전으로 진행된다. 이에 따라, PDGF 신호전달의 새롭고, 고도로 특이적이며, 강력한 억제제에 대한 필요성이 당해 기술분야에 존재한다.
본 개시내용은 혈소판-유래 성장 인자 서브유닛 B (PDGF-B)에 특이적으로 결합하는 완전 인간 모노클로날 항체 (mAb) 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 이러한 항체는 폐동맥 고혈압 (PAH)을 갖는 대상체를 치료하는 데 유용할 수 있다.
폐 평활근 세포 및 섬유아세포에 대한 강력한 미토겐인 PDGF-B의 순환 및 폐 발현은 특발성 PAH를 나타내는 환자 및 저산소증/수젠 (sugen) 마우스 모델 모두에서 증가된다. PDGF-B와 PDGFRββ, PDGFRαβ, 및 PDGFRαα의 상호작용은 병리학적 혈관신생 및 폐혈관 리모델링을 촉진하는 것과 관련이 있다. 따라서, PDGF-B를 표적으로 하는 것은 PDGFRαα, PDGFRαβ 및 PDGFRββ를 통한 신호전달을 표적으로 하여 비정상적인 혈관 리모델링을 촉진하도록 조정함으로써 PDGFRβ 이상의 증진된 효능을 제공할 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 인간 혈소판-유래 성장 인자 서브유닛 B (PDGF-B)에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 나타낸다: (a) 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 1.84pM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 인간 PDGF-서브유닛 B 동종이량체 (PDGF-BB)에 결합함; (b) 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 1.36pM 미만의 KD로 인간 PDGF-BB에 결합함; (c) 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 1155분 이상의 t½로 인간 PDGF-BB에 결합함; (d) 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 2.79pM 미만의 KD로 인간 PDGF-BB에 결합함; (e) 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 1155분 이상의 t½로 인간 PDGF-BB에 결합함; (f) 25℃에서 경쟁 ELISA 검정에서 측정된 바와 같이 약 1.9nM 미만의 IC50으로 인간 PDGF-BB에 대한 PDGF-B 활성화를 억제함; (g) 25℃에서 경쟁 ELISA 검정에서 측정된 바와 같이 약 8.8nM 미만의 IC50으로 인간 PDGF-서브유닛 A 및 서브유닛 B 이종이량체 (PDGF-AB)에 대한 PDGF-B 활성화를 억제함; 및 (h) 인간 PDGF-BB와 인간 PDGFR-αα, PDGFR-αβ 및 PDGFR-ββ 중 하나 이상 사이의 상호작용을 차단함.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호: 2 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호: 10 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호:2 또는 서열번호:22의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호:10 또는서열번호:30의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 서열번호: 2 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (b) 서열번호: 10 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 서열번호: 4 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 도메인; (b) 서열번호: 6 및 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 도메인; (c) 서열번호: 8 및 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 도메인; (d)
서열번호: 12 및 32로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 도메인; (e) 서열번호: 14 및 34로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 도메인; 및/또는 (f) 서열번호: 16 및 36으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호: 2/10 및 22/30으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (i) 서열번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및 서열번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린; 및/또는 (ii) 서열번호: 40에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및 서열번호: 38에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, Fv 단편, 단일-사슬 Fv (scFv) 분자 또는 dAb 단편이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 서열번호: 2 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호: 10 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편과 동일한 인간 PDGF-B 상의 에피토프에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 서열번호: 2 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호: 10 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편으로서 인간 PDGF-B에 대한 결합에 대해 경쟁하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항-PDGF 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 핵산을 운반하는 재조합 발현 벡터 및 이러한 백터가 도입된 숙주 세포는 또한 항체의 생산을 허용하는 조건 하에 숙주 세포를 배양함으로써, 그리고 생산된 항체를 회수함으로써 항체를 생산하는 방법과 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법을 제조하며, 상기 방법은 (i) 상기 항체 또는 단편의 면역글로불린 경쇄 및 상기 항체 또는 단편의 중쇄 면역글로불린을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입시키는 단계; (ii) 폴리뉴클레오티드(들)의 발현에 유리한 조건 하에 성장 배지에서 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 (iii) 선택적으로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장하는 배지로부터 항체 또는 단편을 단리시키는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (i) 상기 항체 또는 단편의 경쇄 면역글로불린 및 상기 항체 또는 단편의 중쇄 면역글로불린을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입시키는 단계; (ii) 폴리뉴클레오티드(들)의 발현에 유리한 조건 하에 성장 배지에서 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 (iii) 선택적으로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장하는 배지로부터 항체 또는 단편을 단리시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산된 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호: 2 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호: 10 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 주사 장치 또는 용기를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 상기 기술되거나 본원에 개시된 바와 같이 인간 PDGF-B에 결합하는 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제; 및 선택적으로, 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 철 보충제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 필요로 하는 환자에서 폐동맥 고혈압 (PAH)을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 바와 같이 인간 PDGF-B에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량; 또는 본원에 개시된 바와 같이 인간 PDGF-B에 결합하는 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 피하, 정맥내, 피내, 경구 또는 근육내 투여된다.
일부 실시양태에서, PAH는 대상체에서 폐동맥의 비후; 대상체의 일회박출량(stroke volume) 감소; 대상체의 우심실 심박출량 감소; 및 대상체의 생존 시간 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태를 생성하고; 항체 또는 항원-결합 단편의 투여는 병태를 치료하거나 병태 중 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시킨다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 PAH를 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 인간 PDGF-B에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 PAH를 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 인간 PDGF-B에 결합하는 하나 이상의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 PAH를 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 개시된 바와 같은 인간 PDGF-B에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB, PDGF-AB 및/또는 PDGF-AB/BB를 중화시킬 수 있고, 세포에서 PDGF 구동 칼슘 플럭스를 방지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB를 중화시킬 수 있고, 세포에서 PDGF 구동 칼슘 플럭스를 방지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-AB를 중화시킬 수 있고, 세포에서 PDGF 구동 칼슘 플럭스를 방지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-AB/BB를 중화시킬 수 있고, 세포에서 PDGF 구동 칼슘 플럭스를 방지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB, PDGF-AB 및/또는 PDGF-AB/BB를 중화시킬 수 있고, PDGF 구동 세포 증식을 방지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB를 중화시킬 수 있고, PDGF 구동 세포 증식을 방지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-AB를 중화시킬 수 있고, PDGF 구동 세포 증식을 방지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-AB/BB를 중화시킬 수 있고, PDGF 구동 세포 증식을 방지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 폐동맥 평활근 세포 및 1차 인간 폐 섬유아세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 β-시트 영역의 외부 가장자리에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 가닥간 루프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 β-시트 영역의 외부 가장자리 및 가닥간 루프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 W40, R73, K80, K81, P82, F84, K86, 및 R56으로 이루어진 군으로부터 선택된 PDGF-BB의 하나 이상의 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 W40 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 R73 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 K80 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 K81 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 P82 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 F84 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 K86 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF-BB의 R56 잔기에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PDGF 수용체를 통해 리간드 의존 방식으로 세포 내로 내재화된다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 폐동맥 평활근 세포 및 1차 인간 폐 섬유아세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이를 필요로 하는 대상체에서 우심실 수축 기압을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이를 필요로 하는 대상체에서 우심실 비대를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이를 필요로 하는 대상체에서 우심실 수축 기압 및 우심실 비대를 감소시킬 수 있다.
다른 실시양태는 이하의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1은 VI-3 마우스로부터의 모노클로날 항-PDGF 항체의 스크리닝 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 25℃ 및 37℃에서 17개의 항-PDGF-B 항체의 결합 동역학을 결정하기 위해 수행된 연구를 나타내는 개략도이다.
도 3a는 정제된 항-PDGF-BB 모노클로날 항체 사이의 교차-경쟁 연구를 나타내는 개략도이다.
도 3b는 인간 PDGF-BB-코팅된 센서 팁에 제1 항-PDGF-B 항체 (mAb-1)를 적용한 후, 제2 항-PDGF-B 항체 (mAb-2)로 치료한 항체 교차-경쟁 검정의 결과를 도시하는 매트릭스이다. 테스트된 각 항체 조합에 대한 결합 반응이 표시된다.
도 4a-4b는 >70%를 차단하는 5개의 강력한 항-PDGF-B 항체가 확인되고; 3개의 항-PDGF-B 항체가 0.23-1.8nM의 PDGF-BB에 대한 IC50 값 범위로 PDGF-BB 및 PDGF-AB 모두를 차단하고; 2개의 항-PDGF-B 항체가 0.55-0.64nM의 IC50 값 범위로 PDGF-BB만을 차단하고; 6개의 중등도 항-PDGF-B 항체가 >45%를 차단하고; 2개의 항-PDGF-B 항체가 2.8-13nM의 PDGF-BB에 대한 IC50 값 범위로 PDGF-BB 및 PDGF-AB 모두를 차단하고; 4개의 항-PDGF-B 항체가 0.64-2.8nM의 IC50 값 범위로 PDGF-BB 만을 차단하고; 그리고 6개의 항-PDGF-B 항체가 비-차단제인 것을 나타내는 그래프이다. 도 4c는 가용성 PDGF-BB 및 PDGF-AB 및 플레이트-포획 PDGFR-베타를 사용한 차단 ELISA에서 항-PDGF-B 항체의 특징화를 요약한 표이다.
도 5a는 17개의 항-hPDGF-B 항체 중 13개가 42 내지 99%의 최대 억제로 88pM 내지 7.2nM의 IC50 값으로 500pM의 hPDGF BB를 억제했음을 나타내는 그래프이다. 또한, 도 5b에 도시된 바와 같이, 2개의 항-PDGF-B 항체가 인간 PDGF-BB로 활성화됨을 나타내는 그래프이다. 도 5c는 17개의 항-hPDGF-B 항체 중 8개가 32 내지 99%의 최대 억제로 99pM 내지 - >50nM의 IC50 값으로 5nM의 인간 PDGF-AB를 억제함을 나타내는 그래프이다. H4H13132P 및 H4H13145P는 8.8 및 2.6nM의 IC50 값으로 기준선까지 차단되었다. 마지막으로, 도 5d는 17개의 항-hPDGF-B 항체 중 10개가 39 내지 98%의 최대 억제로 450pM 내지 6.4nM의 IC50 값으로 600pM의 마우스 PDGF-BB를 억제함을 나타내는 그래프이다.
도 6a, 6b 및 6c는 검출가능한 고차 복합체가 관찰되지 않는 가장 뚜렷한 2:2 mAb:인간- PDGF-BB 종을 형성하는 샘플로부터의 크로마토그램을 나타내는 그래프이다.
도 7은 H4H13145P가 H4H13132P보다 인간 및 사이노몰구스 PDGF-BB 단백질 모두에 대해 더 강력하다는 것을 나타내는 그래프이다.
도 8은 상업용 원숭이 PDGF-BB가 항-PDGF-B mAb H4H13132P 및 H4H13145P에 대한 특이적 결합을 도시함을 나타내는 표이다.
도 9는 H4H13145P가 인간 rPDGF-BB의 선형 에피토프에 결합하는 것을 확인한 항체 결합 에피토프의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 10은 항-PDGFR-β와 직접 비교할 때 항-PDGF-B가 PAH의 2개의 임상적으로 관련된 종점 (우심실 압력 및 비대)에서 우수한 효능을 제공하였음을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 11은 항-PDGF-B를 사용한 예방적 치료가 이러한 PAH의 래트 모델에서 혈류역학 종점 (RVSP) 및 우심실 비대 모두를 감소시킴을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 12는 PAH의 중증 MCT 래트 모델에서 생존 시간을 견고하게 개선하였음을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 13a는 1mg/kg s.c의 저용량에서 항-PDGF-B가 PAH의 임상적으로 관련된 종점 (우심실 압력)에서 효능을 제공했음을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 13b는 항-PDGF-B 항체의 투여 후 42일차에 Hy/Su 마우스에서 순환하는 PDGF-B 수준 및 항-PDGF-B 농도를 나타내는 그래프의 패널이다.
도 14는 항-PDGF-Rβ 항체 (2C5, REGN764)의 전신 전달이 혈관주위세포를 효과적으로 고갈시키는 반면, 항-PDGF-BB 항체는 3mg/kg에서 망막 혈관 발달 (RVD) 모델에서 명백한 효과를 미치지 않았음을 나타내는 혈관주변세포의 이미지의 패널이다.
도 15는 고용량 (25mg/kg)의 H4H13145P가 RVD 모델에서 혈관주변세포 고갈에 중간 정도의 영향을 미친다는 것을 나타내는 혈관주변 세포의 이미지의 패널이다.
도 16은 0.1, 1 또는 10 mg/kg의 3회 단일 피하 용량에서 C57BL/6 야생형 마우스에서의 항-PDFG-B 항체의 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프의 패널 및 표이다.
도 17은 고용량의 항-PDGF-B 항체를 사용한 건강한 C57BL 성체 마우스의 만성 치료의 위장관 (GI), 폐 또는 뇌혈관 과투과성에서의 영향을 평가하는 연구 설계를 나타내는 개략도이다.
도 18은 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 용량이 동물 체중 증가를 유의하게 방해하지 않았음을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 19는 건강한 마우스에서 이소형 대조군 IgG, 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체로 치료한 후 소장에서 위장관 (GI) 체액 저류/부종의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프이다.
도 20은 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 소장에서 혈관 투과성에 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프 및 이미지의 패널이다.
도 21은 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의한 위에서의 GI 체액 저류/부종의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프이다.
도 22는 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 위에서 혈관 투과성에 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프 및 이미지의 패널이다.
도 23은 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 폐에서의 GI 체액 저류/부종의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프이다.
도 24는 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 폐에서 혈관 투과성에 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프 및 이미지의 패널이다.
도 25는 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 뇌에서의 GI 체액 저류/부종의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프이다.
도 26는 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 -PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 뇌에서 혈관 투과성의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프 및 이미지의 패널이다.
도 27은 항-PDGF-B 항체에 의해 인간 폐동맥 평활근 세포 (HPASMC)에서 PDGF 유도된 칼슘 플럭스의 억제를 나타내는 그래프의 패널이다.
도 28은 항-PDGF-B 항체에 의해 인간 폐동맥 평괄근 세포 (HPASMC)에서 PDGF 유도된 세포 증식의 억제를 나타내는 그래프의 패널이다.
도 29는 항-PDGF-B 항체-리간드 복합체로 예비-치료된 폐동맥 평활근 세포 (PASMC)에서의 형광 이미징 플레이트 판독기 (Fluorescence Imaging Plate Reader, FLIPR) 수용체 내재화 검정을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 30은 심장 우심실 압력의 카테터-기반 평가를 위한 모노크로탈린 치료된 래트에서의 연구를 나타내는 그래프이며, 이는 항-PDGF-B 항체 치료가 이소형 대조군-치료된 래트와 비교하여 우심실 수축 기압을 감소시킨다는 것을 입증하였다.
도 31은 항-PDGF-B 항체를 사용한 예방적 치료가 이소형 대조군-치료된 래트와 비교하여 우심실 비대를 감소시켰음을 나타내는 그래프이다.
도 32는 엔도텔린 수용체 길항제 마시텐탄과 항-PDGF-B 치료의 조합이 항-PDGF-B 항체를 사용한 단일요법과 비교하여 더 이상의 생존 이점을 나타내지 않았음을 나타내는 그래프이다.
도 2는 25℃ 및 37℃에서 17개의 항-PDGF-B 항체의 결합 동역학을 결정하기 위해 수행된 연구를 나타내는 개략도이다.
도 3a는 정제된 항-PDGF-BB 모노클로날 항체 사이의 교차-경쟁 연구를 나타내는 개략도이다.
도 3b는 인간 PDGF-BB-코팅된 센서 팁에 제1 항-PDGF-B 항체 (mAb-1)를 적용한 후, 제2 항-PDGF-B 항체 (mAb-2)로 치료한 항체 교차-경쟁 검정의 결과를 도시하는 매트릭스이다. 테스트된 각 항체 조합에 대한 결합 반응이 표시된다.
도 4a-4b는 >70%를 차단하는 5개의 강력한 항-PDGF-B 항체가 확인되고; 3개의 항-PDGF-B 항체가 0.23-1.8nM의 PDGF-BB에 대한 IC50 값 범위로 PDGF-BB 및 PDGF-AB 모두를 차단하고; 2개의 항-PDGF-B 항체가 0.55-0.64nM의 IC50 값 범위로 PDGF-BB만을 차단하고; 6개의 중등도 항-PDGF-B 항체가 >45%를 차단하고; 2개의 항-PDGF-B 항체가 2.8-13nM의 PDGF-BB에 대한 IC50 값 범위로 PDGF-BB 및 PDGF-AB 모두를 차단하고; 4개의 항-PDGF-B 항체가 0.64-2.8nM의 IC50 값 범위로 PDGF-BB 만을 차단하고; 그리고 6개의 항-PDGF-B 항체가 비-차단제인 것을 나타내는 그래프이다. 도 4c는 가용성 PDGF-BB 및 PDGF-AB 및 플레이트-포획 PDGFR-베타를 사용한 차단 ELISA에서 항-PDGF-B 항체의 특징화를 요약한 표이다.
도 5a는 17개의 항-hPDGF-B 항체 중 13개가 42 내지 99%의 최대 억제로 88pM 내지 7.2nM의 IC50 값으로 500pM의 hPDGF BB를 억제했음을 나타내는 그래프이다. 또한, 도 5b에 도시된 바와 같이, 2개의 항-PDGF-B 항체가 인간 PDGF-BB로 활성화됨을 나타내는 그래프이다. 도 5c는 17개의 항-hPDGF-B 항체 중 8개가 32 내지 99%의 최대 억제로 99pM 내지 - >50nM의 IC50 값으로 5nM의 인간 PDGF-AB를 억제함을 나타내는 그래프이다. H4H13132P 및 H4H13145P는 8.8 및 2.6nM의 IC50 값으로 기준선까지 차단되었다. 마지막으로, 도 5d는 17개의 항-hPDGF-B 항체 중 10개가 39 내지 98%의 최대 억제로 450pM 내지 6.4nM의 IC50 값으로 600pM의 마우스 PDGF-BB를 억제함을 나타내는 그래프이다.
도 6a, 6b 및 6c는 검출가능한 고차 복합체가 관찰되지 않는 가장 뚜렷한 2:2 mAb:인간- PDGF-BB 종을 형성하는 샘플로부터의 크로마토그램을 나타내는 그래프이다.
도 7은 H4H13145P가 H4H13132P보다 인간 및 사이노몰구스 PDGF-BB 단백질 모두에 대해 더 강력하다는 것을 나타내는 그래프이다.
도 8은 상업용 원숭이 PDGF-BB가 항-PDGF-B mAb H4H13132P 및 H4H13145P에 대한 특이적 결합을 도시함을 나타내는 표이다.
도 9는 H4H13145P가 인간 rPDGF-BB의 선형 에피토프에 결합하는 것을 확인한 항체 결합 에피토프의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 10은 항-PDGFR-β와 직접 비교할 때 항-PDGF-B가 PAH의 2개의 임상적으로 관련된 종점 (우심실 압력 및 비대)에서 우수한 효능을 제공하였음을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 11은 항-PDGF-B를 사용한 예방적 치료가 이러한 PAH의 래트 모델에서 혈류역학 종점 (RVSP) 및 우심실 비대 모두를 감소시킴을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 12는 PAH의 중증 MCT 래트 모델에서 생존 시간을 견고하게 개선하였음을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 13a는 1mg/kg s.c의 저용량에서 항-PDGF-B가 PAH의 임상적으로 관련된 종점 (우심실 압력)에서 효능을 제공했음을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 13b는 항-PDGF-B 항체의 투여 후 42일차에 Hy/Su 마우스에서 순환하는 PDGF-B 수준 및 항-PDGF-B 농도를 나타내는 그래프의 패널이다.
도 14는 항-PDGF-Rβ 항체 (2C5, REGN764)의 전신 전달이 혈관주위세포를 효과적으로 고갈시키는 반면, 항-PDGF-BB 항체는 3mg/kg에서 망막 혈관 발달 (RVD) 모델에서 명백한 효과를 미치지 않았음을 나타내는 혈관주변세포의 이미지의 패널이다.
도 15는 고용량 (25mg/kg)의 H4H13145P가 RVD 모델에서 혈관주변세포 고갈에 중간 정도의 영향을 미친다는 것을 나타내는 혈관주변 세포의 이미지의 패널이다.
도 16은 0.1, 1 또는 10 mg/kg의 3회 단일 피하 용량에서 C57BL/6 야생형 마우스에서의 항-PDFG-B 항체의 약동학적 프로파일을 나타내는 그래프의 패널 및 표이다.
도 17은 고용량의 항-PDGF-B 항체를 사용한 건강한 C57BL 성체 마우스의 만성 치료의 위장관 (GI), 폐 또는 뇌혈관 과투과성에서의 영향을 평가하는 연구 설계를 나타내는 개략도이다.
도 18은 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 용량이 동물 체중 증가를 유의하게 방해하지 않았음을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 19는 건강한 마우스에서 이소형 대조군 IgG, 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체로 치료한 후 소장에서 위장관 (GI) 체액 저류/부종의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프이다.
도 20은 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 소장에서 혈관 투과성에 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프 및 이미지의 패널이다.
도 21은 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의한 위에서의 GI 체액 저류/부종의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프이다.
도 22는 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 위에서 혈관 투과성에 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프 및 이미지의 패널이다.
도 23은 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 폐에서의 GI 체액 저류/부종의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프이다.
도 24는 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 폐에서 혈관 투과성에 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프 및 이미지의 패널이다.
도 25는 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 뇌에서의 GI 체액 저류/부종의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프이다.
도 26는 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 -PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 뇌에서 혈관 투과성의 유의한 변화가 없음을 나타내는 그래프 및 이미지의 패널이다.
도 27은 항-PDGF-B 항체에 의해 인간 폐동맥 평활근 세포 (HPASMC)에서 PDGF 유도된 칼슘 플럭스의 억제를 나타내는 그래프의 패널이다.
도 28은 항-PDGF-B 항체에 의해 인간 폐동맥 평괄근 세포 (HPASMC)에서 PDGF 유도된 세포 증식의 억제를 나타내는 그래프의 패널이다.
도 29는 항-PDGF-B 항체-리간드 복합체로 예비-치료된 폐동맥 평활근 세포 (PASMC)에서의 형광 이미징 플레이트 판독기 (Fluorescence Imaging Plate Reader, FLIPR) 수용체 내재화 검정을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 30은 심장 우심실 압력의 카테터-기반 평가를 위한 모노크로탈린 치료된 래트에서의 연구를 나타내는 그래프이며, 이는 항-PDGF-B 항체 치료가 이소형 대조군-치료된 래트와 비교하여 우심실 수축 기압을 감소시킨다는 것을 입증하였다.
도 31은 항-PDGF-B 항체를 사용한 예방적 치료가 이소형 대조군-치료된 래트와 비교하여 우심실 비대를 감소시켰음을 나타내는 그래프이다.
도 32는 엔도텔린 수용체 길항제 마시텐탄과 항-PDGF-B 치료의 조합이 항-PDGF-B 항체를 사용한 단일요법과 비교하여 더 이상의 생존 이점을 나타내지 않았음을 나타내는 그래프이다.
본 발명을 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정 방법들과 실험 조건들에 한정되지 않는데, 이는 이러한 방법들과 조건들이 다양할 수 있기 때문이다는 것을 이해해야 한다. 본 출원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시양태들을 설명하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문에 한정적인 것으로 의도되지 않는다는 것을 또한 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는다면, 본 출원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 출원에서 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법들 및 물질들이 본 발명의 실시 또는 테스트에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법들 및 물질들은 이하에 기재되어 있다. 본 출원에서 언급된 모든 간행물들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정의
용어 "PDGF-B," "PDGFB," 및 "혈소판-유래 성장 인자 B"는 상호교환적으로 서열번호: 41 (또한 UniProt 수탁 번호 P01127 참조)의 아미노산 서열을 갖는 인간 PDGF-B 단백질을 지칭한다. 본원에서 단백질, 폴리펩타이드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비-인간 종 (예를 들어, "마우스 PDGF-B", "원숭이 PDGF- B" 등)으로부터의 것으로 명시적으로 지정되지 않는 한 각각의 단백질, 폴리펩타이드 및 단백질 단편의 인간 버전을 지칭하는 것으로 의도된다. 폐 평활근 세포 및 섬유아세포에 대한 강력한 미토겐인 PDGF-B의 순환 및 폐 발현은 특발성 PAH를 나타내는 환자 및 저산소증/수젠 PAH 마우스 모델 모두에서 증가한다. PDGF-B와 PDGFRββ, PDGFRαβ, 및 PDGFRαα의 상호작용은 병리학적 혈관신생 및 폐혈관 리모델링을 촉진하는 것과 관련이 있다. 기계적으로, PDGF-B를 표적으로 하는 것은 PDGFRαα, PDGFRαβ 및 PDGFRββ를 통한 신호전달을 표적으로 하여 비정상적인 혈관 리모델링을 촉진하도록 조정함으로써 PDGFRβ 이상의 증진된 효능을 제공할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)인 4개의 폴리펩타이드 사슬로 구성된 면역글로불린 분자 (즉, "완전 항체 분자"), 뿐만 아니라 그의 다량체 (예를 들어, IgM) 또는 이의 항원-결합 단편)를 지칭하는 것으로 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 ("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역 (도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR 또는 "VL") 및 경쇄 불변 영역 (CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)이라 불리는 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역 (CDR)이라 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 특정 실시양태에서, 항체 (또는 그의 항원 결합 단편)의 FR은 인간 배선 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 사이드-바이-사이드 분석을 기반으로 하여 정의될 수 있다.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDR의 생략 또한 가능하다. 1 또는 2개의 CDR이 결합을 위해 분배될 수 있는 항체가 과학 문헌에 기술되어 있다. Padlan 등 (FASEB J. 1995, 9:133-139)은 공개된 결정 구조를 기반으로 하여 항체와 그들의 항원 사이의 접촉 영역을 분석하고, CDR 잔기의 단지 약 1/5 내지 1/3만이 항원과 실제로 접촉한다는 것으로 결론지었다. Padlan은 또한 1 또는 2개의 CDR이 항원과 접촉 시 아미노산을 갖지 않는 많은 항체를 밝혀내었다 (또한, 문헌 [Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-428] 참조).
항원과 접촉하지 않는 CDR 잔기는 분자 모델링에 의해 및/또는 실험적으로 이전 연구를 기반으로 하여 식별될 수 있다. CDR 또는 그의 잔기(들)가 생략되는 경우, 이는 통상적으로 또 다른 인간 항체 서열 또는 이러한 서열의 컨센서스에서 상응하는 위치를 차지하는 아미노산으로 치환된다. CDR 내의 치환을 위한 위치 및 치환할 아미노산 또한 실험적으로 선택될 수 있다. 실험적인 치환은 보존적 또는 비-보존적 치환일 수 있다.
본원에 개시된 완전 인간 PDGF-B 모노클로날 항체는 상응하는 배선 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 이용가능한 배선 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 개시내용은 본원에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래되는 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 배선 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 또 다른 인간 배선 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 상응하는 배선 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다 (이러한 서열 변화는 본원에서 집합적으로 "배선 돌연변이"로 지칭됨). 당해 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 출발하여, 하나 이상의 개별 배선 돌연변이 또는 그의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 실시양태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 원래 배선 서열에서 발견된 잔기로 복귀 돌연변이된다. 다른 실시양태에서, 단지 특정 잔기만이 원래 배선 서열, 예를 들어, 단지 FR1의 첫 번째 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기, 또는 단지 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기로 복귀 돌연변이된다. 다른 실시양태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 배선 서열 (즉, 항체가 원래 유래된 배선 서열과 상이한 배선 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 게다가, 본 개시내용의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 2개 이상의 배선 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어 여기서 특정 개별 잔기는 특정 배선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 반면, 원래 배선 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나 또는 상이한 배선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 배선 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 목적하는 특성, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선된 또는 증진된 길항작용 또는 효능작용 생물학적 특성 (경우에 따를 수 있음), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 개시내용 내에 포괄된다.
본 개시내용은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 하나의 변이체를 포함하는 완전 인간 항-PDGF-B 모노클로날 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 하나에 비해, 예를 들어 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-PDGF-B 항체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 인간 배선 면역글로불린 서열으로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 인간 mAb는 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3에서 인간 배선 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해, 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종 (예를 들어, 마우스)의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 FR 서열 상에 그라프트된 mAb를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "폐고혈압" ("PH")은 임의의 원인으로부터 폐 내의 높은 혈압을 기술하기 위해 사용된 용어이다. 용어 "고혈압" 또는 "높은 혈압"은, 다른 한편으로는, 신체 전반에 걸쳐 동맥 내의 높은 혈압을 지칭한다.
