KR20240021162A - Alpha 5 베타 1 인테그린 결합제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 다중특이적 항체, 예컨대 이중특이적 항체를 포함한 항체) 및 이의 용도를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
이 출원은 2021년 5월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/187,371호의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
이 출원은 2022년 5월 8일자로 생성되고 크기가 142,533 바이트인, 명칭이 "14700-001-228_SEQ_LISTING.txt"인 텍스트 파일로서 이 출원과 함께 제출된 서열 목록을 참고로 포함한다.
분야
본 발명은 일반적으로 인간 α5β1 인테그린을 포함하는 알파 5 베타 1(α5β1) 인테그린에 결합하는 결합제, 예컨대 항체, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
배경
인테그린은 세포외 기질(ECM) 구성요소에 결합하고 세포 부착, 이동 및 활성화를 조절하는 막관통 단백질이다. 각각의 인테그린은 α 및 β 막관통 인테그린 서브유닛으로 구성된다. 인간 게놈에는 18 개 α 인테그린 서브유닛 및 8 개 β 인테그린 서브유닛이 있고 이들은 조합하여, 23 개의 고유한 헤테로다이머 인테그린을 생성한다. 이들 헤테로다이머는 "인사이드-아웃" 및 "아웃사이드-인" 시그널링으로 알려진 메커니즘을 통해 세포 거동을 조절한다. 이전에, 세포내 단백질은 인테그린 세포질 도메인에 결합하고 높은 친화도로 세포외 리간드에 결합하는 입체구조를 안정화시킨다. 그 다음에, "아웃사이드-인" 시그널링을 통해 리간드-결합된 인테그린은 세포 거동을 조절하는 세포내 시그널링 캐스케이드를 자극한다.
α5β1 인테그린은 세포외 기질(ECM)에서 FN에 대한 이의 높은 친화도 때문에 피브로넥틴(FN) 수용체로 알려져 있다. 이 결합은 α5β1의 헤드피스(headpiece)에 있는 α 및 β 서브유닛과 FN의 III 형 반복부에 있는 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD) 펩티드 모티프 사이의 경계면에서 리간드-결합 부위에 의해 매개된다. α5β1 인테그린은 CD40L, IL-1b 및 TNF-α 전환 효소 ADAM-17을 포함한 RGD 모티프가 결여된 단백질과 함께 오스테오폰틴 및 피브릴린과 같은 추가 RGD-함유 단백질에 결합한다. 이의 리간드의 조직 분포와 일치하여, α5β1은 말초 조직 및 중추 신경계(CNS)에서 내피 세포, 비만 세포 및 대식세포 계통(예를 들어, 미세아교세포 및 혈관주위 대식세포)을 포함한 다양한 세포-유형에 의해 발현된다.
α5β1 인테그린과 종양 혈관신생의 연관은 잘 수립되어 있다. 또한, α5β1은 종양 세포 상에 존재하는 것으로 나타났다. α5β1에 결합하는 항체는 혈관신생을 억제할 뿐 아니라, α5β1 발현 종양 세포의 사멸을 용이하게 하는 것으로 나타났다. α5β1 인테그린과 다발성 경화증(MS) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함한 신경염증성 질환의 연관이 또한 나타났다. α5β1에 결합하는 항체는 MS의 실험적 자가면역 뇌염(EAE) 모델 및 ALS의 SOD1G93A 전이유전자 모델에서 증상을 개선하는 것으로 나타났다. α5β1의 발현은 항-혈관신생 및 암 요법뿐 아니라, 신경염증성 질환 요법에서의 표적이 될 가능성을 제공할 것으로 보이지만, α5 인테그린을 표적화하는 항체를 이용한 임상 성공은 아직 달성되지 않았다.
따라서, α5β1 인테그린을 표적화하여, α5β1을 발현하는 세포, 예컨대 종양 세포 및 대식세포를 포함하는 것들을 포함한 α5-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하거나, 예방하거나, 완화할 수 있는 약제에 대한 필요성이 당업계에 남아있다.
요약
본 발명은 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제를 제공한다. 이러한 약제는 α5β1 인테그린에 결합하는 항체, 예를 들어 α5β1 인테그린에 결합하는 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 포함한다. 이러한 항체는 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 표 1-6)와 인간 α5β1 인테그린의 결합을 위해 경쟁한다.
본 발명은 또한 α5β1 인테그린 결합제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린에 결합하는 항체, 예를 들어 α5β1 인테그린에 결합하는 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 포함한다. 이러한 조성물은 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 표 1-6)와 인간 α5β1 인테그린의 결합을 위해 경쟁하는 항체를 포함한다.
본 발명은 또한 α5β1 인테그린 결합제 또는 상기 약제를 포함하는 조성물을 포함하여, α5β1 인테그린 결합제 또는 상기 약제를 포함하는 조성물을 이용하여 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 완화하는 방법을 포함하여, α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하거나, 예방하거나, 완화하는 방법을 제공한다. 이러한 조성물은 α5β1 인테그린에 결합하는 항체, 예를 들어 α5β1 인테그린에 결합하는 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 5에 추가로 기재된, 피브로넥틴(FN) 억제 분석의 예시적 결과를 나타낸다.
도 2a-2b는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3에 대한 예시적 컨센서스 서열을 포함한 (i) A-15B08, A2-3B06, A2-5D10, C-14D12 및 (ii) A2-7A05, A2-7F01의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 서열 정렬을 나타낸다. CDR의 경계는 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따라 나타나 있다(또한, 예를 들어 표 1-6 참고).
도 2c-2d는 A-15B08-T62A의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 및 예시적 인간 조작된 가변 영역 A-15B08_Low 및 A-15B08_Low+Mod의 서열 정렬을 나타낸다. CDR의 경계는 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따라 나타나 있다.
도 2e-2f는 A-7A05의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 및 예시적 인간 조작된 가변 영역 A-7A05_Low 및 A-7A05_Low+Mod의 서열 정렬을 나타낸다. CDR의 경계는 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따라 나타나 있다.
도 2g-2h는 C-14D12의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 및 예시적 인간 조작된 C-14D12_Low 및 C-14D12_Low+Mod의 서열 정렬을 나타낸다. CDR의 경계는 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따라 나타나 있다.
도 3은 변이체 Fc 서열을 포함한 예시적 Fc 서열의 서열 정렬을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 실시예 7에 추가로 기재된, α5β1-FN 인테그린-리간드 복합체를 방해하는 본원에 제공된 항체의 예시적 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 8에 추가로 기재된, α5β1 인테그린 FN 차단 분석의 예시적 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 8에 추가로 기재된, 하이브리도마와 비교한 키메라의 효능의 예시적 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 8에 추가로 기재된, 다양한 IgG4 키메라 항체의 예시적 SDS-PAGE 결과를 나타낸다.
도 8은 실시예 9에 추가로 기재된, 입체구조 분석의 예시적 결과를 나타낸다.
도 9는 실시예 10에 추가로 기재된, 세포 부착 분석의 예시적 결과를 나타낸다.
도 1은 실시예 5에 추가로 기재된, 피브로넥틴(FN) 억제 분석의 예시적 결과를 나타낸다.
도 2a-2b는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3에 대한 예시적 컨센서스 서열을 포함한 (i) A-15B08, A2-3B06, A2-5D10, C-14D12 및 (ii) A2-7A05, A2-7F01의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 서열 정렬을 나타낸다. CDR의 경계는 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따라 나타나 있다(또한, 예를 들어 표 1-6 참고).
도 2c-2d는 A-15B08-T62A의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 및 예시적 인간 조작된 가변 영역 A-15B08_Low 및 A-15B08_Low+Mod의 서열 정렬을 나타낸다. CDR의 경계는 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따라 나타나 있다.
도 2e-2f는 A-7A05의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 및 예시적 인간 조작된 가변 영역 A-7A05_Low 및 A-7A05_Low+Mod의 서열 정렬을 나타낸다. CDR의 경계는 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따라 나타나 있다.
도 2g-2h는 C-14D12의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 및 예시적 인간 조작된 C-14D12_Low 및 C-14D12_Low+Mod의 서열 정렬을 나타낸다. CDR의 경계는 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따라 나타나 있다.
도 3은 변이체 Fc 서열을 포함한 예시적 Fc 서열의 서열 정렬을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 실시예 7에 추가로 기재된, α5β1-FN 인테그린-리간드 복합체를 방해하는 본원에 제공된 항체의 예시적 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 8에 추가로 기재된, α5β1 인테그린 FN 차단 분석의 예시적 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 8에 추가로 기재된, 하이브리도마와 비교한 키메라의 효능의 예시적 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 8에 추가로 기재된, 다양한 IgG4 키메라 항체의 예시적 SDS-PAGE 결과를 나타낸다.
도 8은 실시예 9에 추가로 기재된, 입체구조 분석의 예시적 결과를 나타낸다.
도 9는 실시예 10에 추가로 기재된, 세포 부착 분석의 예시적 결과를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 α5β1 인테그린 결합제를 제공한다. 이러한 약제는 인간 α5β1 인테그린에 결합하는 항체를 포함하여, α5β1 인테그린에 결합하는 항체(예를 들어, 단일 특이적 또는 이중특이적을 포함한 다중특이적)를 포함한다. 이러한 결합제는 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 포함한 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하거나, 예방하거나, 완화하는 조성물 및 방법에서 유용하다. α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 및 병태는 암, 혈관신생-매개된 질환(예를 들어, 비정상적 혈관신생을 갖는 질환), 및 염증성 질환(예를 들어, 신경염증성 질환)을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제, 예컨대 α5β1 인테그린 결합 항체(예를 들어, 단일특이적 또는 이중특이적 항체를 포함한 다중특이적 항체)는 (i) 피브로넥틴에 대한 α5β1 인테그린의 결합을 억제하고/하거나, (ii) 혈관신생을 억제하고/하거나, (iii) (i) 암, (ii) 혈관신생-매개된 질환, 장애, 또는 병태, 또는 (iii) 염증성 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료하거나 완화하기 위해 유용하다. 본원에 기재된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제, 예컨대 α5β1 인테그린 결합 항체(예를 들어, 단일특이적 또는 이중특이적을 포함한 다중특이적)는 α5β1-매개된 질환, 장애, 또는 병태의 치료의 조성물 및 방법에서 유용하다.
용어 "α5 인테그린", "CD49e", 또는 "α5 인테그린 폴리펩티드" 및 유사한 용어는 달리 나타내지 않는 경우, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이(cyno)), 개, 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 폴리펩티드("폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용됨) 또는 임의의 천연 α5 인테그린을 지칭한다. 인테그린 알파-5, ITGA5 단백질, CD49e 항원, 당단백질 Ic(GPIc), VLA5A, FNRA, 및 피브로넥틴 수용체 서브유닛 알파로도 당업계에 알려진 α5 인테그린은 베타-프로펠러(예를 들어, 7 개 60 아미노산 FG-GAP 반복부를 가짐), thigh, genu, calf1, calf2, 막관통, 및 세포내 도메인뿐 아니라, 4 개 칼슘 결합 부위를 포함한 다중 도메인을 갖는다. 용어 α5 인테그린은 "전장," 미가공된 α5 인테그린뿐 아니라, 세포에서의 가공으로부터 야기되는 α5 인테그린 또는 이의 임의의 단편의 임의의 형태를 포함한다. 용어 α5 인테그린은 또한 α5 인테그린의 천연 발생 변이체, 예컨대 SNP 변이체, 스플라이스 변이체 및 대립형질 변이체를 포함한다. 헤테로다이머로서 β1과 연합된 α5 인테그린은 다수의 리간드(예를 들어, 피브로넥틴)와 상호작용하는 것으로 당업계에 알려져 있고 이 상호작용은 단백질 입체구조 변화 및 신호 변환을 야기하여, 세포 활성, 예컨대 세포 부착, 증식, 사멸, 이동, 및 식세포작용에서 변화를 야기한다. 인간 α5 인테그린의 전장 아미노산 서열이 하기에 제공된다(예시적 신호 서열 = 이탤릭체; 예시적 세포외 도메인 = 밑줄):
마우스 α5 인테그린의 전장 아미노산 서열이 하기에 제공된다(예시적 신호 서열 = 이탤릭체; 예시적 세포외 도메인 = 밑줄):
용어 α5 인테그린에 의해 또한 포함되는 다른 관련된 α5 인테그린 폴리펩티드는 α5 인테그린 활성을 함유하고/하거나 항-α5 인테그린 면역 반응을 생성하기에 충분한 단편, 유도체(예를 들어, 치환, 결실, 절단, 및 삽입 변이체), 융합 폴리펩티드, 및 이종간 동족체를 포함한다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 α5 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)가 α5 인테그린 폴리펩티드, α5 인테그린 폴리펩티드 단편, α5 인테그린 항원, 및/또는 α5 인테그린 에피토프에 결합할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 에피토프는 더 큰 α5 인테그린 항원의 부분일 수 있고, 이는 더 큰 α5 인테그린 폴리펩티드 단편의 부분일 수 있으며, 이는 결국 더 큰 α5 인테그린 폴리펩티드의 부분일 수 있다. α5 인테그린은 천연 또는 변성된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 α5 인테그린 폴리펩티드는 다양한 공급원으로부터, 예컨대 인간 조직 유형으로부터 또는 다른 공급원으로부터 단리되거나, 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. α5 인테그린 폴리펩티드는 자연으로부터 유래된 대응하는 α5 인테그린 폴리펩티드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. α5 인테그린 폴리펩티드에 대한 동원체는 또한 잘 알려져 있다.
용어 "β1 인테그린", "CD29", 또는 "β1 인테그린 폴리펩티드" 및 유사한 용어는 달리 나타내지 않는 경우, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이(cyno)), 개, 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 폴리펩티드("폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용됨) 또는 임의의 천연 β1 인테그린을 지칭한다. 인테그린 베타-1, ITGB1 단백질, CD29 항원, 피브로넥틴 수용체 서브유닛 베타, 및 당단백질 IIa로도 당업계에 알려진 β1 인테그린은 β1 헤드피스, 하이브리드, 및 플렉신-세마포링-인테그린(plexin-semaphoring-integrin)(PSI) 도메인, 4 개 인테그린-표피 성장 인자 도메인(I-EGF1, I-EGF2, I-EGF3, I-EGF4), β-꼬리, 막관통, 및 세포내 도메인을 포함한 다중 도메인을 갖는다. 용어 β1 인테그린은 "전장," 미가공된 β1 인테그린뿐 아니라, 세포에서의 가공으로부터 야기되는 β1 인테그린 또는 이의 임의의 단편의 임의의 형태를 포함한다. 용어 β1 인테그린은 또한 β1 인테그린의 천연 발생 변이체, 예컨대 SNP 변이체, 스플라이스 변이체 및 대립형질 변이체를 포함한다. 헤테로다이머로서 α5와 연합된 β1 인테그린은 다수의 리간드(예를 들어, 피브로넥틴)와 상호작용하는 것으로 당업계에 알려져 있고 이 상호작용은 단백질 입체구조 변화 및 신호 변환을 야기하여, 세포 활성, 예컨대 세포 부착, 증식, 사멸, 이동, 및 식세포작용에서 변화를 야기한다. 인간 β1 인테그린의 전장 아미노산 서열이 하기에 제공된다(예시적 신호 서열 = 이탤릭체; 예시적 세포외 도메인 = 밑줄):
마우스 β1 인테그린의 전장 아미노산 서열이 하기에 제공된다(예시적 신호 서열 = 이탤릭체; 예시적 세포외 도메인 = 밑줄):
용어 "α4 인테그린", "CD49d", 또는 "α4 인테그린 폴리펩티드" 및 유사한 용어는 달리 나타내지 않는 경우, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이(cyno)), 개, 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 폴리펩티드("폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용됨) 또는 임의의 천연 α4 인테그린을 지칭한다. 인테그린 알파-4, ITGA4 단백질, CD49d, VLA-4 서브유닛 알파로도 당업계에 알려진 α4 인테그린은 베타-프로펠러(예를 들어, 7 개 60 아미노산 FG-GAP 반복부를 가짐), thigh, genu, calf1, calf2, 막관통, 및 세포내 도메인을 포함한 다중 도메인을 갖고, 3 개 칼슘 결합 부위를 또한 갖는다. 용어 α4 인테그린은 "전장," 미가공된 α4 인테그린뿐 아니라, 세포에서의 가공으로부터 야기되는 α4 인테그린 또는 이의 임의의 단편의 임의의 형태를 포함한다. 용어 α4 인테그린은 또한 α4 인테그린의 천연 발생 변이체, 예컨대 SNP 변이체, 스플라이스 변이체 및 대립형질 변이체를 포함한다. 헤테로다이머로서 β1과 연합된 α4 인테그린은 다수의 리간드(예를 들어, VCAM1, 피브로넥틴)와 상호작용하는 것으로 당업계에 알려져 있고 이 상호작용은 단백질 입체구조 변화 및 신호 변환을 야기하여, 세포 활성, 예컨대 세포 부착, 증식, 이동, 및 식세포작용에서 변화를 야기한다. 인간 α4 인테그린의 전장 아미노산 서열이 하기에 제공된다(예시적 신호 서열 = 이탤릭체; 예시적 세포외 도메인 = 밑줄):
용어 "피브로넥틴" 또는 "FN" 및 유사한 용어는 달리 나타내지 않는 경우, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이(cyno)), 개, 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 폴리펩티드("폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용됨) 또는 임의의 천연 피브로넥틴을 지칭한다. 피브로넥틴은 이황화 결합을 통해 연결된 다이머 또는 멀티머로서 존재하고 FN-I, FN-II, 및 FN-III으로 지칭되는 3 개의 상이한 반복부로 대부분 구성되는 다중모듈 구조를 갖는다. 다이머 형태에서, 2 개 피브로넥틴 서브유닛 각각은 각각 12 개 FN-I, 2 개 FN-II, 및 15 내지 17 개 FN-III 모듈로 구성된다. 용어 피브로넥틴은 또한 피브로넥틴의 천연 발생 변이체, 예컨대 SNP 변이체, 스플라이스 변이체 및 대립형질 변이체를 포함한다. 피브로넥틴은 세포외 기질의 본질적 구성요소이고 피브린-결합, 콜라겐-결합, 피불린-1-결합, 헤파린-결합 및 신데칸-결합에 대한 도메인을 포함한 다중 단백질-결합 도메인을 갖는다. 피브로넥틴은 인테그린과 상호작용(예를 들어, RGD를 통함)하는 것으로 당업계에 알려져 있고 α5β1 인테그린, α8β1 인테그린 및 αvβ3 인테그린에 대한 리간드이다. 인간 피브로넥틴의 전장 아미노산 서열이 하기에 제공된다(예시적 신호 서열 = 이탤릭체):
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결합제" 또는 이의 문법적 등가물은 항원에 결합하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 갖는 분자(예를 들어, 항체)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제는 α5β1 인테그린, 예컨대 인간 α5β1 인테그린에 결합하는 항체, 항체 단편, 또는 다른 펩티드-기반 분자이다.
용어 "항체", "면역글로불린", 또는 "Ig"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 가장 넓은 의미로 사용되고 구체적으로 예를 들어, 다클론 항체, 단클론 항체(작용제, 길항제, 중화 항체, 전장 단클론 항체를 포함함), 다중에피토프 또는 단일에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 재조합적으로 생산된 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체(이중특이적 항체를 포함함), 합성 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 전장 중쇄 및/또는 경쇄를 갖는 항체의 인간 버전을 커버한다. 본 발명은 또한 α5 인테그린 결합 특징을 함유하는 항체 단편(및/또는 항체 단편을 포함하는 폴리펩티드)을 포함한다. 항체 단편의 비-제한적인 예는 항체, 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, (scFv)2, 단일 쇄 항체 분자, 이중 가변 영역 항체, 단일 가변 영역 항체, 선형 항체, V 영역, 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체, F(ab)2, Fd, Fc, 디아바디, 디-디아바디, 이황화-연결된 Fv(dsFv), 단일-도메인 항체(예를 들어, VHH, 나노바디) 또는 다른 단편(예를 들어, 비-공유결합으로 결합된 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 구성된 단편)의 항원-결합 영역 및/또는 이펙터 영역을 포함한다. 일반적으로, 가변 영역 도메인은 면역글로불린 중쇄(VH) 및/또는 경쇄(VL) 가변 영역의 임의의 적합한 배열일 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 2 개 중쇄 및 2 개 경쇄 분자, 항체 경쇄 모노머, 및 항체 중쇄 모노머를 포함하는 테트라머 항체를 포함한다. 따라서, 예를 들어 가변 영역 도메인은 다이머일 수 있고 α5 인테그린에 결합하는 VH-VH, VH-VL, 또는 VL-VL 다이머를 함유할 수 있다. 소망하는 경우, VH 및 VL 쇄는 직접적으로 또는 링커를 통해 공유결합으로 결합되어, 단일 쇄 Fv(scFv)를 형성한다. 참고의 용이성을 위해, scFv 단백질은 본원에서 범주 "항체 단편"에 포함되는 것으로 지칭된다. 항체 단편의 다른 형태는 항체의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 펩티드이다. CDR("최소 인식 단위" 또는 "초가변 영역"으로도 지칭됨)은 관심 CDR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 구축함으로써 얻어질 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, 주형으로서 항체-생산 세포의 mRNA를 사용하는 가변 영역을 합성하기 위해 중합효소 연쇄 반응을 사용함으로써 제조된다(예를 들어, Larrick et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 2:106 (1991); Courtenay-Luck, "Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies," in Monoclonal Antibodies Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al. (eds.), page 166, Cambridge University Press (1995); and Ward et al., "Genetic Manipulation and Expression of Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., (eds.), page 137, Wiley-Liss, Inc. (1995) 참고). 항체 단편은 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 새로운 항원 수용체의 가변 도메인(v-NAR), 및 비스-단일 쇄 FV 영역 내로 혼입될 수 있다(예를 들어, Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology, 23(9):1126-1136, 2005 참고). 결합제는 일부 실시양태에서, 경쇄 및/또는 중쇄 불변 영역, 예컨대 하나 이상의 IgG1, IgG2, IgG3 및/또는 IgG4 불변 영역을 포함한 하나 이상의 불변 영역을 함유한다. 일부 실시양태에서, 항체는 상기의 것 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 항체는 면역글로불린 분자의 임의의 클래스(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA) 또는 임의의 서브클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2)의 것일 수 있다. 항체는 길항제 항체 또는 작용제 항체를 포함한 α5β1 결합 항체일 수 있다.
용어 "단일특이적"은 본원에 사용된 바와 같이 결합제(예를 들어, 항체)에 대해 사용될 때, 각각 동일한 항원의 동일한 에피토프에 결합하는 하나 이상의 결합 부위를 갖는 결합제를 나타낸다.
용어 "이중특이적"은 결합제(예를 들어, 항체)에 대해 사용될 때, 결합제가 적어도 2 개의 별개 항원 결정인자, 예를 들어 각각 상이한 항원 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 결합하는 항체 중쇄 가변 도메인(VH) 및 항체 경쇄 가변 도메인(VL)의 쌍에 의해 형성된 2 개의 결합 부위에 특이적으로 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 이중특이적 결합제(예를 들어, 항체)는 1+1 포맷을 가질 수 있다. 다른 이중특이적 결합제(예를 들어, 항체) 포맷은 2+1 또는 1+2 포맷(제1 항원 또는 에피토프에 대한 2 개의 결합 부위 및 제2 항원 또는 에피토프에 대한 하나의 결합 부위를 포함함) 또는 2+2 포맷(제1 항원 또는 에피토프에 대한 2 개의 결합 부위 및 제2 항원 또는 에피토프에 대한 2 개의 결합 부위를 포함함)일 수 있다. 이중특이적 결합제(예를 들어, 항체)가 2 개의 항원 결합 부위를 포함할 때, 각각은 상이한 항원 결정인자에 결합할 수 있다. 이러한 이중특이적 결합제(예를 들어, 항체)는 동일한 항원 상(예를 들어, α5β1 인테그린 상의 에피토프) 또는 상이한 항원 상(예를 들어, α5β1 인테그린 상의 에피토프 및 αvβ1 인테그린 상의 에피토프)의 2 개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다.
2 이상의 핵산 또는 폴리펩티드의 맥락에서 용어 "동일한" 또는 % "동일성"은 서열 동일성의 부분으로서 임의의 보존적 아미노산 치환을 고려하지 않고, 최대 대응성에 대해 비교되고 정렬되었을 때(필요한 경우, 갭을 도입함), 동일하거나 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 구체화된 비율을 갖는 2 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. % 동일성은 서열 비교 소프트웨어 또는 알고리즘을 사용하거나 육안 검사에 의해 측정될 수 있다. 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열의 정렬을 얻기 위해 사용될 수 있는 다양한 알고리즘 및 소프트웨어는 당업계에 잘 알려져 있다. 이들은, 비제한적으로, BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG 위스콘신 패키지(Wisconsin Package), 및 이의 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2 개 핵산 또는 폴리펩티드는 실질적으로 동일하며, 이는 이들이 서열 비교 알고리즘을 사용하거나 육안 검사에 의해 측정된 바와 같이 최대 대응성에 대해 비교되고 정렬되었을 때, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 및 일부 실시양태에서 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기 동일성을 갖는다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 동일성은 길이가 적어도 약 10 개 잔기, 적어도 약 20 개 잔기, 적어도 약 40-60 개 잔기, 적어도 약 60-80 개 잔기 또는 이들 사이의 임의의 정수 값인 아미노산 서열의 영역에 걸쳐 존재한다. 일부 실시양태에서, 동일성은 60-80 개 잔기보다 긴 영역, 예컨대 적어도 약 80-100 개 잔기 상에 존재하고, 일부 실시양태에서 서열은 표적 단백질 또는 항체의 코딩 영역과 같은 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 동일성은 길이가 적어도 약 10 개 염기, 적어도 약 20 개 염기, 적어도 약 40-60 개 염기, 적어도 약 60-80 개 염기 또는 이들 사이의 임의의 정수 값인 뉴클레오티드 서열의 영역에 걸쳐 존재한다. 일부 실시양태에서, 동일성은 60-80 개 염기에 비해 긴 영역, 예컨대 적어도 약 80-1000 개 염기 이상에 걸쳐 존재하고, 일부 실시양태에서 서열은 비교되는 서열, 예컨대 관심 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 전장에 걸쳐 실질적으로 동일하다.
"보존적 아미노산 치환"은 하나의 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특징을 갖는 측쇄를 갖는 다른 아미노산 잔기로 대체된다는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 일반적으로 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비전하 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함하여 당업계에 정의되었다. 예를 들어, 티로신에 대한 페닐알라닌의 치환은 보존적 치환이다. 일반적으로, 발명의 폴리펩티드, 가용성 단백질, 및/또는 항체의 서열에서 보존적 치환은 표적 결합 부위에 대한 아미노산 서열을 함유하는 폴리펩티드, 가용성 단백질, 또는 항체의 결합을 폐지하지 않는다. 결합을 제거하지 않는 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
용어 "폴리펩티드"는 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭한다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 이는 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 이는 비-아미노산을 포함할 수 있다(예를 들어, 이에 의해 중단될 수 있음). 상기 용어는 또한 자연적으로 또는 개입; 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 모이어티, 예컨대 표지 구성요소에 대한 연결 또는 이와의 접합(적접적으로 또는 간접적으로)에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 또한, 예를 들어 아미노산(예를 들어, 비천연 아미노산을 포함함)의 하나 이상의 유사체뿐 아니라, 당업계에 알려진 다른 변형을 함유하는 폴리펩티드가 상기 정의 내에 포함된다. 이 발명의 폴리펩티드는 항체 또는 면역글로불린 수퍼패밀리의 다른 멤버를 기초로 할 수 있기 때문에, 일부 실시양태에서 폴리펩티드는 단일 쇄로서 발생할 수 있다는 것이 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, "항원"은 결합제(예를 들어, 항체)가 결합할 수 있는 에피토프를 함유하는 모이어티 또는 분자이다. 이와 같이, 항원은 항체에 의해 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 결합제(예를 들어, 항체)가 결합하는 항원은 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린), 또는 이의 단편이다.