용어 "폐동맥 고혈압" ("PAH")은 폐동맥 압력의 지속된 상승을 특징으로 하는 진행성 폐 장애를 지칭한다. PAH를 갖는 그러한 환자는 전형적으로 25 mm Hg 이상인 폐동맥 압력과 15 mm Hg 이하의 폐 모세혈관 또는 좌심방 압력을 갖는다. 이들 압력은 전형적으로 우심장 카테터삽입을 사용하여 휴식 시 대상체에서 측정된다. PAH는 치료하지 않으면 진단 후 (평균적으로) 2.8년 이내에 사망에 이른다.
세계 보건 기구 (WHO)는 5개 그룹의 PAH의 임상적 분류를 제공한다 (Simonneau, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25_S), 이의 전문은 본원에 참조로 포함됨)):
1. 폐동맥 고혈압 (PAH)
1.1. 특발성
1.2. 유전성
1.2.1. BMPR2
1.2.2. ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.2.3. 원인불명
1.3. 약물- 및 독소-유도
1.4. 하기와 연관됨:
1.4.1. 결합 조직 질환
1.4.2. HIV 감염
1.4.3. 문맥 고혈압
1.4.4. 선천성 심장 질환
1.4.5. 주혈흡충증
1'. 폐 정맥-폐쇄 질환 (PVOD) 및/또는 폐 모세혈관종증 (PCH)
1''. 신생아의 지속성 폐고혈압 (PPHN)
2. 좌심장 질환으로 인한 폐고혈압
2.1. 좌심실 수축기 기능장애
2.2. 좌심실 확장기 기능장애
2.3. 판막성 질환
2.4. 선천성/후천성 좌심장 유입로/유출로 폐쇄 및 선천성 심근병증
3. 폐 질환 및/또는 저산소증으로 인한 폐고혈압
3.1. 만성 폐쇄성 폐 질환
3.2. 간질성 폐 질환
3.3. 혼합된 제한적 및 폐쇄적 패턴을 갖는 다른 폐 질환
3.4. 수면-장애 호흡
3.5. 폐포 저환기 장애
3.6. 높은 고도에 대한 만성 노출
3.7. 발달 이상
4. 만성 혈전색전성 폐고혈압 (CTEPH)
5. 불분명한 다인성 매커니즘을 갖는 폐고혈압
5.1. 혈액 장애: 만성 용혈성 빈혈, 골수증식성 장애, 비장절제술
5.2. 전신 장애: 사르코이드증, 폐 조직구증, 림프관평활근종증
5.3. 대사 장애: 글리코겐 축적 질환, 고셔병, 갑상선 장애
5.4. 기타: 종양성 폐쇄, 섬유화 종격염, 투석에 대한 만성 신부전, 분절성 PH.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 방법으로부터 이익을 얻을 대상체는 그룹 I (WHO) PAH를 갖는 대상체이다.
기준선 (예를 들어, 진단될 때)에서의 PAH는, 측정 시, 예를 들어 PAH를 갖는 환자에서의 질환 중증도의 척도인 WHO 기능 분류에 의해, 경도, 중등도 또는 중증일 수 있다. WHO 기능 분류는 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 시스템의 변형법이고, 예를 들어 질환 진행 및 치료에 대한 반응을 모니터링하는데 있어서 활동 내성을 정성적으로 평가하기 위해 상용적으로 사용된다 (Rubin (2004) Chest 126:7-10). WHO 시스템에서 인식되는 4개의 기능 분류가 있다:
분류I: 신체 활동의 제한을 초래하지 않는 폐고혈압; 일상적인 신체 활동은 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통 또는 실신전 상태를 일으키지 않음;
분류II: 신체 활동의 경미한 제한을 초래하는 폐고혈압; 환자는 휴식 시 편안함; 일상적인 신체 활동이 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통 또는 실신전 상태를 일으킴;
분류III: 신체 활동의 뚜렷한 제한을 초래하는 폐고혈압; 환자는 휴식 시 편안함; 보다 적은 일상적인 활동이 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통, 실신전 상태를 일으킴; 및
분류IV: 증상 없이 어떠한 신체 활동도 수행할 수 없는 폐고혈압; 환자는 우심부전의 징후를 나타냄; 호흡곤란 및/또는 피로가 심지어 휴식 중에도 존재할 수 있음; 임의의 신체 활동에 의해 불편함이 증가됨.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 방법으로부터 이익을 얻을 대상체는 기준선에서, WHO 분류 I의 PAH, 예를 들어, 그룹 I (WHO) PAH)를 갖는 대상체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 방법으로부터 이익을 얻을 대상체는 기준선에서, WHO 분류 II의 PAH (예를 들어, 그룹 I (WHO) PAH)를 갖는 대상체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 방법으로부터 이익을 얻을 대상체는 기준선에서, WHO 분류 III의 PAH, 예를 들어, 그룹 I (WHO) PAH)를 갖는 대상체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 영장류 (예컨대 인간, 비-인간 영장류, 예를 들어 원숭이, 및 침팬지), 비-영장류 (예컨대 소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니피그, 고양이, 개, 래트, 마우스, 말 및 고래) 또는 조류 (예를 들어, 오리 또는 거위)를 포함한 동물, 예컨대 포유동물이다.
일 실시양태에서, 대상체는 인간, 예컨대 본원에 기술된 바와 같은 PAH, 예를 들어 그룹 I (WHO) PAH에 대해 치료되거나 평가될 인간; PAH, 예를 들어 그룹 I (WHO) PAH에 대한 위험이 있는 인간; PAH, 예를 들어 그룹 I (WHO) PAH를 갖는 인간; 및/또는 PAH, 예를 들어 그룹 I (WHO) PA)에 대해 치료될 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 PAH, 예를 들어, 그룹 I (WHO) PAH)와 연관된 하나 이상의 증상의 완화 또는 호전을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익한 또는 목적하는 결과를 지칭한다. "치료"는 또한 질환 과정을 지연시키거나, 또는 질환 증상의 발생을 감소시키거나, 이후 발생하는 질환의 중증도를 감소시키거나, 또는 치료의 부재 하에 예상된 생존과 비교 시 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 이러한 질환, 장애 또는 병태와 연관된 증상의 발생의 감소 (예를 들어, 해당 질환 또는 장애에 대해 임상적으로 허용되는 스케일에서 적어도 약 10%만큼), 또는 지연된 증상의 지연된 출현 (예를 들어, 수일, 수주, 수개월 또는 수년만큼)이 효과적인 치료로 간주된다.
용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "~에 특이적으로 결합한다" 등은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건 하에 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1x10-6 M 이하의 평형 해리 상수 (예를 들어, 더 작은 KD는 더 긴밀한 결합을 나타냄)를 특징으로 할 수 있다. 2개 분자가 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 당해 기술분야에 널리 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 본원에 기술된 바와 같이, PDGF-B에 특이적으로 결합하는 항체는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들어 BIACORE™에 의해 식별되었다. 더욱이, PDGF-B의 1개의 도메인과 하나 이상의 추가 항원에 결합하는 다중-특이적 항체 및 하나 이상의 추가 항원 또는 PDGF-B의 2개의 상이한 영역에 결합하는 이중-특이성은 그럼에도 불구하고 본원에서 사용되는 바와 같이 "특이적으로 결합하는" 항체로 간주된다.
용어 "고친화도" 항체는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들어 BIACORE™ 또는 용액-친화도 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 적어도 10-7 M; 바람직하게는 10-8 M; 보다 바람직하게는 10-9M, 보다 더 바람직하게는 10-10 M, 보다 더 바람직하게는 10-11 M의 KD로서 표현된, PDGF-B에 대한 결합 친화도를 갖는 그러한 mAb를 지칭한다.
용어 "느린 오프 속도", "Koff" 또는 "kd"는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들어 BIACORE™에 의해 결정된 바와 같이 1 x 10-3 s-1 이하, 바람직하게는 1 x 10-4 s-1 이하의 속도 상수로, PDGF-B로부터 해리되는 항체를 기술하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 부분 ", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 단편" 또는 "항체 단편"은 PDGF-B에 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항체 단편은 치료적 모이어티 ("면역접합체"), 예컨대 항생제, 제2 항-PDGF-B 항체 또는 IL-1, IL-6 또는 TGF-β와 같은 시토카인에 대한 항체, 또는 폐동맥 고혈압을 치료하는데 유용한 임의의 다른 치료적 모이어티에 접합될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체 (Ab)가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 의도된다 (예를 들어, PDGF-B 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PDGF-B 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 Ab가 실질적으로 없다).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "표면 플라즈몬 공명"은 예를 들어 BIACORE™ 시스템 (Pharmacia 바이오센서 AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)을 사용하여 비아센서 매트릭스 내에서의 단백질 농도 변경의 검출에 의한 실시간 생물분자 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "KD "는 특정한 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로 공지된 항체 분자의 가변 영역 내 특이적 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원 결정인자를 지칭한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 이에 따라, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 이것은 또한 항체에 의해 결합되는 항원의 영역을 지칭한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적으로 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 서브세트이고 상호작용의 친화도에 직접적으로 기여하는 그러한 잔기를 갖는다. 에피토프는 또한 입체형태적일 수 있으며, 즉 비-선형 아미노산으로 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 그룹 또는 설포닐 그룹과 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화인 결정인자를 포함할 수 있고, 특정 실시양태에서, 특정한 3차원 구조적 특징 및/또는 특정한 전하 특징을 가질 수 있다.
용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 핵산 또는 이의 단편을 지칭할 때, 또 다른 핵산 (또는 이의 상보적 가닥)을 사용한 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실로 최적으로 정렬될 때, 하기 논의된 바와 같은 서열 동일성의 임의의 널리 알려진 알고리즘, 예컨대, FASTA, BLAST 또는 GAP에 의해 측정된 바와 같이 뉴클레오티드 염기의 적어도 약 90%, 및 바람직하게는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%로 뉴클레오티드 서열 동일성이 있다는 것을 나타낸다. 참조 핵산 분자에 대한 실질적 동일성을 갖는 핵산 분자는 특정 경우에 참조 핵산 분자에 의해 인코딩된 폴리펩타이드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩할 수 있다.
폴리펩타이드에 적용될 때, 용어 "실질적 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 2개의 펩타이드 서열이 예컨대 디폴트 갭 가중치를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬될 때 적어도 90% 서열 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않는 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성 (예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄 (R 그룹)를 갖는 또 다른 아미노산 산기에 의해 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우, 유사성의 퍼센트 또는 정도는 치환의 보존적 성질을 보정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 수행하기 위한 수단은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331] 참조. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹의 예에는 다음이 포함된다: 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-히드록실 측쇄; 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄; 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄; 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는 본원에 참조로 포함된 문헌 [Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45]에 개시된 PAM250-로그 가능성 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 보존적" 대체는 PAM250 로그-가능성 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함한 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성의 측정치를 사용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩타이드, 예컨대 상이한 종의 유기체로부터의 상동성 폴리펩타이드 사이 또는 야생형 단백질 및 이의 돌연변이단백질 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위한 디폴트 매개변수로 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 함유한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 권장된 매개변수를 갖는 FASTA; GCG 버전 6.1 내의 프로그램을 사용하여 비교될 수 있다. FASTA (예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 질의 및 검색 서열 사이의 최고 중첩 영역의 정렬 및 퍼센트 서열 동일성을 제공한다 (상기 문헌 [Pearson (2000)). 또 다른 바람직한 알고리즘은 본 개시내용의 서열을 상이한 유기체로부터 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교할 때 디폴트 매개변수를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 각각이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 및 (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402] 참조.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에서 사용하기 위한 항체 또는 항체 단편은 단일-특이적, 이중-특이적 또는 다중-특이적일 수 있다. 다중-특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나, 또는 하나 초과의 표적 폴리펩타이드의 에피토프에 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "치료적 유효량"은 PAH, 예를 들어, 그룹 I (WHO) PAH를 갖는 대상체에게 투여될 때, 질환의 치료에 효과적이거나 (예를 들어, 기존 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 호전시키거나 또는 유지시킴으로써) 질환을 관리하기에 충분한 항-PDGF-B 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 포함하는 것으로 의도된다. "치료적 유효량"은 항-PDGF-B 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 항-PDGF-B 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 방법, 질환 및 그의 중증도 및 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, PAH의 병기, 존재하는 경우 선행 또는 병용 치료의 유형 및 치료될 환자의 다른 개별 특징에 따라 달라질 수 있다.
"치료적 유효량"은 또한 대상체에게 투여될 때 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 호전시키는데 충분한 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 질환을 호전시키는 것은 질환 과정을 지연시키는 것 또는 이후-발생하는 질환의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
"치료적 유효량"은 또한 임의의 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 일부 목적하는 국부 또는 전신 효과를 생성하는 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 이용되는 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이러한 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비를 생성하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다.
일반적인 설명
혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)는 A, B, C 및 D의 4가지 상이한 이소폼 서브유닛으로 구성된 5가지 상이한 이량체 구성으로 존재하는 강력한 미토겐이다. PDGF의 5가지 이량체 형태는 AA, BB, AB, CC 및 DD이며, 이는 상응하는 개별 PDGF 단량체의 디설파이드 연결에 의해 형성된다. PDGF 리간드는 PDGF 수용체 (PDGFR)와의 상호작용을 통해 생물학적 효과를 발휘한다. PDGFR은 알파 (a) 수용체 사슬 (PDGFR-알파) 및/또는 베타 (β) 수용체 사슬 (PDGF-B)의 이종이량체 또는 동종이량체 회합으로 구성된 단일-패스, 막관통, 티로신 키나아제 수용체이다. 이에 따라, 활성 PDGFR은 αα, ββ 또는 αβ 수용체 사슬 쌍으로 구성될 수 있다. PDGFR은 5개의 세포외 면역글로불린 (Ig) 루프, 막관통 도메인 및 분리된 세포내 티로신 키나아제 (TK) 도메인을 포함하는 공통 도메인 구조를 공유한다. 이량체 PDGF 리간드와 PDGFR 사이의 상호작용은 수용체 사슬 이량체화, 수용체 자가인산화 및 세포내 신호 전달을 유도한다. 시험관 내에서 ββ 수용체는 PDGF-BB 및 -DD에 의해 활성화되는 반면, αβ 수용체는 PDGF-BB, -CC, -DD 및 -AB에 의해 활성화되고, αα 수용체는 PDGF-AA, -BB, -CC 및 -AB에 의해 활성화된다는 다는 것이 입증되었다 (문헌 [Andrae et al. (2008) Genes Dev 22(10): 1276-1312] 참조).
본원에 기술된 항체는 PDGF-B에 대한 특이적 결합을 입증하고, 일부 실시양태에서, 폐동맥 고혈압을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. 이들은 단독으로 또는 철 보충제를 통한 철 보충, 혈청 철을 촉진하기 위한 식이 변화 및/또는 철의 정맥 전달, 수혈 및 철 촉진 약제와 같지만 이제 제한되지 않는 폐동맥 고혈압을 치료하기 위해 당해 기술분야에 공지된 다른 치료적 모이어티 또는 모달리티와 함께 보조 용법으로 사용될 수 있다. 이들은 PDGF-B 이외의 항원에 특이적인 추가의 항체와 함께 사용될 수 있거나, 또른 다른 유형의 치료와 함께 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체는 폐동맥 고혈압을 예방, 치료 또는 관리하는데 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 천연의 전장 인간 PDGF-B (서열번호: 41) 또는 PDGF-B 단편과 같은 1차 면역원으로 면역화된 후 2차 면역원 또는 PDGF-B의 면역원성 활성 단편으로 면역화된 마우스로부터 수득된다.
면역원은 PDGF-B의 면역원성 단편 또는 이의 단편을 인코딩하는 DNA일 수 있다. 면역원은 히스티딘 태그 및/또는 항체의 Fc 영역의 단편에 결합된 PDGF-B일 수 있다.
전장 인간 PDGF-B의 아미노산 서열은 서열번호: 41로 표시된다.
특정 실시양태에서, PDGF-B에 특이적으로 결합하는 항체는 상기 언급된 영역의 단편, 또는 본원에 기술된 영역의 N 또는 C 말단 단부 중 하나 또는 둘 모두로부터 약 5 내지 약 20개의 아미노산 잔기만큼 지정된 영역을 넘어 연장되는 펩타이드를 사용하여 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 영역 또는 이의 단편의 임의의 조합은 PDGF-B -특이적 항체의 제조에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, PDGF-B의 상기 언급된 영역 또는 이의 단편 중 중 임의의 하나 이상은 단일특이적, 이중특이적 또는 다중-특이적 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
항체의 항원-결합 단편
달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 2개의 면역글로불린 중쇄 및 2개의 면역글로불린 경쇄를 포함하는 항체 분자 (즉, "완전 항체 분자"), 뿐만 아니라 이의 항원-결합 단편을 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 단편" 또는 "항체 단편"은 PDGF-B에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, dAb 단편, CDR을 함유하는 단편 또는 단리된 CDR을 포함할 수 있다. 항체의 항원-결합 단편은 예를 들어 임의의 적합한 표준 기법, 예컨대 단백질분해적 소화 또는 DNA 인코딩 항체 가변 및 (선택적으로) 불변 도메인의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전적 조작 기술을 사용하여 완전 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 용이하게 이용가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 서열분석되고 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용함으로써 조작되어, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 배열하거나, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산 등을 변형, 첨가 또는 결실시킬 수 있다.
항원-결합 단편의 비제학적 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-사슬 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위 (예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예컨대 CDR3 펩타이드) 또는 구속성 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일-도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-그라프트된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 이뮤노파마슈티칼스 (small modular immunopharmaceutical, SMIP), 및 샤크 가변 IgNAR 도메인이 또한 본원에서 사용된 바와 같은 표현 "항원-결합 단편" 내에 포괄된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기의 것 또는 아미노산 조성물의 것일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 또는 그와 함께 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, 예를 들어, VH - VH, VH - VL 또는 VL - VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적 예시적인 구성은 (i) VH -CH1; (ii) VH -CH2; (iii) VH -CH3; (iv) VH -CH1-CH2; (v) VH -CH1-CH2-CH3; (vi) VH -CH2-CH3; (vii) VH -CL; (viii) VL -CH1; (ix) VL -CH2; (x) VL -CH3; (xi) VL -CH1-CH2; (xii) VL -CH1-CH2-CH3; (xiii) VL -CH2-CH3; 및 (xiv) VL -CL을 포함한다. 상기 열거된 예시적인 구성을 포함한 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나, 또는 완전 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 초과)의 아미노산으로 이루어질 수 있으며, 이는 단일 폴리펩타이드 분자 내의 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 가요성 또는 반-가요성 연결을 초래한다. 더욱이, 본 개시내용의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 회합으로 (예를 들어, 디설파이드 결합(들)에 의해) 상기 열거된 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
완전 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일-특이적 또는 다중-특이적 (예를 들어, 이중-특이적)일 수 있다. 항체의 다중-특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 각각의 가변 도메인은 별개 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 이중-특이적 항체 포맷을 포함한 임의의 다중-특이적 항체 포맷은 당해 기술분야에서 이용가능한 상용 기술을 사용하여 본 개시내용의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 적합화될 수 있다.
본 개시내용은 본원에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 사슬을 갖는 항-PDGF-B 항체 및 항원-결합 단편뿐만 아니라 세포 및/또는 시험관내 번역 후 변형을 갖는 변이체를 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 제시된 중쇄 및/또는 경쇄 아미노산 서열 (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및/또는 CDR-L3)을 포함하는 PDGF-B에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편뿐만 아니라 하나 이상의 아미노산 잔기가 글리코실화되고 하나 이상의 Asn 잔기가 탈아미드화되고, 하나 이상의 잔기 (예를 들어, Met, Trp 및/또는 His)가 산화되고, N-말단 Gln이 피로글루타메이트 (pyroE)이고/이거나 C-말단 라이신이 누락된 항체 및 단편을 포함한다.
본 개시내용은 (i) 상기 항체 또는 항원-결합 단편의 경쇄 면역글로불린 및/또는 중쇄 (예를 들어, 중쇄 또는 VH 또는 이의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 면역글로불린 및/또는 경쇄 또는 VL 또는 이의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 면역글로불린)를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 도입하는 단계, 예를 들어, 여기서 폴리뉴클레오티드는 벡터 내에 있고/있거나 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있음; (ii) 폴리뉴클레오티드(들)의 발현에 유리한 조건 하에 숙주 세포 (예를 들어, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 피키아 (Pichia) 세포 또는 피키아 파스토리스 (Pichia pastoris) 세포)를 배양하는 단계, 및 (iii) 선택적으로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장하는 배지로부터 항체 또는 단편 또는 사슬을 단리시키는 단계를 포함하는, 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 면역글로불린 사슬을 제조하는 방법을 포함한다. 하나 초과의 면역글로불린 사슬을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편, 예를 들어 2개의 중쇄 면역글로불린 및 2개의 경쇄 면역글로불린을 포함하는 항체를 제조할 때, 단일 숙주 세포에서 사슬의 동시-발현은 예를 들어 세포 내에서 또는 세포 표면에서 또는 이러한 사슬이 분비되는 경우 세포 외부에서 사슬의 회합을 유도하여 항체 또는 항원-결합 단편 분자를 형성한다. 상기 방법은 중쇄 면역글로불린 또는 경쇄 면역글로불린 (예를 들어, 성숙 단편 및/또는 이의 가변 도메인을 포함하여 본원에서 논의된 것 중 임의의 것)만이 발현되는 것을 포함한다. 이러한 사슬은 예를 들어 이러한 사슬을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에서 중간체로서 유용하다. 본 개시내용은 이러한 발현 방법의 생성물 (예를 들어, 항체, 항원-결합 단편, VH 또는 VL)을 포함한다.
인간 항체의 제조
형질전환 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 또한 당해 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지된 방법은 PDGF-B에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조하기 위해 본 개시내용의 맥락에서 사용될 수 있다.
VELOCIMMUNE® 기술 (예를 들어, US 6,596,541호 참조, Regeneron Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE®) 또는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 다른 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 PDGF-B에 대한 고친화도 키메라 항체가 초기에 단리된다. VELOCIMMUNE® 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산하도록 하는 내인성 마우스 불변 영역에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 단리되고 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동 가능하게 연결된다. 이어서 DNA는 완전 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스는 관심 항원으로 시험되고 림프 세포 (예컨대 B 세포)는 항체를 발현하는 마우스로부터 회수된다. 림프 세포는 골수성 세포주와 융합되어 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주는 관심 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 식별하도록 스크리닝 및 선택된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 단리되고 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 세포, 예컨대 CHO 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA는 항원-특이적 림프구로부터 직접적으로 단리될 수 있다.
초기에, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고친화도 키메라 항체가 단리된다. 항체는 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함한 바람직한 특징에 의해 특징화되고 선택된다. 마우스 불변 영역은 본 개시내용의 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성하기 위한 목적하는 인간 불변 영역으로 대체된다. 선택된 불변 영역은 특정한 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 있다.
일반적으로, 본 개시내용의 항체는 매우 고친화도를 보유하며, 전형적으로 고체상 또는 용액상에 고정화된 항원에 대한 결합에 의해 측정될 때약 10-12 내지 약 10-7 M의 KD를 보유한다. 마우스 불변 영역은 본 개시내용의 완전 인간 항체를 생성하기 위한 목적하는 인간 불변 영역으로 대체된다. 선택된 불변 영역은 특정한 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 있다.
생물학적 등가성
본 개시내용의 항-PDGF-B 항체 및 항체 단편은 기술된 항체의 것들과 다르지만 PDGF-B에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포괄한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 모체 서열과 비교할 때 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만 기술된 항체의 것과 본질적으로 등가인 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 본 개시내용의 항체-인코딩 DNA 서열은 개시된 서열과 비교할 때 뉴클레오티드의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 본 개시내용의 항체 또는 항체 단편에 본질적으로 생물학적 등가성인 항체 또는 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포괄한다.
2개의 항원-결합 단백질 또는 항체는 예를 들어 그들이 유사한 실험 조건 하에 단일 용량 또는 다중 용량의 동일한 몰 용량으로 투여될 때 유의한 차이를 보이지 않는 흡수 속도 및 정도를 갖는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물인 경우에 생물학적 등가성으로 간주된다. 일부 항체는 이들의 흡수 정도에서는 등가이지만 이들의 흡수 속도에서는 그렇지 않은 경우에 등가물 또는 약제학적 대체물로 간주될 것이고, 또한 흡수 속도에서 이러한 차이는 의도적이고 표지에 반영되며, 예를 들어 만성 사용에 대한 효과적인 신체 약물 농도의 달성에 본질적이지 않고, 연구된 특정 약물에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 간주되기 때문에 생물학적 등가성으로 간주될 수 있다.
일 실시양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은 이들의 안정성, 순도 및 효력에서 임상적으로 의미있는 차이가 없는 경우에 생물학적 등가성이다.
일 실시양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은 환자가 스위칭 없는 연속 요법과 비교하여 면역원성의 임상적으로 유의한 변화, 또는 약화된 유효성을 포함한 부작용의 위험의 예상된 증가 없이 참조 생성물 및 생물학적 생성물 사이에서 1회 이상 스위칭될 수 있는 경우에 생물학적 등가성이다.
일 실시양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은 이들 모두가 사용 조건 또는 조건들에 대한 작용의 공통 메커니즘 또는 메커니즘들에 의해, 이러한 메커니즘이 공지된 정도까지 작용하는 경우에 생물학적 등가성이다.
생물학적 등가성은 생체내 및/또는 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 등가성 척도는 예를 들어 (a) 항체 또는 그의 대사물의 농도가 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 체액에서 시간의 함수로서 측정되는 인간 또는 다른 포유 동물에서의 생체내 테스트; (b) 인간 생체내 생체이용률 데이터와 관련이 있고 그를 합리적으로 예측하는 것인 시험관내 테스트; (c) 항체 (또는 그의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 인간 또는 다른 포유동물에서의 생체내 테스트; 및 (d) 항체의 안정성, 효능 또는 생체이용률 또는 생물학적 등가성을 확립하는 널리 제어된 임상 시험을 포함한다.
본 개시내용의 항체의 생물학적 등가성 변이체는 예를 들어 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 만들거나 또는 생물학적 활성에 대해 필요하지 않는 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시킴으로써 구축될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 본질적이지 않는 시스테인 잔기는 복원 시 불필요하거나 부정확한 분자간 디설파이드 브릿지의 형성을 방지하기 위해 결실되거나 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 다른 맥락에서, 생물학적 등가성 항체는 항체의 글리코실화 특징을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들어 글리코실화를 삭제하거나 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 항체 변이체를 포함할 수 있다.
Fc 변이체를 포함하는 항-PDGF-B 항체
본 개시내용의 특정 실시양태에 따르면, 예를 들어 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 증진시키거나 또는 약화시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-PDGF-B 항체가 제공된다. 예를 들어, 본 개시내용은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에서의 돌연변이를 포함하는 항-PDGF-B 항체를 포함하며, 여기서 돌연변이(들)는 산성 환경 (예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0 범위인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에게 투여될 때 항체의 혈청 반감기에서의 증가를 초래할 수 있다.
전술한 Fc 도메인 돌연변이 및 본원에 개시된 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이의 모든 가능한 조합은 본 개시내용의 범위 내에서 고려된다.
본 개시내용은 또한 키메라 중쇄 불변 (CH) 영역을 포함하는 항-PDGF-B 항체를 포함하고, 여기서 키메라 CH 영역은 하나 초과의 면역글로불린 이소형의 CH 영역으로부터 유래된 세그먼트를 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 항체는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래된 CH3 도메인의 일부 또는 전부와 조합된 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래된 CH2 도메인의 일부 또는 전부를 포함하는 키메라 CH 영역을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 본 개시내용의 항체는 키메라 힌지 영역을 갖는 키메라 CH 영역을 포함한다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열 (EU 넘버링에 따른 위치 228 내지 236으로부터의 아미노산 잔기)과 조합된 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지"아미노산 서열 (EU 넘버링에 따른 위치 216 내지 227로부터의 아미노산 잔기)를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 키메라 힌지 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 상부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기 및 인간 IgG2 하부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기를 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은 키메라 CH 영역을 포함하는 항체는 특정 실시양태에서 항체의 치료적 또는 약동학적 특성에 불리한 영향을 미치지 않으면서 변형된 Fc 이펙터 기능을 나타낼 수 있다 (예를 들어, 개시내용의 전문이 본원에 참조로 포함된, 2013년 2월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 61/759,578 참조).