본원에 사용된 바와 같이, "에피토프"는 당업계의 용어이고 항체가 결합할 수 있는 항원의 국소화된 영역을 지칭한다. 에피토프는 선형 에피토프 또는 입체구조, 비-선형, 또는 비연속 에피토프일 수 있다. 폴리펩티드 항원의 경우에, 예를 들어 에피토프는 폴리펩티드의 인접 아미노산("선형" 에피토프)일 수 있거나 에피토프는 폴리펩티드, 예를 들어 인간 α5β1 인테그린의 2 이상의 비-인접 영역으로부터의 아미노산("입체구조", "비-선형" 또는 "비연속" 에피토프)을 포함할 수 있다. 일반적으로, 선형 에피토프는 이차, 삼차, 또는 사차 구조에 의존적일 수 있거나 그렇지 않을 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항체는 이들이 천연 3 차원 단백질 구조에서 폴딩되는지 여부와 관계 없이 아미노산의 그룹에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항체는 에피토프를 인식하고 이에 결합하기 위해 에피토프를 구성하는 아미노산 잔기가 특정 입체구조(예를 들어, 구부러짐, 비틀림, 회전 또는 폴딩)를 나타내도록 요구한다.
항체는 2 개의 항체가 3-차원 공간에서 동일하거나, 중첩되거나 인접한 에피토프를 인식할 때, 기준 항체와 같은 "에피토프" 또는 이와 "본질적으로 동일한 에피토프" 또는 "동일한 에피토프"에 결합한다. 2 개의 항체가 3-차원 공간에서 동일하거나, 중첩되거나 인접한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위해 가장 광범위하게 사용되고 신속한 방법은 경쟁 분석이며, 이는 예를 들어 표지된 항원 또는 표지된 항체를 사용하여 다수의 상이한 포맷으로 구성될 수 있다. 일부 분석에서, 항원은 96-웰 플레이트 상에 고정되거나, 세포 표면 상에 발현되고, 표지된 항체의 결합을 차단하는 비표지된 항체의 능력은 방사성, 형광 또는 효소 표지를 사용하여 측정된다.
"에피토프 비닝"은 항체를 이들이 인식하는 에피토프를 기초로 하여 그룹화하는 과정이다. 더욱 특히, 에피토프 비닝은 예를 들어, 경쟁 분석을 사용하여 상이한 항체의 에피토프 인식 특성을 구별하기 위한 방법 및 시스템을 포함한다. 이러한 분석은 이들의 에피토프 인식 특성을 기초로 하여 항체를 군집화하고 별개의 결합 특이성을 갖는 항체를 확인하기 위한 컴퓨터 프로세스와 조합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "특어적으로 결합하다," "특이적으로 인식하다," "면역특이적으로 결합하다," "선택적으로 결합하다," "면역특이적으로 인식하다" 및 "면역특이적"은 항체의 맥락에서 유사한 용어이고 이러한 결합이 통상의 기술자에 의해 이해되는 한 항원(예를 들어, 에피토프)에 결합하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "특어적으로 결합하다"는 예를 들어, 폴리펩티드 또는 분자가 관련된 및 비관련된 단백질을 포함한 대안적 물질과의 것에 비해 더욱 빈번하게, 더욱 신속하게, 긴 기간으로, 큰 친화도로, 또는 상기 것의 일부 조합으로 에피토프, 단백질, 또는 표적 분자와 상호작용한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 예를 들어, 면역분석, Biacore™, KinExA 3000 기구(Sapidyne Instruments, Boise, ID), 또는 당업계에 알려진 다른 분석에 의해 결정된 바와 같이 일반적으로 낮은 친화도로 다른 펩티드 또는 폴리펩티드에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 도메인은 실험 기술, 예컨대 방사면역측정(RIA) 및 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)을 사용하여 결정된 바와 같이 임의의 교차-반응성 항원에 비해 높은 친화도로 항원에 결합할 때, 항원에 결합하거나 특이적으로 결합한다. 통상적으로, 특이적 또는 선택적 반응은 적어도 2 배의 배경 신호 또는 노이즈에서 있을 것이고 10 배 초과의 배경일 수 있다. 예를 들어, 결합 특이성에 관한 논의에 대해 Fundamental Immunology 332-36 (Paul ed., 2d ed. 1989)을 참고한다. 일부 실시양태에서, "비-표적" 단백질에 대한 항체 또는 항원 결합 도메인의 결합의 정도는 예를 들어, 형광 활성화 세포 분류(FACS) 분석 또는 RIA에 의해 결정된 바와 같이 이의 특정 표적 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 도메인의 결합의 약 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 분자가 다른 항원에 결합할 때의 Ka에 비해 적어도 2 로그, 2.5 로그, 3 로그, 4 로그 이상인 Ka로 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 다른 단백질과 교차 반응하지 않는다. 일부 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 다른 비-α5β1 인테그린 단백질과 교차 반응하지 않는다. 일부 실시양태에서, "특이적으로 결합하다"는 예를 들어, 폴리펩티드 또는 분자가 약 0.1 mM 이하, 하지만 더욱 일반적으로 약 1 μM 미만의 KD로 단백질 또는 표적에 결합한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, "특이적으로 결합하다"는 폴리펩티드 또는 분자가 적어도 약 0.1 μM 이하, 적어도 약 0.01 μM 이하, 또는 적어도 약 1 nM 이하의 KD로 표적에 결합한다는 것을 의미한다. 상이한 종에서의 상동 단백질 사이의 서열 동일성 때문에, 특이적 결합은 하나 초과의 종에서 단백질 또는 표적을 인식하는 폴리펩티드 또는 분자를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 상이한 단백질의 폴리펩티드 서열의 특정 영역 내의 상동성 때문에, 특이적 결합은 하나 초과의 단백질 또는 표적을 인식하는 폴리펩티드 또는 분자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 표적에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드 또는 분자는 제2 표적에 특이적으로 결합할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다는 것이 이해된다. 이와 같이, "특이적 결합"은 배타적 결합, 예를 들어 단일 표적에 대한 결합을 필수적으로 요구하지 않는다(그렇지만, 포함할 수 있음). 따라서, 폴리펩티드 또는 분자는 일부 실시양태에서, 하나 초과의 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중 표적은 폴리펩티드 또는 분자 상의 동일한 항원-결합 부위에 의해 결합될 수 있다. 예를 들어, 항체는 특정 예에서, 2 개의 동일한 항원-결합 부위를 포함할 수 있고, 이들 각각은 둘 이상의 단백질 상의 동일한 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 대안적 실시양태에서, 항체는 이중특이적일 수 있고 상이한 특성으로 적어도 2 개의 항원-결합 부위를 포함할 수 있다. 필수적으로는 아니지만, 일반적으로, "결합"에 대한 언급은 "특이적 결합"을 의미한다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자(예를 들어, 결합 단백질, 예컨대 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유결합 상호작용의 총 합의 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 경우, 본원에 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍의 멤버(예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 결합 분자 X의 이의 결합 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)에 의해 나타내어질 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함한 당업계에 알려진 일반 방법에 의해 측정될 수 있다. 저-친화도 항체는 일반적으로 천천히 항원에 결합하고 용이하게 해리되는 경향이 있는 반면, 고-친화도 항체는 일반적으로 신속하게 항원에 결합하고 오래 결합된 채 남아있는 경향이 있다. 결합 친화도를 측정하는 다양한 방법이 당업계에 알려져 있으며, 이 중 임의의 것은 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, "KD" 또는 "KD 값"은 예를 들어, OctetQK384 시스템(ForteBio, Menlo Park, CA)을 사용한 생물층 간섭측정(BLI)에 의해 측정될 수 있다. 대안적으로, KD는 또한 예를 들어, 관심 항체 및 이의 항원의 Fab 버전으로 수행된 방사성표지된 항원 결합 분석(RIA)으로(Chen, et al., (1999) J. Mol Biol 293:865-881) 또는 예를 들어 BIAcoreTM-2000 또는 BIAcoreTM-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 사용한 Biacore에 의한 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석을 사용하여 측정될 수 있다. "온-레이트" 또는 "결합의 비율" 또는 "결합률" 또는 "kon"뿐 아니라, "오프-레이트" 또는 "해리의 비율" 또는 "해리율" 또는 "koff"는 또한 예를 들어, 각각 OctetQK384 시스템(ForteBio, Menlo Park, CA) 또는 BIAcoreTM-2000 또는 BIAcoreTM-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 사용한 상기 기재된 동일한 SPR 또는 BLI 기술로 결정될 수 있다.
용어 "경쟁하다"는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 맥락에서 사용될 때, 표적 상의 동일한 에피토프 또는 결합 부위에 대해 경쟁하는 결합제를 의미하며, 이는 연구 중인 결합제가 일반 항원(예를 들어, α5β1 인테그린)에 대한 기준 분자(예를 들어, 기준 리간드, 또는 기준 항원 결합 단백질, 예컨대 기준 항체)의 특이적 결합을 예방하거나 억제하는, 분석에 의해 결정된 바와 같은 이러한 결합제 사이의 경쟁을 포함한다. 수많은 유형의 경쟁적 결합 분석이 사용되어, 시험 결합제가 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합을 위해 기준 분자와 경쟁하는지를 결정할 수 있다. 이용될 수 있는 분석의 예는 고상 직접 또는 간접 방사면역측정(RIA), 고상 직접 또는 간접 효소 면역분석(EIA), 샌드위치 경쟁 분석(예를 들어, Stahli et al., (1983) Methods in Enzymology 9:242-253 참고); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(예를 들어, Kirkland et al., (1986) J. Immunol. 137:3614-3619 참고) 고상 직접 표지된 분석, 고상 직접 표지된 샌드위치 분석(예를 들어, Harlow and Lane, (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press 참고); 1-125 개 표지를 사용한 고상 직접 표지 RIA(예를 들어, Morel et al., (1988) Molec. Immunol. 25:7-15 참고); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(예를 들어, Cheung, et al., (1990) Virology 176:546-552 참고); 및 직접 표지된 RIA(Moldenhauer et al., (1990) Scand. J. Immunol. 32:77-82)를 포함한다. 통상적으로, 이러한 분석은 비표지된 시험 항원 결합 단백질(예를 들어, 시험 α5β1 인테그린 항체) 또는 표지된 기준 항원 결합 단백질(예를 들어, 기준 α5β1 인테그린 항체)을 보유한 고체 표면 또는 세포에 결합된 정제된 항원(예를 들어, α5β1 인테그린, 예컨대 인간 α5β1 인테그린)의 사용을 포함한다. 경쟁적 억제는 시험 항원 결합 단백질의 존재 하에 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 보통, 시험 항원 결합 단백질은 과잉으로 존재한다. 경쟁 분석에 의해 확인된 항체(경쟁 항체)는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체 및/또는 항체 입체 장애가 발생할 기준에 의해 결합된 에피토프와 충분히 근접한 인접 에피토프(예를 들어, 유사 에피토프 또는 중첩 에피토프)에 결합하는 항체를 포함한다. 경쟁적 결합을 결정하기 위한 방법에 관한 추가 상세내용은 실시예 6에 나타낸 바와 같이 본원에 기재된다. 보통, 경쟁 항체가 과잉으로 존재할 때, 이는 일반 항원에 대한 기준 항체의 특이적 결합을 적어도 20%, 예를 들어 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75% 억제할 것이다. 일부 예에서, 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96% 또는 97%, 98%, 99% 이상 억제된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은 당업계의 잘 알려진 항체 용어이고 항체 부분, 예를 들어 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관련되진 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 Fc 수용체와의 상호작용을 나타낼 수 있는 경쇄 및/또는 중쇄의 카복실 말단 부분을 지칭한다. 상기 용어는 면역글로불린 가변 도메인에 대해 일반적으로 더욱 보존된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 분자의 부분을 포함한다.
항체 "이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역(예를 들어, 천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하고, 항체 아이소타입에 따라 달라진다. 항체 이펙터 기능의 예는 C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC); 식세포작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화를 포함한다.
용어 "Fc 영역"은 본원에서 예를 들어, 천연 서열 Fc 영역, 재조합 Fc 영역, 및 변이체 Fc 영역을 포함한 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 종종 위치 Cys226(EU 넘버링 시스템에 따름)에서의 아미노산 잔기로부터 또는 Pro230(EU 넘버링 시스템에 따름)으로부터, 이들의 카복실-말단의 구간에 대해 정의된다. Fc 영역의 C-말단 라이신(EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447)은 예를 들어, 항체의 생산 도는 정제 동안, 또는 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산을 재조합적으로 조작함으로서 제거될 수 있다. 예시적 Fc 영역 서열이 하기에 제공된다(CH2 도메인 = 볼드체; CH3 도메인 = 밑줄):
"기능적 Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역의 "이펙터 기능"을 보유한다. 예시적 "이펙터 기능"은 C1q 결합; 보체 의존적 세포독성(CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성(ADCC); 식세포작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함한다. 이러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 영역 또는 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 영역 또는 도메인)과 조합될 것을 요구하고 개시된 바와 같은 다양한 분석을 사용하여 평가될 수 있다.
"천연 서열 Fc 영역"은 자연에서 발견되고, 인간에 의해 조작되고/되거나, 변형되고/되거나 변화되지(예를 들어, 다른 서열, 예컨대 가변 영역 서열로 단리되거나, 정제되거나, 선택되거나, 이를 포함하거나 이와 조합되지) 않은 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역은 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역(비-A 및 A 동종이형); 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역뿐 아니라, 이들의 천연 발생 변이체를 포함한다. 예시적 IgG1 및 IgG4 Fc 서열은 도 3에 나타나 있다.
"변이체 Fc 영역"은 적어도 하나의 아미노산 변형(예를 들어, 치환, 첨가, 또는 결실) 바람직하게는 하나 이상의 아미노산 치환(들)으로 인해 천연 서열 Fc 영역의 것과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들어 천연 서열 Fc 영역 또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역에서 약 1 내지 약 10 개 아미노산 치환, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 5 개 아미노산 치환을 갖는다. 본원에 기재된 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역과 적어도 약 80% 상동성, 또는 이와 적어도 약 90% 상동성, 예를 들어 이와 적어도 약 95% 상동성을 보유할 수 있다. 본원에 기재된 변이체 Fc 영역은 이펙터 기능의 손실을 가질 수 있다(예를 들어, 침묵 Fc). 예시적 변이체 Fc 영역("침묵 Fc") 서열이 하기에 제공된다(CH2 도메인 = 밑줄친 아미노산 변화를 갖는 볼드체; CH3 도메인 = 밑줄):
다음 변이체를 포함한 예시적 변이체 Fc 서열은 도 3에 나타나 있다(EU 넘버링 시스템에 따름):
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄"는 항체에 대해 사용될 때, 약 50-70 kDa의 폴리펩티드 쇄를 지칭하고, 아미노-말단 부분은 약 120 내지 130 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하고, 카복시-말단 부분은 하나 이상의 불변 영역을 포함한다. "중쇄"는 불변 도메인의 아미노산 서열을 기초로 하는 임의의 별개 유형, 예를 들어 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 및 뮤(μ)를 지칭할 수 있으며, 이는 IgG의 서브클래스, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하여 각 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 클래스를 발생시킨다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "경쇄"는 항체에 대해 사용될 때, 약 25 kDa의 폴리펩티드 쇄를 지칭할 수 있고, 아미노-말단 부분은 약 100 내지 110 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하고, 카복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 경쇄의 대략적인 길이는 211 내지 217 개 아미노산이다. 불변 도메인의 아미노산 서열을 기초로 하는 2 개의 별개 유형, 예를 들어 카파(κ) 또는 람다(λ)가 있다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 잘 알려져 있다.
용어 "항원 결합 단편", "항원 결합 도메인", "항원 결합 영역", 및 유사한 용어는 항원과 상호작용하고 결합 단편, 도메인, 또는 영역 상에 항원에 대한 이의 특이성 및 친화도를 부여하는 아미노산 잔기를 포함하는 항체의 부분(예를 들어, CDR)을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "항원 결합 단편"은 하나 이상의 CDR을 포함한 항체의 부분, 예컨대 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함하는 "항체 단편"을 포함한다.
본원에 기재된 항체는, 비제한적으로, 합성 항체, 단클론 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체를 포함함), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 인트라바디, 단일-쇄 Fv(scFv)(예를 들어, 단일특이적, 이중특이적 등을 포함함), 낙타화 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화-연결된 Fv(sdFv), 항-이디오타입(항-Id) 항체, 및 상기 것 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 α5β1 인테그린 항원에 결합하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함한 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분을 포함한다.
항체는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY), 임의의 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 또는 IgA2), 또는 임의의 서브클래스(예를 들어, IgG2a 또는 IgG2b)의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 IgG 항체(예를 들어, 인간 IgG), 또는 이의 클래스(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4) 또는 서브클래스이다.
일부 실시양태에서, 항체는 2 개의 중(H) 쇄/경(L) 쇄 쌍을 포함하는 4-쇄 항체 단위이고, H 쇄의 아미노산 서열 및 L 쇄의 아미노산 서열은 동일하다. 일부 실시양태에서, H 및 L 쇄는 불변 영역, 예를 들어 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체의 L 쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체의 H 쇄 불변 영역은 감마 중쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 감마 중쇄 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 이러한 항체는 IgG 불변 영역, 예를 들어 인간 IgG 불변 영역(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및/또는 IgG4 불변 영역)을 포함한다.
항체 또는 이의 단편은 α5β1 인테그린, 예컨대 인간 α5β1 인테그린에 우선적으로 결합하고, 이는 항체 또는 이의 단편이 비관련된 대조군 단백질에 결합하는 것에 비해 큰 친화도로 α5β1 인테그린에 결합하고/하거나 비관련된 대조군 단백질에 결합하는 것에 비해 큰 친화도로 인간 α5β1 인테그린에 결합한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 α5β1 인테그린 또는 이의 부분을 특이적으로 인식하고 결합할 수 있다. "특이적 결합"은 항체 또는 이의 단편이 비관련된 대조군 단백질(예를 들어, 계란 흰자 라이소자임)에 대한 친화도에 비해 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 250, 500, 1000, 또는 10,000 배 큰 친화도로 α5β1 인테그린에 결합한다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 실질적으로 배타적으로 α5β1 인테그린에 결합할 수 있다(예를 들어, 결합 친화도에서 측정가능한 차이로 인해 다른 알려진 폴리펩티드로부터 α5β1 인테그린을 구별할 수 있음). 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 인간 α5β1 인테그린 서열(예를 들어, 시노몰구스 α5β1 인테그린 서열) 이외의 α5β1 인테그린 서열과 반응할 수 있다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 일반적으로 경쇄 또는 중쇄의 아미노-말단에 위치하고 중쇄에서 약 120 내지 130 개 아미노산 및 경쇄에서 약 100 내지 110 개 아미노산의 길이를 갖는 항체의 경쇄 또는 중쇄의 부분을 지칭하고, 이의 특정 항원에 대한 각각의 특정 항체의 결합 및 특이성에서 사용된다. 중쇄의 가변 영역은 "VH"로 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 영역은 "VL"로 지칭될 수 있다. 용어 "가변"은 가변 영역의 특정 세그먼트가 항체들 사이에 서열에서 광범위하게 상이하다는 사실을 지칭한다. V 영역은 항원 결합을 매개하고 이의 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 정의한다. 그러나, 가변성은 가변 영역의 대략 110-아미노산 범위에 걸쳐 고르게 분포되지 않는다. 대신에, V 영역은 "초가변 영역"으로 지칭되거나 대안적으로 "상보성 결정 영역"으로 지칭되는 큰 가변성(예를 들어, 극도의 가변성)의 짧은 영역에 의해 분리된 약 15-30 개 아미노산의 프레임워크 영역(FR)으로 지칭되는 적은 가변(예를 들어, 상대적으로 비변이) 구간으로 구성된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 각각은 광범위하게 β 시트 구성을 채택하고, 3 개의 초가변 영역에 의해 연결된 4 개의 FR(FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 포함하고, 이는 β 시트 구조를 연결하고, 일부 경우에 이의 부분을 형성하는 루프를 형성한다. 각각의 쇄에서 초가변 영역은 FR에 의해 함께 근접하게 유지되고, 다른 쇄로부터의 초가변 영역과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다(예를 들어, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) 참고). 불변 영역은 항원에 항체를 결합하는 데 직접적으로 관련되지 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC) 및 보체 의존적 세포독성(CDC)에서의 항체의 참여를 나타낸다. 가변 영역은 상이한 항체들 사이에 서열에서 광범위하게 상이하다. 서열의 가변성은 CDR에 집중되는 한편, 가변 영역에서 적은 가변 부분은 프레임워크 영역(FR)으로 지칭된다. 경쇄 및 중쇄의 CDR은 주로 항체와 항원의 상호작용을 담당한다. 구체적 실시양태에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다.
용어 "초가변 영역," "HVR," "HV," "상보성 결정 영역," 또는 "CDR"은 본원에서 사용될 때, 서열에서 초가변성이고/이거나 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 항체 가변 영역의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6 개 초가변 영역; VH에서 3 개(H1, H2, H3), 및 VL에서 3 개(L1, L2, L3)를 포함한다. 다수의 초가변 영역 서술이 본원에 사용되고 포함된다. Kabat CDR은 서열 가변성을 기초로 하고 가장 일반적으로 사용된다(예를 들어, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991) 참고). Chothia는 구조 루프의 위치를 대신 지칭한다(예를 들어, Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) 참고). Chothia CDR-H1 루프의 단부는 Kabat 넘버링 조약을 사용하여 넘버링될 때, 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에 달라진다(이는 Kabat 넘버링 계획이 H35A 및 H35B에서 삽입을 배치하기 때문이고; 35A 및 35B가 존재하지 않는 경우, 루프는 32에서 종결되고; 35A만이 존재하는 경우, 루프는 33에서 종결되고; 35A 및 35B 둘 다 존재하는 경우, 루프는 34에서 종결됨). AbM 초가변 영역은 Kabat CDR과 Chothia 구조 루프 사이의 절충을 나타내고, Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다(예를 들어, Martin, in Antibody Engineering, Vol. 2, Chapter 3, Springer Verlag 참고). "contact" 초가변 영역은 이용가능한 복합 결정 구조의 분석을 기초로 한다. 이들 초가변 영역 또는 CDR 각각으로부터의 잔기가 하기에 언급된다.
범용 넘버링 시스템인 ImMunoGeneTics (IMGT) Information System®이 개발되었으며 광범위하게 채택되었다(Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003)). IMGT는 인간 및 다른 척추동물의 면역글로불린(IG), T 세포 수용체(TR) 및 주조직적합성 복합체(MHC)에 특화된 통합된 정보 시스템이다. 본원에서, CDR은 경쇄 또는 중쇄 내의 아미노산 서열 및 위치 둘 다의 측면에서 지칭된다. 면역글로불린 가변 도메인의 구조 내에서 CDR의 "위치"는 종 사이에 보존되고 루프로 지칭되는 구조에 존재하기 때문에, 구조적 특정에 따라 가변 도메인 서열을 정렬하는 넘버링 시스템을 사용함으로써, CDR 및 프레임워크 잔기는 용이하게 확인된다. 이 정보는 하나의 종의 면역글로불린으로부터 통상적으로 인간 항체로부터의 수용체 프레임워크 내로의 CDR 잔기의 이식 및 치환에 사용될 수 있다. 추가 넘버링 시스템(AHon)이 Honegger 및 에 의해 개발되었다, J. Mol. Biol. 309: 657-670 (2001). 예를 들어, Kabat 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템을 포함한 넘버링 시스템 사이의 대응은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고(예를 들어, 상기 Kabat; 상기 Chothia and Lesk; 상기 Martin; 상기 Lefranc et al. 참고) 또한 하기에 나타나 있다. 본원에 나타낸 예시적 시스템은 Kabat 및 Chothia를 조합한다.
초가변 영역은 VL에서 24-36 또는 24-34(L1), 46-56 또는 50-56(L2) 및 89-97 또는 89-96(L3) 및 VH에서 26-35 또는 26-35A(H1), 50-65 또는 49-65(H2) 및 93-102, 94-102, 또는 95-102(H3)와 같은 "연장된 초가변 영역"을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "초가변 영역", "HVR", "HV", "상보성 결정 영역", 또는 "CDR"은 상호교환적으로 사용된다.
용어 "벡터"는 예를 들어, 숙주 세포 내로 핵산 서열을 도입하기 위한 것을 포함하여, 핵산 서열을 보유하거나 포함하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 사용하기 위해 적용가능한 벡터는 예를 들어, 발현 벡터, 플라스미드, 파지 벡터, 바이러스 벡터, 에피솜 및 인공 염색체를 포함하며, 이는 숙주 세포의 염색체 내로의 안정적 통합을 위해 작동가능한 선택 서열 또는 마커를 포함할 수 있다. 또한, 벡터는 하나 이상의 선택가능 마커 유전자 및 적절한 발현 제어 서열을 포함할 수 있다. 포함될 수 있는 선택가능 마커 유전자는 예를 들어, 항생제 또는 독소, 보체 영양요구성 결핍에 대한 저항성을 제공하거나, 배양 배지에 없는 중요한 영양소를 공급한다. 발현 제어 서열은 당업계에 잘 알려진 구성적 및 유도성 프로모터, 전사 인핸서, 전사 종결자 등을 포함할 수 있다. 2 이상의 핵산 분자가 공동-발현되어야 할 때(예를 들어, 항체 중쇄 및 경쇄 또는 항체 VH 및 VL 둘 다), 양측 핵산 분자는 예를 들어, 단일 발현 벡터 또는 별도 발현 벡터에 삽입될 수 있다. 단일 벡터 발현에 대해, 코딩 핵산은 하나의 공통 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결되거나 상이한 발현 제어 서열, 예컨대 하나의 유도성 프로모터 및 하나의 구성적 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 숙주 세포 내로의 핵산 분자의 도입은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어, mRNA의 핵산 분석, 예컨대 노던 블롯(Northern blot) 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 증폭, 또는 유전자 생산물의 발현에 대한 면역블롯팅, 또는 도입된 핵산 서열 또는 이의 대응하는 유전자 생산물의 발현을 시험하기 위한 다른 적합한 분석 방법을 포함한다. 핵산 분자는 소망하는 생산물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제)을 생산하기에 충분한 양으로 발현된다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해되고, 발현 수준은 당업게에 잘 알려진 방법을 사용하여 충분한 발현을 얻기 위해 최적화될 수 있다는 것이 추가로 이해된다.
"α5β1 인테그린-매개된 질환" 및 "α5β1 인테그린-매개된 장애" 및 "α5β1 인테그린-매개된 병태"는 상호교환적으로 사용되고 α5β1 인테그린 또는 α5β1 인테그린과 피브로넥틴의 상호작용에 의해 완전히 또는 부분적으로 야기되거나 이의 결과인 임의의 질환, 장애 또는 병태 및/또는 대안적으로 α5β1 인테그린과 피브로넥틴의 상호작용의 생체내(in vivo) 효과를 억제하는 것이 바람직한 임의의 질환, 장애, 또는 병태를 지칭한다. α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태는 암, 혈관신생-매개된 질환(예를 들어, 비정상적 혈관신생과 연관된 질환), 및 염증성 질환(예를 들어, MS 및 ALS를 포함한 신경염증성 질환)을 포함한다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린-매개된 질환은 α5β1 인테그린을 발현하거나 과잉발현하는 종양 세포가 특징이거나 이와 연관되는 암인 질환, 장애 또는 병태를 포함한다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린-매개된 질환은 세포(예를 들어, 종양 세포)의 비정상적으로 증가된 혈관형성 활성이 특징이거나 이와 연관되는 질환, 장애 또는 병태를 포함한다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린-매개된 질환은 비정상적 혈관신생과 특이적으로 연관되는 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 눈 질환, 예컨대 당뇨 망막병증 또는 노화-유도된 황반변성)이다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린-매개된 질환은 염증성 면역 반응이 특징이거나 이와 연관되는 염증성 질환인 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 염증성 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증)를 포함한다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린-매개된 질환은 신경퇴행이 특징이거나 이와 연관되는 신경염증성 질환인 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, MS 또는 ALS)를 포함한다.