항체의 생물학적 특징
일반적으로, 본 개시내용의 항체는 PDGF-B에 결합함으로써 기능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 또 다른 항원 (교차-반응성 항체)에 결합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 이중-특이적 항체일 수 있다. 본 개시내용의 이중-특이적 항체는 PDGF-B의 하나의 도메인에서 하나의 에피토프에 결합할 수 있고, 또한 두 번째 도메인에서 하나의 에피토프에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 이중-특이적 항체는 동일한 도메인에서 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 PDGF-B에 결합하는 완전 인간 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 항체 또는 이의 단편은 하기 특징 중 하나 이상을 나타낸다: (i) 서열번호: 2 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 HCVR을 포함함; (ii) 서열번호: 10 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 LCVR을 포함함; (iii) 서열번호: 8 및 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 HCDR3 도메인; 및 서열번호: 16 및 36으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 LCDR3 도메인을 포함함; (iv) 서열번호: 4 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 HCDR1 도메인; 서열번호: 6 및 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 HCDR2 도메인; 서열번호: 12 및 32로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 LCDR1 도메인; 및 서열번호: 14 및 34로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및 (v) 10-7이하의 KD로 PDGF-B에 결합함.
본 개시내용의 특정 항-PDGF-B 항체는 시험관내 또는 생체내 검정에 의해 결정된 바와 같이 PDGF-B에 결합하여 그 활성을 중화시킬 수 있다. 항체가 PDGF-B에 결합하여 그의 활성을 중화시키는 능력은 본원에 기술된 바와 같은 결합 검정 또는 활성 검정을 포함하는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 표준 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
펩타이드는 담체 분자, 예컨대 KLH에 대한 태깅 또는 접합의 목적을 위해 특정 잔기가 첨가 또는 치환을 포함하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 시스테인은 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단 단부 중 어느 하나에 첨가될 수 있거나, 또는 링커 서열은 예를 들어 면역화를 위한 KLH에 대한 접합을 위한 펩타이드를 제조하기 위해 첨가될 수 있다.
PDGF-B에 특이적인 항체는 추가 표지 또는 모이어티를 전혀 함유하지 않을 수 있거나, 또는 이들은 N-말단 또는 C-말단 표지 또는 모이어티를 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 표지 또는 모이어티는 비오틴이다. 결합 검정에서, 표지 (존재하는 경우)의 위치는 펩타이드가 결합되어 있는 표면에 대한 펩타이드의 배향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 표면이 아비딘으로 코팅되는 경우, N-말단 비오틴을 함유하는 펩타이드는 펩타이드의 C-말단 부분이 표면에 원위이도록 배향될 것이다. 일 실시양태에서, 표지는 방사성핵종, 형광 염료 또는 MRI-검출가능한 표지일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 표지된 항체는 이미징 검정을 포함한 진단 검정에 사용될 수 있다.
에피토프 매핑 및 관련 기술
본 개시내용은 PDGF-B의 하나 이상의 영역 내에서 발견된 하나 이상의 아미노산과 상호작용하는 항-PDGF-B 항체를 포함한다. 항체가 결합하는 에피토프는 PDGF-B 분자의 상기 언급된 영역 중 어느 하나 내에 위치한 3개 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과)의 아미노산의 단일 인접 서열로 이루어질 수 있다 (예를 들어, 도메인 내 선형 에피토프). 대안적으로, 에피토프는 PDGF-B 분자의 상기 언급된 영역 중 어느 하나 또는 둘 모두 내에 위치한 다수의 비-인접 아미노산 (또는 아미노산 서열)로 이루어질 수 있다 (예를 들어, 입체형태적 에피토프).
당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 기술은 항체가 폴리펩타이드 또는 단백질 내의 "하나 이상의 아미노산과 상호작용하는지" 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 기술은 예를 들어 문헌 [Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY)]에 기술된 바와 같은 상용 교차-차단 검정을 포함한다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석 (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63), 펩타이드 절단 분석, 결정학적 연구 및 NMR 분석을 포함한다. 게다가, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 이용될 수 있다 (Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496). 항체가 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산을 식별하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분광측정법에 의해 검출된 수소/중수소 교환이다. 일반적 용어에서, 수소/중수소 교환 방법은 관심 단백질을 중수소-표지하고, 이어서 중수소-표지된 단백질에 결합시키는 것을 수반한다. 다음에, 단백질/항체 복합체를 물에 전달하고 항체 복합체에 의해 보호된 아미노산 내의 교환가능한 양성자는 계면의 부분이 아닌 아미노산 내의 교환가능한 양성자보다 더 느린 속도로 중수소-대-수소 역-교환을 겪는다. 그 결과, 단백질/항체 계면의 부분을 형성하는 아미노산은 중수소를 보유할 수 있고, 따라서 계면 내에 포함되지 않는 아미노산과 비교하여 상대적으로 큰 질량을 나타낼 수 있다. 항체의 해리 후, 표적 단백질을 프로테아제 절단 및 질량 분광측정법 분석에 적용하여, 그에 의해 항체가 상호작용하는 특정 아미노산을 함유하는 중수소-표지된 잔기를 함유하는 펩타이드를 밝혀낸다. 예를 들어, 문헌 [Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem . 73: 256A-265A] 참조.
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 지칭한다. B-세포 에피토프는 인접 아미노산 또는 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치된 비인접 아미노산 둘 모두로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에 대한 노출 시 보유되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매로의 처리 시 소실된다. 에피토프는 전형적으로 고유한 공간 입체형태로 적어도 3개, 보다 통상적으로 적어도 5개 또는 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
또한 항원 구조-기반 항체 프로파일링 (ASAP)으로도 공지된 변형-보조 프로파일링 (MAP)은 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에 대한 각각의 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 동일한 항원에 대해 지시된 수 많은 모노클로날 항체 (mAb)를 카테고리화하는 방법이다 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 구체적으로 포함되는 US 2004/0101920호 참조). 각각의 카테고리는 또 다른 카테고리에 의해 나타내어진 에피토프와 명백하게 상이하거나 또는 그와 부분적으로 중첩하는 고유한 에피토프를 반영할 수 있다. 이 기술은 특징화가 유전적으로 명백한 항체에 초점을 맞출 수 있도록 유전적으로 동일한 항체의 빠른 여과를 가능하게 한다. 하이브리도마 스크리닝에 적용될 때, MAP는 목적하는 특징을 갖는 mAb를 생산하는 희귀한 하이브리도마 클론의 식별을 용이하게 할 수 있다. MAP는 본 개시내용의 항체를 상이한 항체 결합 에티포프의 그룹으로 분류하기 위해 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 41에 예시된 바와 같은 인간 PDGF-B에 예시된 영역 중 임의의 하나 이상 내의 에피토프 또는 이의 단편에 결합한다.
본 개시내용은 본원에 기술된 특정한 예시적인 항체 중 임의의 것 또는 본원에 기술된 예시적인 항체 중 임의의 것의 CDR 서열을 갖는 항체와 동일한 에피토프 또는 에피토프의 부분에 결합하는 인간 항-PDGF-B 항체를 포함한다. 마찬가지로, 본 개시내용은 또한 본원에 기술된 특정한 예시적인 항체 중 임의의 것 또는 본원에 기술된 예시적인 항체 중 임의의 것의 CDR 서열을 갖는 항체와 PDGF-B 또는 PDGF-B 단편에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항-PDGF-B 항체를 포함한다.
당해 기술분야에 공지된 상용 방법을 사용하여 항체가 참조 항-PDGF-B 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 결합에 대해 경쟁하는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 테스트 항체가 본 개시내용의 참조 항-PDGF-B 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해, 참조 항체는 포화 조건 하에 PDGF-B 단백질 또는 펩타이드에 결합하도록 허용된다. 다음으로, PDGF-B 분자에 결합하는 테스트 항체의 능력이 평가된다. 테스트 항체가 참조 항-PDGF-B 항체와의 포화 결합 후 PDGF-B에 결합할 수 있는 경우, 테스트 항체가 참조 항-PDGF-B 항체와 상이한 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 한편, 테스트 항체가 참조 항-PDGF-B 항체와의 포화 결합 후 PDGF-B 단백질에 결합할 수 없는 경우, 테스트 항체는 본 개시내용의 참조 항-PDGF-B 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
항체가 참조 항-PDGF-B 항체와 결합에 대해 경쟁하는지를 결정하기 위해, 상기 기술된 결합 방법론이 2가지 배향으로 수행된다. 첫 번째 배향에서, 참조 항체는 포화 조건 하에 PDGF-B 단백질에 결합하도록 한 후 PDGF-B 분자에 대한 테스트 항체의 결합을 평가한다. 두 번째 배향에서, 테스트 항체는 포화 조건 하에 PDGF-B 분자에 결합하도록 한 다음 PDGF-B 분자에 대한 참조 항체의 결합을 평가한다. 2가지 배향 모두에서, 첫 번째 (포화) 항체만 PDGF-B 분자에 결합할 수 있는 경우, 테스트 항체와 참조 항체가 PDGF-B에 결합하기 위해 경쟁한다고 결론 지었다. 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 참조 항체와 결합에 대해 경쟁하는 항체는 반드시 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하지 않을 수 있지만, 중첩되거나 인접한 에피토프에 결합하여 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
2개의 항체는 각각이 항원에 대한 다른 것의 결합을 경쟁적으로 억제 (차단)하는 경우에 동일한 또는 중첩 에피토프에 결합한다. 즉, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량의 1개의 항체는 경쟁적 결합 검정에서 측정된 바와 같이 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%만큼 다른 것의 결합을 억제한다 (예를 들어, 문헌 [Junghans et al., Cancer Res. 1990 50:1495-1502] 참조). 대안적으로, 2개의 항체는 본질적으로 1개의 항체의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 항원 내의 모든 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 경우에 동일한 에피토프를 갖는다. 2개의 항체는 1개의 항체의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 경우에 중첩 에피토프를 갖는다.
이어서 추가의 상용 실험 (예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)은 테스트 항체의 결합의 관찰된 결여가 사실상 참조 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합에 기인하는지 여부 또는 입체 차단 (또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여에 책임이 있는 지를 확인하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 분류의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라즈몬 공명, 유동 세포측정법 또는 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 검정을 사용하여 수행될 수 있다.
면역접합체
본 개시내용은 폐동맥 고혈압의 중증도를 감소시키거나 폐동맥 고혈압과 연관된 적어도 하나의 증상을 호전시킬 수 있는 작용제와 같은 치료적 모이어티 ("면역접합체")에 접합된 인간 항-PDGF-B 모노클로날 항체를 포괄한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역접합체"는 방사성 작용제, 시토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 독소, 또는 치료제에 화학적으로 또는 생물학적으로 연결된 항체를 지칭한다. 항체는 그의 표적에 결합할 수 있는 한 분자를 따라 임의의 위치에서 방사성 작용제, 시토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 독소 또는 치료제에 연결될 수 있다. 면역접합체의 예는 항체 약물 접합체이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 PDGF-B에 대한, 또는 시토카인, 예컨대 IL-1, IL-6 또는 케모카인, 예컨대 TGF-β에 대한 제2의 상이한 항체일 수 있다. 항-PDGF-B 항체에 접합될 수 있는 치료적 모이어티의 유형은 치료될 병태 또는 달성될 목적하는 치료적 효과를 고려할 것이다. 면역접합체를 형성하기 위한 적합한 작용제의 예는 당해 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어 WO 05/103081호를 참조한다. 면역접합체 및 면역독소의 제조는 일반적으로 당해 기술분야에 널리 알려져 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 제4340535호 참조). 면역접합체는 예를 들어 US 7250492호, US 7420040호 및 US 7411046호에 상세하게 기술되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 포함되어 있다.
다중-특이적 항체
본 개시내용의 항체은 단일-특이적, 이중-특이적 또는 다중-특이적일 수 있다. 다중-특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나, 또는 하나 초과의 표적 폴리펩타이드에 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244] 참조. 본 개시내용의 항체는 또 다른 기능적 분자, 예를 들어 또 다른 펩타이드 또는 단백질에 연결되거나 또는 그와 공동-발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다른 분자 엔티티, 예컨대 또 다른 항체 또는 항체 단편에 기능적으로 연결되어 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합 또는 다른 방식에 의해) 제2 결합 특이성을 갖는 이중-특이적 또는 다중-특이적 항체를 생산할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 이중-특이적 항체를 포함하며, 여기서 면역글로불린의 1개의 아암은 PDGF-B 또는 이의 단편의 N-말단 영역에 특이적이고, 면역글로불린의 다른 아암은 PDGF-B 또는 제2 치료적 표적의 C-말단 영역에 특이적이거나, 또는 치료적 모이어티에 접합된다. 본 개시내용의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중-특이적 항체 포맷은 제1 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 수반하며, 여기서 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산에 의해 서로 상이하고, 여기서 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 결여된 이중-특이적 항체와 비교하여 PDGF-B에 대한 이중-특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 상기 기술된 이중-특이적 항체 포맷에 대한 변형은 본 개시내용의 범위 내에서 고려된다.
본 개시내용의 맥락에서 사용될 수 있는 다른 예시적인 이중특이적 포맷은, 제한 없이, 예를 들어, scFv-기반 또는 디아바디 이중특이적 포맷, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인 (DVD)-Ig, 쿼드로마 (Quadroma), 노브-인투-홀 (knobs-into-hole), 공통 경쇄 (예를 들어, 노브-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바이, IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이중특이적 포맷을 포함한다 (예를 들어, 상기 포맷의 검토를 위해, 문헌 [Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11], 및 그에 인용된 참고문헌 참조). 이중특이적 항체는 또한 펩타이드/핵산 접합을 사용하여 구축될 수 있으며, 예를 들어, 여기서 직교 화학적 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오티드 접합체를 생성하고 이어서 정의된 조성물, 원자가 및 기하구조를 갖는 다량의 복합체로 자기-조립한다. (예를 들어, 문헌 [Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]] 참조).
치료적 투여 및 제형
본 개시내용은 본원에서 논의된 바와 같은 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료적 조성물을 제공한다. 본 개시내용에 따른 치료적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 개선된 이송, 전달, 내성 등을 제공하기 위해 제형에 혼입되는 다른 작용제와 함께 투여될 수 있다. 다수의 적절한 제형은 모든 제약 화학자에게 공지된 처방집에서 발견될 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질들, 지질 (양이온성 또는 음이온성) 함유 소포 (예컨대 LIPOFECTIN®), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 카르보왁스를 함유하는 반고체 혼합물을 포함한다. 또한, 문헌 [Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311] 참조.
항체의 용량은 투여될 대상체의 연령 및 크기, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용의 항체가 폐동맥 고혈압을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 때, 본 개시내용의 항체를 일반적으로 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 100, 약 10 내지 약 90 또는 약 20 내지 약 70 mg/kg 체중의 단일 용량으로 정맥내 투여하는 것이 유리하다. 병태의 중증도에 따라 치료 빈도 및 기간을 조정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 약 0.1 mg 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 300 mg 또는 약 10 내지 약 200 mg, 내지 약 100 mg 또는 내지 약 50 mg의 초기 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 초기 용량에 이어서 초기 용량과 대략 동일하거나 그 미만일 수 있는 양으로 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 2차 또는 복수의 후속 용량의 투여가 뒤따를 수 있으며, 여기서 후속 용량은 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주, 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주만큼 간격을 둔다.
다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐에서의 캡슐화, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내이입 (예를 들어, 문헌 [Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조)이 공지되어 있고, 본 개시내용의 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 도입 방법에는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국부일 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Langer (1990) Science 249:1527-1533)] 참조).
본 개시내용의 항체를 전달하기 위한 나노입자의 사용이 또한 본원에서 고려된다. 항체-접합된 나노입자는 치료 및 진단 응용분야에 모두 사용될 수 있다. 항체-접합된 나노입자 및 제조 및 사용 방법은 참조로 본원에 포함된 문헌 [Arruebo, M., et al. 2009 ("Antibody-conjugated nanoparticles for biomedical applications" in J. Nanomat. Volume 2009, Article ID 439389, 24 pages, doi: 10.1155/2009/439389)]에 상세히 기술되어 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한 예를 들어 US 8277812호, US 8258256호, US 8257740호, US 8246995호, US 8236330호에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하게 위치할 수 있고, 이에 따라 단지 전신 용량의 분획만을 요구한다.
주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사가능한 제제는 공개적으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사가능한 제제는 예를 들어 상기 기술된 항체 또는 그의 염을 주사용으로 통상적으로 사용된 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제 등을 함유하는 등장성 용액이 있으며, 이는 적절한 가용화제, 예컨대 알코올 (예를 들어, 에탄올), 폴리알코올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50몰) 첨가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어 가용화제, 예컨대 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 조합하여 사용될 수 있는, 참기름, 대두유 등이 이용되고 있다. 이에 따라 제조된 주사제는 바람직하게 적절한 앰플에 충전된다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 게다가, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 용이하게 본 개시내용의 약제학적 조성물을 전달하는데 있어서의 응용분야를 갖는다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 대체가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 약제학적 조성물 모두가 투여되고 카트리지가 비워지면, 비어있는 카트리지는 용이하게 폐기되고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 이어서 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서, 대체가능한 카트리지는 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내 저장소에 보유되는 약제학적 조성물로 사전 충전된다. 일단 저장소에서 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치는 폐기된다.
수많은 재사용가능한 펜 및 자동주사기 전달 장치는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 피하 전달에서의 응용분야를 갖는다. 그 예에는, 몇 개만 언급하자면, AUTOPEN® (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜 (Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG® 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN® I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD 펜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN®, OPTIPEN® PRO, OPTIPEN® STARLET, 및 OPTICLIK™ (Sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 피하 전달에서의 적용을 갖는 일회용 펜 전달 장치의 예에는, 몇 개만 언급하자면, SOLOSTAR® 펜 (Sanofi-aventis), FLEXPEN® (Novo Nordisk), 및 KWIKPEN® (HUMALOG®), SURECLICK®자기주사기 (, PENLET (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN® (Mylan® 및 HUMIRA ® 펜 (Abbott Labs, Abbott Park, IL)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
유리하게는, 상기 기술된 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 피팅하기에 적합한 단위 용량의 투여 형태로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상기 언급된 항체의 양은 일반적으로 단위 용량에서의 투여 형태 당 약 5 내지 약 500 mg이며; 특히 주사의 형태에서, 상기 언급된 항체가 다른 투여 형태에 대해 약 5 내지 약 100 mg 및 약 10 내지 약 250 mg으로 함유되는 것이 바람직하다. 본 개시내용은 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 그의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치 (예를 들어, 사전-충전된 주사기 또는 사전-충전된 자가 주사기) 또는 바이알 (예를 들어, 유리 또는 플라스틱 바이알)을 포함한다.
항체의 치료적 용도
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 폐동맥 고혈압 또는 폐동맥 고혈압과 연관된 적어도 하나의 증상을 치료하는데 유용하다. 본 개시내용의 항체는 또한 폐동맥 고혈압이 발생할 위험이 있는 환자에서 예방적 사용을 위해 고려된다. 이러한 환자에는 노인 또는 질환 또는 면역억제제 치료로 인해 면역이 저하된 환자가 포함된다. 본 개시내용의 항체는 폐동맥 고혈압을 치료하기 위해 또는 폐동맥 고혈압과 연관된 적어도 하나의 증상 또는 합병증을 완화하기 위해 단독으로 또는 제2 작용제 또는 제3 작용제와 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 제2 작용제 또는 제3 작용제는 본 개시내용의 항체와 동시에 전달될 수 있거나, 본 발명의 항체 전 또는 후에 개별적으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 약제학적 조성물을 수용할 수 있는 환자는 예를 들어 인간 (예를 들어, 노인, 예를 들어 65세 이상), 토끼, 마우스, 래트, 소, 돼지, 개, 영장류, 말 또는 양과 같은 포유동물과 같은 동물을 포함한다.
본 개시내용의 추가 실시양태에서, 본 발명의 항체는 폐동맥 고혈압을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용된다.
병용 요법
본 개시내용은 하나 이상의 추가의 치료적 활성 성분과 조합된 본원에 기술된 항-PDGF-B 항체 중 임의의 것을 포함하는 조성물 및 치료 제형, 및 이러한 조합을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함한다.
본 개시내용의 항-PDGF-B 항체는 예를 들어, VEGF 길항제, 예를 들어 "VEGF-트랩", 예컨대 애플리버셉트 또는 US 7,087,411호에 제시된 다른 VEGF-억제 융합 단백질, 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, 베바시주맙, 라니비주맙), VEGF 수용체의 소분자 키나아제 억제제 (예를 들어, 수니티닙, 소라페닙 또는 파조파닙) 또는 항-VEGF 수용체 항체와 공동-제형화되고/되거나 이들과 조합하여 투여될 수 있다. 항-PDGF-B 항체는 또한 PDGF 리간드 길항제 (예를 들어, 항-PDGF-BB 항체, 항-PDGF-DD 항체, 항-PDGF- CC 항체, 항-PDGF-AB 항체 또는 다른 PDGF 리간드 길항제, 예컨대 압타머 [예를 들어, 항-PDGF-B 압타머, 예컨대 Fovista™, Ophthotech Corp., Princeton, NJ], 안티센스 분자, 리보자임, siRNA, 펩티바디, 나노바디 또는 PDGF 리간드에 대해 지시된 항체 단편)와 조합될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체는 EGFR 길항제 (예를 들어, 항-EGFR 항체 [예를 들어, 세툭시맙 또는 파니투무맙] 또는 EGFR의 소분자 억제제 [예를 들어, 게피티닙 또는 엘로티닙]), 또 다른 EGFR 패밀리 구성원의 길항제, 예컨대 Her2/ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 (예를 들어, 항-ErbB2, 항-ErbB3 또는 항-ErbB4 항체 또는 ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 활성의 소분자 억제제), EGFRvlll에 특이적인 길항제 (예를 들어, EGFRvlll에 특이적으로 결합하는 항체), cMET 길항제 (예를 들어, 항-cMET 항체), IGF1 R 길항제 (예를 들어, 항-IGF1 R 항체) 또는 B-raf 억제제 (예를 들어, 베무라페닙, 소라페닙, GDC-0879, PLX-4720)과 공동-제형화되고/되거나 이들과 조합하여 투여될 수 있다. 특정 경우에서, 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체는 PDGFR-알파 억제제 (예를 들어, 항-PDGFR-알파 항체), DLL4 길항제 (예를 들어, US 2009/0142354호에 개시된 항-DLL4 항체, 예컨대 REGN421), Ang2 길항제 (예를 들어, US 2011/0027286호에 개시된 항-Ang2 항체, 예컨대 H1 H685P) 등과 조합되고, 공동-제형화되고/되거나 이들과 조합되어 투여된다. 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체와 조합하여 유익하게 투여될 수 있는 다른 작용제는 소분자 시토카인 억제제 및 시토카인, 예컨대 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL- , IL-12, IL-13, IL-17, IL-18 또는 이들 각각의 수용체에 결합하는 항체를 포함하는 시토카인 억제제를 포함한다.
본 개시내용의 항-PDGF-B 항체는 또한 항바이러스제, 항생제, 진통제, 코르티코스테로이드, 스테로이드, 산소, 항산화제, 금속 킬레이트제, IFN-감마 및/또는 NSAID와 조합하여 투여되고/되거나 공동-제형화될 수 있다. 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체는 또한 (예를 들어, 암을 치료하거나 종양 성장을 억제하는 방법의 맥락에서) 방사선 치료 및/또는 통상적인 화학요법 또한 포함하는 치료 양생법의 일부로서 투여될 수 있다.
전술한 추가의 치료적 활성 성분 중 임의의 것은, 예를 들어, 안구 질환, 섬유성 질환, 혈관 질환 및/또는 본원에 언급된 암 중 임의의 것을 포함하는, 항-PDGFR- 베타 항체의 투여가 유익한 임의의 질환 또는 장애의 치료를 위해 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체 중 임의의 것과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 안구 질환 (예를 들어, 습성 AMD, 당뇨병성 망막병증, CRVO 또는 본원에 기술된 다른 안구 질환 중 임의의 것)을 치료하는 맥락에서, 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체는 VEGF 길항제, 예를 들어, "VEGF-trap", 예컨대 아플리베르셉트 또는 US 7,087,41 1호에 제시된 다른 VEGF-억제 융합 단백질 또는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, 베바시주맙 또는 라니비주맙)과 공동-제형화되고/되거나 이들과 조합하여 투여된다.
항-PDGF-B 항체 및 VEGF 길항제를 포함하는 공동-제형의 투여를 포함한, 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체가 VEGF 길항제 (예를 들어, VEGF 트랩, 예컨대 애플리버셉트)와 조합하여 투여되는 예시적인 실시양태에서, 개별 성분은 대상체에게 투여될 수 있고/있거나 다양한 투여량 조합을 사용하여 공동-제형화될 수 있다. 예를 들어, 항-PDGF-B 항체는 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 및 5.5 mg로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 대상체에게 투여되고/되거나 공동-제형에 함유될 수 있고; VEGF 길항제 (예를 들어, VEGF 트랩, 예컨대 애플리버셉트)는 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 2.0 mg, 2.1 mg, 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 2.7 mg, 2.8 mg, 2.9 mg 및 3.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 대상체에게 투여되고/되거나 공동-제형에 함유될 수 있다. 본 개시내용의 예시적인 항-PDGF-B 항체 / 애플리버셉트 투여량 조합은, 예를 들어, (i) 0.2 mg 항-PDGF-B 항체 + 2 mg 애플리버셉트; (ii) 0.5 mg 항- PDGF-B 항체 + 2 mg 애플리버셉트; (iii) 1 mg 항-PDGF-B 항체 + 2 mg 애플리버셉트; (iv) 3 mg 항-PDGF-B 항체 + 2 mg 애플리버셉트; 및 (v) 4 mg 항-PDGFR- 베타 항체 + 2 mg 애플리버셉트를 포함한다. 조합물/공동-제형은, 예를 들어, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 매월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회, 5개월마다 1회, 6개월마다 1회 등을 포함하여 본원의 다른 곳에 개시된 임의의 투여 양생법에 따라 대상체에게 투여될 수 있다.
추가의 치료적 활성 성분(들)은 대상체에게 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체를 투여하기 전에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분의 투여 1주 전에, 72시간 전에, 60시간 전에, 48시간 전에, 36시간 전에, 24시간 전에, 12시간 전에, 6시간 전에, 5시간 전에, 4시간 전에, 3시간 전에, 2시간 전에, 1시간 전에, 30분 전에, 15분 전에, 10분 전에, 5분 전에 또는 1분 미만 전에 투여되는 경우에, 제1 성분은 제2 성분 "전에" 투여되는 것으로 여겨진다. 다른 실시양태에서, 추가의 치료적 활성 성분(들)은 대상체에게 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체를 투여한 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분의 투여 1분 후에, 5분 후에, 10분 후에, 15분 후에, 30분 후에, 1시간 후에, 2시간 후에, 3시간 후에, 4시간 후에, 5시간 후에, 6시간 후에, 12시간 후에, 24시간 후에, 36시간 후에, 48시간 후에, 60시간 후에, 72시간 후에 투여되는 경우에, 제1 성분은 제2 성분 "후에" 투여되는 것으로 여겨진다. 다른 실시양태에서, 추가의 치료적 활성 성분(들)은 항-PDGF-B 항체의 투여와 동시에 대상체에게 투여될 수 있다.
"동시" 투여는 본 개시내용의 목적상, 예를 들어, 단일 투여 형태 (예를 들어, 공동-제형화됨)로 또는 서로 약 30분 이하 내에 대상체에게 투여된 별개 투여 형태로 대상체에게 항-PDGF-B 항체 및 추가의 치료적 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 별개 투여 형태로 투여된 경우에, 각각의 투여 형태는 동일한 경로를 통해 투여될 수 있으며 (예를 들어, 항-PDGFR- 베타 항체 및 추가의 치료적 활성 성분 둘 모두는 유리체내, 피하 등으로 투여될 수 있음); 대안적으로, 각각의 투여 형태는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다 (예를 들어, 항-PDGF-B 항체는 유리체내로 투여될 수 있고, 추가의 치료적 활성 성분은 전신으로 투여될 수 있음). 임의의 이벤트에서, 본 개시내용의 목적상, 성분을 단일 투여 형태로 투여하거나, 동일한 경로로 별개 투여 형태로 투여하거나, 또는 상이한 경로로 별개 투여 형태로 투여하는 것은 모두 "동시 투여"로 간주된다. 본 개시내용의 목적상, 추가의 치료적 활성 성분의 투여 "전에", "동시에", 또는 "후에" (이들 용어는 본원에 상기 정의된 바와 같음) 항-PDGF-B 항체의 투여는 추가의 치료적 활성 성분과 "조합하여" 항-PDGF-B 항체를 투여하는 것으로 간주된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 항-PDGFR- 베타 항체가 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같은 추가의 치료적 활성 성분(들) 중 하나 이상과 공동-제형화되는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 개시내용은 또한 PDGF 길항제 및 VEGF 길항제의 조합을 포함하는 추가적인 치료적 조성물을 포함한다. 본 개시내용의 이러한 측면에 따른 PDGF 길항제는 PDGF 리간드 길항제뿐만 아니라 PDGF 수용체 길항제를 포함한다. 마찬가지로, 본 개시내용의 이러한 측면에 따른 VEGF 길항제는 VEGF 수용체 길항제뿐만 아니라 VEGF 리간드 길항제를 포함한다.
추가의 치료적 활성 성분(들)은 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 이러한 투여 양생법은 항-PDGF-B 항체를 하나 이상의 추가의 치료적 활성 성분(들)과 "조합하여" 투여하는 것으로 간주된다.
항체의 진단적 용도
본 개시내용의 항-PDGF-B 항체는 또한 예를 들어 진단 목적을 위해 샘플에서 PDGF-B를 검출 및/또는 측정하는 데 사용될 수 있다. PDGF-B에 대한 예시적인 진단 검정은 예를 들어 환자로부터 수득한 샘플을 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체와 접촉시키는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 항-PDGF-B 항체는 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지되거나 환자 샘플로부터 PDGF-B를 선택적으로 단리시키기 위해 포획 리간드로서 사용된다. 대안적으로, 비표지된 항-PDGF-B 항체는 그 자체가 검출가능하게 표지된 2차 항체와 조합하여 진단 응용분야에 사용될 수 있다. 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 3H, 14C, 32P, 35S 또는 125I와 같은 방사성동위원소; 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 로다민과 같은 형광 또는 화학발광 모이어티; 또는 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제, 호스래디시 퍼옥시다제 또는 루시퍼라제와 같은 효소일 수 있다. 샘플에서 PDGF-B를 검출하거나 측정하기 위해 사용될 수 있는 특정한 예시적인 검정은 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역검정 (RIA), 및 형광-활성화 세포 분류 (FACS)를 포함한다.
본 개시내용에 따른 PDGF-B 진단 검정에 사용될 수 있는 샘플은 정상 또는 병리학적 조건 하에 검출가능한 양의 PDGF-B 또는 이의 단편을 함유하는 환자로부터 수득가능한 임의의 조직 또는 체액 샘플을 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자 (예를 들어, 폐동맥 고혈압을 앓지 않는 환자)로부터 수득한 특정 샘플에서 PDGF-B의 수준을 측정하여 PDGF-B의 기준선 또는 표준 수준을 초기에 확립할 것이다. 이러한 PDGF-B의 기준선 수준은 폐동맥 고혈압 관련 병태 또는 이러한 병태와 관련된 증상을 갖는 것으로 의심되는 개인으로부터 수득한 샘플에서 측정된 PDGF-B의 수준과 비교될 수 있다.
PDGF-B에 특이적인 항체는 추가 표지 또는 모이어티를 함유하지 않거나, N-말단 또는 C-말단 표지 또는 모이어티를 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 표지 또는 모이어티는 비오틴이다. 결합 검정에서, 표지 (존재하는 경우)의 위치는 펩타이드가 결합되어 있는 표면에 대한 펩타이드의 배향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 표면이 아비딘으로 코팅된 경우, N-말단 비오틴을 포함하는 펩타이드는 펩타이드의 C-말단 부분이 표면에 원위이도록 배향될 것이다. 일부 실시양태에서, 표지는 방사성 핵종, 형광 염료 또는 MRI-검출가능한 표지와 같은 검출가능한 표지일 수 있다. 검출가능한 표지는 항체에 연결될 수 있으며, 여기서 이러한 항체는 이미징 검정에 사용될 수 있다.
치료 방법
본 개시내용은 폐동맥 고혈압을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 대상체에서 폐동맥의 비후를 억제하며, 예를 들어 진단 시 기준선으로부터 대상체에서 폐동맥의 추가 비후를 억제한다. 폐동맥의 비후는 예를 들어 흉부 CT (예컨대 비증진된 축 10 mm CT 섹션)에 의해 결정되고, 주폐동맥 직경 (mPA)를 계산하기 위해 사용될 수 있다. 정상 대상체에서의 주폐동맥 직경은 약 2.4 cm 내지 약 3.0 cm이다. 폐동맥 고혈압을 갖는 대상체에서의 주폐동맥 직경은 약 3.1 cm 내지 약 3.8 cm, 또는 그 초과이다. 예를 들어 문헌 [Edwards, et al. (1998) Br J Radiol 71(850):1018-20] 참조.
다른 측면에서, 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는, 대상체에서의 일회박출량 및/또는 일회박출량 대 말기 수축기 부피 ("SV/ESV")를 증가시킨다. "일회박출량" ("SV")은 단일 수축당 우심실 또는 좌심실로부터 펌핑된 혈액의 부피이다. 일회박출량은 심장 초음파로부터 심실 부피의 측정을 사용하여 계산되고 박동 바로 이전의 혈액의 부피 ("말기-확장기 부피", "ESV"로 명명됨)에서 박동 종료 시 혈액의 부피 ("말기-수축기 부피", "EDV"로 명명됨)를 뺌으로써 계산될 수 있다. 일회박출량은 또한, 예를 들어, 우심장 카테터삽입 동안 열희석법에 의해 측정된 심장 박출을 심박수로 나눔으로써 계산되거나 또는 EDV 마이너스 ESC로 계산되고 체표면적에 대해 지수화될 수 있다. 용어 일회박출량은 심장의 2개의 심실 각각에 적용할 수 있다. 각각의 심실에 대한 일회박출량은 일반적으로 동일하며, 둘 다 건강한 대상체에서 대략 70 mL이다. 건강한 대상체에 대한 SV/ESV는 약 0.9 내지 약 2.2이고, PAH를 갖는 대상체에 대한 SV/ESV는 약 0.2 내지 약 0.9이다. 예를 들어, 문헌 [Brewis, et al. (2016) Int J Cardiol 218:206-211] 참조.
다른 측면에서, 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여는 대상체에서의 우심실 심박출량 및/또는 심장 지수 (CI)를 증가시킨다. "심박출량" ("CO")은 단위 시간에서 심실에 의해 펌핑된 혈액의 양으로서 정의된다. "심장 지수" ("CI")는 1분 내 좌심실로부터의 심박출량 (CO)을 "체표면적" ("BSA")에 관련시키며, 이에 따라 심장 성능을 개체의 크기에 관련시키는 혈류역학 매개변수이다. 심장초음파 기술 및 방사성핵종 이미징 기술은 심실 치수에서의 실시간 변화를 추정하기 위해 사용될 수 있으며, 이에 따라 일회박출량을 계산하고, 이를 심박수와 곱하면 심박출량이 제공되고, BSA는 예를 들어 뒤 부아 공식 (Verbraecken, J, et al. (2006) Metabolism - Clin Exper 55(4):515-24) 또는 모스텔러 공식 (Mosteller (1987) N Engl J Med 317:1098)을 포함한 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 공식 중 어느 하나를 사용하여 계산될 수 있다. PAH를 갖지 않는 대상체는 약 4.0 - 8.0 L/분의 범위의 심박출량을 가지며, 제곱 미터당 2.6 내지 약 4.2 L/분의 심장 지수를 갖는다. PAH를 갖는 대상체는 제곱 미터당 약 1.9 내지 약 2.3 L/분의 심장 지수를 갖는다 (Ryan and Archer (2016) Circ Res 115:176-188).
본 개시내용의 방법에서 PAH를 갖는 대상체에게 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 것은 PAH를 갖는 대상체에서의 다른 혈류역학 측정, 예컨대 예를 들어 우심방 압력, 폐동맥 압력, 호기말 양압의 존재 하에 폐 모세혈관 쐐기 압력, 전신 동맥 압력, 심장 박동, 폐 혈관 저항 및/또는 전신 혈관 저항을 개선시킬 수 있다. 우심방 압력, 폐동맥 압력, 호기말 양압의 존재 하에 폐 모세혈관 쐐기 압력, 전신 동맥 압력, 심장 박동, 폐 혈관 저항 및/또는 전신 혈관 저항을 측정하기 위한 방법 및 장치는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
PAH를 갖지 않는 대상체는 약 1 mm Hg 내지 약 5 mm Hg의 우심방 압력을 가지며; PAH를 갖는 대상체는 약 11 mm Hg 내지 약 13 mm Hg의 우심방 압력을 갖는다.
PAH를 갖지 않는 대상체는 약 9 mm Hg 내지 약 20 mm Hg의 폐동맥 압력을 가지며; PAH를 갖는 대상체는 약 57 mm Hg 내지 약 61 mm Hg의 폐동맥 압력을 갖는다.
PAH를 갖지 않는 대상체는 약 4 mm Hg 내지 약 12 mm Hg의 호기말 양압의 존재 하의 폐 모세혈관 쐐기 압력을 가지며; PAH를 갖는 대상체는 약 9 mm Hg 내지 약 11 mm Hg의 호기말 양압의 존재 하의 폐 모세혈관 쐐기 압력을 갖는다.
PAH를 갖지 않는 대상체는 약 90 mm Hg 내지 약 96 mm Hg의 전신 동맥 압력을 가지며; PAH를 갖는 대상체 약 87 mm Hg 내지 약 91 mm Hg의 전신 동맥 압력을 갖는다.
PAH를 갖지 않는 대상체는 약 60의 심장 박동수 (beats per minute, bpm) 내지 약 90 bpm의 심장 박동수를 가지며; PAH를 갖는 대상체는 약 84 bpm 88 bpm의 전신 동맥 압력을 갖는다.
PAH를 갖지 않는 대상체는 약 20 다인 s/cm5 내지 약 130 다인 s/cm5 (또는 약 0.25 내지 약 1.625 우드 단위)의 폐 혈관 저항을 가지며, PAH를 갖는 대상체는 약 1200 다인 s/cm5 내지 약 1360 다인 s/cm5 (또는 약 15 내지 약 17 우드 단위)의 폐 혈관 저항을 갖는다.
PAH를 갖지 않는 대상체는 약 700 다인 s/cm5 내지 약 1600 다인 s/cm5 (또는 약 9 내지 약 20 우드 단위)의 전신 혈관 저항을 가지며, PAH를 갖는 대상체는 약 1840 다인 s/cm5 내지 약 2000 다인 s/cm5 (또는 약 23 내지 약 25 우드 단위)의 전신 혈관 저항을 갖는다.
본 개시내용의 방법은 또한 치료될 대상체에서 다른 임상적 매개변수, 예컨대 폐 기능을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 치료 기간 동안 또는 후에 대상체는 예를 들어 6분 보행 거리 (6 MWD)의 테스트 또는 활동의 척도에 의해 측정된 바와 같이 증가된 운동 능력 또는 활동을 갖거나, 또는 보르그 호흡곤란 지수 (Borg dyspnea index, BDI)를 저하시킬 수 있다.
본 개시내용의 방법은 또한 예를 들어 SF-36® 건강 조사 기능적 스케일 중 적어도 하나에 대한 점수의 증가; 예를 들어 하위 WHO 기능적 분류로의 이동에 의한 병태 중증도에서의 기준선 대비 개선; 및/또는 증가된 수명과 같은 기준선 대비 하나 이상의 삶의 질 매개변수를 개선시킬 수 있다.
운동 능력의 임의의 적합한 척도는 대상체가 증가된 운동 능력 또는 활동을 갖는지 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 하나의 적합한 척도는 대상체가 6분 내에 얼마나 멀리 걸어갈 수 있는지, 즉 6-분 보행 거리 (6WMD)를 측정하는 6-분 보행 테스트 (6MWT)이다. 또 다른 적합한 척도는 감지된 호흡 곤란 (호흡 불편함)을 평가하기 위한 수치상 스케일인 보르그 호흡곤란 지수 (BDI)이다. 이는 6-분 보행 테스트 (6MWT)의 완료 후의 호흡 곤란의 정도를 측정하며, 여기서 0의 BDI는 호흡곤란 없음을 나타내고, 10은 최대 호흡곤란을 나타낸다. 일 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 적어도 약 10분, 예를 들어 약 10, 15, 20 또는 약 30분만큼 6MWD에서의 기준선으로부터의 증가를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 6MWT 후 본 개시내용의 방법은 대상체에게 적어도 약 0.5 내지 약 1.0 지수 포인트만큼 기준선 BDI로부터의 저하를 제공한다.
임의의 적합한 삶의 질 척도가 사용될 수 있다. 예를 들어, SF-36® 건강 조사는 하기 8개의 매개변수를 측정하는 자기-보고, 다중-항목 스케일을 제공한다: 신체적 기능상태, 신체적 건강 문제로 인한 역할 제한, 육체적 통증, 전반적 건강, 활력 (에너지 및 피로), 사회적 기능, 정서적 문제로 인한 역할 제한, 및 정신적 건장 (심리학적 곤란 및 심리학적 웰빙). 상기 조사는 또한 신체적 요소 요약 및 정신적 요소 요약을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 SF- 36 신체적 건강 관련 매개변수 (신체적 건강, 신체적 역할, 육체적 통증 및/또는 전반적 건강) 중 적어도 하나에서 및/또는 SF-36정신 건강 관련 매개변수 (활력, 사회적 기능상태, 정서적-역할, 정신적 건강) 중 적어도 하나에서 기준선 대비 개선을 제공한다. 이러한 개선은 임의의 하나 이상의 매개변수에 대한 스케일에 대해 적어도 1, 예를 들어 적어도 2 또는 적어도 3 포인트 증가의 형태를 취할 수 있다.
본 개시내용의 방법은 또한 치료될 대상체의 예후를 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 치료 기간 동안 임상적 악화 이벤트의 확률 감소 및/또는 혈청 뇌 나트륨이뇨 펩타이드 (BNP) 또는 NT 프로-BNP 또는 그의 N-말단 프로호르몬, NT-프로-BNP 농도에서의 기준선으로부터의 감소를 제공할 수 있으며, 여기서, 기준선에서, 대상체에서의 병태의 첫 번째 진단으로부터의 시간은 약 2년 이하이다.
첫 번째 진단으로부터의 시간은, 다양한 측면에서, 예를 들어, 약 1.5년 이하, 약 1년 이하, 약 0.75년 이하, 또는 약 0.5년 이하일 수 있다. 임상적 악화 이벤트 (CWE)는 사망, 폐 이식, PAH로 인한 입원, 심장 중격절개술, 추가의 폐고혈압 요법의 개시 또는 그의 조합을 포함한다. PAH의 임상적 악화까지의 시간은 치료의 개시로부터 CWE의 첫 번째 발생까지의 시간으로서 정의된다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 BNP 또는 NT-프로-BNP 농도에서 적어도 약 15%, 예를 들어 적어도 약 25%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 75%의 기준선으로부터의 감소를 제공한다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 사망, 폐 이식, 폐동맥 고혈압으로 인한 입원, 심장 중격절개술 및/또는 치료 기간 동안 추가의 폐고혈압 요법의 개시의 확률에서의 적어도 약 25%, 예를 들어 적어도 약 50%, 적어도 약 75%> 또는 적어도 약 80%의 감소를 제공한다.
본 개시내용의 방법은 또한 PAH를 갖는 대상체의 생명 (연장된 생존 시간)을 치료의 개시 시간으로부터, 예를 들어 적어도 약 30일 만큼 연장할 수 있다.
본 개시내용의 방법에서 사용하기 위한 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량은 각각의 항체의 약 0.05 mg 내지 약 600 mg; 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg 또는 약 1000 mg일 수 있다.
개별 용량 내에 함유된 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체 밀리그램 (즉, mg/kg)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 환자 체중의 약 0.0001 내지 약 50 mg/kg (예를 들어, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10.0 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11.0 mg/kg, 11.5 mg/kg, 12.0 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13.0 mg/kg, 13.5 mg/kg, 14.0 mg/kg, 14.5 mg/kg, 15.0 mg/kg, 15.5 mg/kg, 16.0 mg/kg, 16.5 mg/kg, 17.0 mg/kg, 17.5 mg/kg, 18.0 mg/kg, 18.5 mg/kg, 19.0 mg/kg, 19.5 mg/kg, 20.0 mg/kg 등)의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
다중 용량의 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 정의된 시간 경과에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 이러한 측면에 따른 방법은 본 개시내용의 다중 용량의 활성 성분을 대상체에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "순차적으로 투여하는"은 각각의 용량의 활성 성분이 상이한 시점, 예를 들어 미리결정된 간격 (예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)만큼 간격을 둔 상이한 일에 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 본 개시내용은 단일 초기 용량의 활성 성분, 이어서 하나 이상의 2차 용량의 활성 성분, 및 선택적으로 하나 이상의 3차 용량의 활성 성분을 환자에게 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 또는 본 개시내용의 병용 요법의 시간적 순서를 지칭한다. 이에 따라, "초기 용량"은 치료 양생법의 시작 시에 투여된 용량 (또한 "기준선 용량"으로도 지칭됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후에 투여된 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후에 투여된 용량이다. 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 함유할 수 있지만, 투여 빈도의 면에서 서로 상이할 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 항- PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양은 치료 과정 동안 서로 달라진다 (예를 들어, 적절한 경우에 상향 또는 하향 조정됨). 특정 실시양태에서, 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회)의 용량은 치료 양생법의 시작 시 "로딩 용량"으로 투여되고, 이어서 덜 빈번하게 투여되는 후속 용량 (예를 들어, "유지 용량")으로 투여된다.
본 개시내용의 특정 예시적인 실시양태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 투여 후 1 내지 26주 (예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½ 또는 그 초과) 후에 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "직전 용량"은 다중 투여의 순서에서, 중간 용량 없이 순서대로 바로 다음 용량을 투여하기 전에 환자에게 투여되는 항- PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용량을 의미한다.
본 개시내용의 이러한 측면에 따른 방법은 환자에게 임의의 수의 2차 및/또는 3차 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 단지 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 초과)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 실시양태에서, 단지 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 초과)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다중 2차 용량을 수반하는 실시양태에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 환자에게 직전 용량 투여 후 1 내지 2주 또는 1 내지 2개월 후에 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량을 수반하는 실시양태에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 환자에게 직전 용량 투여 후 2 내지 12주 후에 투여될 수 있다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 양생법의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 검사 후에 개별 환자의 필요에 따라 의사에 의해 치료 과정 동안 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단독요법으로서 (즉, 단지 치료제로서) 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 병용 방법에서, 항체 및 추가 치료제는 동시에 또는 실질적으로 동시에, 예를 들어 단일 치료적 투여량으로, 또는 동시에 또는 서로 약 5분 미만 내에 투여되는 2회의 별개 투여량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 항체 및 추가 치료제는 대상체에게 순차적으로, 예를 들어 약 5분 초과만큼 서로 시간상 간격을 둔 별개의 치료적 투여량으로 투여될 수 있다.
따라서, 일 실시양태에서, 상기 방법은 항응고제, 이뇨제, 강심 글리코시드, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 내피 길항제, 포스포디에스테라아제 억제제, 엔도펩티다제 억제제, 지질 저하제, 및 트롬복산 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 적어도 하나 이상의 추가의 치료적 항체 또는 항체들 또는 항원-결합 단편 또는 이의 단편의 치료적 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 항체 또는 항체들은 항-Grem 1 항체 또는 항체들, 항-PDGFRβ 항체 또는 항체, 항-TLR4 항체 또는 항체, 항-TLR2 항체 또는 항체, 항-EDN1 항체 또는 항체, 및 항-ASIC1 항체 또는 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 항응고제의 예는 예를 들어 혈전증 및 혈전색전증의 증가된 위험을 갖는 폐고혈압을 갖는 환자의 치료에 유용한 와파린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 칼슘 채널 차단제의 예는 딜티아젬, 펠로디핀, 암로디핀 및 니페디핀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 혈관확장제는 예를 들어, 프로스타시클린, 에포프로스테놀, 트리프로스티닐 및 질소 산화물 (NO)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 예시적인 포스포디에스테라아제 억제제는 특히 포스포-디에스테라제 V 억제제, 예컨대 예를 들어 타달라필, 실데나필 및 바르데나필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 엔도텔린 길항제의 예는 보세탄 및 시탁센탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 프로스타시클린 유사체는 예를 들어 일로메딘, 트레프로스티닐 및 에포프로스테놀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 지질 저하제는, 예를 들어, HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 이타바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, ZD-4522 및 세리바스타틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 병용 요법에 사용하기에 적합한 이뇨제는, 예를 들어, 클로르탈리돈, 인다파미드, 벤드로플루메티아지드, 메톨라존, 시클로펜티아지드, 폴리티아지드, 메프루시드, 히마피드, 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
다른 치료제의 예에는 예를 들어, ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 트란돌라프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴, 리시노프릴 및 페린도프릴, 또는 ATII 억제제, 예컨대 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 엠부사르탄, 발사르탄 및 텔미사르탄, 또는 일로프로스트, 베타프로스트, L-아르기닌, 오마파트릴라트, 산소, 및/또는 디곡신이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 방법은 또한 키나아제 억제제 (예를 들어, 카네르티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 로나파르닙, 페갑타닙, 펠리티닙, 세막사닙, 탄두티닙, 티피파르닙, 바탈라닙, 로니다민, 파수딜, 레플루노마이드, 보르테조밉, 이마티닙, 에를로티닙 및 글리벡) 및/또는 엘라스타제 억제제의 병용 사용도 포함할 수 있다.
추가의 치료적 활성 성분(들)은 대상체에게 항-PDGF-B 항체를 투여하기 전에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분의 투여 1주 전에, 72시간 전에, 60시간 전에, 48시간 전에, 36시간 전에, 24시간 전에, 12시간 전에, 6시간 전에, 5시간 전에, 4시간 전에, 3시간 전에, 2시간 전에, 1시간 전에, 30분 전에, 15분 전에, 10분 전에, 5분 전에 또는 1분 미만 전에 투여되는 경우에, 제1 성분이 제2 성분 "전에" 투여되는 것으로 여겨진다. 다른 실시양태에서, 추가의 치료적 활성 성분(들)은 대상체에게 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여한 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분의 투여 1분 후에, 5분 후에, 10분 후에, 15분 후에, 30분 후에, 1시간 후에, 2시간 후에, 3시간 후에, 4시간 후에, 5시간 후에, 6시간 후에, 12시간 후에, 24시간 후에, 36시간 후에, 48시간 후에, 60시간 후에, 72시간 후에 투여되는 경우에, 제1 성분은 제2 성분 "후에" 투여되는 것으로 여겨진다.
다른 실시양태에서, 추가의 치료적 활성 성분(들)은 본 개시내용의 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여와 동시에 대상체에게 투여될 수 있다. "동시" 투여는 본 개시내용의 목적상, 예를 들어, 단일 투여 형태로, 또는 서로 약 30분 이하 내에 대상체에게 투여된 별개 투여 형태로, 대상체에게 항-PDGF-B 항체 및 추가의 치료적 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 별개 투여 형태로 투여된 경우에, 각각의 투여 형태는 동일한 경로를 통해 투여될 수 있으며 (예를 들어, 항-PDGF-B 항체 및 추가의 치료적 활성 성분 둘 모두는 정맥내, 피하, 유리체내 등으로 투여될 수 있음); 대안적으로, 각각의 투여 형태는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다 (예를 들어, 항-PDGF-B 항체는 국부로 (예를 들어, 유리체내로) 투여될 수 있고, 추가의 치료적 활성 성분은 전신으로 투여될 수 있음). 임의의 이벤트에서, 본 개시내용의 목적상, 성분을 단일 투여 형태로 투여하거나, 동일한 경로로 별개 투여 형태로 투여하거나, 또는 상이한 경로로 별개 투여 형태로 투여하는 것은 모두 "동시 투여"로 간주된다. 본 개시내용의 목적상, 추가의 치료적 활성 성분의 투여 "전에", "동시에", 또는 "후에" (이들 용어는 본원에 상기 정의된 바와 같음) 항-PDGF-B 항체의 투여는 추가의 치료적 활성 성분과 "조합하여" 항-PDGF-B 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여로 간주된다.
실시예
하기 실시예들은, 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시내용 및 설명을 당해 기술분야의 통상의 기술자들에게 제공하기 위해 제시되는 것이며, 본 발명자들이 본 발명으로 간주하는 것의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 기하기 위해 노력하였으나, 일부 실험적 오차와 편차들을 설명하여야 한다. 달리 명시되지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 실온은 약 25℃이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다.
용어 REGN13335 및 H4H13145P는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 또한, 용어 REGN15171 및 H4H13132P는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
실시예 1. 항-PDGF 항체의 스크리닝 및 시험관내 특징화
Adam6/VI-3, ULC1633 및 ULC1635 마우스를 항-PDGF-B 항체의 단리 및 1차 스크리닝에 사용하였다. 고려사항에는 원숭이 교배자 및 마우스 교배자를 요구하고, PDGF-BB 및 PDGF-AB 신호전달의 차단을 요구하는 것이 포함되었다. DD로의 교차는 매우 가능성이 없는 것으로 간주되었고, 추가로 PDGF AA에 대한 교차 반응은 예상되지 않았다. AF-220-NA 염소 a-인간 PDGFBB 폴리클로날 중화 항체를 대조군/비교자 항체로 사용하였다.
PES 분류된 B-세포를 12마리 마우스로부터 단리시켰다. Adam6/VI-3, ULC1633 및 ULC1635 마우스를 사용하여 항원 비오틴-hPDGFBB 또는 mPDGFBB를 분류하고 6387 B-세포를 수집하였다. B-세포의 11개의 플레이트를 프로세싱하고 (3614개의 B-세포), VH를 ULC 마우스에 대해서만 증폭시켰다. 총 1056개의 PCR 쌍을 hIgG1 BST 플라스미드에 클로닝하였다. Ag+ 샘플에 대한 1차 스크리닝을 ELISA로 수행하였다. 총 854개의 Ag+ (81%) 샘플을 식별하였다 (>1000 MFI에서 hPDFGBB (Peprotech)). 차단 ELISA, 차단 루미넥스 (Luminex), 비아코어 (Biacore), 및 생물검정을 사용하여 Ag+ 샘플에 대해 2차 스크리닝을 수행하였다. 마우스 교배자를 마우스 비아코어 및 생물검정을 사용하여 분석하였다. VI-3 마우스로부터의 모노클로날 항체의 스크리닝 결과는 하기 도 1 및 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
VI-3 마우스로부터의 모노클로날 항체의 스크리닝 결과.
본 개시내용의 정제된 항-PDGF-B 모노클로날 항체에 대한 인간 및 마우스 PDGF-B 결합에 대한 평형 해리 상수 (KD 값)를 실시간 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 바이오센서 기기인 MASS-1을 사용하여 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃ 및 37℃에서 10mM HEPES, 300mM NaCl, 3mM EDTA, 1μg/mL 헤파린, 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, pH 7.4 (HBS-T) 실행 완충제에서 수행하였다 (도 2). HCA 센서 표면을 먼저 모노클로날 마우스 항-인간 Fc 항체 (GE, # BR100839)를 아민 커플링하여 유도체화하고, 항-PDGF-B 모노클로날 항체를 개별적으로 포획하였다. HBS-EHT 실행 완충제 내 제조된 다양한 농도의 인간 PDGF-B (hPDGF-B; 50 nM, 12.5 nM, 3.125 nM) 또는 마우스 PDGF-B (mPDGF-B; 50 nM, 12.5 nM, 3.125 nM)를 50μL/분의 유속으로 4분 동안 포획된 항-PDGF-B 모노클로날 항체에 주입하는 한편, 포획된 항-PDGF-B 모노클로날 항체에 결합된 PDGF-B 시약의 해리를 HBS-T 실행 완충제에서 10분 동안 모니터링하였다. 동역학 결합 (k a ) 및 해리 (k d ) 속도 상수는 스크러버 (Scrubber) 2.0c 소프트웨어를 사용하여 실시간 결합 센서그램을 질량 수송 제한이 있는 1:1 결합 모델에 피팅함으로써 결정하였다. 상이한 항-PDGF-B 모노클로날 항체에 대한 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기 (t½)를 동역학 속도 상수로부터 하기와 같이 계산하였다:
K
D
(
M) =
, 및 t
½ (분) =
25℃ 및 37℃에서 본 개시내용의 상이한 항-PDGF-B 모노클로날 항체에 결합하는 hPDGF-B 또는 mPDGF-B에 대한 결합 동역학 매개변수는 표 2 내지 4에 나타나있다.