"유효량"은 일반적으로 하나 이상의 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키고/시키거나, 하나 이상의 증상 및/또는 근본 원인을 제거하고/하거나, 하나 이상의 증상 및/또는 이의 근본 원인의 발생을 예방하고/하거나, 질환, 장애, 또는 병태로부터 야기되거나 이와 연관되는 손상을 개선하거나 교정하기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 주어진 질환, 장애 또는 병태, 및/또는 이와 관련된 증상의 중증도 및/또는 기간을 감소시키고/시키거나 개선하기에 충분한 약제(예를 들어, 본원에 기재된 항체 또는 본원에 기재된 임의의 다른 약제)의 양을 지칭한다. 치료제를 포함한 약제의 치료적 유효량은 (i) 주어진 질환, 장애, 또는 병태의 진전 또는 진행의 감소 또는 개선, (ii) 주어진 질환, 장애 또는 병태의 재발, 발달 또는 개시의 감소 또는 개선, 및/또는 (iii) 다른 요법(예를 들어, α5β1 인테그린 결합제, 예컨대 본원에 기재된 항체의 투여 이외의 요법)의 예방 또는 치료 효과의 개선 또는 향상을 위해 필요한 양일 수 있다. 본 발명의 물질/분자/약제(예를 들어, α5β1 인테그린 항체)의 "치료적 유효량"은 인자, 예컨대 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 소망하는 반응을 유도하는 물질/분자/약제의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 물질/분자/약제의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 중요한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 질환, 장애, 또는 병태를 "치료"하기 위해 효과적인 항체 또는 다른 약제(예를 들어, 또는 약물)의 양을 지칭한다.
"예방적 유효량"은 대상체에 투여될 때, 의도된 예방 효과, 예를 들어 질환, 장애 또는 병태의 개시(또는 재발) 예방 또는 지연, 또는 질환, 장애, 또는 병태 또는 연관된 증상(들)의 개시(또는 재발) 가능성 감소를 가질 약학 조성물의 양이다. 완전 치료 또는 예방 효과는 1 회 용량의 투여에 의해 반드시 발생하지 않고, 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 치료적 또는 예방적 유효량은 1 회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적 허용"은 동물, 및 더욱 특히 인간에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전, 유럽 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 열거되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "담체"는 이용되는 투여량 및 농도에서 이에 노출되는 세포 또는 포유동물에 대해 비독성인 담체, 부형제, 또는 안정제를 포함한다. 종종, 담체는 수성 pH 완충액이다. 담체의 예는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산을 포함한 항산화제; 저분자량(예를 들어, 약 10 미만의 아미노산 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코오스, 만노오스, 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당 알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 PLURONICS™를 포함한다. 용어 "담체"는 또한 치료제가 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트(예를 들어, 프로인드 아쥬반트(Freund's adjuvant)(완전 또는 불완전)), 부형제, 또는 비히클을 지칭할 수 있다. 이러한 담체는 멸균액, 예컨대 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함한 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 물은 조성물(예를 들어, 약학 조성물)이 정맥내로 투여될 때의 예시적 담체이다. 생리식염수 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사액에 대한 액체 담체로서 이용될 수 있다. 적합한 부형제(예를 들어, 약학적 부형제)는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 소망하는 경우, 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방성 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 제형을 포함한 경구 조성물은 표준 담체, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 적합한 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA에 기재되어 있다. 약학적 화합물을 포함한 조성물은 예를 들어, 대상체(예를 들어, 환자)에 대한 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 담체와 함께 단리된 또는 정제된 형태의 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 예방적 또는 치료적 유효량을 함유할 수 있다. 제형은 투여의 방식에 적합해야 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 치료제로서 사용될 수 있는 α5β1 인테그린 결합제를 제공한다. 이러한 약제는 α5β1 인테그린에 결합하는 항체(예를 들어, 단일특이적 또는 이중특이적을 포함한 다중특이적)를 포함한다. 예시적 항체는 다클론, 단클론, 인간화, 인간, 이중특이적, 및 이종접합 항체뿐 아니라, 증가되거나 감소된 친화도 또는 다른 특성을 갖는 이의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 α5β1 인테그린 폴리펩티드, α5β1 인테그린 폴리펩티드 단편, α5β1 인테그린 펩티드 또는 α5β1 인테그린 에피토프를 포함한 α5β1 인테그린에 결합하는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 기재한다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린 결합제는 α5 인테그린 폴리펩티드, α5 인테그린 폴리펩티드 단편, α5 인테그린 펩티드 또는 α5 인테그린 에피토프를 포함한 α5β1 인테그린에 결합하는 인간, 인간화, 또는 키메라 항체(예를 들어, 인간 불변 영역을 포함함)이다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제는 α5β1 인테그린 발현 종양 세포를 포함한 포유동물(예를 들어, 인간) 세포의 표면 상에 발현된 α5β1 인테그린에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 세포, 예컨대 종양 세포 상에 발현된 α5β1 인테그린 세포외 에피토프(예를 들어, α5β1 인테그린 에피토프)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원은 α5β1 인테그린, 예컨대 인간 α5β1 인테그린 또는 이의 부분에 결합하는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 기재한다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린은 인간 α5β1 인테그린이다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린 결합제는 인간 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린에 결합하는 항체)이다. 인간 α5 인테그린 및 인간 β1 인테그린의 예시적 아미노산 서열은 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 본원에 기재된 항체 중 어느 하나의 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3, 예컨대 표 1-6에 기재된 바와 같은 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 α5β1 인테그린, 예컨대 인간 α5β1 인테그린에 결합하기 위해 경쟁한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 표 1-6에 기재된 바와 같은 (a) A-15B08로 지정된 항체; (b) A2-3B06으로 지정된 항체; (c) A2-5D10으로 지정된 항체; (d) A2-7A05로 지정된 항체; (e) A2-7F01로 지정된 항체; 또는 (f) C-14D12로 지정된 항체로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 VH CDR 및/또는 1, 2 및/또는 3 개의 VL CDR을 포함하는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 α5β1 인테그린, 예컨대 인간 α5β1 인테그린에 결합하기 위해 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 표 1-6에 기재된 바와 같은 a) A-15B08로 지정된 항체; (b) A2-3B06으로 지정된 항체; (c) A2-5D10으로 지정된 항체; (d) A2-7A05로 지정된 항체; (e) A2-7F01로 지정된 항체; 또는 (f) C-14D12로 지정된 항체로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 VH CDR 및 1, 2 및/또는 3 개의 VL CDR을 포함하는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 α5β1 인테그린, 예컨대 인간 α5β1 인테그린에 결합하기 위해 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 표 1-6에 기재된 바와 같은 a) A-15B08로 지정된 항체; (b) A2-3B06으로 지정된 항체; (c) A2-5D10으로 지정된 항체, (d) A2-7A05로 지정된 항체, (e) A2-7F01로 지정된 항체, 또는 (f) C-14D12로 지정된 항체로부터의 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 α5β1 인테그린, 예컨대 인간 α5β1 인테그린에 결합하기 위해 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 (a) 서열번호 25의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역; (b) 서열번호 42의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역 및 서열번호 43의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역; (c) 서열번호 51의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역 및 서열번호 52의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역; (d) 서열번호 77의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역 및 서열번호 78의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역; (e) 서열번호 91의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역 및 서열번호 92의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역, 또는 (f) 서열번호 109의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VH 영역 및 서열번호 110의 아미노산 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 VL 영역을 포함하는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 α5β1 인테그린, 예컨대 인간 α5β1 인테그린에 결합하기 위해 경쟁한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 본원에 기재된 항체 중 어느 하나의 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3, 예컨대 표 1-6에 기재된 바와 같은 VH 영역, VL 영역, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3의 아미노산 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 표 1-6에 나타낸 바와 같은 (a) A-15B08로 지정된 항체; (b) A2-3B06으로 지정된 항체; (c) A2-5D10으로 지정된 항체; (d) A2-7A05로 지정된 항체; (e) A2-7F01로 지정된 항체; 또는 (f) C-14D12로 지정된 항체로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR, 및/또는 1, 2 및/또는 3 개의 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 표 1-6에 나타낸 바와 같은 (a) A-15B08로 지정된 항체; (b) A2-3B06으로 지정된 항체; (c) A2-5D10으로 지정된 항체; (d) A2-7A05로 지정된 항체; (e) A2-7F01 로 지정된 항체; 또는 (f) C-14D12로 지정된 항체로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR, 및 1, 2 및/또는 3 개의 경쇄 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 본원에 기재된 결합제 중 어느 하나의 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함하는 VH 영역, 및 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함한다(예를 들어, 표 1, 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 표 6 참고). 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 표 1로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR(예를 들어, VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3), 및/또는 1, 2 및/또는 3 개의 경쇄 CDR(예를 들어, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제는 표 2로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR(예를 들어, VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3), 및/또는 1, 2 및/또는 3 개의 경쇄 CDR(예를 들어, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 표 3으로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR(예를 들어, VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3), 및/또는 1, 2 및/또는 3 개의 경쇄 CDR(예를 들어, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제는 표 4로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR(예를 들어, VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3), 및/또는 1, 2 및/또는 3 개의 경쇄 CDR(예를 들어, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제는 표 5로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR(예를 들어, VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3), 및/또는 1, 2 및/또는 3 개의 경쇄 CDR(예를 들어, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제는 표 6으로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR(예를 들어, VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3), 및/또는 1, 2 및/또는 3 개의 경쇄 CDR(예를 들어, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)이고 표 1, 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 또는 표 6으로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR(예를 들어, VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3), 및/또는 1, 2 및/또는 3 개의 경쇄 CDR(예를 들어, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3)을 포함하는 제1 결합 도메인, 및 α5β1 인테그린이 아닌 제2 표적 항원(예를 들어, αvβ3 인테그린, α4β1 인테그린, α4β7 인테그린, TREM2, TNFα, IL-6, IL-1β, CSF1, CSF-1R, C1Q, CD40L, FGFR, IL-12, 및 I 형 인터페론)에 결합하는 결합제로부터의 1, 2 및/또는 3 개의 중쇄 CDR(예를 들어, VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3), 및/또는 1, 2, 및/또는 3 개의 경쇄 CDR(예를 들어, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3)을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
A-15B08로 지정된 항체는 표 1에 나타낸 바와 같은 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR 서열을 포함하고 일부 실시양태에서 서열번호 25인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 26인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함할 수 있다.
A2-3B06으로 지정된 항체는 표 2에 나타낸 바와 같은 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR 서열을 포함하고 일부 실시양태에서 서열번호 42인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 43인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함할 수 있다.
A2-5D10으로 지정된 항체는 표 3에 나타낸 바와 같은 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR 서열을 포함하고 일부 실시양태에서 서열번호 51인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 52인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함할 수 있다.
A2-7A05로 지정된 항체는 표 4에 나타낸 바와 같은 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR 서열을 포함하고 일부 실시양태에서 서열번호 77인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 78인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함할 수 있다.
A2-7F01로 지정된 항체는 표 5에 나타낸 바와 같은 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR 서열을 포함하고 일부 실시양태에서 서열번호 91인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 92인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함할 수 있다.
C-14D12로 지정된 항체는 표 6에 나타낸 바와 같은 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR 서열을 포함하고 일부 실시양태에서 서열번호 109인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 110인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 VH 영역 또는 VH 도메인을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 VL 영역 또는 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 (i) VH 도메인 또는 VH 영역; 및/또는 (ii) VL 도메인 또는 VL 영역의 조합을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 (i) 표 1-6 중 어느 하나에 기재된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR을 포함하는 VH 도메인; 및 (ii) 하나 이상의 중쇄 불변 도메인(예를 들어, CH1, 힌지, CH2, 및 CH3)의 조합을 갖는 중쇄를 포함한다. 예시적 IgG 중쇄는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 VH 도메인 및 다음의 CH1, 힌지, CH2, 및 CH3 아미노산 서열을 포함한다:
다른 예시적 IgG 중쇄는 본원에 기재된 바와 같은 CDR을 갖는 임의의 VH 도메인 및 다음의 CH1, 힌지, CH2, 및 CH3 아미노산 서열을 포함한다:
예시적 Fc 서열은 도 3에 나타나 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 (i) 표 1-6 중 어느 하나에 기재된 CDR을 포함하는 VL 도메인; 및 (ii) 경쇄 불변 도메인(CL)의 조합을 갖는 경쇄를 포함한다. 예시적 경쇄(예를 들어, IgG 중쇄와 쌍을 형성하기 위한 것)는 본원에 기재된 바와 같은 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR을 갖는 임의의 VL 도메인 및 다음의 CL 아미노산 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 (a) (i) 표 1-6 중 어느 하나에 기재된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR을 갖는 VH 도메인, 및 (ii) 하나 이상의 중쇄 불변 도메인(예를 들어, CH1, 힌지, CH2, 및 CH3)의 조합을 갖는 중쇄; 및 (b) (i) 표 1-6 중 어느 하나에 기재된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR을 갖는 VL 도메인, 및 (ii) 경쇄 불변 도메인(CL)의 조합을 갖는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 6 개의 CDR, 예를 들어 표 1에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 6 개의 CDR, 예를 들어 표 2에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 6 개의 CDR, 예를 들어 표 3에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 6 개의 CDR, 예를 들어 표 4에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 6 개의 CDR, 예를 들어 표 5에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 6 개의 CDR, 예를 들어 표 6에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 6 개의 CDR, 예를 들어 표 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6에서 확인된 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 1에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 CDR, 예를 들어 표 1에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 1에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR 및 3 개의 VL CDR, 예를 들어 표 1에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 2에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 CDR, 예를 들어 표 2에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 2에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR 및 3 개의 VL CDR, 예를 들어 표 2에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 3에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 CDR, 예를 들어 표 3에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 3에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR 및 3 개의 VL CDR, 예를 들어 표 3에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 4에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 CDR, 예를 들어 표 4에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 4에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR 및 3 개의 VL CDR, 예를 들어 표 4에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 5에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 CDR, 예를 들어 표 5에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 5에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR 및 3 개의 VL CDR, 예를 들어 표 5에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 6에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 CDR, 예를 들어 표 6에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 3 개의 VH CDR, 예를 들어 표 6에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, 및/또는 VH CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR 및 3 개의 VL CDR, 예를 들어 표 6에 열거된 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한 하나 이상의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 2 개 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 3 개 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 4 개 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 5 개 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 6 개 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 표 1-6에 열거된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3 개)의 VH CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 표 1-6에 열거된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3 개)의 VL CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 표 1-6에 열거된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3 개)의 VH CDR 및 표 1-6에 열거된 하나 이상의 VL CDR을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 1, 7, 12, 13, 18, 27, 31, 34, 35, 38, 53, 59, 64, 65, 70, 93, 97, 100, 101, 및 105 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 2, 8, 14, 19, 24, 28, 54, 60, 66, 71, 76, 79, 82, 84, 87, 및 90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 3, 9, 15, 20, 29, 32, 36, 39, 55, 61, 67, 72, 80, 83, 85, 88, 94, 98, 102, 및 106 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 표 1-6에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3으로부터 독립적으로 선택되는 VH CDR1 및/또는 VH CDR2 및/또는 VH CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 4, 10, 16, 21, 30, 33, 37, 40, 44, 46, 47, 49, 56, 62, 68, 73, 95, 99, 103, 및 107 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 5, 11, 22, 41, 57, 63, 및 74 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 서열번호 6, 17, 23, 45, 48, 50, 58, 69, 75, 81, 86, 89, 96, 104, 및 108 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 표 1-6에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, VL CDR3으로부터 독립적으로 선택되는 VL CDR1 및/또는 VL CDR2 및/또는 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 (1) (i) 서열번호 1, 27, 53, 또는 93, (ii) 서열번호 7, 31, 59, 또는 97, (iii) 서열번호 12, 34, 64, 또는 100, (iv) 서열번호 13, 35, 65, 또는 101, 및 (v) 서열번호 18, 38, 70, 또는 105로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) (i) 서열번호 2, 28, 54, 또는 79, (ii) 서열번호 8, 60, 또는 82, (iii) 서열번호 14, 66, 또는 84 (iv) 서열번호 19, 71, 또는 87, 및 (v) 서열번호 24, 76; 또는 90으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 (3) (i) 서열번호 3, 29, 55, 80, 또는 94, (ii) 서열번호 9, 32, 61, 83, 또는 98, (iii) 서열번호 15, 36, 67, 85, 또는 102, 및 (iv) 서열번호 20, 39, 72, 88, 또는 106으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (1) (i) 서열번호 4, 30, 44, 56, 또는 95, (ii) 서열번호 10, 33, 46, 62, 또는 99, (iii) 서열번호 16, 37, 47, 68, 또는 103, 및 (iv) 서열번호 21, 40, 49, 73, 또는 107로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) (i) 서열번호 5 또는 57, (ii) 서열번호 11 또는 63, 및 (iii) 서열번호 22, 41, 또는 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) (i) 서열번호 6, 45, 58, 81, 또는 96, (ii) 서열번호 17, 48, 69, 86, 또는 104, 및 (iii) 서열번호 23, 50, 75, 89, 또는 108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 (1) (i) 서열번호 1, 27, 53, 또는 93, (ii) 서열번호 7, 31, 59, 또는 97, (iii) 서열번호 12, 34, 64, 또는 100, (iv) 서열번호 13, 35, 65, 또는 101, 및 (v) 서열번호 18, 38, 70, 또는 105로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) (i) 서열번호 2, 28, 54, 또는 79, (ii) 서열번호 8, 60, 또는 82, (iii) 서열번호 14, 66, 또는 84 (iv) 서열번호 19, 71, 또는 87, 및 (v) 서열번호 24, 76; 또는 90으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 (3) (i) 서열번호 3, 29, 55, 80, 또는 94, (ii) 서열번호 9, 32, 61, 83, 또는 98, (iii) 서열번호 15, 36, 67, 85, 또는 102, 및 (iv) 서열번호 20, 39, 72, 88, 또는 106으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 (1) (i) 서열번호 4, 30, 44, 56, 또는 95, (ii) 서열번호 10, 33, 46, 62, 또는 99, (iii) 서열번호 16, 37, 47, 68, 또는 103, 및 (iv) 서열번호 21, 40, 49, 73, 또는 107로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) (i) 서열번호 5 또는 57, (ii) 서열번호 11 또는 63, 및 (iii) 서열번호 22, 41, 또는 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) (i) 서열번호 6, 45, 58, 81, 또는 96, (ii) 서열번호 17, 48, 69, 86, 또는 104, 및 (iii) 서열번호 23, 50, 75, 89, 또는 108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 기재하며, 항체 또는 이의 단편은 (a) (1) (i) 서열번호 1, 27, 53, 또는 93, (ii) 서열번호 7, 31, 59, 또는 97, (iii) 서열번호 12, 34, 64, 또는 100, (iv) 서열번호 13, 35, 65, 또는 101, 및 (v) 서열번호 18, 38, 70, 또는 105로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) (i) 서열번호 2, 28, 54, 또는 79, (ii) 서열번호 8, 60, 또는 82, (iii) 서열번호 14, 66, 또는 84 (iv) 서열번호 19, 71, 또는 87, 및 (v) 서열번호 24, 76; 또는 90으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 (3) (i) 서열번호 3, 29, 55, 80, 또는 94, (ii) 서열번호 9, 32, 61, 83, 또는 98, (iii) 서열번호 15, 36, 67, 85, 또는 102, 및 (iv) 서열번호 20, 39, 72, 88, 또는 106으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (1) (i) 서열번호 4, 30, 44, 56, 또는 95, (ii) 서열번호 10, 33, 46, 62, 또는 99, (iii) 서열번호 16, 37, 47, 68, 또는 103, 및 (iv) 서열번호 21, 40, 49, 73, 또는 107로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) (i) 서열번호 5, 또는 57, (ii) 서열번호 11, 또는 63, 및 (iii) 서열번호 22, 41, 또는 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) (i) 서열번호 6, 45, 58, 81, 또는 96, (ii) 서열번호 17, 48, 69, 86, 또는 104, 및 (iii) 서열번호 23, 50, 75, 89, 또는 108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 기재하며, 항체 또는 이의 단편은 (1) (i) 서열번호 1, 27, 53, 또는 93, (ii) 서열번호 7, 31, 59, 또는 97, (iii) 서열번호 12, 34, 64, 또는 100, (iv) 서열번호 13, 35, 65, 또는 101, 및 (v) 서열번호 18, 38, 70, 또는 105로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) (i) 서열번호 2, 28, 54, 또는 79, (ii) 서열번호 8, 60, 또는 82, (iii) 서열번호 14, 66, 또는 84 (iv) 서열번호 19, 71, 또는 87, 및 (v) 서열번호 24, 76; 또는 90으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 (3) (i) 서열번호 3, 29, 55, 80, 또는 94, (ii) 서열번호 9, 32, 61, 83, 또는 98, (iii) 서열번호 15, 36, 67, 85, 또는 102, 및 (iv) 서열번호 20, 39, 72, 88, 또는 106으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 기재하며, 항체 또는 이의 단편은 (1) (i) 서열번호 4, 30, 44, 56, 또는 95, (ii) 서열번호 10, 33, 46, 62, 또는 99, (iii) 서열번호 16, 37, 47, 68, 또는 103, 및 (iv) 서열번호 21, 40, 49, 73, 또는 107로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) (i) 서열번호 5, 또는 57, (ii) 서열번호 11, 또는 63, 및 (iii) 서열번호 22, 41, 또는 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) (i) 서열번호 6, 45, 58, 81, 또는 96, (ii) 서열번호 17, 48, 69, 86, 또는 104, 및 (iii) 서열번호 23, 50, 75, 89, 또는 108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (i) 서열번호 25인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 26인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 A-15B08로 지정된 항체; (ii) 서열번호 42인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 43인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 A2-3B06으로 지정된 항체; (iii) 서열번호 51인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 52인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 A2-5D10으로 지정된 항체; (iv) 서열번호 77인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 78인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 A2-7A05로 지정된 항체; (v) 서열번호 91인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 92인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 A2-7F01로 지정된 항체; 또는 (vi) 서열번호 109인 VH 서열 또는 이의 인간화 변이체 및 서열번호 110인 VL 서열 또는 이의 인간화 변이체를 포함하는 C-14D12로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부를 포함하는, α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 기재한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 A-15B08로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 A2-3B06로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 A2-5D10으로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 A2-7A05로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 A2-7F01로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 C-14D12로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 (i) A-15B08로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(예를 들어, 표 1 참고), (ii) A2-3B06으로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(예를 들어, 표 2 참고), (iii) A2-5D10으로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(예를 들어, 표 3 참고), 또는 (iv) C-14D12로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(예를 들어, 표 6 참고)를 포함하는 항체 또는 이의 단편과 결합을 위해 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 단편은 (i) A2-7A05로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(예를 들어, 표 4 참고), 또는 (ii) A2-7F01로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및/또는 3 개의 경쇄 CDR 전부(예를 들어, 표 5 참고)를 포함하는 항체 또는 이의 단편과 결합을 위해 경쟁한다.
일부 실시양태에서, 본원은 α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 기재하며, 항체는 (a) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 표 1-6에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 표 1-6에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 1, 7, 12, 13, 및 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 2, 8, 14, 19, 및 24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 3, 9, 15, 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 4, 10, 16, 및 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5, 11, 및 22로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 6, 17, 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 27, 31, 34, 35, 및 38로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 8, 14, 19, 24, 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 29, 32, 36, 및 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 30, 33, 37, 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5, 11, 및 41로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 및 (3) 서열번호 6, 17, 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 33의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 34의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1 (2) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 41의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 1, 7, 12, 13, 및 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 2, 8, 14, 19, 및 24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 3, 9, 15, 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 44, 46, 47, 및 49로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5, 11, 및 22로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 45, 48, 및 50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 44의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 46의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 44의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 47의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 50의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 44의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 53, 59, 64, 65, 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 54, 60, 66, 71, 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 55, 61, 67, 및 72로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 56, 62, 68, 및 73으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 57, 63, 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 및 (3) 서열번호 58, 69, 및 75로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 54의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 55의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 59의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 60의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 62의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 64의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 54의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 55의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 65의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 67의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 68의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 69의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 70의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 71의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 72의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 73의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 74의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 75의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 76의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 55의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 53, 59, 64, 65, 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 79, 82, 84, 87, 및 90으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 80, 83, 85, 및 88로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 56, 62, 68, 및 73으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 57, 63, 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 및 (3) 서열번호 81, 86, 및 89로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 59의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 82의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 83의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 62의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 64의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 65의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 84의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 85의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 68의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 86의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 70의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 87의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 88의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 73의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 74의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 89의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 90의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 93, 97, 100, 101, 및 105로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 8, 14, 19, 24, 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 94, 98, 102, 및 106으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 95, 99, 103, 및 107로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5, 11, 및 22로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 및 (3) 서열번호 96, 104, 및 108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 101의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 102의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 103의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 104의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 105의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 106의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 107의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 108의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1; (2) 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및 (3) 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1; (2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및 (3) 서열번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 항체를 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 인간 프레임워크 서열을 추가로 포함하는 본원에 기재된 VH 영역 및/또는 VL 영역을 포함하는 항체를 기재한다. 일부 실시양태에서, VH 영역 및/또는 VL 영역은 프레임워크 1(FR1), 프레임워크 2(FR2), 프레임워크 3(FR3) 및/또는 프레임워크 4(FR4) 서열을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 단클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 단클론 항체는 인간화, 인간 또는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, (scFv)2, 단일 쇄 항체 분자, 이중 가변 영역 항체, 단일 가변 영역 항체, 선형 항체, V 영역, 또는 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CDR은 관련된 항체의 그룹으로부터 유래된 컨센서스 서열을 포함한다(예를 들어, 표 1-6 참고). 본원에 기재된 바와 같이, "컨센서스 서열"은 다수의 서열 사이에 공통인 보존된 아미노산 및 주어진 아미노산 서열 내에서 달라지는 가변 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 지칭한다. 제공된 예시적 CDR 컨센서스 서열은 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및/또는 CDRL3에 대응하는 CDR을 포함한다. α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)의 CDR의 예시적 컨센서스 서열은 도 2a 및 2b에 나타나 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CDR은 관련된 항체의 그룹으로부터 유래된 예시적 컨센서스 서열을 포함한다(예를 들어, 표 1, 2, 3, 및 6으로부터의 제1 예시 그룹 및 표 4 및 5로부터의 제2 예시 그룹을 포함한 표 1-6 참고). α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)의 CDR의 예시적 컨센서스 서열은 도 2a 및 2b에 나타나 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 (a) (1) 아미노산 서열 GFSLTX1YGVH(서열번호 120)를 갖되, 상기 식에서 X1은 천연 발생 아미노산(예를 들어, S, T, 또는 D)인, VH CDR1; (2) VIWSDGSTTYX1SX2LKS의 아미노산 서열(서열번호 121)을 갖되, 상기 식에서 X1 및/또는 X2는 각각(또는 임의의 것은) 독립적으로 천연 발생 아미노산(예를 들어, X1은 N, Q, S, 또는 A이고/이거나 X2는 A 또는 T임)인, VH CDR2; 및 (3) H X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10Y(서열번호 122) 또는 HX1X2X3X4X5X6X7X8X9RYDALX10Y(서열번호 123)의 아미노산을 갖되, 상기 식에서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, 및/또는 X10은 각각(또는 임의의 것은) 독립적으로 천연 발생 아미노산(예를 들어, X1은 Y, G, 또는 A이고/이거나, X2는 D, G, 또는 P이고/이거나, X3은 Y, L, 또는 S이고/이거나, X4는 D, L, 또는 F이고/이거나, X5는 G, R, 또는 I이고/이거나, X6은 D 또는 R이고/이거나, X7은 W, D, 또는 Y이고/이거나, X8은 F, A, 또는 G이고/이거나, X9는 부재하거나, M, 또는 S이고/이거나, X10은 D 또는 A임)인, VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (1) 아미노산 서열 TASSX1VX2SX3X4X5H(서열번호 124)를 갖되, 상기 식에서 X1, X2, X3, X4, 및/또는 X5는 각각(또는 임의의 것은) 독립적으로 천연 발생 아미노산(예를 들어, X1은 R 또는 S이고/이거나, X2는 S 또는 T이고/이거나, X3은 N, R, 또는 S이고/이거나, X4는 S, F, C, A, 또는 V이고/이거나, X5는 L 또는 F)인, VL CDR1; (2) 아미노산 서열 STSNLAS(서열번호 125)를 갖는 VL CDR2; 및 (3) 아미노산 서열 HQYX1RSPPT(서열번호 126)를 갖되, 상기 식에서 X1은 천연 발생 아미노산(예를 들어, L, Y, 또는 H)인, VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체, 예컨대 이중특이적 항체)는 (a) (1) 아미노산 서열 GYTFTIYWIN(서열번호 127)을 갖는 VH CDR1; (2) X1IYPGSX2STX3YNEKFKX4의 아미노산 서열(서열번호 128)을 갖되, 상기 식에서 X1, X2, X3, 및/또는 X4는 각각(또는 임의의 것은) 천연 발생 아미노산(예를 들어, X1은 K 또는 N이고/이거나, X2는 I 또는 S이고/이거나, X3은 D 또는 N이고/이거나, X4는 S 또는 T임)인, VH CDR2; 및 (3) TGTGGX1AY(서열번호 129)의 아미노산을 갖되, 상기 식에서 X1은 천연 발생 아미노산(예를 들어, X1은 부재하거나, L, 또는 F임)인, VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (1) 아미노산 서열 RASSSVNYMY(서열번호 130)를 갖는 VL CDR1; (2) 아미노산 서열 FTSSLAP(서열번호 131)를 갖는 VL CDR2; 및 (3) 아미노산 서열 QQX1TX2SPFT(서열번호 132)를 갖되, 상기 식에서 X1 및/또는 X2는 각각(또는 임의의 것은) 천연 발생 아미노산(예를 들어, X1은 F 또는 L이고/이거나 X2는 T 또는 G임)인, VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 항체 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편과 본질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 결합제(예를 들어, 항체)를 기재한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 어느 하나의 항체 또는 이의 단편과 인간 α5β1 인테그린에 결합하기 위해 경쟁하는 결합제(예를 들어, 항체)를 기재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 항체 또는 이의 단편이다.