[표 2]
17개의 항-PDGF-B mAb의 친화도 및 t1/ 2 - 인간과 마우스 항체 간의 비교.
NB; 현재 실험 조건 하에서 결합이 관찰되지 않음.
[표 3]
25℃및 37℃에서 인간 PDGF BB의 결합 동역학.
NB; 현재 실험 조건 하에서 결합이 관찰되지 않음.
[표 4]
25℃및 37℃에서 마우스 PDGF BB의 결합 동역학.
NB: 현재 실험 조건 하에서 결합이 관찰되지 않음.
37℃에서 본 개시내용의 예시적인 항-PDGF-B 모노클로날 항체에 결합하는 hPDGF-B 또는 mPDGF-B에 대한 결합 동역학 매개변수는 표 5 및 6에 나타나있다.
[표 5]
H4H13132P에 대한 37℃에서의 비아코어 결합 친화도 및 t1/2.
[표 6]
H4H13145P에 대한 37℃에서의 비아코어 결합 친화도 및 t1/2.
이들 결합 데이터는 항-PDGF-B-mAb (예를 들어, H4H13132P 및 H4H13145P)가 pM 농도에서 인간, 사이노 원숭이, 래트 및 마우스 PDGF-BB에 특이적으로 결합할 수 있음을 입증한다.
실시예
2.
중쇄
및
경쇄
가변 영역 아미노산 서열
표 7은 PDGF-B에 특이적인 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍 및 이들의 상응하는 항체 식별자를 제시한다. 항체는 전형적으로 하기 명명법에 따라 본원에서 지칭된다: Fc 접두사 (예를 들어, "H4H") 다음, 숫자 식별자 (표 7에 표시된 "3132") 다음, "P" 접미사가 뒤따른다. 따라서, 이 명명법에 따르면, 항체는 예를 들어 "H4H13132P"로 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 항체 명칭의 H4H 접두사는 항체의 특정 Fc 영역을 나타낸다. 예를 들어, "H4H" 항체는 인간 IgG4 Fc를 갖는다.
[표 7]
실시예 3. 정제된 항-PDGF-BB 모노클로날 항체간의 교차-경쟁
정제된 항-PDGF-BB 모노클로날 항체 (mAbs) 사이의 교차-경쟁을 결정하기 위해, α-hFc 코팅된 옥텟 (Octet) 바이오센서를 50μg/mL의 항-인간 PDGF-BB mAb를 함유하는 웰에 3분 동안 침지키켜 대략 1.2 - 1.6nM의 항-인간 PDGF-BB mAb를 포획하였다 (도 3a). H4H hFc (이소형 대조군)를 음성 대조군으로 사용하였다. 비어 있는 α-hFc 옥텟 센서를 차단 mAb 용액 (200μg/mL of H4H 인간 Fc (이소형 대조군) 1)을 함유하는 웰에 4분 동안 침지시켜 포화시켰고, 100nM의 인간 PDGF-BB (R&D)를 1uM의 항-PDGF-BB mAb와 함께 적어도 2시간 동안 사전 인큐베이션하였다. 차단 mAb 포화 옥텟 바이오센서를 항-PDGF-BB mAb 및 인간 PDGF-BB의 사전 혼합물을 함유하는 웰에 4분 동안 침지시켰다. 각 사이클의 끝에서, α-hFc 옥텟 센서를 10mM HCl에서 재생시켰다. 분석하는 동안, 포획 표면에 대한 mAb의 결합으로 인해 발생하는 자기-자기 배경 결합 신호를 전체 컬럼에서 빼내었다. mAb-1의 결합 반응을 비교하고 이들 각각의 mAb-1 결합 반응을 기반으로 경쟁 및 비경쟁 mAb를 비닝하였다.
교차-경쟁 연구를 25℃에서 HBST + 0.1 mg/mL BSA의 실행 완충제를 사용하여 옥텟 HTX 기기에서 수행하였다. 센서 유형은 항-His였고, 포획 유속/시간은 3분 동안 1000 rpm이었고, 샘플 주사 유속/시간은 다양한 시간 동안 1000 rpm이었다. 도 3b는 항체 교차-경쟁 검정의 결합 반응 결과를 보여주는 매트릭스를 도시한다. 정제된 항체의 친화도는 0.002 nM 내지 2 nM의 범위이다.
실시예 4. ELISA를 사용한 항-PDGF-B 항체의 특징화
항-PDGF-B 항체를 2가지 차단 ELISA 포맷으로 특징 지었다: 플레이트-포획된 PDGFR-B에 결합하는 PDGF-BB 및 PDGF-AB 차단. 연구를 수행하기 위해, 4℃에서 1 ug/ml의 인간 PDGFR-베타-mmH (REGN 979 lot# 01-100326)를 밤새 플레이트에 코팅하였다.
사전-결합: 100 nM +100 pM 최종 농도로부터 Ab의 12포인트 3배 연속 희석. biot-PDGF-AB (R&D, 222-AB) 또는 60 pM 최종 농도. biot-PDGF-BB (R&D, 220-BB). 실온에서 1시간. 검출: 1:10,000 SA-HRP.
도 4a 내지 4c에 도시된 바와 같이, >70%를 차단하는 5개의 강력한 항-PDGF-B 항체를 확인하였고; 3개의 항-PDGF-B 항체는 0.23 내지 1.8nM의 PDGF-BB에 대한 IC50 값 범위로 PDGF-BB 및 PDGF-AB를 모두 차단하였고; 2개의 항-PDGF-B 항체는 0.55 내지0.64nM의 IC50 값 범위로 PDGF-BB만을 차단하였고; 6개의 중등도 항-PDGF-B 항체는 >45%를 차단하였고; 2개의 항-PDGF-B 항체는 2.8 내지 13nM의 PDGF-BB에 대한 IC50 값 범위로 PDGF-BB 및 PDGF-AB를 모두 차단하였고; 4개의 항-PDGF-B 항체는 0.64 내지 2.8nM의 IC50 값 범위로 PDGF-BB만을 차단하였고; 6개의 항-PDGF-B 항체는 비-차단제였다.
실시예 5. 항 PDGF-B 항체는 인간 PDGF-BB를 억제한다
항 PDGF-B 항체의 활성을 결정하기 위해, PDGF-BB를 사용하여 생물검정을 수행하였다. 생물검정을 수행하기 위해, 20,000개의 HEK293/SRE-Luc/hPDGFRβ 단일 세포 분류 세포/웰을 밤새 0.1% FCS Optimem에 플레이팅하였다. 용량 반응은 인간 PDGF BB (Peprotech, Cat#100-14B, lot#111004, E. coli 유래)에 대해 100nM에서 시작하는 1:3 연속 희석으로 결정하였다. 항-PDGF-B, 항-PDGFRb (REGN2176, 08-R120731)에 대한 억제를 결정하였고, 정제된 항체 (100nM에서 시작하는 1:3 연속 희석)를 500pM에서 인간 PDGF-BB와 함께 세포에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 5.5시간 동안 인큐베이션하고 One-Glo (Promega)를 사용하여 발광을 측정하였다.
도 5a에 도시된 바와 같이, 17개의 항-hPDGF-B 항체 중 13개는 42 내지 99%의 최대 억제로 88pM 내지 7.2nM의 IC50 값으로 500pM의 hPDGF BB를 억제하였다. 또한, 도 5b에 도시된 바와 같이, 2개의 항-PDGF-B 항체는 인간 PDGF-BB로 활성화되었다. 도 5c는 32 내지 99%의 최대 억제로 99pM 내지 >50nM의 IC50 값으로 5nM의 인간 PDGF-AB를 억제하는 17개의 항-hPDGF-B 항체 중 8개를 도시한다. H4H13132P 및 H4H13145P는 8.8 및 2.6nM의 IC50 값으로 기준선까지 차단되었다. 마지막으로, 도 5d는 17개의 항-hPDGF-B 항체 중 10개를 도시하며, 이는 39 내지 98%의 최대 억제로 450pM 내지 6.4nM의 IC50 값으로 600pM의 마우스 PDGF-BB를 억제하였다. 이들 결과는 6개의 항-PDGF-B 항체가 310pM 내지 2nM의 IC50 값으로 인간 PDGF-BB의 완전한 억제를 나타냄을 입증한다. 특히, H4H13145P는 hPDGF BB, hPDGF AB, 및 mPDGF BB의 3개의 리간드 모두를 기준선까지 억제한다. HEK293/SRE-luc/hPDGFRβ 세포에서 예시적인 항-hPDGF-B 항체를 사용한 PDGF-B 활성화의 억제는 하기 표 8 내지 9에 요약되어 있다.
[표 8]
HEK293/SRE-luc/hPDGFRβ 세포에서 H4H13132P에 의한 PDGF-B 활성화의 억제
H4H13132P는 hPDGF-BB, hPDGF-AB, mPDGF-BB, 및 cynoPDGF-BB에 대해 1.9 내지 9.0nM의 IC50 값으로 87% 초과의 억제를 나타낸다.
[표 9]
HEK293/SRE-luc/hPDGFRβ 세포에서 H4H13145P에 의한 PDGF-B 활성화 억제
H4H13145P는 hPDGF-BB, hPDGF-AB, mPDGF-BB, 및 cynoPDGF-BB에 대해 0.5 내지 3 nM의 IC50 값으로 완전한 억제를 나타낸다.
실시예
6. 재조합 인간
PDGF
-BB 및 항-
PDGF
-B
모노클로날
항체 (
mAb
) 사이에 형성된 복합체의 분석
다중-각도 레이저 광 산란 (SEC-MALLS)에 커플링된 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 재조합 인간 PDGF-BB (Peprotech)와 여러 항-PDGF 리드 mAb 사이에 형성된 복합체의 상대적 크기 분포를 평가하였다. 5 mM PDGF-BB+ 5 mM mAb (등몰비)를 테스트한 각 항-PDGF-B mAb에 대해 1X PBS, pH 7.4로 제조하고 SEC-MALLS로 총 단백질을 분획화하기 전에 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. SEC-MALLS 조건 하에서, 100 mg (총 단백질)의 각 샘플을 1X PBS, pH 7.4 (이동상)의 GE Healthcare Superose 6 10/300 GL 컬럼에 주사 당 90분의 실행 시간으로 중복 주사하였다.
H4H13145P (피크 1)는 2:2 mAb:인간-PDGF-BB 종과 일치하는 인간 PDGF-BB와 별개의 복합체 (피크2)를 크게 형성하였다 (도 6a). 또한, H4H13145P (피크 1)는 2:2 mAb:인간-PDGF-BB 종과 일치하는 인간 PDGF-BB와 별개의 복합체 (피크 2)를 크게 형성하였다 (도 6b). 도 6c는 관찰되는 고차 복합체가 검출되지 않는 가장 뚜렷한 2:2 mAb:인간-PDGF-BB 종을 형성하는 샘플의 오버레이된 크로마토그램을 도시한다.
일반적으로, 대부분의 항-PDGF mAb는 2:2 mAb:hPDGF-BB 종과 일치하는 인간 PDGF-BB와 크게 구별되는 복합체를 형성하는 것으로 나타났으며, 고차 복합체 ("페이퍼 돌")는 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다. 샘플 H4H13132P, H4H13145P, 및 H4H13162P에서 2:2 mAb:hPDGF-BB 종보다 큰 소량의 고차 복합체가 관찰되었으나; hPDGF-BB와 항체의 단량체 형태 또는 각 mAb 샘플에 다양한 양으로 존재하는 항체 다량체 (HMW 종)와의 상호작용의 결과로 이러한 복합체가 형성되었는지 여부는 분명하지 않다. 대안적으로, 이들 샘플에서 고차 복합체는 또한 검출된 소량의 다량체 hPDGF-BB와 단량체 항체의 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 샘플 H4H13148P 및 H4H13169P는 검출 가능한 고차 복합체가 존재하지 않는 가장 뚜렷한 2:2 mAb:hPDGF-BB 종을 형성하는 것으로 나타났다. 흥미롭게도, 이러한 두 샘플에 의해 형성된 복합체는 계산된 몰 질량이 유사하지만, H4H13148P에 의해 형성된 복합체는 동등한 H4H13169P 복합체보다 상당히 늦게 용출되었으며, 이는 H4H13148P에 의해 형성된 복합체의 분자 모양 (유체역학적 반경)이 사실상 더 조밀한 것을 시사한다. 광범위한 복합체 분포 < 2:2 mAb:hPDGF-BB 복합체의 추정 몰 질량이 H4H13155P 샘플에서 관찰되었으며, 이는 용액에서 hPDGF-BB로 형성된 복합체가 분획 프로세스 동안 해리되거나 샘플이 테스트한 조건에서 평형에 도달하지 못했음을 나타낼 수 있다.
실시예
7.
항-
PDGF
-B
모노클로날
항체 -
H4H13132P
및
H4H13145P의
사이노몰구스
PDGF
-BB 단백질 생물검정 확인
사이노몰구스 원숭이 PDGF-BB는 Fc-융합물로서 KingFisher 및 Sino Biological로부터 수득하였다. HEK293/SRE-Luc/mfPDGFBB-엑토/hPDGFRb-사이토 세포 p2를 96 웰 플레이트에 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 세포를 2.5x105 세포/ml (20,000 세포/웰)의 80ul/웰로 밤새 첨가하였다. PDGF-BB의 용량 반응은 20nM에서 시작하여 1:3 희석에서 결정하였다. 억제를 결정하기 위해, 500pM PDGF-BB를 상수로 하여 500nM에서 시작하여 1:3 연속 희석된 Ab를 분석하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서5.5시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 실온 (RT)에서 대략 30분 동안 평형화시켰다. 100 ul의 One-glo 기질 (RT로 평형화됨)을 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 플레이트 진탕기에서 혼합하였다. SpectraMaxi3X (PerkinElmerTM)를 사용하여 발광을 측정하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, 상기 검정 시스템에서, H4H13145P는 인간 및 사이노몰구스 PDGF-BB 단백질 모두에 대해 H4H13132P보다 더 강력한 것으로 확인되었다.
원숭이 PDGFRβ의 세포외 도메인을 발현하는 세포에서 사이노몰구스 PDGF-BB 유도 신호전달을 차단하는 항-PDGF-B 항체의 효능을 결정하기 위해 하기 검정들을 사용하였다.
루시퍼라제
생물검정
조작된 세포주인 HEK293/SRE-Luc/mfPDGFRβ-엑토/hPDGFRb-사이토 세포 (ACL7804)를 H4H13145P 및 H4H13132P가 사이노몰구스 PDGF-BB에 의해 구동되는 루시퍼라제 발현을 중화시키는 능력을 검정하였다. 검정 배지 (DMEM 배지 중 0.5% 소 혈청 알부민, 1% 페니실린-스트렙토마이신-글루타민)를 사용하여 세포를 96 웰 플레이트에 시딩하고 혈청을 밤새 고갈시켰다 (37℃, 5.0% CO2).
용량 반응 곡선의 생성
사이노몰구스 PDGF-BB에 대한 용량 반응 곡선을 검정 배지에서 희석된 리간드를 3pM 내지 20nM 범위의 농도로 EK293/SRE-Luc/mfPDGFRβ-엑토/hPDGFRb-사이토 세포에 첨가함으로써 결정하였다. 각각의 농도를 이중으로 테스트하였고 리간드가 첨가되지 않은 웰을 음성 대조군으로 사용하였다. 사이노몰구스 PDGF-BB를 첨가한 후, 세포를 37℃, 5.0% CO2에서 5.5시간 동안 인큐베이션한 다음 실온에서 30분 동안 평형화시켰다. 동량의 ONE-Glo 루시퍼라제 기질을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 추가로 5분 동안 인큐베이션하였다. 상대적 광 유닛 (Relative Light Unit, RLU)을 SpectraMaxi3X 플레이트 판독기에서 측정하였고 값을 10점 용량 반응 곡선 (GraphPad Prism)에 걸쳐 4개의 매개변수 로지스틱 방정식으로 분석하였다.
억제 곡선 생성
H4H13145P 및 H4H13132P를 HEK293/SRE-Luc/mfPDGFRβ-엑토/hPDGFRb-사이토 세포주에서 사이노몰구스 PDGF-BB 매개 mfPDGFRβ 신호전달의 억제에 대해 테스트하였다. H4H13145P, H4H13132P 또는 음성 대조군 항체 (REGN1945)를 228pM 내지 500nM 범위의 농도로 세포에 이중으로 첨가한 후 500pM에서 사이노몰구스 PDGF-BB를 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5.0% CO2에서 5.5시간동안 인큐베이션하고 실온에서 30분 동안 평형화하였다. 동량의 ONE-Glo 루시퍼라제 기질을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 추가로 5분 동안 인큐베이션하였다. 상대적 광 유닛 (RLU)을 SpectraMaxi3X 플레이트 판독에서 측정하였고 값을 10점 용량 반응 곡선 (GraphPad Prism)에 걸쳐 4개 매개변수 로지스틱 방정식으로 분석하였다.
결과
리간드 매개
사이노몰구스
PDGF
-BB 매개
mfPDGFRβ
신호전달의 차단
HEK293/SRE-Luc/mfPDGFRβ-엑토/hPDGFRb-사이토 세포주에서 최대 활성 수준의 50% (EC50)까지 mfPDGFRβ 신호전달을 자극하는 데 필요한 Sino Biologics 사이노몰구스 PDGF-BB Fc 태그의 농도는 167pM이었다 (도 7). H4H13132P, H4h13145P, 및 이소형 대조군 항체 REGN1945 (mfPDGFRβ에 결합하지 않고 고양이 Fel d 1에 대해 생성된 항체)에 대해 고정된 농도의 사이노몰구스 PDGF-BB의 존재 하에 최대 활성의 50% (IC50)까지 PDGF-BB 신호전달을 감소시키는데 필요한 항체의 농도를 결정하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, H4H13132P 및 H4H13145P는 IC50 값이 각각 781pM 및 16pM인 500pM 사이노몰구스 PDGF-BB의 고정 농도에 의해 유도된 사이노몰구스 PDGF-BB 신호전달을 효과적으로 차단하였다. 대조적으로, IgG4 이소형 대조군 항체인 REGN1945는 사이노몰구스 PDGF-BB에 의해 유도된 사이노몰구스 PDGF-BB 신호전달을 차단하는데 비효율적이었다.
실시예
8.
항-
PDGF
-B
모노클로날
항체 -
H4H13132P
및
H4H13145P에
대한 상업용 원숭이
PDGF
-BB 시약의
비아코어
결합 확인
항-PDGF-B mAb H4H13132P 및 H4H13145P에 대한 상업용 원숭이 PDGF-BB (Kingfisher, Sino biological)의 결합 동역학을 결정하기 위해, 대략 250 내지 350 RU의 항-PDGF-B mAb를 25℃ 에서 MASS-2 에 대한 항-hFc HCA 칩에서 음성 대조군(REGN1945)으로 포획하였다. 90nM의 인간 및 원숭이 PDGF-BB를 제조하고 연속으로 3배 희석하였다. 샘플을 3분 동안 25 uL/분으로 주입하고 해리를 10분 동안 모니터링 하였다. 동역학 매개변수는 물질 수송 제한이 있는 1:1 결합 모델을 사용하여 실시간 데이터를 피팅함으로써 평가하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 상업용 원숭이 PDGF-BB는 항-PDGF-B mAb H4H13132P 및 H4H13145P에 특이적 결합을 나타내었다.
실시예
9.
PDGF
-BB에 대한
mAb
결합
에피토프의
웨스턴
블롯
검출
항체의 다양한 성능을 이해하는 핵심은 항체가 인식하는 결합 부위 또는 에피토프를 결정하는 것이다. 에피토프는 일반적으로 2개의 범주, 즉 연속 아미노산의 스트레치가 결합에 충분한 선형 에피토프와 주요 아미노산 잔기가 단백질 폴딩에 의해 함께 모이는 형태적 에피토프로 나뉜다. 선형 에피토프는 단백질 표적이 웨스턴 블롯 (WB)과 같은 면역 검정 전에 샘플 제조 중 전체적으로 또는 부분적으로 변성되는 적용에 대해 선호될 수 있다. 따라서, H4H13145P 및H4H13132P를 사용한 PDGF-BB의 웨스턴 블롯 분석을 수행하여 이들 mAb가 선형 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하였다.
R&D 시스템 1μg으로부터의 인간 재조합 PDGF-BB 이량체 단백질 (CF)을 환원 (R) 또는 비환원 (NR) 조건에서 SDS PAGE 5-20% 구배 겔로 분해시켰다. PDGF-BB mAb H4H13145P 및 상업용 항-PDGF-BB ab (R&D 항-인간 PDGF-BB ab: 인간 PDGF-BB 항체 AF-220-NA)를 사용하여 R 및 NR 조건 모두에서 PDGF-BB 밴드를 검출하기 위해 다음 단계를 사용하였다. 비특이적 차단의 경우: PVDF 멤브레인을 실온에서 1시간 동안 5% BSA에서 차단하였다. 1차 Ab 블롯팅의 경우: PVDF 멤브레인 (1)PDGF-BB mAb H4H13145P 또는 (2) R&D 항-PDGF-BB mAb를 4C에서 밤새 5%BSA TBST에서 1.0ug/ml로 희석하였다. 멤브레인을 실온에서 10분 (3회) 동안 TBST 세척 완충제로 세척하였다. 2차 항체 인큐베이션은 실온에서 1시간 동안 5% BSA TBST에서 HRP-접합된 항-마우스 2차 Ab에서 멤브레인을 인큐베이션하는 것을 포함하였다. 멤브레인 세척은 실온에서 10분 (3회) 동안 TBST 완충제를 사용하는 것으로 구성되었다. 신호는 Pierce™ 웨스턴 블롯 신호 인핸서로 개발되었다.
재조합 인간 PDGFBB의 1 μg/레인을 환원 (R) 및 비환원 (NR) 조건 하에 SDSPAGE로 분해하였고 은 염색으로 가시화하여 각각 13 kDa 및 28 kDa에서 단일 밴드를 나타내었다. 도 9는 H4H13145P가 인간 rPDGF-BB의 선형 에피토프에 결합한다는 것을 확인한 항체 결합 에피토프의 웨스턴 블롯 분석을 도시한다.
실시예
10.
H4H13145P의
전임상
실험적
PAH
효능 평가
리드 mAb (H4H13145P)를 통한 PDGF-B 차단은 여러 PAH 모델 (마우스 + 래트)에서 강력한 치료적 이점을 제공하였다. 이러한 효과는 SOC를 포함하여 지금까지의 어떤 치료법이나 벤치마크보다 더 인상적이었다. 이들 결과는 항-PDGF-B 항체가 효과적인 비혈관확장제 PAH 요법을 제공할 것임을 입증한다.
폐동맥 고혈압에서 항-PDGF-B 항체인 H4H13145P의 효과를 평가하기 위해, 만성 저산소증-유도 폐동맥 고혈압 마우스 모델 및 모노크로탈린 래트 모델을 사용하여 별도의 연구를 수행하였다.
PAH 모델은 하기 표 10에 요약되어 있다.
[표 10]
PAH 전임상 모델
이들 연구를 위해 하기 물질 및 방법을 사용하였다.
물질 및 방법
마우스
폐동맥 고혈압 (PAH)은 혈관 저항의 점진적인 증가를 초래하는 폐혈관 리모델링을 특징으로 한다. 상승된 폐 압력은 보상적 우심실 비대와 궁극적인 실패를 유도한다. 혈소판-유래 성장 인자-B (PDGF-B)는 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 패밀리의 구성원인 강력한 미토겐이다. PDGF-B/PDGFRβ 신호전달은 병리학적 폐동맥 혈관 리모델링을 조절하는 중추 신호전달 경로인 것으로 나타났다. 이 연구는 저산소증/수젠 PAH 마우스에 치료용으로 투여했을 때 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 효능을 비교하기 위한 것이다.
첫 번째 연구를 위해, 14 내지 16주령의 수컷 인간화 PDGFRβ hu - hu 마우스 (MAID# 1639)를 사용하였다. 시작 체중이 서로 다른 그룹 간에 유사하도록 마우스를 중량별로 치료군으로 나누었다. 케이지를 선택하여 약 21% O2 (표준기압 정상산소증)를 유지하거나 10% O2 (표준기압 저산소증) 챔버 (변형된 6' 반강성 절연체 유닛, Charles River)에 배치하여 실내 공기를 안정적으로 흡입하도록 N2 흐름을 조정하여 낮은 O2 수준을 유지하였다. 저산소증 챔버에 있는 마우스에게 VEGF 수용체 억제제 Sugen5146을 20mg/kg으로 6주 동안 일주일에 한 번 피하 투여하였다. 마우스는 표 11에 요약한 바와 같이 21일차부터 3주 동안 항체를 투여받았다. 6주 말까지, 우심실 수축 기압 (RVSP)을 우심실 카테터법으로 측정하였고 RV 비대를 RV와 (LV + 격막 (septum))의 중량비로 풀턴 (Fulton) 지수로 계산하였다.
두 번째 연구 (연구 2)의 경우, 12 내지 14주령의 수컷 C57/BL 마우스 (Taconic)를 연구에 사용하였다. 시작 체중이 서로 다른 그룹 간에 유사하도록 마우스를 중량별로 치료군으로 나누었다. 케이지를 선택하여 약 21% O2 (표준기압 정상산소증)를 유지하거나 10% O2 (표준기압 저산소증) 챔버 (변형된 6' 반강성 절연체 유닛, Charles River)에 배치하여 실내 공기를 안정적으로 흡입하도록 N2 흐름을 조정하여 낮은 O2 수준을 유지하였다. 저산소증 챔버에 있는 마우스에게 VEGF 수용체 억제제 Sugen5146을 20mg/kg으로 6주 동안 일주일에 한 번 피하 투여하였다. 마우스에게 표 12에 요약된 바와 같이 21일차부터 3주 동안 항체를 투여하였다. 6주 말까지, 우심실 수축 기압 (RVSP)을 우심실 카테터법으로 측정하고 RV 비대를 RV와 (LV + 격막 (septum))의 중량비로 풀턴 지수로 계산하였다. 인간 항체 IgG 평가를 위해 42일차에 마우스 혈청을 수집하였다.
우심장
카테터 삽입 및 우심실 수축 기압
마우스를 이소플루란으로 마취시키고 가열 플랫폼 (Heated Hard Pad 1, Braintree Scientific) 및 순환 온수 펌프 (T/Pump Classic, Gaymar Industries)를 사용하여 대략 37℃에서 유지시켰다. 각 마우스의 목 부위는 총경동맥과 우측 경정맥을 제모하여 수술을 위해 준비하였다. 경동맥 및/또는 미주 신경을 손상시키지 않도록 절개를 하고 우측 경정맥을 조심스럽게 분리하였다. 5-0 실크 봉합사 조각을 단리된 경정맥 아래에 놓아 혈관을 두개골로 후퇴시킨 다음 30-게이지 바늘을 사용하여 경정맥에 구멍을 내었다. 압력 카테터 (마이크로-팁 카테터 변환기 SPR-1000, Millar Instruments, Inc.)를 경정맥의 개구부에 삽입하고 우심방을 지나 우심실로 전진시켰다. 카테터를 확장기 및 수축기 우심실 압력뿐만 아니라 심박수를 측정하는 압력/부피 기기 (MPVS-300, Millar Instruments, Inc.)에 연결하였다. 이러한 매개변수를 데이터 수집 시스템 (PowerLab 4/35, AD Instruments)을 사용하여 디지털 방식으로 수집하였다. LabChart Pro 7.0 소프트웨어 (AD Instruments)를 사용하여 우심실 압력을 분석하였다. 판독값은 압력 추적의 60초 간격 (압력 안정화를 허용하기 위한 2분의 기록 기간 이후)에서 정량화되었다. 분석된 매개변수는 우심실 수축 기압 (RVSP), 심박수 (HR) 및 우심실 압력 상승률 (dP/dt max)이었다.
우심장
비대 평가
생체내 혈류역학 측정 후, 동물을 마취 하에 방혈에 의해 안락사시킨 후 RV 자유벽, 좌심실 (LV) 및 중격 조직을 수확하고 칭량하였다. RV 비대는 RV와 (LV + 중격)의 중량비로 풀턴 지수로 계산하였다. 이어서, 생화학적 분석을 위해 RV 조직을 냉동 보관 (-80℃)하였다. 안락사 직후 각 마우스에 대해 헤마토크릿 (Hematocrit)을 수득하였다.