특정 양태에서, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 CDR은 Kabat 시스템에 따라 결정될 수 있다(Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad. Sci. 190:382-391 and, Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242).
특정 양태에서, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 CDR은 Chothia 시스템에 따라 결정될 수 있으며, 이는 본원에서 "Chothia CDR"로 지칭될 것이다(예를 들어, Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol., 196:901-917; Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948; Chothia et al., 1992, J. Mol. Biol., 227:799-817; Tramontano A et al., 1990, J. Mol. Biol. 215(1):175-82; 및 미국 특허 제7,709,226호 참고).
특정 양태에서, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 CDR은 ImMunoGeneTics(IMGT) 시스템에 따라 결정될 수 있으며, 이는 본원에서 예를 들어, Lefranc, M.-P., 1999, The Immunologist, 7:132-136 및 Lefranc, M.-P. et al., 1999, Nucleic Acids Res., 27:209-212에 기재된 바와 같이 "IMGT CDR"로 지칭될 것이다.
특정 양태에서, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 CDR은 AbM 시스템에 따라 결정될 수 있으며, 이는 본원에서 예를 들어, MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745에 기재된 바와 같이 "AbM CDR"로 지칭될 것이다. 또한, 예를 들어 Martin, A., "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and , eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)을 참고한다.
특정 양태에서, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 CDR은 Contact 시스템에 따라 결정될 수 있으며, 이는 본원에서 "Contact CDR"로 지칭될 것이다(예를 들어, MacCallum RM et al., 1996, J Mol Biol 5: 732-745 참고). Contact CDR은 이용가능한 복합 결정 구조의 분석을 기초로 한다.
일부 실시양태에서, 본원(예를 들어, 표 1-6에서 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR 참고)에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 VH(예를 들어, CDR1, CDR2, 또는 CDR3) 및/또는 VL(예를 들어, CDR1, CDR2, 또는 CDR3) 영역에 따른 하나 이상의 CDR의 위치는 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는 한(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 유지되는 한), 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개 아미노산 위치(예를 들어, 하나 이상의 아미노산 변형) 만큼 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 표 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 중 임의의 것의 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)을 정의하는 위치는 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는 한(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 유지되는 한), 현재 CDR 위치에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개 아미노산 만큼 CDR의 N-말단 및/또는 C-말단 경계를 이동함으로써 달라질 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원(예를 들어, 표 1-6에서 Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 CDR 참고)에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 VH(예를 들어, CDR1, CDR2, 또는 CDR3) 및/또는 VL(예를 들어, CDR1, CDR2, 또는 CDR3) 영역에 따른 하나 이상의 CDR의 길이는 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는 한(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 유지되는 한), 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개 아미노산 만큼 달라질 수 있다(예를 들어, 짧아지거나 길어질 수 있음). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3은 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는 한(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 유지되는 한), 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108에 의해 기재된 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름) 중 하나 이상에 비해 1, 2, 3, 4 또는 5 이상의 아미노산 만큼 짧을 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3은 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는 한(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 유지되는 한), 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108에 의해 기재된 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름) 중 하나 이상에 비해 1, 2, 3, 4 또는 5 이상 만큼 긴 아미노산일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3의 아미노 말단은 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는 한(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 유지되는 한), 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108에 의해 기재된 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름) 중 하나 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 이상의 아미노산 만큼 연장될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3의 카복시 말단은 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는 한(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 유지되는 한), 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108에 의해 기재된 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름) 중 하나 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 이상의 아미노산 만큼 연장될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3의 아미노 말단은 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는 한(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 유지되는 한), 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108에 의해 기재된 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름) 중 하나 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 이상의 아미노산 만큼 단축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3의 카복시 말단은 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는 한(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 유지되는 한), 서열번호 1-24, 27-41, 44-50, 53-76, 79-90 및 93-108에 의해 기재된 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름) 중 하나 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5 이상의 아미노산 만큼 단축될 수 있다. 당업계에 알려진 임의의 방법, 예를 들어 본원에 기재된 "실시예" 섹션에 기재된 결합 분석 및 조건이 사용되어, α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합이 유지되는지 여부를 확인할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 실시예 2는 α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 결합을 측정하기 위한 분석을 기재한다.
다른 실시양태에서, α5β1 인테그린에 결합하는 본원에 제시된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 보존적 서열 변형(예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 CDR에서 하나 이상의 아미노산의 변형)을 포함한다. α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제인 폴리펩티드에 대해, 보존적 서열 변형은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환되는 것을 포함하는 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에서 정의되었다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비전하 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린 결합제에서 예측된 비필수 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 치환된다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Brummell et al., Biochem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997) 참고). 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 변형은 표 1, 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 또는 표 6에 기재된 CDR에 대한 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 아미노산 치환을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 각각의 이러한 CDR은 최대 5 개의 보존적 아미노산 치환, 예를 들어 최대 4 개(이하)의 보존적 아미노산 치환, 예를 들어 최대 3 개(이하)의 보존적 아미노산 치환, 예를 들어 최대 2 개(이하)의 보존적 아미노산 치환, 또는 1 개 이하의 보존적 아미노산 치환을 함유할 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 항체의 변이체를 제공한다(예를 들어, 표 1, 표 3 참고). 하기 실시예 8에 기재된 A-15B08-T62A로 지정된 항체는 이러한 예시적 항체 변이체이다. A-15B08-T62A는 항체 A-15B08의 CDRH2에서 위치 62에서 트레오닌 잔기를 알라닌으로 치환하여, 추정상 N-글리코실화 부위를 제거함으로써 생성되었다. A-15B08-T62A의 다양한 넘버링 계획에 따른 VH, VL, 및 CDR 서열은 도 2c 및 2d에 나타나 있다. 더욱 구체적으로, A-15B08-T62A로 지정된 항체는 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따른 A-15B08-T62A의 6 개 CDR 서열은 도 2c 및 2d에 나타나 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Chothia 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Contact 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 IMGT에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT로부터 선택되는 2 개 이상의 넘버링 계획의 조합에 따른다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 135와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 26과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고, α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 항체 또는 이의 단편의 결합은 유지된다(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 유지됨).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
소망하는 경우, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 이펙터 기능, 예컨대 세포독성 활성(예를 들어, 화학요법 모이어티 또는 방사성동위원소) 또는 면역 모집 활성을 갖는 모이어티에 연결되거나 접합(직접적으로 또는 간접적으로)되어, 항체-약물 접합체(ADC)를 형성한다. 연결되거나 접합(직접적으로 또는 간접적으로)되는 모이어티는 세포독성 또는 비-세포독성인 약물을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 선택적으로 리포터 활성을 갖는 혼합물(예를 들어, 태그) 또는 모이어티(예를 들어, 검출 표지 또는 수용체 단백질)로부터의 단리를 용이하게 하는 모이어티에 연결되거나 접합(직접적으로 또는 간접적으로)된다. 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 특징은 또한 α5β1 인테그린 결합제 단편을 포함하는 폴리펩티드로 연장된다는 것이 인식될 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 치료제(예를 들어, 세포독성제) 또는 진단제 또는 검출가능 약제(예를 들어, 표지된 항체를 포함한 표지된 약제)에 접합되거나 재조합적으로 연결(직접적으로 또는 간접적으로)된다. 접합되거나 재조합적으로 연결된 항체는 예를 들어, 암(예를 들어, α5β1 인테그린을 발현하거나 과잉발현하는 종양 세포와 연관되거나 이를 특징으로 하는 암), 혈관신생-매개된 질환(예를 들어, 비정상적 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질환), 및 염증성 질환(예를 들어, MS 및 ALS를 포함한 신경염증성 질환)을 포함한 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 및 병태를 진단하고/하거나, 치료하고/하거나 예방하기 위해 유용할 수 있다.
진단제 및/또는 검출가능 약제를 이용한 것을 포함한 이러한 진단 및/또는 검출은 예를 들어, 비제한적으로, 겨자무과산화효소, 알칼린 포스파타아제, 베타-갈락토시다아제, 또는 아세틸콜린스테라아제를 포함한 효소; 비제한적으로, 스트렙타비딘/비오틴 또는 아비딘/비오틴을 포함한 보결분자단; 비제한적으로, 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 댄실 클로라이드, 또는 피코에리트린을 포함한 형광 물질; 비제한적으로, 루미놀을 포함한 발광 물질; 비제한적으로, 루시페라아제, 루시페린, 또는 에쿼린을 포함한 생물발광 물질; 비제한적으로, 아크리디늄 기반 화합물 또는 HALOTAG를 포함한 화학발광 물질; 비제한적으로, 아이오딘(131I, 125I, 123I, 및 121I), 탄소(14C), 황(35S), 삼중수소(3H), 인듐(115In, 113In, 112In, 및 111In), 테크네튬(99Tc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga 및 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브데늄(99Mo), 제논(133Xe), 플루오린(18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn, 또는 117Sn을 포함한 방사성 물질; 다양한 양전자 방출 단층촬영을 사용한 양전자 방출 금속; 및 비-방사성 상자성 금속 이온을 포함한 검출가능 물질(예를 들어, 표지된 항체를 포함한 표지된 약제)에 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 커플링함으로써 달성될 수 있다.
α5β1 인테그린에 특이적으로 결합하는 표지된 약제(예를 들어, 표지된 항체)는 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 검출하거나, 진단하거나, 모니터링하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 본원은 (a) α5β1 인테그린에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 사용하여 대상체의 세포 또는 조직 샘플에서 α5β1 인테그린의 발현을 분석하는 단계; 및 (b) α5β1 인테그린의 수준을 대조군 수준(예를 들어, 예컨대 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 갖지 않는 환자 또는 질환 개시 전의 동일한 환자로부터의 정상 조직 샘플에서의 수준)과 비교하고, 이에 의해 α5β1 인테그린의 대조군 수준과 비교하여 α5β1 인테그린의 분석된 수준에서의 증가가 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 나타내는 것인, 단계를 포함하는, α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태의 검출을 위한 방법을 기재한다. 또한, 본원은 (a) α5β1 인테그린에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 사용하여 개체의 세포 또는 조직 샘플에서 α5β1 인테그린의 수준에 대해 분석하는 단계; 및 (b) α5β1 인테그린의 수준을 대조군 수준(예를 들어, 정상 조직 샘플에서의 수준)과 비교하고, 이에 의해 α5β1 인테그린의 대조군 수준과 비교하여 분석된 α5β1 인테그린 수준에서의 증가가 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 나타내는 것인, 단계를 포함하는, α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 진단하기 위한 진단 분석을 기재한다. 특정 실시양태에서, 본원은 (a) α5β1 인테그린에 특이적으로 결합하는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 사용하여 대상체의 세포 또는 조직 샘플에서 α5β1 인테그린의 수준에 대해 분석하는 단계; 및 (b) α5β1 인테그린의 수준을 대조군 수준(예를 들어, 정상 조직 샘플에서의 수준)과 비교하고, 이에 의해 α5β1 인테그린의 대조군 수준과 비교하여 분석된 α5β1 인테그린 수준에서의 증가가 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 나타내는 것인, 단계를 포함하는, α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법을 기재한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (c) α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 것으로 확인된 대상체에 본원의 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태의 더욱 확정적인 진단은 건강 전문가가 초기에 예방적 수단 또는 공격적 치료를 이용하게 하여, 이에 의해 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태의 발달 또는 추가 진행을 예방할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 키트 내의 구성요소이다. 일부 실시양태에서, 키트는 적합한 패키징 재료 내에 패키징된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 조성물(예를 들어, 약학 조성물)을 포함한다. 키트는 선택적으로 내부의 구성요소의 시험관내(in vitro), 생체내, 또는 생체외(ex vivo) 사용을 위한 구성요소 또는 설명서의 기재를 포함한 표지 또는 패키징 삽입물을 포함한다.
또한, 본원은 이종 단백질 또는 폴리펩티드 또는 이의 단편, 예를 들어 폴리펩티드(예를 들어, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 또는 약 100 개 아미노산의 것)에 재조합적으로 연결되거나 접합(공유결합 또는 비-공유결합 접합, 직접적으로 또는 간접적으로)되어, 융합 단백질을 생성하는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)뿐 아니라, 이의 용도를 기재한다. 특히, 본원은 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 항원-결합 단편(예를 들어, VH 및/또는 VL의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함함) 및 이종 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 기재한다. 일부 실시양태에서, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)가 연결되는 이종 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드는 특정 세포(예를 들어, 종양 세포를 포함한 α5β1 인테그린-발현 세포)에 대해 α5β1 인테그린 결합제를 표적화하기 위해 유용하다.