혈청 인간
IgG
평가
혈청 PDGF-B 항체 인간 IgG는 Gyrolab Bioaffy™ 200 CD에서 글리세롤에 희석된 비오티닐화된 마우스 항-인간 IgG1/IgG4 모노클로날 항체 (REGN2567)에 의해 포획되고, 글리세롤에 희석된 Alexa Fluor 647-접합 마우스 항-인간 카파 항체에 의해 검출된다. 혈청 샘플은 하기 기술된 바와 같이 진행된다: 1) 희석 완충제에서 혈청 샘플을 1:50으로 희석한다; 총 8포인트 표준에 대해 희석 완충제를 사용하여 2μg/mL의 시작 농도로 표준을 희석한다. 2) 비오티닐화된 마우스 항-인간 IgG1/IgG4를 세척 시 100ug/mL로 희석한다. 3) 세척 완충제에서 Alexa Fluor 647-접합 마우스 항- 인간 카파 항체를 10ug/mL로 희석한다. 4) 15,000RCF에서 5분 동안 포획 및 검출 항체를 원심분리한다. 5) 검출 완충제에서 0.5ug/mL의 최종 농도가 되도록 검출 항체를 추가로 희석한다 (원심분리된 검출 항체의 최상층만 사용). 6) GYROS 생성 플레이트 맵을 사용하여 샘플, 표준, 세척 완충제를 로딩하고 96 웰 PCR 플레이트에서 항체를 포획 및 검출한다.
통계 분석
정량적 데이터는 평균 ± 표준 편차로 표현된다. 두 그룹 간의 통계 분석은 t-테스트로 분석하였다. 시간 경과에 따른 비교는 이원 분산 분석 (Two-ways analysis of variance, ANOVA)로 분석하였다. 여러 약물 치료군 간의 치료 효과 비교는 일원 ANOVA로 분석하였다. Prism 소프트웨어를 모든 통계 분석에 사용하였다. p-값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
연구 1에 대한 투여 일정은 표 11에 제공되어 있다.
[표 11]
만성 저산소증 마우스 모델 연구에서 각 그룹에 대한 치료 용량 및 치료 프로토콜
연구 2에 대한 투여 일정은 표 12에 제공되어 있다.
[표 12]
만성 저산소증 마우스 모델 연구에서 각 그룹에 대한 치료 용량 및 치료 프로토콜
초음파 평가 및 분석
각 연구의 마지막 날, 고주파 초음파 시스템 (Vevo 2100, VisualSonics)을 사용하여 각 마우스에서 폐동맥 크기 및 우심실 기능 및 치수를 평가하였다. 평가를 위해, 마우스를 마취 (1.0 cc/mL의 의료 등급 공기의 비율로 1.5% 이소플루란으로)시키고 이들의 온도를 직장 온도 프로브를 사용하여 모니터링 하고 가열된 플랫폼 (MouseMonitorS, Indus Instruments) 및 온난화 램프를 사용하여 대략 37℃에서 유지시켰다. 밝기-모드 (B-모드) 및 모션-모드 (M-모드) 이미징을 모두 사용하였다. 단면에서 마우스 심장의 B-모드 이미징을 사용하여 폐동맥 판막 수준에서 폐동맥 단면적 (PACSA)을 결정하였다. M-모드 이미징을 사용하여 폐동맥을 통한 혈류의 대표적인 도플러 추적 곡선 아래 영역에서 파생된 펄스 파동 속도 시간 적분 (VTI)을 결정하였다. 우심실 일회박출량 (RV SV)은 PA CSA와 VTI의 곱으로부터 계산하였다. 우심실 심박출량 (RV CO)은 SV와 심박수 (HR)의 곱으로부터 계산하였다. 확장기 및 수축기 동안 우심실 자유벽 (RVFW) 두께를 결정하기 위해 M-모드 이미징을 사용하였다. 우심실 압력을 평가하기 전에 동물을 케이지로 돌려보냈다.
우심실 압력 평가
이어서 우심실 압력을 모든 치료군에 대해 평가하였다. 마우스를 이소플루란으로 마취시키고 가열 플랫폼 (Heated Hard Pad 1, Braintree Scientific) 및 순환 온수 펌프 (T/Pump Classic, Gaymar Industries)를 사용하여 대략 37℃에서 유지시켰다. 각 마우스의 목 부위는 우측 총경동맥과 우측 경정맥을 제모하여 수술을 위해 준비하였다. 경동맥 및/또는 미주 신경을 손상시키지 않도록 절개하고 우측 경정맥을 조심스럽게 분리하였다. 5-0 실크 봉합사 조각을 분리된 경정맥 아래에 놓아 혈관을 두개골로 후퇴시킨 다음 30 게이지 바늘을 사용하여 경정맥에 구멍을 내었다. 압력 카테터 (마이크로-팁 카테터 Micro-tip 카테터 변환기 SPR-1000, Millar Instruments, Inc.)를 경정맥의 개구부에 삽입하고 우심방을 지나 우심실로 전진시켰다. 카테터를 확장기 및 수축기 우심실 압력뿐만 아니라 심박수를 측정하는 압력/부피 기기 (MPVS-300, Millar Instruments, Inc.)에 연결하였다. 이러한 매개변수를 데이터 수집 시스템 (PowerLab 4/35, AD Instruments)을 사용하여 디지털 방식으로 수집하였다. LabChart Pro 7.0 소프트웨어 (AD Instruments)를 사용하여 우심실 압력을 분석하였다. 판독값은 압력 추적의 60초 간격 (압력 안정화를 허용하기 위한 2분의 기록 기간 이후)에서 정량화되었다. 분석된 매개변수는 우심실 수축 기압 (RVSP), 심박수 (HR) 및 우심실 압력 상승률 (dP/dt max)이었다.
혈청/조직 수집 및 우심실 비대 평가
우심실 압력 측정을 완료한 후, 카테터를 제거하고 각 동물을 희생시켰다. 복부를 열고 헤마토크리트 평가 및 혈청 수집을 위해 대정맥 (Vena Cava)에서 혈액을 채취하였다. 그런 다음, 흉강을 열고 우측 폐의 중엽을 5-0 실크 봉합사로 결찰하고 절제한 다음 나중에 RNA (Sigma-Aldrich, cat #R0901)에 넣고 24시간 후 -80℃에서 냉동시켰다. 각 동물에서 심장을 절제하고 우심실 (RV)을 좌심실과 중격 (LV + S)에서 조심스럽게 잘라내었다. 심장 조직의 두 조각은 각각 마이크로 저울 (AJ000, Mettler)에서 칭량하여 RV 비대 지수 [RV/(LV + S); 풀턴 지수]를 계산하였다.
각 치료군의 동물 절반을 인산염 완충액 (PBS, pH 7.4)으로 20 내지 25 mmHg에서 폐를 관류시킨 다음 10% 중성-완충된 포르말린 (NBF)으로 고정시켰다. 폐는 조직 프로세싱 및 파라핀 포매 전에, 적어도 48시간 동안 70% 에탄올에 넣기 전에 24시간 동안 10% NBF에 남아 있었다. 폐의 관류-고정을 거치지 않은 동물의 경우, 우측 하엽을 5-0 실크 봉합사로 결찰한 후 절제하고, 칭량하고, 액체 N2에서 냉동시켰다.
래트
6 내지 7주령의 수컷 Sprague Dawley 래트를 사용하였다. 체중이 서로 다른 그룹 간에 유사하도록 래트를 치료군으로 분리하였다. 연구 1에서, 모노크로탈린 주사 하루 전, 항체 치료군의 래트에게 28일 동안 주 2회 25mg/kg으로 항-PDGF-B 항체 또는 이소형 대조군 IgG를 피하 투여하였다. 표준 관리 그룹에는 마시텐탄을 28일 동안 매일 30mg/kg으로 경구 투여하였다. 1일차에 래트에게 모노크로탈린 40mg/kg 또는 식염수 5mg/kg을 피하 투여하였다. 28일 말까지 우심실 수축기압 (RVSP)을 우심실 카테터법으로 측정하고 RV 비대를 RV와 (LV + 중격)의 중량비로 풀턴 지수로 계산하였다. 연구 2에서, 래트에게 60mg/kg의 모노크로탈린 또는 5mg/kg의 식염수를 피하 투여하였다. 14일차부터 항체 치료군의 래트에게 21일 동안 주 2회 25mg/kg으로 항-PDGF-B 항체 또는 이소형 대조군 IgG를 피하 투여하였다0 내지 35일의 체중 변화를 일반 독성 평가에 사용하고 동물 사망률을 35일까지 계산하였다.
연구 1에 대한 투여 일정은 표 13에 제공되어 있다.
[표 13]
예방적 약물 치료를 받은 4주 모노크로탈린 PAH 래트
연구 2에 대한 투여 일정은 표 14에 제공되어 있다.
[표 14]
치료적 약물 치료를 받은 5주 모노크로탈린 중증 PAH 래트
우심장
카케터
삽입 및 우심실 수축 기압
래트를 이소플루란으로 마취시키고 가열 플랫폼 (Heated Hard Pad 1, Braintree Scientific) 및 순환 온수 펌프 (T/Pump Classic, Gaymar Industries)을 사용하여 대략 37℃에서 유지시켰다. 각 래트의 목 부위는 총경동맥과 우측 경정맥을 제모하여 수술을 위해 준비하였다. 경동맥 및/또는 미주 신경을 손상시키지 않도록 절개를 하고 우측 경정맥을 조심스럽게 분리하였다. 5-0 실크 봉합사 조각을 단리된 경정맥 아래에 놓아 혈관을 두개골로 후퇴시킨 다음 23-게이지 바늘을 사용하여 경정맥에 구멍을 내었다. 압력 카테터 (마이크로-팁 카테터 변환기 SPR-1000, Millar Instruments, Inc.)를 경정맥의 개구부에 삽입하고 우심방을 지나 우심실로 전진시켰다. 카테터를 확장기 및 수축기 우심실 압력뿐만 아니라 심박수를 측정하는 압력/부피 기기 (MPVS-300, Millar Instruments, Inc.)에 연결하였다. 이러한 매개변수를 데이터 수집 시스템 (PowerLab 4/35, AD Instruments)을 사용하여 디지털 방식으로 수집하였다. LabChart Pro 7.0 소프트웨어 (AD Instruments)를 사용하여 우심실 압력을 분석하였다. 판독값은 압력 추적의 60초 간격 (압력 안정화를 허용하기 위한 2분의 기록 기간 이후)에서 정량화되었다. 분석된 매개변수는 우심실 수축 기압 (RVSP), 심박수 (HR) 및 우심실 압력 상승률 (dP/dt max)이었다.
오른쪽 심장 비대 평가
생체내 혈역학 측정 후, 동물을 마취 하에 방혈에 의해 안락사시킨 후 RV 자유벽, 좌심실 (LV) 및 중격 조직을 수확하고 칭량하였다. RV 비대는 RV와 (LV + 중격)의 중량비로 풀턴 지수로 계산하였다. 그런 다음 RV 조직을 생화학적 분석을 위해 냉동 보관하였다 (-80℃).
통계 분석
정량적 데이터는 평군 ± 표준 편차로 표현된다. 두 군 간의 통계 분석은 t-테스트로 분석하였다. 시간 경과에 따른 비교는 이원 분산 분석 (ANOVA)으로 분석하였다. 여러 약물 치료군 간의 치료 효과 비교는 일원 ANOVA로 분석하였다. Prism 소프트웨어는 모든 통계 분석에 사용하였다. p-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
항-
PDGF
-B는 항-
PDGFR
β
와
직접 비교할 때
PAH의
2개의 임상적으로 관련된 종점에서 우수한 효능을
제공하였다
저산소증/수젠 마우스의 체중 변화
저산소증에 노출된 마우스는 정상 산소 상태의 동물과 비교하여 6주 동안 더 느린 체중 성장을 나타내었다. 항-PDGF-B 항체 처리는 이소형 대조군 hIgG4 치료군과 비교하여 체중 감소를 상당히 약화시켰다. 항-PDGF-B 항체 치료는 저산소증 노출로 인한 체중 변화에 어떠한 영향도 나타내지 않았다 (도 10). Hy/Su+이소형 대조군 IgG 및 Hy/Su + 항-PDGF-B 사이에서만 42일 시점에서 유의한 차이가 발견되었다 (**p<0.01).
저산소증/수젠 마우스에서 유도된 우심실 압력 상승
심장 우심실 압력의 카테터-기반 평가는 6주차에 저산소승/수젠 마우스의 이소형 항체-치료군에서 우심실 수축 기압의 유의한 상승을 드러냈다. 항-PDGF-B 항체 치료는 우심실 수축 기압 상승을 9 mmHg만큼 유의하게 감소시켰고, 항-PDGFRβ 항체 또한 우심실 수축 기압을 보다 적게 감소시켰다 (도 10). Hy/Su이소형 대조군 IgG 및 Hy/Su + 항-PDGF-B (****p<0.0001)와 Hy/Su + 항-PDGFRβ 간에 유의한 차이가 발견되었다 (****p<0.0001). Hy/Su+PDGFRβ와 Hy/Su + 항-PDGF-B 간에도 유의한 차이가 발견되었다 (* p<0.05).
저산소증/수젠 마우스에서 유도된 우심실 비대
마우스 우측 심장 중량의 사후 분석은 저산소증/수젠에 노출된 마우스에서 유의한 변화를 발견하였다 (도 10). 좌심실 더하기 중격 중량에 대한 우심실 중량의 비율은 우심실 비대 지수 (즉, 풀턴 지수)를 제공하며, 6주 동안 저산소증/수젠 내의 군은 정상 산소 상태의 동물에 비해 더 큰 비율을 나타내어 우심실 비대증의 존재를 나타낸다. 항-PDGF-B 항체의 치료적 치료는 저산소증/수젠 이소형 대조군-치료된 마우스와 비교할 때 우심실 비대를 약 35%까지 감소시켰다. 항-PDGFRβ 항체의 사용은 저산소증/수젠에 노출된 동물에서 우심실 비대를 감소시키는 데 실패하였다. Hy/Su+이소형 대조군 IgG 및 Hy/Su + 항-PDGF-B (****p<0.0001)와 Hy/Su + 항-PDGFRβ 간에 유의한 차이가 발견되었다 (*p<0.05). Hy/Su+PDGFRβ와 Hy/Su + 항-PDGF-B 간에도 유의한 차이가 발견되었다 (* p<0.05).
요약하면, 항-PDGF-B 항체는 저산소증/수젠 마우스 모드에서 항-PDGFRβ와 직접 비교할 때 PAH에서 2개의 임상적으로 관련된 종점 (우심실 압력 및 비대)에서 우수한 효능을 제공하였다.
항-
PDGF
-B의 예방적 치료는
MCT
래트의
동물을 강력하게 보호하고 항-
PDGF
-B의 치료적 치료는 고용량
MCT
래트의
생존율을
개선한다
모노크로탈린
래트에서
유도된 우심실 압력 상승
연구 1에서, 심장 우심실 압력의 카테터-기반 평가는 4주차까지 모노크로탈린 래트의 이소형 항체-치료된 군에서 우심실 수축 기압의 유의한 상승을 드러냈다. 혈관 확장제 마시텐탄과 항-PDGF-B 항체 치료 모두 우심실 수축 기압 상승을 유의하게 감소시켰다. 모노크로탈린 + 이소형 대조군 IgG 및 모노크로탈린 + 마시텐탄 (***p<0.001)과 모노크로탈린 + 항-PDGF-B간에 유의한 차이가 발견되었다 (* p<0.05) (도 11).
모노크로탈린
래트에서
유도된 우심실 비대
래트 우측 심장 중량의 사후 분석은 이소형 대조군 IgG 치료를 받은 모노크로탈린 래트에서 유의한 변화를 발견하였다. 우심실 중량 대 좌심실 중량 + 중격 중량의 비율은 우심실 비대 지수 (즉, 풀턴 지수)를 제공하며, 4주 동안 모노크로탈린 치료된 쥐의 군은 식염수 처리된 동물에 비해 더 큰 비율을 나타내어 우심실 비대의 존재를 나타낸다. 항-PDGF-B 항체의 예방적 치료는 이소형 대조군-치료 래트를 사용한 모노클로탈린과 비교했을 때 우심실 비대를 약 40%까지 감소시켰다 (도 11). 혈관 확장제 마시텐탄의 사용은 모노크로탈린 래트의 우심실 비대를 감소시키는데 실패하였다. 모노크로탈린 + 이소형 대조군 IgG와 모노크로탈린 + 항-PDGF-B 사이에 유의한 차이가 발견되었다 (* p<0.05).
모노크로탈린
래트의
동물 생존율
연구 2에서, 60mg/kg 모노크로탈린을 주사한 쥐는 중증 폐고혈압 증상과 높은 사망률을 보였다. 특히, 이소형 대조군 IgG 치료군을 갖는 모노크로탈린에서 동물의 90%가 35일까지 사망하였다. 항-PDGF-B 항체 치료는 모노클로탈린 주사 후 14일에 시작되었고 동물 체중 감소를 유의하게 약화시켰다. 모노크로탈린 + 이소형 대조군 IgG와 모노크로탈린 + 항-PDGF-B 간에 유의한 차이가 28일 (* p<0.05) 및 35일 (*** p<0.001)에 발견되었다. PDGF-B 항체 치료는 또한 35일까지 래트의 58%를 사망으로부터 구하였다. 모노크로탈린 + 이소형 대조군 IgG와 모노크로탈린 + 항-PDGF-B (* p<0.05) 간에 유의한 차이가 발견되었고 35일까지 래트의 58%를 사망으로부터 구하였다 (도 12).
요약하면, 항-PDGF-B 항체를 사용한 예방적 치료는 모노크로탈린 모델에서 혈류역학 종점 (우심실 수축 기압) 및 우심실 비대 둘 모두를 감소시켰다. 항-PDGF-B 항체의 치료적 치료는 모노크로탈린 래트의 중증 PAH에서 동물 생존을 유의하게 개선시켰다.
저용량
치료에서 효능이 입증된 항-
PDGF
-B
저산소증/수젠 마우스에서 유도된 우심실 압력 상승
심장 우심실 압력의 카테터-기반 평가는 6주차까지 저산소증/수젠 마우스의 이소형 항체-치료군에서 우심실 수축 기압의 유의한 상승을 드러냈다. 항-PDGF-B 항체 치료는 1,3,10 및 25 mg/kg 용량에서 우심실 수축 기압 상승을 유의하게 감소시켰다. Hy/Su+이소형 대조군 IgG과 Hy/Su + 항-PDGF-B 그룹간의 유의한 차이가 1mg/kg (* p<0.05), 3mg/kg (*<0.01); 10mg/kg (**** p<0.0001) 및 25mg/kg (**** p<0.0001)에서 발견되었다. 상이한 투여량의 PDGF-B 치료 간에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다 (도 13a).
저산소증/수젠 마우스에서 유도된 우심실 비대
마우스 우측 심장 중량의 사후 분석은 저산소증/수젠에 노출된 마우스에서 유의한 변화를 발견하였다 (도 13a). 좌심실 중량에 대한 우심실 중량 + 중격 중량의 비율은 우심실 비대 지수 (즉, 풀턴 지수)를 제공하며, 6주 동안 저산소증/수젠 내 군은 정상산소 동물에 비해 더 큰 비율을 나타내어 우심실 비대의 존재를 나타낸다. 항-PDGF-B 항체의 치료적 치료는 저산소증/수젠 이소형 대조군-치료된 마우스와 비교하여 우심실 비대를 변화시키지 않았다. 정상산소 그룹과 모든 Hy/Su 그룹 간에 유의한 차이가 발견되었다 (#### p<0.0001).
저산소증/수젠 마우스에서의 혈청
PDGF
-B 단백질 및 항체 수준
6주까지, 순환하는 PDGF-B 단백질 및 인간 항체 분석을 위해 혈청을 수집하였다. PDGF-B의 순환하는 수준은 저산소증/수젠 마우스 그룹에서 유의하게 증가하였다 (도 13b). 마우스 혈청에서 인간 IgG의 측정은 1 내지 25 mg/kg 항-PDGF-B 치료군에서 항체 수준이 용량 의존적으로 증가했음을 확인하였다. 1 내지 25mg/kg의 반복된 피하 투여는 순환 PDGF-B의 1000배인 nM 수준의 혈청 항체 수준을 달성하였다 (도 13b).
요약하면, 순환하는 PDGF-BB는 Hy/Su PAH 마우스에서 상승하였다. 항-PDGF-B 항체는 저산소증/수젠 마우스 모드에서 1mg/kg 투여량까지 폐 혈류역학 (우심실 압력)을 개선하는 효능을 입증하였다.
PDGF-B 신호전달을 표적화하기 위한 생체내 효능은 하기 표 15에 요약되어 있다.
[표 15]
리드mAb (H4H13145P)를 통한 PDGF-B 표적화는 설치류 모델에서 임상적으로 관련된 PAH 종점 (우심실 수축 압박 - RVSP; 우심실 비대 - RV)에 걸쳐 일관되고 강력한 효능을 입증하였다. 이러한 효과는 표준 치료 약물, 대조 임상 조사 약물 및 자체 PDGFRb 차단을 포함하여 지금까지의 어떤 치료 또는 벤치마크보다 더 인상적이었다. PDGF-B 차단제는 효과적인 비-혈관확장제 PAH 요법을 제공할 수 있다.
실시예 11. PDGFR -β 차단의 안정성 평가
PDGF-B/PDGFRb 신호전달은 혈관주위세포 증식, 이동, 생존 및 부착에 관여한다. 발아 내피 세포는 혈관주위세포-특이적 수용체 PDGFRb에 결합하는 PDGF-B를 분비하여, 혈관주위세포의 모집 및 부착을 유도한다. 손상된 PDGF-B/PDGFRb 신호전달은 혈관주위세포 모집의 실패를 초래하고 미세 혈관주위세포 적용 범위를 감소시켜 궁극적으로 내피 증식, 비정상적인 혈관 형태생성 및 미세동맥류 형성을 초래한다. 내피 유래 PDGF-B를 제거한 마우스는 정상 혈관주위세포 밀도의 <52%를 나타내어 다양한 모세혈관 및 정맥 직경으로 이어지고 모세혈관 분지가 퇴행하였다. 광수용체 세포에서 PDGF-B의 특정 과발현은 혈관주위세포뿐만 아니라 성상세포 및 내피 세포의 증식을 증가시켰다. PDGF-B 대 PDGF-Rb 길항제의 장기 치료는 잠재적으로 혈관주위세포 손실/혈관 손상 및 그에 따른 인간의 부종 및 출혈을 유발할 수 있다. 또한, 인간에서 항-PDGFRβ 페길화된 디-Fab (Celltech/Zymogenetics)의 전신 독성 (암 환자의 말초 부종)이 보고되었으며, 장기간 항-PDGF-B 요법의 안정성은 공지되어 있지 않다.
본 발명자들은 특정 PDGF-B 리간드 차단이 남아있는 PDGF 리간드를 통한 지속적인 수용체 신호전달을 가능하게 하고 혈관주위세포 항상성에 덜 부정적인 영향을 미칠 것이라는 가설을 세웠다. 3mg/kg s.c에서 항-PDGF-B ab의 체계적 투여는 신생아 마우스에서 망막 혈관주위세포 손실을 일으키지 않은 반면, 항-PDGFRb ab는 망막 혈관주위세포를 완전히 고갈시켰음을 발견하였다. 성체 설치류는 고용량 항-PDGF-B 및 항-PDGFRb 치료에 내성이 있는 것으로 관찰되었다. 또한 성체 마우스에서 8개월 고용량의 항-PDGFRb 치료는 혈관 손상, 출혈 또는 명백한 부종을 유발하지 않았다.
P2 야생형 마우스 망막 맥관구조에 대한 항-PDGF-B 항체의 효과를 분석할 때, 3mg/kg 투여량에서 항-PDGF BB 치료된 망막에서 혈관주위세포 적용범위에 대해 관찰된 효과가 없었다. 항-PDGF-Rβ 항체 (2C5, REGN764)의 전신 전달은 혈관주위세포를 효과적으로 고갈시켰지만, 항-PDGF-BB 항체 (H4H13132P 및 H4H13145P)는 3mg/kg에서 망막 혈관 발달 (RVD) 모델에서 뚜렷한 효과가 없었다 (도 14).
P2 WT 마우스에서 망막 맥관구조에 대한 항-PDGF-B 항체의 효과를 결정하기 위해, 항-PDGF-B 항체를 P2에 주사하였고; 조직을 P5에서 수집하였다. 혈관주위세포를 검출하기 위해 모든 망막을 항-NG2 항체와 함께 인큐베이션하였다. 더 높은 용량의 항-PDGF-B 항체 (H4H13145P)는 RVD 모델에서 혈관주위세포 고갈에 대해 적당한 효과를 나타내는 것으로 관찰되었다 (도 15).
따라서, 이 연구는 항-PDGFR-β 항체의 사용이 항-PDGFR-β 항체의 사용에 비해 더 나은 안정성 프로파일을 제공하고, 특정 PDGF-B 리간드 차단이 혈관주위세포 기능을 유지하기 위해 남아있는 PDGF 리간드를 통해 지속적인 수용체 신호 전달을 허용하는 것을 입증하였다.
실시예
12. 항-
PDGF
-B 항체의 약동학적 프로파일
항-PDGF-B 항체의 약동학적 (PK) 프로파일은 C57BL/6 WT 마우스에서 3가지 상이한 용량으로 결정하였다. 이 연구에 사용된 항-PDGF-B 모노클로날 항체는 모두 37℃에서 서브-나노몰 친화도로 마우스 PDGF-BB를 교차한다. 26주령의 암컷 마우스 (총 = 36마리; 100% C57BL/6 배경의 WT)에 0.1, 1 또는 10 mg/kg의 단일 피하 용량을 투여하고, 6시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 7일, 10일, 15일, 22일 및 30일의 출혈 시점에서 분석하였다. 총 인간 IgG를 Gyros: 마우스 항-인간 카파 경쇄 상수 (REGN654*biotin) mAb 포획 / 마우스 항-인간 IgG1/IgG4 (REGN2567*Alexa647) mAb 검출에 의해 결정하였다. 기능적 결합을 Gyros: 마우스 PDGF-BB*비오틴 포획 / 마우스 항-인간 IgG1/IgG4 (REGN2567*Alexa647) mAb 검출에 의해 결정하였다.
약동학적 연구에 사용된 항-PDGF-B 항체 및 hIgG4 이소형 대조군의 용량은 표 16에 기술되어 있다.
[표 16]
전체적으로, H4H13145P와 H4H13132P 간에 차이가 관찰되었다 (도 16). H4H13145P는 1mg/kg 및 0.1mg/kg에서 이소형 대조군보다 더 빠른 클리어런스를 나타내고; 10mg/kg에서 이소형 대조군과 유사한 PK 프로파일을 갖는다. H4H13132P는 모든 용량에서 이소형 대조군과 유사한 PK 프로파일을 갖는다. 약물 노출 (AUClast)의 가장 큰 차이는 H4H13145P와 비교할 때 1mg/kg 및 0.1mg/kg에서 관찰되었다. 테스트된 모든 모노클로날 항체는 각각의 개별 용량에서 유사한 Cmax에 도달하였다. 그러나 예상보다 낮은 Cmax가 0.1mg/kg으로 투여된 3개의 모노클로날 항체 모두에서 관찰되었다.
1mg/kg 및 0.1mg/kg에서 H4H13145P로 관찰된 클리어런스는 mPDGF-BB에 대한 서브-피코몰 친화도에 의해 구동될 수 있는 표적 매개 클리어런스를 암시한다. 각 분자의 hPDGF-BB에 대한 친화도는 매우 유사하지만 mPDGF-BB에 대한 분자간의 친화도에는 차이가 있음을 주목하는 것이 중요하다.
총 hIgG 농도와 비교하여 결합되지 않은 항체 농도를 검사하기 위해 기능적 (마우스 PDGF-BB) 결합 검정을 수행할 수 있다.
항-PDGF 항체의 PK 프로파일을 평가하기 위해 사이노몰구스 원숭이에서 유사한 연구를 수행하였다. 사이노몰구스 원숭이 (총 = 27마리)에게 0.1, 1 또는 10 mg/kg의 단일 피하 용량을 투여하고 6시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 7일, 10일, 15일, 22일 및 30일의 출혈 시검에서 분석하였다. PK 분석을 위해 혈장을 수집하여 항체의 표적 수준 (총 결합 및 비결합 PDGF-B), hFc 수준 (총), 및 유리 표적 수준 (유리 PDGF-B)의 종점을 결정하였다.
실시예
13. 항-
PDGF
-B 항체의 혈관 투과성 연구
안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 요법 (캅토프릴)에 관한 혈관 부종의 병리학적 메커니즘은 칼리크레인-키닌 혈장 이펙터 시스템과 관련이 있는 것으로 여겨진다 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Craig et al., 2014 Int Arch Allergy Immunol . 2014;165(2):119-27]). 혈관부종은 브래디키닌 (BK)의 부적절한 분해로 인해 발생할 수 있다. BK는 ACE와 같은 다양한 금속 단백분해효소에 의해 빠르게 대사되기 때문에 반감기가 17초로 매우 짧다. ACE 억제제인 캅토프릴은 브래디키닌의 분해를 차단하여 브래디키닌 수준을 증가시켜 혈관 확장 및 혈관 투과성을 증가시킨다.
고용량의 PDGF-BB 항체를 사용한 건강한 C57 성체 마우스의 만성 치료가 위장관 (GI), 폐 또는 뇌혈관 과투과성에 임의의 첨가적인 영향을 미치는지 여부를 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 11 내지 16주령의 타코닉 C57BL 수컷 마우스에게 25mg/kg의 대조군 IgG, 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 피하 용량을 도 17에 기술된 바와 같이 4주 동안 매주 2회 투여하였다. 에반스 블루 (EB) 검정을 사용하여 기준선 및 ACE II 억제제 유도된 GI 혈관 투과성에서 항-PDGF-B 및 PDGFRβ 항체의 4주 치료의 영향을 평가하였다. 에반스 블루 (EB) 염료는 적당한 친화도로 혈청 알부민에 가역적으로 결합하고 긴 혈액 반감기를 갖는다. 알부민에 대한 EB의 결합은 증가된 혈관 투과성의 지표로서 단백질 누출을 정량화하기 위해 이용되었다. 생리학적 조건 하에서, 내피는 알부민에 불투과성이므로 에반스 블루 결합 알부민은 혈관 내에서 제한된 상태로 유지된다. 혈관 투과성 증가를 촉진하는 병리학적 조건에서, 내피 세포는 부분적으로 긴밀한 접촉을 잃고 내피는 알부민과 같은 작은 단백질에 투과성이 된다. 투과성이 증가한 장기는 온전한 내피를 갖는 장기에 비해 청색 착색이 유의하게 증가한다. 혈관 투과성의 수준은 간단한 시각화 또는 조직 밀리그램당 포함된 염료의 정량적 측정으로 평가할 수 있다.
도 18은 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 투여가 동물 체중 증가를 유의하게 방해하지 않았음을 입증한다. 추가로 동물 행동에 변화가 관찰되지 않았다.
또한, 도 19에 입증된 바와 같이, 건강한 마우스에서 이소형 대조군 IgG, 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체로 치료한 후 소장에서의 GI 체액 저류/부종에 유의한 변화가 없었다. 캅토프릴은 소장에서 약하고 통계적으로 유의하지 않은 습윤 중량 증가를 일으켰다. 이소형 대조군 IgG, 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료는 캅토프릴에 의해 유발된 소장의 조직 부종을 크게 변화시키지 않았다. 유사하게, 도 20은 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치쵸에 의해 소장에서 혈관 투과성에 유의한 변화가 없음을 입증한다. 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료는 소장에서 급성 혈관 과투과성을 유발하는 캅토프릴을 악화시키지 않았다.
추가로, 도 21에 의해 입증된 바와 같이, 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료를 위한 위의 GI 체액 저류/부종에 유의한 변화가 있었다. 캅토프릴은 위의 습윤 중량을 통계적으로 유의하게 증가시키지 않았다. 유사하게, 도 22는 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 위에서 혈관 투과성에 유의한 변화가 없음을 보여준다. 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료는 위에서 급성 혈관 과투과성을 유발하는 캅토프릴을 악화시키지 않았다.
도 23은 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 폐에서의 GI 체액 저류/부종에 유의한 변화가 없음을 입증하는 결과를 제시한다. 캅토프릴은 폐에서 유의한 체중 증가를 일으키지 않았다. 유사하게, 도 24에 의해 입증된 바와 같이, 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 폐의 혈관 투과성에 유의한 변화가 없었다. 캅토프릴 급성 치료는 폐에서 혈관 과투과성을 유발하지 않았다.
추가로, 도 25는 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 뇌에서의 GI 체액 저류/부종에 유의한 변화가 없음을 입증하는 결과를 제시한다. 캅토프릴은 뇌에서 유의한 체중 증가를 일으키지 않는다. 유사하게, 도 26에 의해 입증되는 바와 같이, 건강한 마우스 및 캅토프릴 치료된 마우스에서 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료에 의해 뇌의 혈관 투과성에 유의한 변화가 없었다. 캅토프릴 급성 치료는 뇌에서 혈관 과투과성을 일으키지 않았다.
전반적으로, 항-PDGF-B 및 항-PDGFRβ 항체의 치료는 마우스에서 임의의 유의한 조직 부종 및 GI 혈관 투과성 변화를 유발하지 않았다. 따라서, PDGF-B 및 PDGFRβ 중화 항체는 성체 마우스 GI 혈관 투과성에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 추가로, 본 연구는 PDGF-B 신호가 마우스의 맥관구조 혈관주위세포 무결성을 유지하는데 필요하지 않을 수 있음을 시사한다.
실시예
14.
25℃에서
인간
PDGF
-BB, 원숭이
PDGF
-BB 및
래트
PDGF
-BB에 결합하는
PDGF
-BB
모노클로날
항체의
비아코어
결합 동역학
비아코어 T200 또는 MASS-2 기기를 사용하는 실시간 표면 플라즈몬 공명 바이오센서를 사용하여 상이한 PDGF-BB 모노클로날 항체 (mAb)에 대한 PDGF-BB 결합에 대한 평형 해리 상수 (KD)를 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃에서 10mM HEPES, 300mM NaCl, 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, pH 7.4 (HBS-P) 실행 완충제에서 수행하였다. 센서 칩 표면은 인간 Fc 특이적 마우스 mAb (REGN2567)와의 아민 커플링에 의해 먼저 유도체화되어 상이한 PDGF-BB mAb를 포획하였다. HBS-P 실행 완충제에서 제조된 인간 PDGF-BB, 원숭이 (필리핀 원숭이 (Macaca fascicularis )) PDGF-BB 또는 래트 PDGF-BB의 다양한 농도 (90- 1.11nM, 3배 연속 희석)를 항-PDGF-BB mAb 포획된 표면 위로 25-50 μL/분의 유속에서 1 내지 3분 동안 주사하였고, HBS-P 실행 완충제에서 이들의 해리를 5 내지 10분 동안 모니터링하였다. 각 사이클의 끝에서, 20mM 인산의 10 내지 12초 주사를 사용하여 PDGF-BB mAb 포획된 표면을 재생하였다.
결합율 (k a ) 및 해리율 (k d )은 스크러버 2.0c 곡선-피팅 소프트웨어를 사용하여 실시간 결합 센서그램을 질량 수송 제한을 갖는 1:1 결합 모델에 피팅함으로써 결정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기 (t½)는 동역학 속도로부터 하기와 같이 계산하였다:
KD (M) = , 및 t½ (분) =
25℃에서 본 발명의 상이한 PDGF-BB mAb에 결합하는 PDGF-BB에 대한 결합 동역학 매개변수는 표 17 내지 19에 기술되어 있다.
결과
[표 17]
25℃에서 인간 PDGF-BB에 결합하는 상이한 PDGF-BB 모노클로날 항체 (mAb)의 결합 동역학 매개변수.
* 현재 실험 조건 하에서 항-PDGD-BB mAb의 해리가 관찰되지 않았고 kd 값이 1.00E-05로 고정되었음을 나타냄.
[표 18]
25℃에서 원숭이 PDGF-BB에 결합하는 상이한 PDGF-BB 모노클로날 항체 (mAb)의 결합 동역학 매개변수.
[표 19]
25℃에서 래트 PDGF-BB에 결합하는 상이한 PDGF-BB 모노클로날 항체 (mAb)의 결합 동역학 매개변수.
실시예
15. 1차 인간 폐동맥 평활근 세포 및 1차 인간 폐 섬유아세포와 함께
FLIPR을
사용하여 인간
PDGF
-BB,
PDGF
-AB 또는
PDGF
-BB/AB 유도된 칼슘 플럭스의 조합의 항체 억제에 대한 테스트.
칼슘 플럭스 검정을 위해, 1차 인간 폐 평활근 세포 (Lonza, Cat# CC-2581) 및 인간 폐 섬유아세포 (Lonza, Cat#2512)를 96-웰 검정 플레이트 상에 10k/웰의 세포 밀도로 시딩하였다. 평활근 세포는 공급자가 권장하는 평활근 배지 (Lonza, CC-3182)에서 배양하였고 섬유아세포는 DMEM-10%FBS-1x 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민에서 37℃의 5% CO2의 가습 배양기에서 배양하였다
웰에서 100% 컨플루언시에 도달하면, 제조업체의 프로토콜에 따라 FLIPR 테트라 시스템 (Molecular Devices)의 FLIPR® 칼슘 5 검정 키트 (Molecular Devices, Cat#R8185)를 통해 PDGF 구동 칼슘 플럭스를 평가하였다. 요약하면, 전체 배지를 50μL 검정 배지 (DMEM-0.1% BSA-1x 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민)로 교체하였다. 이어서 프로베네시드 (Thermofisher, Cat#P36400)의 존재 하에 공급된 완충제에서 칼슘 5 염료를 재구성하였다. 50μL의 재구성된 칼슘 5 염료를 세포에 첨가하고 FLIPR 테트라 시스템에 넣기 전에 37℃에서 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인간 PDGF-BB (R&D 시스템, Cat# 220-GMP), 인간 PDGF-AB (R&D 시스템, Cat# 222-AB) 및 PDGF-AB/PDGF-BB를 3:1 비율로 사용하여 개별 용량 플레이트를 생성하였다. 1nM 농도의 PDGF-AB, PDGF-BB 및 병용 치료 PDGF-AB/BB를 항체 억제를 평가하기 위한 상수로서 선택하였다. 1nM PDGF 단백질 H4H13145P 또는 H4H13132P의 존재 하에, 500nM 내지 0.06nM (1:6 연속 희석) 범위에서 테스트하였다. 항체를 FLIPR 테트라 시스템을 통해 세포에 첨가하기 전에 30분 동안 PDGF 단백질과 사전 인큐베이션하였다. 칼슘 플럭스 추적은 60초와 5분의 풀타임 과정 모두에서 평가하였다. 이들 칼슘 추적은 SoftMax Pro 소프트웨어 (Molecular Devices)를 사용하여 최대-최소값에 대해 분석하였다.
표 20에 도시한 바와 같이, 항체 H4H13145P 및 H4H13132P 모두 인간 폐 평활근 세포에 대한 칼슘 플럭스를 기록할 때 60초 동안 1nM PDGF-BB, PDGF-AB 및 PDGF-AB/BB (3:1)의 완전한 억제를 입증하였다. 두 항체 모두 0.18nM 내지 4.5nM 범위의 IC50 값으로 1nM PDGF 치료의 억제를 입증하였다. H4H13145P는 각각 0.18nM 및 0.64nM의 IC50으로 PDGF-BB에 대해 H4H13132P 보다 더 큰 효능을 입증하였다. 이들 항체는 PDGF-AB 및 PDGF-AB/BB (3:1) 조합보다 PDGF-BB 단독의 더 강력한 억제제이다.
5분의 풀 타임 과정에 걸쳐 칼슘 플럭스를 기록할 때, H4H13145P는 H4H13132P에 비해 PDGF-BB를 중화하고 PDGF 구동 칼슘 플럭스를 방지하는 더 큰 능력을 입증하였다. H4H13145P는 PDGF-BB 억제의 경우 0.36nM, PDGF-AB 억제의 경우 16nM 및 PDGF-AB/BB (3:1)의 조합의 경우 5.7nM의 IC50으로 모든 PDGF 치료의 강력한 억제를 유지하였다. 이소형 대조군 항체는 PDGF 매개 칼슘 플럭스를 억제하지 않는 것으로 입증되었다.
[표 20]
1차 세포-기반 검정 (폐동맥 평활근 세포)에서 PDGF-BB, AB 또는 AB/BB 활성화의 항-PDGF-BB 항체 억제
인간 폐 섬유아세포에서 테스트했을 때, H4H13145P 및 H4H13132P는 60초에 걸쳐 칼슘 플럭스를 기록할 때 모든 PDGF 치료의 완전한 억제를 입증하였다. 두 항체 모두 0.59nM 내지 1.6nM 범위의 IC50 값으로 1nM PDGF 치료의 억제를 입증하였다. H4H13145P는 각각 0.59nM 및 0.99nM의 IC50으로 H4H13132P에 비해 PDGF-BB 중화에서 약간 더 큰 효능을 입증하였다. H4H13145P는 또한 각각 0.16nM 및 0.54nM의 IC50 값으로 H4H13132P보다 조합 PDGF-AB/BB 치료를 중화하는데 약간 더 강력하였다. 이러한 항체는 PDGF-AB 및 PDGF-AB/BB 조합의 치료보다 PDGF-BB 단독의 더 강력한 억제제이다.
5분의 풀타임 과정에 걸쳐 칼슘 플럭스를 기록할 때, H4H13145P는 H4H13132P에 비해 PDGF-BB, PDGF-AB 및 조합 치료 PDGF-AB/BB를 중화하는 능력이 유의하게 더 큰 것을 입증하였다. H4H13132P는 모든 PDGF 치료의 1nM 상수를 최대로 억제하는 능력이 더 낮은 것을 입증하였다. H4H13145P는 각각 0.63nM 및 3.8nM의 IC50으로 H4H13132P에 비해 PDGF-BB 구동 칼슘 플럭스를 억제하는 데 더 큰 효능을 보였다. 이소형 대조군 항체는 인간 폐 섬유아세포에서 PDGF 매개 칼슘 플럭스를 억제하지 않는 것으로 입증되었다.
[표 21]
1차 세포-기반 검정 (섬유아세포)에서 PDGF-BB, AB 또는 AB/BB 활성화의 항-PDGF-BB 항체 억제
실시예
16: 극저온 전자 현미경 (
Cryo
-
EM
)에 의한 항체-
PDGF
-BB 복합체의 구조 분석
방법
Fab 단편 제조
제조업체의 표준 프로토콜에 따라 H4H13145P, H4H13132P 및 H4H13127P IgG를 제작자 효소 (Fabricator enzyme) (Genovis)를 사용하여 F(ab')2 및 Fc 단편으로 절단하였다. F(ab')2 를 2-메르캅토에틸아민 (2-MEA, ThermoFisher)을 사용하여 Fab로 환원시킨 후 CaptureSelect IgG-Fc (ms) 친화성 수지 (ThermoFisher)를 사용하여 Fc 단편 제거를 수행하였다. Fab 단편을 AKTA Avant 25 크로마토그래피 시스템 (GE healthcare)에 연결된 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 컬럼 (Superdex 200 Increase 15/300 GL, GE healthcare)에 주사하여 추가로 정제했으며, 실행 완충제는 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl을 함유하였다. 피크 분획을 풀링하고 30 kDa 컷오프 원심 필터 (Millipore Sigma)에서 농축시켜 복합체 제조에서 후속으로 사용하였다.
복합체 제조
재조합 인간 PDGF-BB 단백질 (R&D)을 H4H13145P Fab 또는 H4H13132P Fab와 1:2.2 몰비로 혼합하였다. 과량의 비-경쟁 H4H13127P Fab를 두 샘플에 추가로 첨가하여 두 복합체의 크기를 증가시켜 EM 특징화에 더 적합한 표적으로 만들었다. 이 추가의 Fab는 또한 EM 그리드에서 복합체 입자의 배향 분포를 개선할 수 있다. 샘플을 30 kDa 컷오프 원심 필터 (Millipore Sigma)에서 농축하기 전에 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하여 Nanodrop 기기 (ThermoFisher)를 사용하여 2.5 mg/mL의 농도를 측정하였다.
Cryo-EM 샘플 제조 및 데이터 수집
새로 만든 PDGFBB - H4H13145P Fab - H4H13127 Fab 복합체 또는 PDGFBB - H4H13132P Fab - H4H13127 Fab 복합체를, 3.5 μL의 혼합물을 UltrAufoil R1.2/1.3, 300 메쉬 그리드(Quantifoil)에 피펫팅하기 직전 약 0.15% 암피폴 PMAL-C8 (Anatrace)과 혼합하였다. 과량의 액체는 여과지를 사용하여 닦아내고 그리드는 4℃ 및 100% 습도에서 작용되는 Vitrobot Mark IV (ThermoFisher)를 사용하여 액체 질소로 냉각된 액체 에탄으로 플런지 냉각시켰다. 그런 다음 그리드를 K3 카메라 (Gatan)가 장착된 Titan Krios G3i 현미경 (ThermoFisher)에 로딩하였다. EPU 소프트웨어 (ThermoFisher)를 사용하여 두 복합체에 대해 105,000x (0.86Å 픽셀 크기)의 공칭 배율로 약 7,000개의 동영상을 카운트 모드에서 수집하였다. 각 동영상은 2초 노출에 걸쳐 46개의 선량 분율을 포함하였으며, Å2 당 총 획득된 선량은 약 40개 전자였다.
Cryo-EM 데이터 프로세싱 및 맵 생성
Cryo-EM 데이터를 Cryosparc v2.14.2를 사용하여 프로세싱하였다. 동영상은 패치 모션 보정으로 모션 보정하였으며 CTF 매개변수는 패치 CTF 추정으로 추정하였다. 입자를 처음에 Blob 피커를 사용하여 선택하여 후속 템플릿 선택을 위한 템플릿으로서 사용할 2D 클래스 평균을 생성하였다. 정크 입자를 제거하기 위한 여러 라운드의 2D 분류 후, PDGFBB - H4H13145P Fab - H4H13127 Fab 복합체 및 PDGFBB - H4H13132P Fab - H4H13127 Fab 복합체에 대해 각각 249,832개 및 429,948개의 입자가 남았다. Ab initio 재구성, 균일 정제 및 이질 정제를 통해, PDGFBB - H4H13145P Fab - H4H13127 Fab 복합체에 상응하는 110,261개의 입자, 및 PDGFBB - H4H13132P Fab - H4H13127 Fab 복합체에 상응하는 159,372개의 입자를 확인하였다. 비-균일 정제를 사용하여 이들 입자를 두 복합체에 대해 각각 3.4Å 및 3.5Å 분해능 재구성으로 추가 정제하였다.
모델 구축 및 개선
수동 모델 구축은 Coot 버전 0.8.9를 사용하여 수행되었으며 실제 공간 개선은 Phenix version 1.17에서 수행되었다. 인간 PDGF-BB (PDB: 1PDG)의 결정 구조는 UCSF 키메라 핏-인 맵 (Fit-in-map)을 사용하여 PDGFBB - H4H13145P Fab - H4H13127 Fab 복합체 및 PDGFBB - H4H13132P Fab - H4H13127 Fab 복합체의 cryo-EM 밀도 맵에 도킹되었다. H4H13145P, H4H13132P 및 H4H13127P의 Fab 단편에 대한 상동성 모델은 이전에 결정된 REGN Fab 구조로부터 만들어졌다. 이들 각각의 밀도로의 Fab 모델의 명확한 도킹은 그들의 고유한 CDR 서열에 해당하는 명확하게 해석 가능한 측쇄 밀도에 의해 도움을 받았다. 도킹 후 모델을 Coot에서 수동으로 조정한 다음 Phenix에서 전체 PDGFBB - H4H13145P Fab - H4H13127 Fab 복합체 또는 PDGFBB - H4H13132P Fab - H4H13127 Fab 복합체의 실제 공간을 개선하였다.
결과
PDGFBB 리간드는 3개의 가닥간 루프 (잔기 25-38에 의해 형성된 L1, 잔기 53-58에 의해 형성된 L2, 및 잔기 78-81에 의해 형성된 L3)에 의해 형성된 2개의 클램프 영역을 포함하는 동종이량체이며, C-말단 세그먼트가 뒤따른다.
cryo-EM 연구에 따르면, 각 PDGFBB 동종이량체는 2개의 H4H13145P 또는 H4H13132P Fab 분자, 및 2개의 H4H13127P Fab 분자에 결합한다. 2개의 복합체 둘 모두는 β-시트 영역의 외부 가장자리에 결합하는 2개의 H4H13127P Fab 분자와 2중 대칭을 갖는다. H4H13145P Fab 및 H4H13132P Fab 둘 모두는 유사한 결합 부위를 갖는 PDGFBB - PDGFRβ 신호전달 복합체 (PDB: 3MJG)에서 PDGFRβ와 맞물리는 3개의 가닥간 루프에 결합한다. 데이터는 H4H13145P 및 H4H13132P 항체가 PDGFBB 이량체의 말단에 결합하고, 단일 Fab가 이량체의 두 단량체와 접촉하며, 즉 항체는 이량체 인터페이스를 가로질러 결합한다는 것을 시사한다.
H4H13145P: H4H13145P의 중쇄 및 경쇄 둘 모두는 3개의 가닥간 루프에서 PDGFBB 이량체와 상호작용한다.
항체 대 이량체 상호작용: 중쇄의 CDR H1, H2 및 H3 (잔기 A31, Y32, W50, Y54, N57, W100)은 PDGFBB 동종이량체의 두 사슬과의 상호 작용에 관여한다. 경쇄의 CDR L3 (잔기 Y91, Y92, N93, L94 및 F96)은 PDGFBB 이량체의 사슬 1과의 상호작용에 관여한다.
항체 상호작용에 대한 이량체: PDGFBB의 사슬 1 (잔기 F37, W40, R73, K80, K81, P82, F84, 및 K86)은 H4H13145P의 두 사슬과 상호작용한다. PDGFBB의 사슬 2의 잔기 I13 및 R56은 H4H13145P의 중쇄와의 상호작용에 관여한다. 사슬 1의 루프 1 및 루프 3은 상호작용에서 중요한 역할을 한다.
H4H13132P: H4H13132P의 중쇄 및 경쇄 둘 모두는 3개의 가닥간 루프에서 PDGFBB 이량체와 상호작용한다.
이량체 상호작용에 대한 항체: 중쇄의 CDR H1, H2 및 H3 (잔기 S31, A33, I52, I54, F55, D103, Y104, Y105)은 PDGFBB 이량체의 두 사슬과의 상호작용에 관여한다. 경쇄의 CDR L1 및 L3 (잔기 Y31, T97, 및 W99)은 PDGFBB 이량체의 사슬 1과의 상호작용에 관여한다.
항체 상호작용에 대한 이량체: PDGFBB의 사슬 1 (잔기 L38, W40, R73, I75, K80, K81, P82, I83, F84, 및 K86)은 H4H13132P의 두 사슬과 상호작용한다. PDGFBB의 사슬 2의 잔기 R56은 H4H13132P의 중쇄와의 상호작용에 관여한다. 사슬 1의 루프 1 및 루프 3은 상호작용에서 중요한 역할을 한다.
논의
Cryo-EM 데이터는 2개의 항체 H4H13145P 및 H4H13132P가 PDGFBB 이량체에 대해 거의 동일한 결합 부위를 갖는 것을 보여준다. PDGFBB의 사슬 내의 다중 잔기는 두 항체 (W40, R73, K80, K81, P82, F84, 및 K86)와 상호작용한다. PDGFBB의 사슬 2와 항체 사이의 상호작용은 더 적지만 (H4H13145P의 경우 2개 및 H4H13132P의 경우 1개), 두 상호작용은 R56 잔기를 공통으로 갖는다.
실시예
17:
FLIPR을
사용하여 인간
PDGF
-BB,
PDGF
-AA 또는
PDGF
-
DD
유도된 칼슘 플럭스 또는 1차 인간 폐동맥 평활근 세포에서 세포 증식의 항체 또는
소분자
억제에 대한 테스트
.
시약
FLIPR을 사용하여 인간 PDGF-BB, PDGF-AA 또는 PDGF-DD 유도된 칼슘 플럭스 또는 2차 인간 폐동맥 평활근 세포에서 세포 증식의 항체 또는 소분자 억제에 대한 테스트에 사용되는 시약은 다음을 포함한다: 인간 폐동맥 평활근 세포 (PASMC), Lonza Cat#CC-2581 Lot#0000559495; 평활근 세포 배지, Lonza, CC-3182; DMEM 배지, Thermofisher, Cat#11965092; 소 혈청 알부민 용액, Millipore-Sigma, Cat# A9576; PDGF-BB, R&D Systems, Cat# 220-GMP; PDGF-AA, R&D Systems, Cat# 221-AA; PDGF-DD, R&D Systems, Cat# 1159-SB; 칼슘 5 검정 키트, Molecular Devices, Cat#R8185; 프로베네시드, Thermofisher, Cat#P36400; 세라루티닙 (GB002), MedChemExpress, Cat# HY-109190; 및 이마티닙 메실레이트, MedChemExpress, Cat# HY-50946.
실험 절차
칼슘 플럭스 및 증식 검정을 위해, 1차 인간 평활근 세포를 각각 10,000/웰 및 2,000/웰의 세포 밀도로 96-웰 검정 플레이트에 시딩하였다. 평활근 세포는 5% CO2의 37℃ 에서 습합 인큐베이터에서 공급자가 권장하는 평활근 배지에서 배양하였다
각 웰 내에서 100% 컨플루언시에 도달하면, 제조업체의 프로토콜에 따라 FLIPR 테트라 시스템 (Molecular Devices)의 FLIPR® 칼슘 5 검정 키트를 통해 PDGF 구동 칼슘 플럭스를 평가하였다. 요약하면, 전체 배지를 50 μL 검정 배지 (DMEM-0.1% BSA-1x 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민)로 교체하였다. 그런 다음 프로베네시드의 존재 하에 공급된 완충제에서 칼슘 5 염료를 재구성하였다. 그런 다음 50 μL의 재구성된 칼슘 5 염료를 세포에 첨가하고 FLIPR 테트라 시스템에 넣기 전에 5% CO2의 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인간 PDGF-AA, PDGF-BB 및 PDGF-DD 연속 희석액 및 억제 상수는 별도의 투여 플레이트에서 생성되었다. 0.5nM 농도의 PDGF-BB, 1nM 농도의 PDGF-DD 및 3nM 농도의 PDGF-AA를 항체 및 소분자 억제를 평가하기 위한 상수로서 선택하였다. H4H13145P (항-PDGFb) 및 H4H1238N (이소형 대조군) (250nM내지 0.2nM, 1:6 희석)의 연속 희석액을 PDGF 상수의 존재 하에 테스트하였다. FLIPR 테트라 시스템을 통해 세포에 첨가하기 전에 항체를 30분 동안 PDGF 단백질과 함께 사전 인큐베이션하였다. 소분자 세라루티닙 및 이마티닙을 10,000nM 내지 8nM (1:6 연속 희석) 농도 범위의 검정 배지 및 칼슘 염료에 있는 세포와 함께 30분 동안 사전 인큐베이션하였다. 이러한 칼슘 흔적은 SoftMax Pro 소프트웨어 (Molecular Devices)를 사용하여 최대-최소 값에 대해 분석하였다.
IncuCyte 생세포 이미징 시스템 (Essen BioScience)을 통해 증식을 평가하였다. 밤새 플레이팅한 후, 전체 배지를 0.1% BSA가 보충된 무혈청 평활근 배지로 교체하였다. PDGF 첨가 전에 세포를 소분자 화합물 이마티닙 및 세라루티닙으로 예비 치료하는 동안 항체를 PDGF 상수와 함께 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 플레이트는 7일 동안 3시간마다 이미지화되었고 증식은 IncuCyte Base 분석 소프트웨어 (Sartorius)를 통해 6일차에 웰에서 세포 컨츨루언스를 측정하여 결정하였다.
결과
PDGF 성장 인자 패밀리는 폐동맥 고혈압에 관심 영역이 있는 강력한 미토겐 세트이다. 세라루티닙 및 이마티닙이라고 명명되는 소분자 수용체 키나아제 억제제를 포함한 여러 치료제는 PDGF/PDGFR 신호전달 경로를 표적으로 한다. 본 연구에서, 항-PDGF-BB 분자 H4H13145P는 2개의 시험관내 세포 검정에서 이들 소분자 PDGFR 억제제와 직접 비교하였다.
세라루티닙 및 이마티닙 둘 모두는 PDGF-AA, PDGF-DD 및 PDFD-BB 구동 칼슘 플럭스 및 증식을 완전히 억제하였다. PDGFRa를 통한 PDGF-AA 신호, PDGFRb를 통한 PDGF-DD 신호, 및 두 이량체 수용체를 통한 PDGF-BB 신호. 표 22에 나타낸 바와 같이, 세라루티닙은 6 내지 27nM 범위의 IC50 값으로 상기 세포-기반 검정에서 이마티닙과 비교할 때 더 강력하다. 이마티닙은 110 내지 650nM 범위의 IC50 값으로 PDGF 신호전달을 완전히 억제할 수 있었다. H4H13145P는 각각 0.11nM 및 0.14nM의 IC50으로 PDGF-BB 구동 칼슘 플럭스 및 증식을 완전히 억제할 수 있었다. H4H13145P는 소분자 PDGFR 억제제인 세라루티닙 및 이마티닙과 비교할 때 PDGF-BB에 대해 더 강력하다 (표 22 및 도 27-28).
[표 22]
시험관내 검정 전반에 걸쳐 요약된 IC50.
실시예
18: 1차
인간 폐동맥 평활근 세포 및 1차 인간 폐 섬유아세포에서 수용체 매개 항체 내재화에 대한 테스트.
시약
1차 인간 폐동맥 평활근 세포 및 1차 인간 폐 섬유아세포에서 수용체 매개 항체 내재화를 테스트하기 위해 사용된 시약은 다음을 포함한다: 인간 폐동맥 평활근 세포 (PASMC), Lonza Cat#CC-2581 Lot#0000559495; 정상 인간 폐 섬유아세포 (NHLF) Lonza Cat# CC-2512 Lot# 0000494609; DMEM 배지, Thermofisher, Cat#11965092; 소 혈청 알부민 용액, Millipore-Sigma, Cat# A9576; 평활근 세포 배지, Lonza, CC-3182; pHrodoTMDeep Red 항체 표지 키트 cat#P35355 Thermo Fisher; CellTrkrTM Violet 세포 증식 키트 Cat#C34571 Thermo Fisher; PDGF-BB - R&D Systems, Cat# 220-GMP; PDGF-AB - R&D Systems, Cat# 222-AB; 칼슘 5 검정 키트, Molecular Devices, Cat#R8185; 프로베네시드, Thermofisher, Cat#P36400; PDGFRa-APC, Abcam, Cat#AB119838; PDGFRb-APC, R&D Systems, Cat#FAB1263A; 이소형 항체-APC, Abcam, Cat# AB37391; DAPI 생존성 염료, Thermofisher, Cat#62248; 및 TrypLE™ 익스프레스 효소, Thermofisher, Cat#12604013.
실험 절차
항체 표지: Invitrogen pHrodoTMDeep Red 항체 표지 키트 (카탈로그 번호 P35355 및 P35356)에서 제공하는 사용자 가이드에 따라 pHrodo Deep Red 항체 표지를 완료하였다. 하기 절차를 사용하여 항체 내재화 검정을 수행하였다:
항체 내재화 검정 1: (1) 96-웰 플레이트의 웰당 20,000 PASMC를 플레이팅하고 세포를 37℃, 5%CO2에서 밤새 완전 배지에서 인큐베이션하고; (2) 완전 배양 배지를 제거하고 PBS로 한 번 세척한 다음 세포를 CellTrkr Violet 염료로 15분 동안 표지하고; (3) CellTrkr 용액을 제거하고; (4) 세포를 처리하기 전에 실온에서 30분 동안 PDGF-BB 또는 PDGF-AB와 표지된 (pHrodo) 항-PDGF-B mAb를 사전 결합시키고; (5) 항체-리간드 용액을 세포에 첨가한다. 대조군으로서 사전-결합이 없음; (6) 최대 21시간 동안 Opera Phenix 이미징 시스템에서 매시간 생세포 이미징을 획득하고; (7) Harmony 4.9 소프트웨어로 데이터를 분석한다.
항체 내재화 검정 2 (수용체 차단): (1) 96-웰 플레이트의 웰당 20,000 PASMC를 플레이팅하고 세포를 37℃, 5%CO2에서 밤새 완전 배지에서 인큐베이션하고; (2) 완전 배양 배지를 제거하고, PBS로 한번 세척한 다음 세포를 CellTrkr Violet 염료로 15분 동안 표지하고; (3) CellTrkr 용액을 제거하고; (4) 항-PDGFRα (REGN1574), 항 PDGFRβ (REGN764)를 각각 500nM 또는 조합하여 세포에 30분 동안 첨가하고; (5) 세포를 처리하기 전에 실온에서 30분 동안 PDGF-BB 또는 PDGF-AB와 각각 표지된 (pHrodo) 항-PDGF-B mAb를 사전 결합시키고; (6) 항체-리간드 용액을 세포에 첨가하고; (7) 최대 72시간 동안 Opera Phenix 이미징 시스템에서 매시간 생세포 이미징을 획득하고; (8) Harmony 4.9 소프트웨어로 데이터를 분석한다.
FLIPR (형광 이미징 플레이트 판독기) 항체 내재화 검정: (1) 96-웰 플레이트의 웰당 0,000 PASMC를 플레이팅하고 세포를 37℃, 5%CO2에서 밤새 완전 배지에서 인큐베이션하고; (2) 검정 배지 (DMEM-0.1% BSA-1x 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민)에서 10분 동안 10-1nM 비율로 PDGF-BB에 대한 항체의 혼합물을 사전-인큐베이션하고; (3) 완전 배지를 REGN1945 및 H4H13145P 대 PDGF-BB의 10-1nM 비율로 교체하고; (4) 3, 24 및 48시간 동안 항체-리간드 혼합물로 세포를 처리하고; (5) PBS로 세포 단층을 3회 세척하고; (6) 50uL의 검정 배지 및 50uL의 칼슘 5 염료를 첨가하고; (7) FLIPR Tetra 이미저를 통해 플레이트를 판독하기 전에 염료 첨가 후 1시간 동안 플레이크를 인큐베이션하고; (8) PDGF-BB의 연속 희석 (25-0.04nM, 1:6 희석)으로 세포를 처리하기 위해 FLIPR 시스템 내에 처리 플레이트를 조립하고 삽입하고; (9) SoftMax Pro 소프트웨어 (Molecular Devices)를 사용하여 이들의 최대-최소 값에 대한 칼슘 추적을 분석한다
유동 세포측정법 항체 내재화 검정: (1) 6-웰 플레이트의 웰당 300,000 PASMC를 플레이팅하고 세포를 37℃, 5%CO2에서 밤새 완전 배지에서 인큐베이션하고; (2) 검정 배지 (DMEM-0.1% BSA-1x 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민)에서 10분 동안 10-1nM 비율로 PDGF-BB에 대한 항체의 혼합물을 사전-인큐베이션하고; (3) 완전 배지를 PDGF-BB에 대한 항체의 10-1nM 비율로 교체하고; (4 24시간 동안 항체-리간드 혼합물로 세포를 처리하고; (5) PBS로 세포 단층을 3회 세척하고; (6) TrypLE™ 익스프레스 효소를 사용하여 6웰 플레이트로부터 세포를 해리시키고; (7) 세포 염색 완충제 (10% DMEM, 5% FBS)에서 스핀 다운 및 재현탁시키고; (8) 제조업체의 프로토콜에 따라 1시간 동안 PDGFRa 및 PDGFRb에 대한 APC 접합 항체로 얼음 위에서 세포를 염색하고; (9) 세포를 스핀 및 3회 세척하고; (10) CytoFlex 유세포 분석기에 삽입하기 전에, 1 μg/mL의 최동 농도로 세포에 DAPI 생존성 염료를 첨가하고; (11) 생 단일 세포에 대한 게이팅을 사용하여 CytoFlex 유세포 분석기에서 10,000개의 세포를 기록하고; (12) FlowJo 소프트웨어 (BD Biosciences)에서 유세포 분석기 데이터를 분석한다.
결과
다수의 별개 검정에 걸쳐 H4H13145P가 PDGF 수용체를 통해 리간드 의존 방식으로 다양한 세포주로 내재화될 수 있음을 보여주었다.
항체 내재화: 항-PDGF-B 항체를 pHrodo Deep Red로 표지하여 인간 1차 PASMC 검정에서 항체 내재화를 평가할 수 있었다. pHrodo Deep Red는 후기 엔도좀 또는 리소좀에서 마주하는 pH 수준에서 빛을 방출한다. 정상적인 pH에서는 빛이 방출되지 않는다. 이를 통해 공초점 이미징을 사용하여 시간 의존 내재화를 평가할 수 있었다. 표 23 내지 24에 나타낸 바와 같이, 표지된 H4H13145P-PDGFBB 공동 치료는 PASMC 및 NHLF 둘 모두에서 표지된 이소형 대조군 REGN1945와 비교하여 형광 신호에서 108 내지 127배 변화 증가를 가졌다. 유사한 경향이 PDGF-AB에 대해 더 낮은 크기에서 관찰되었다. 표지된 항체가 세포 내로 내재화될 때만 방출되는 형광 신호의 이러한 증가는 세포가 PDGFRa 및 PDGFRb 수용체 둘 모두를 억제하는 2개의 항체로 예비 치료하였을 때 감소하였다. 이 데이터는 H4H13145P가 PDGF 수용체를 통해 리간드 의존 방식으로 세포 내로 내재화됨을 시사한다.
FLIPR 데이터: 이 검정에서, PDGF-BB는 PDGF 수용체에 결합하고 후속 PDGF-BB 처리에 대한 세포의 빠른 수용체 내재화 및 둔감화를 유발한다. 표 25 및 도 29에 나타낸 바와 같이, REGN1945-PDGFBB (10:1nM)로 예비 치료된 PASMC는 후속 PDGF-BB 유도 칼슘 플럭스로 둔감화되었다. H4H13145P는 PDGF-BB를 중화할 수 있었고 PDGF-BB에 대한 반응성의 관찰된 손실을 제한할 수 있었다. 배지 대조군과 비교하여, H4H13145P 그룹은 PDGF-BB 둔감화를 완전히 예방할 수 없었다. H4H13145P-PDGFBB 치료는 5nM의 PDGF-BB 치료에서 효능을 약간 오른쪽으로 이동시키고 최대-최소 칼슘 플럭스 반응을 약간 떨어뜨렸다. 이것은 PDGFR 수용체에 결합하는 항체-리간드 복합체에 의해 설명될 수 있으며, 결합되지 않은 PDGF-BB보다 속도와 크기가 유의하게 느리지만 수용체 내재화를 유발하였다.
유동 세포측정법: PASMC는 PDGFRa 및 PDGFRb 모두를 발현한다. PDGFRa 및 PDGFRb 모두에 대해 REGN1945-리간드 치료군에서 형광 신호가 검출되지 않았다. 이 발견은 PDGF-BB에 대한 반응으로 수용체의 신속한 리간드 의존 내재화를 확인시켜준다. H4H13145P는 PDGFRb 형광 신호에서 관찰된 손실을 방지하였다. 결합되지 않은 PDGF-BB와 비교하여 감소된 속도와 크기이지만, 수용체 내재화를 나타내는 배지 대조군과 비교하여 H4H13145P 치료군에서 PDGFR 세포 표면 발현의 약간의 이동 및 손실이 있었다.
[표 23]
PASMC에서의 형광 항체 표지 내재화
[표 24]
NHLF에서의 형광 항체 표지 내재화
요약 표의 데이터는 각 검정의 10th시간째에 선택되었다.
*배수 변화 = (pHrodo-A647 형광 강도/이소형 대조군 Ab REGN1945의 pHrodo-A647 형광 강도)
[표 25]
PASMC에서의 FLIPR 수용체 내재화
실시예
19: 폐동맥 고혈압의
래트
모노크로탈린
모델에서 2개의
억제성
항-
PDGF
-B 항체의 효과 평가.
시약
폐동맥 고혈압의 래트 모노크로탈린 모델에서 2개의 억제성 항-PDGF-B 항체의 효과를 평가하기 위해 사용된 시약은 다음을 포함한다: 모노크로탈린 (크로탈린) Sigma Cat# PHL89251 - CAS 번호: 315-22-0, MDL: MFCD00084656, 화학식: C16H23NO6, 화학식량: 325.36 g/몰, 보관 온도: 2-8℃, 순도: 98%; 마시텐탄 MedChemExpress Cat# HY-14184 - 경구 활성 엔도텔린 수용체 길항제, CAS 번호: 441798-33-0, 화학식: C19H20Br2N6O4S, 화학식량: 588.27 g/몰, Lot#: 10673, 보관 온도: 3년 동안 -20℃, 순도: 98%; 및 PEG-400 (50:50 v/v, Affymetrix Inc., #19957).
실험 절차
폐동맥 고혈압의 래트 모노크로탈린 모델에서 2개의 억제성 항-PDGF-B 항체의 효과를 평가하기 위해, 2가지 연구를 수행하였다: 연구 #1은 예방적 약물 치료로 4주차 모노크로탈린 PAH 래트에서 수행하였고; 연구 #2는 치료적 약물 치료로 5주차 모노크로탈린 중증 PAH 래트 생존에 대해 수행하였다 (표 26 및 27).
6 내지 7주령의 수컷 Sprague Dawley 래트를 사용하였다. 체중이 서로 다른 그룹 간에 유사하도록 래트를 치료군으로 분리하였다. 모노크로탈린 주사 1일 전 연구 #1에서, 항체 치료군의 래트에게 항-PDGF-B 항체 또는 이소형 대조군 IgG를 10mg/kg 용량으로 28일 동안 주당 2회 비율로 계속 피하 투여하였다. 1일차에, 대조군으로서 래트에게 40mg/kg의 모노크로탈린 또는 5mL/kg 또는 식염수를 피하 투여하였다. 28일차에, 우심실 수축 기압 (RVSP)을 우심실 카테터법으로 측정하고 우심실 비대를 풀턴 지수로 RV 대 (LV + 중격)의 중량비로 계산하였다. 연구 #2에서, 래트에게 60mg/kg의 모노크로탈린 또는 5mL/kg의 식염수를 피하 투여하였다. 14일차부터, 항체 치료군의 래트에게 항-PDGF-B 항체 또는 이소형 대조군 IgG를 25mg/kg으로 주당 2회 피하 투여하였다. 소분자 그룹에게 매일 30mg/kg으로 마시텐탄을 경구 투여하였다. 0 내지 35일까지의 체중 변화를 일반 독성 평가에 사용하였고 동물 사망률과 평균 생존 시간을 35일까지 계산하였다.
[표 26]
연구 #1 - 예방적 약물 치료를 받은 4주 모노크로탈린 PAH 래트
[표 27]
연구 #2 - 치료적 약물 치료를 받은 5주 모노크로탈린 중증 PAH 래트 생존
우심장 카테터삽입 및 우심실 수축 기압: 래트를 이소플루란으로 마취하고 가열 플랫폼 (Heated Hard Pad 1, Braintree Scientific) 및 순환 온수 펌프 (T/Pump Classic, Gaymar Industries)를 사용하여 대략 37℃에서 유지시켰다. 각 래트의 목 부위는 우측 총경동맥과 우측 경정맥을 제모하여 수술을 위해 준비하였다. 경동맥 및/또는 미주 신경을 손상시키지 않도록 절개를 하고 우측 경정맥을 조심스럽게 분리하였다. 5-0 실크 봉합사 조각을 단리된 경정맥 아래에 놓아 혈관을 두개골로 후퇴시킨 다음 23-게이지 바늘을 사용하여 경정맥에 구멍을 내었다. 압력 카테터 (마이크로-팁 카테터 변환기 SPR-1000, Millar Instruments, Inc.)를 경정맥의 개구부에 삽입하고 우심방을 지나 우심실로 전진시켰다. 카테터를 확장기 및 수축기 우심실 압력뿐만 아니라 심박수를 측정하는 압력/부피 기기 (MPVS-300, Millar Instruments, Inc.)에 연결하였다. 이러한 매개변수를 데이터 수집 시스템 (PowerLab 4/35, AD Instruments)을 사용하여 디지털 방식으로 수집하였다. LabChart Pro 7.0 소프트웨어 (AD Instruments)를 사용하여 우심실 압력을 분석하였다. 판독값은 압력 추적의 60초 간격 (압력 안정화를 허용하기 위한 2분의 기록 기간 이후)에서 정량화되었다. 분석된 매개변수는 우심실 수축 기압 (RVSP), 심박수 (HR)였다.
우심장 비대 평가: 생체내 혈류역학 측정 후, 동물을 마취 하에 방혈에 의해 안락사시킨 후 RV 자유벽, 좌심실 (LV) 및 중격 조직을 수확하고 칭량하였다. RV 비대는 RV 대 (LV + 중격)의 중량비로서 풀턴 지수에 의해 계산하였다.
결과
모노크로탈린 래트에서 유도된 우심실 압력 상승: 모노크로탈린 치료된 래트에서의 연구 #1에서, 심장 우심실 압력의 카테터-기반 평가는 4주차에 이소형 항체-치료군에서 우심실 수축 기압의 유의한 상승을 드러냈다. 2개의 항-PDGF-B 항체 처리는 우심실 수축 기압을 상당히 감소시켰다 (도 30 및 표 28).
모노크로탈린 래트에서 유도된 우심실 비대: 증가된 우심실 심장 중량을 이소형 대조군 IgG 치료군의 모노크로탈린 래트에서 관찰하였다. 좌심실에 대한 우심실 중량 + 중격 중량의 비율은 우심실 비대 지수 (즉, 풀턴 지수)를 제공한다. 식염수 처리된 대조군에 비해 모노크로탈린 치료된 래트에서 증가된 풀턴 지수가 관찰되었는데, 이는 우심실 비대의 존재를 나타낸다. 항-PDGF-B 항체 H4H13145P 및 H4H13132P를 10mg/kg으로 사용한 예방적 치료는 이소형 대조군-치료된 래트와 비교할 때 우심실 비대를 각각 36% 및 30%만큼 감소시켰다 (도 31 및 표 28).
모노크로탈린 래트에서의 동물 생존율: 연구 #2에서, 60mg/kg 모노크로탈린을 주사한 쥐는 중증 폐고혈압 증상과 높은 사망률을 보였다. 특히, 이소형 대조군 IgG 치료군을 사용한 모노클로탈린에서 16마리의 래트 중 15마리가 35일차에 사망하였다. 항-PDGF-B 항체 H4H13145P는 모노크로탈린 주사 후 14일에 시작하여, 생존 시간을 상당히 연장시키고 사망률을 개선하였다. 표준 치료 약물인 엔도텔린 수용체 길항제 마시텐탄은 생존을 연장시키는데 실패하였다. 마시텐탄과 항-PDGF-B 치료의 조합은 항-PDGF-B 항체를 사용한 단일요법과 비교하여 더이상 생존 이점을 나타내지 않았다 (도 32 및 표 29).
요약하면, Regeneron 항-PDGF-B 항체를 사용한 예방적 치료는 PAH의 모노크로탈린 래트 모델에서 혈류역학 종점 (우심실 수축 기압) 및 우심실 비대 둘 모두를 감소시켰다. Regeneron 항-PDGF-B 항체의 치료적 치료는 중증 모노크로탈린 래트 PAH 모델에서 혈관확장 약물 엔도텔린 수용체 길항제인 마시멘탄보다 우수한 생존 이점을 입증하였다. 항-PDGF-B 항체 H4H13145P는 동물 사망률을 유의하게 구제하고 생존 시간을 연장시켰다.
[표 28]
[표 29]
등가물
당해 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기술된 특정 실시예 및 방법에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 다음 청구범위에 포함되도록 의도된다.
비공식 서열 목록
H4H13145P
서열번호: 1; HCVR
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAACTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTAAAGGTCTCCTGCAAGGCCTCTGGTTATACTTATGGTGCCTATGCAATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAATTCCAGGACAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAACACAGCCTACATGGAACTGAGGGGCCTAAAATCTGACGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGGGCCTGGAACTCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACTGTCTCCTCA
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GGT TAT ACT TAT GGT GCC TAT GCA
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G Y T Y G A Y A
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ATC AGC GCT TAC AAT GGT AAC ACA
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I S A Y N G N T
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GCG AGG GCC TGG AAC TCC TTT GAC TAC
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A R A W N S F D Y
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GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCGTCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAGGAAAAATTTAAATTGGTATCAACAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTCCGATGCATCCACTTTAGAAACAGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAAAATATTACTGTCAACAATATTATAATCTCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
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DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIRKNLNWYQQKPGKAPKLLISDASTLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIAKYYCQQYYNLPFTFGPGTKVDIK
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CAG GAC ATT AGG AAA AAT
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Q D I R K N
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GAT GCA TCC
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D A S
서열번호: 15; LCDR3
CAA CAA TAT TAT AAT CTC CCA TTC ACT
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Q Q Y Y N L P F T
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CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAACTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTAAAGGTCTCCTGCAAGGCCTCTGGTTATACTTATGGTGCCTATGCAATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAATTCCAGGACAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAACACAGCCTACATGGAACTGAGGGGCCTAAAATCTGACGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGGGCCTGGAACTCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACTGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGTCCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAATGA
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H4H13132P
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GGA GGC ACC TTC AGC AGC TAT GCT
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G G T F S S Y A
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ATC ATC CCT ATC TTT GGT ACA GCA
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I I P I F G T A
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GCG AGA GAG GGC TAC GGT GAC TAC TAC TTC GGT ATG GAC GTC
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A R E G Y G D Y Y F G M D V
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서열번호: 30; LCVR
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLNWFQQRPDQSPRRLIYKISNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPPTFGQGTKLEIK
서열번호: 31; LCDR1
CAA AGC CTC GTA TAC AGT GAT GGA AAC ACC TAC
서열번호: 32; LCDR1
Q S L V Y S D G N T Y
서열번호: 33; LCDR2
AAG ATT TCT
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K I S
서열번호: 35; LCDR3
ATG CAA GGT ACA CAC TGG CCT CCC ACT
서열번호: 36; LCDR3
M Q G T H W P P T
서열번호: 37; HC
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hPDGF
-B
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MNRCWALFLSLCCYLRLVSAEGDPIPEELYEMLSDHSIRSFDDLQRLLHGDPGEEDGAELDLNMTRSHSGGELESLARGRRSLGSLTIAEPAMIAECKTRTEVFEISRRLIDRTNANFLVWPPCVEVQRCSGCCNNRNVQCRPTQVQLRPVQVRKIEIVRKKPIFKKATVTLEDHLACKCETVAAARPVTRSPGGSQEQRAKTPQTRVTIRTVRVRRPPKGKHRKFKHTHDKTALKETLGA
SEQUENCE LISTING
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ARTERIAL HYPERTENSION (PAH)
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<141>
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Asn
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Asp Ala Ser Thr Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Lys Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
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caggacatta ggaaaaat 18
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Gln Asp Ile Arg Lys Asn
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gatgcatcc 9
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Asp Ala Ser
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caacaatatt ataatctccc attcact 27
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Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Phe Thr
1 5
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caggttcagc tggtgcagtc tggaactgag gtgaagaagc ctggggcctc agtaaaggtc 60
tcctgcaagg cctctggtta tacttatggt gcctatgcaa tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag gccttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaaat tccaggacag agtcaccatg accacagaca catccacgaa cacagcctac 240
atggaactga ggggcctaaa atctgacgac acggccgtgt atttctgtgc gagggcctgg 300
aactcctttg actactgggg ccagggcacc ctggtcactg tctcctcagc ctccaccaag 360
ggcccatcgg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc 420
ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480
gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540
ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac 600
gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc 660
ccatgcccac cctgcccagc acctgagttc ctggggggac catcagtctt cctgttcccc 720
ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780
gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960
aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020
gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200
ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320
ctgggtaaat ga 1332
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Gly Ala Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Gly Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Trp Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcgt ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagg aaaaatttaa attggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctccgat gcatccactt tagaaacagg ggtcccatca 180
agattcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caaaatatta ctgtcaacaa tattataatc tcccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Asn
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Asp Ala Ser Thr Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Lys Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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caggtgcagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtat attactgtgc gagagagggc 300
tacggtgact actacttcgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Gly Asp Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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ggaggcacct tcagcagcta tgct 24
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<212> PRT
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Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
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atcatcccta tctttggtac agca 24
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<211> 8
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Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
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gcgagagagg gctacggtga ctactacttc ggtatggacg tc 42
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Ala Arg Glu Gly Tyr Gly Asp Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5 10
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<400> 29
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccagacca atctccaagg cgcctaattt ataagatttc taaccgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300
cccacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
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<213> Artificial Sequence
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Asp Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Thr His Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> DNA
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caaagcctcg tatacagtga tggaaacacc tac 33
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
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aagatttct 9
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<212> DNA
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Met Gln Gly Thr His Trp Pro Pro Thr
1 5
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caggtgcagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accacggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtat attactgtgc gagagagggc 300
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gagagcacag ccgccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacgaag 600
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tccaaatatg gtcccccatg cccaccctgc ccagcacctg agttcctggg gggaccatca 720
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acgtgcgtgg tggtggacgt gagccaggaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg 840
gatggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagtt caacagcacg 900
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aaagggcagc cccgagagcc acaggtgtac accctgcccc catcccagga ggagatgacc 1080
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gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200
tccgacggct ccttcttcct ctacagcagg ctcaccgtgg acaagagcag gtggcaggag 1260
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Gly Asp Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
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Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
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Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Asp Gln Ser
35 40 45
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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Ala
Claims (22)
- 인간 혈소판-유래 성장 인자 서브유닛 B (PDGF-B)에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 나타내는, 단리된 인간 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(a) 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 1.84pM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 인간 PDGF-서브유닛 B 동종이량체 (PDGF-BB)에 결합함;
(b) 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 1.36pM 미만의 KD로 인간 PDGF-BB에 결합함;
(c) 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 1155분 이상의 t½로 인간 PDGF-BB에 결합함;
(d) 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 2.79pM 미만의 KD로 인간 PDGF-BB에 결합함;
(e) 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같이 약 1155분 이상의 t½로 인간 PDGF-BB에 결합함;
(f) 25℃에서 경쟁 ELISA 검정에서 측정된 바와 같이 약 1.9nM 미만의 IC50으로 인간 PDGF-BB에 대한 PDGF-B 활성화를 억제함;
(g) 25℃에서 경쟁 ELISA 검정에서 측정된 바와 같이 약 8.8nM 미만의 IC50으로 인간 PDGF-서브유닛 A 및 서브유닛 B 이종이량체 (PDGF-AB)에 대한 PDGF-B 활성화를 억제함; 및
(h) 인간 PDGF-BB와 인간 PDGFR-αα, PDGFR-αβ 및 PDGFR-ββ 중 하나 이상 사이의 상호작용을 차단함. - 인간 PDGF-B에 특이적으로 결합하는 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호: 2 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호: 10 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호:2 또는 서열번호:22의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호:10 또는 서열번호:30의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 서열번호: 2 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (b) 서열번호: 10 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은
(a) 서열번호: 4 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 도메인;
(b) 서열번호: 6 및 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 도메인;
(c) 서열번호: 8 및 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 도메인;
(d) 서열번호: 12 및 32로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 도메인;
(e) 서열번호: 14 및 34로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 도메인; 및/또는
(f) 서열번호: 16 및 36으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 도메인
을 포함하는, 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호: 2/10 및 22/30으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은
(i) 서열번호: 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및
서열번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린; 및/또는
(ii) 서열번호: 40에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및
서열번호: 38에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린
을 포함하는, 단리된 인간 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원-결합 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, Fv 단편, 단일-사슬 Fv (scFv) 분자 또는 dAb 단편인, 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편과 동일한 인간 PDGF-B 상의 에피토프에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편으로서 인간 PDGF-B에 대한 결합에 대해 경쟁하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법으로서:
(i) 상기 항체 또는 단편의 경쇄 면역글로불린 및 상기 항체 또는 단편의 중쇄 면역글로불린을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입시키는 단계;
(ii) 상기 폴리뉴클레오티드(들)의 발현에 유리한 조건 하에 성장 배지에서 상기 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
(iii) 선택적으로, 상기 숙주 세포 및/또는 상기 숙주 세포가 성장하는 배지로부터 상기 항체 또는 단편을 단리시키는 단계
를 포함하는 방법. - 제12항의 방법에 의해 생산되는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 주사 장치 또는 용기.
- 제1항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항에 따른 인간 PDGF-B에 결합하는 단리된 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제; 및 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 철 보충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 폐동맥 고혈압 (PAH)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 폐동맥 고혈압을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 또는 제15항 또는 제16항에 따른 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 피하, 정맥내, 피내, 경구 또는 근육내 투여되는, 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 PAH는 대상체의 폐동맥 비후; 대상체의 일회박출량(stroke volume) 감소; 대상체의 우심실 심박출량 감소; 및 대상체의 생존 시간 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태를 생성하고;
항체 또는 항원-결합 단편의 투여는 상기 병태를 치료하거나 상기 병태 중 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는, 방법. - PAH를 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- PAH를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물.
- PAH를 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도.
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