또한, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 마커 또는 "태그" 서열, 예컨대 펩티드에 연결(직접적으로 또는 간접적으로)되어, 정제를 용이하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 마커 또는 태그 아미노산 서열은 헥사-히스티딘 펩티드, 예컨대 특히 pQE 벡터에서 제공되는 태그(예를 들어, QIAGEN, Inc. 참고)이고, 이들 중 많은 것은 상업적으로 이용가능하다. 예를 들어, Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-24에 기재된 바와 같이 헥사-히스티딘은 융합 단백질의 편리한 정제를 제공한다. 정제를 위해 유용한 다른 펩티드 태그는, 비제한적으로, 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질로부터 유래된 에피토프에 대응하는 헤마글루티닌("HA") 태그(Wilson et al., 1984, Cell 37:767-78), 및 "FLAG" 태그를 포함한다.
항체에 모이어티(폴리펩티드를 포함함)를 연결하거나 접합(직접적으로 또는 간접적으로)하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이 중 어느 하나가 사용되어, 본원에 기재된 항체-약물 접합체 또는 융합 단백질을 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 융합 단백질이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "융합 단백질"은 결합제(예를 들어, 항체)의 아미노산 서열 및 이종 폴리펩티드 또는 단백질(예를 들어, 보통 항체의 부분이 아닌 폴리펩티드 또는 단백질(예를 들어, 비-α5β1 인테그린 결합 항체))의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질은 α5β1 인테그린 결합제의 생물학적 활성을 함유한다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질은 α5β1 인테그린 항체 VH 영역, VL 영역, VH CDR(1, 2 또는 3 개 VH CDR), 및/또는 VL CDR(1, 2 또는 3 개 VL CDR)을 포함하고, 융합 단백질은 α5β1 인테그린 에피토프, α5β1 인테그린 단편 및/또는 α5β1 인테그린 폴리펩티드에 결합한다.
융합 단백질은 예를 들어, 유전자-셔플링, 모티프-셔플링, 엑손-셔플링, 및/또는 코돈-셔플링(종합적으로 "DNA 셔플링"으로 지칭됨)의 기술을 통해 생성될 수 있다. DNA 셔플링이 이용되어, 예를 들어 높은 친화도 및 낮은 해리율을 갖는 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 활성을 변경할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제는 재조합 전에 실수유발 PCR(error-prone PCR), 무작위 뉴클레오티드 삽입, 또는 다른 방법에 의한 무작위 돌연변이유발을 거침으로써 변경될 수 있다. 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 이종 분자의 하나 이상의 구성요소, 모티프, 섹션, 부분, 도메인, 단편 등과 재조합될 수 있다.
본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 또한 고체 지지체에 부착될 수 있으며, 이는 표적 항원의 면역분석 또는 정제를 위해 유용하다. 이러한 고체 지지체는, 비제한적으로, 유리, 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 또는 폴리프로필렌을 포함한다.
본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 또한 제2 항체에 연결되거나 접합(직접적으로 또는 간접적으로)되어, 항체 이종접합체를 형성할 수 있다.
링커는 세포에서 연결되거나 접합된 약제의 방출을 용이하게 하는 "절단가능 모이어티"일 수 있지만, 비-절단가능 링커가 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 접합체(예를 들어, 항체-약물 접합체)에서 사용하기 위한 링커는, 비제한적으로, 다중약물 수송체-매개된 저항성을 회피하도록 설계된 산 불안정성 링커(예를 들어, 하이드라존 링커), 이황화물-함유 링커, 펩티다아제-민감성 링커(예를 들어, 아미노산, 예를 들어 발린 및/또는 시트룰린, 예컨대 시트룰린-발린 또는 페닐알라닌-라이신을 포함하는 펩티드 링커), 광불안정성 링커, 디메틸 링커, 티오에테르 링커, 또는 친수성 링커를 포함한다.
항체, 및 ADC의 제조를 위한 약물인 약제를 포함한 약제의 접합체는 다양한 이중기능적 단백질 커플링제, 예컨대 BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 설포-SMPB, 및 SVSB(숙신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명은 항체 및 ADC의 제조를 위한 약물인 약제를 포함한 약제의 접합체가 당업계에 개시된 바와 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다는 것을 추가로 고려한다(예를 들어, Bioconjugate Techniques (Hermanson ed., 2d ed. 2008)).
항체 및 ADC의 제조를 위한 약물인 약제를 포함한 약제에 대한 전통적인 접합 전략은 Lys 잔기의 ε-아미노 기 또는 Cys 잔기의 티올 기를 포함하는 무작위 접합 화학을 기초로 하였으며, 이는 이종 접합체를 야기한다. 최근 개발된 기술은 항체에 대한 부위-특이적 접합을 허용하여, 이종 로딩을 야기하고 변경된 항원-결합 또는 약물동태학을 갖는 접합체 하위집단을 회피하게 한다. 이들은 반응성 티올 기를 제공하고 면역글로불린 폴딩을 방해하지 않고 항원을 조립하거나 변경하는 중쇄 및 경쇄 상의 위치에서의 시스테인 치환을 포함하는 "티오맙(thiomab)"의 조작을 포함한다. 다른 방법에서, 셀레노시스테인은 셀레노시스테인 삽입에 대한 종결로부터 정지 코돈 UGA를 재코딩함으로써 항체 서열 내로 공동번역으로 삽입되어, 다른 천연 아미노산의 존재 하에 셀레노시스테인의 친핵성 셀레놀 기에서 부위 특이적 공유결합 접합을 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 세포독성제에 접합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 선택적으로 ADC를 생성하기 위해 본원에 개시되거나 당업계에 알려진 하나 이상의 세포독성제(들)와 접합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포독성제는, 비제한적으로, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 다른 삽입제를 포함한 화학요법제이다. 일부 실시양태에서, 세포독성제는, 비제한적으로, 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 쇄, 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모데신 A 쇄, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피톨라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모디카 카란티아(Momordica charantia) 억제제, 쿠르킨, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(Sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테세네스를 포함한 세균, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소, 또는 이의 단편이다. 일부 실시양태에서, 세포독성제는 방사접합체 또는 방사접합된 약제를 생산하기 위한 방사성동위원소이다. 비제한적으로, 90Y, 125I, 131I, 123I, 111In, 131In, 105Rh, 153Sm, 67Cu, 67Ga, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 및 212Bi를 포함한 다양한 방사성핵종이 방사접합된 약제의 생산을 위해 이용가능하다. 폴리펩티드 또는 분자 및 하나 이상의 소분자 독소, 예컨대 칼리키에미신, 마이탄시노이드, 트리코텐, 및 CC1065, 및 독소 활성을 갖는 이들 독소의 유도체의 접합체가 또한 사용될 수 있다. 폴리펩티드 또는 분자 및 세포독성제의 접합체는 다양한 이중기능적 단백질-커플링제, 예컨대 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티올) 프로피오네이트(SPDP), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이중기능적 유도체(예컨대, 디메틸 아디피미데이트 HCL), 활성 에스테르(예컨대, 디숙신이미딜 수베레이트), 알데하이드(예컨대, 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물(예컨대, 비스(p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예컨대, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예컨대, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 플루오린 화합물(예컨대, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 사용하여 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 약물, 예컨대 신호 변환 조절제, 전-세포사멸제, 유사분열 억제제, 항-종양 항생제, 면역조절제, 유전자 요법에 대한 핵산, 알킬화제, 항-혈관형성제, 항-대사물질, 붕소-함유제, 화학보호제, 호르몬제, 항-호르몬제, 코르티코스테로이드, 광활성 치료제, 올리고뉴클레오티드, 방사성핵종 약제, 방사선민감제, 토포이소머라아제 억제제, 및 티로신 키나아제 억제제에 접합된다. 일부 실시양태에서, 유사분열 억제제는 돌라스타틴, 아우리스타틴, 마이탄시노이드, 및 식물 알칼로이드이다. 일부 실시양태에서, 약물은 돌라스타틴, 아우리스타틴, 마이탄시노이드, 및 식물 알칼로이드이다. 아우리스타틴의 예는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF) 또는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)이다. 마이탄시노이드의 예는, 비제한적으로, DM1, DM2, DM3, 및 DM4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-종양 항생제는 악티노마이신, 안트라사이클린, 칼리키에미신, 및 두오카마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 악티노마이신은 피롤로벤조디아제핀(PBD)이다.
본원에 기재된 바와 같은 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적이거나 큰 다중특이성의 것일 수 있다. 이러한 약제는 항체를 포함한다. 다중특이적 항체, 예컨대 이중특이적 항체는 동일한 표적 상의 적어도 2 개의 상이한 표적(예를 들어, α5β1 인테그린 및 αv 인테그린) 또는 2 개의 상이한 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 단클론 항체(예를 들어, α5β1 인테그린의 제1 에피토프에 대한 제1 결합 도메인, 및 α5β1 인테그린의 제2 에피토프에 대한 제2 결합 도메인으로 α5β1 인테그린에 대해 지시된 이중특이적 항체)이다. 일부 실시양태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 본원에 기재된 항체의 서열, 예를 들어 표 1, 표 2, 표 3, 표 4, 표 5, 및/또는 표 6에서의 CDR 서열을 기초로 하여 구축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다중특이적 항체는 이중특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 마우스, 키메라, 인간 또는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 항체의 결합 특이성 중 하나는 α5β1 인테그린에 대한 것이고 다른 것은 임의의 다른 표적(예를 들어, αvβ3 인테그린)에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 상이한 결합 도메인이 상이한 표적에 대해 특이적인 하나 초과의 표적(예를 들어, 항원) 결합 도메인(예를 들어, α5β1 인테그린에 결합하는 제1 결합 도메인 및 다른 표적(예를 들어, αvβ3 인테그린)에 결합하는 제2 결합 도메인)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체 분자는 동일한 표적(예를 들어, α5β1 인테그린) 상의 하나 초과(예를 들어, 2 개 이상)의 에피토프에 결합할 수 있다.
2 개의 중쇄가 상이한 특이성을 갖는 2 개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 공동-발현에 의한 것과 같은 다중특이적 항체를 제조하기 위한 방법이 당업계에 알려져 있다(예를 들어, Milstein and Cuello, 1983, Nature 305:537-40 참고). 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)를 생성하는 것의 추가 상세내용은 예를 들어, Bispecific Antibodies (Kontermann ed., 2011)를 참고한다.
다중특이적 항체의 예시적 구조는 당업계에 알려져 있고 Weidle et al., 2013, Cancer Genomics & Proteomics 10: 1-18; Brinkman et al., 2017, MABS, 9:2, 182-212; Godar et al., 2018, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 28:3, 251-276; 및 Spiess et al., 2015, Mol. Immunol. 67 95-106에 추가로 기재되어 있다.
예를 들어, 이중특이적 항체 분자는 (i) 이중특이적 면역글로불린 G(BsIgG); (ii) 추가 항원-결합 모이어티가 첨부된 IgG; (iii) 이중특이적 항체 단편; (iv) 이중특이적 융합 단백질; 및 (v) 이중특이적 항체 접합체의 상이한 구조 그룹으로 분류될 수 있다. 비-제한적인 예로서, BsIgG 포맷은 crossMab, DAF(투-인-원), DAF(포-인-원), DutaMab, DT-IgG, 놉-인-홀(knob-in-hole) 공통 LC, 놉-인-홀 어셈블리, 전하 쌍, Fab-암 교환, SEEDbody, 트리오맙, LUZ-Y, Fcab, κλ-바디, 직교 Fab를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, BslgG는 헤테로다이머화를 위해 조작되는 중쇄를 포함한다. 예를 들어, 중쇄는 "놉-인투-홀" 전략, SEED 플랫폼, 공통 중쇄(예를 들어, κλ-바디에서), 및 헤테로다이머 Fc 영역을 사용하여 헤테로다이머화를 위해 조작될 수 있다. 놉-인투-홀, 듀오바디, 아지메트릭(azymetric), 전하 쌍, HA-TF, SEEDbody, 및 상이한 단백질 A 친화도를 포함하여 BsIgG에서 호모다이머의 중쇄 페어링을 회피하기 위한 전략이 당업계에 알려져 있다.
다른 이중특이적 항체 포맷은 추가 항원-결합 모이어티가 첨부된 IgG이다. 예를 들어, 단일특이적 IgG는 조작되어, 예를 들어 중쇄 또는 경쇄의 N- 또는 C-말단에서 단일특이적 IgG 상에 추가 항원-결합 단위를 첨부함으로써 이중특이성을 가질 수 있다. 예시적 추가 항원-결합 단위는 단일 도메인 항체(예를 들어, 가변 중쇄 또는 가변 경쇄), 조작된 단백질 스캐폴드, 및 페어링된 항체 가변 도메인(예를 들어, 단일 쇄 가변 단편 또는 가변 단편)을 포함한다. 첨부된 IgG 포맷의 비-제한적인 예는 이중 가변 도메인 IgG(DVD-Ig), IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)IgG, IgG(L,H)-Fv, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 지바디(zybody), 및 DVI-IgG(포-인-원)를 포함한다. Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106을 참고한다. 일부 실시양태에서, 예시적 항체 포맷은 예를 들어, 국제 특허 출원 공보 WO 2018/075692호 및 미국 특허 출원 공보 제2018/0118811호에 기재된 바와 같은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적 항체)에 대한 비-바디(B-Body) 포맷이다.
이중특이적 항체 단편(BsAb)은 항체 불변 도메인의 일부 또는 전부가 결여되는 이중특이적 항체 분자의 포맷이다. 예를 들어, 일부 BsAb는 Fc 영역이 결여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체 단편은 단일 숙주 세포에서 BsAb의 효율적 발현을 허용하는 펩티드 링커에 의해 연결되는 중쇄 및 경쇄 영역을 포함한다. 이중특이적 항체 단편의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, 나노바디, 나노바디- HAS, BiTE, 디아바디, DART, TandAb, sc디아바디, sc디아바디-CH3, 디아바디-CH3, 트리플 바디, 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2, F(ab')2-scFv2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 4가 HCAb, sc디아바디-Fc, 디아바디-Fc, 탄뎀(tandem) scFv-Fc, 및 인트라바디를 포함한다.
이중특이적 융합 단백질은 다른 단백질에 연결된 항체 단편을 포함한다. 예를 들어, 이중특이적 융합 단백질은 다른 단백질에 연결되어, 추가 특이성 및/또는 기능성을 추가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 독-앤드-록(dock-and-lock)(DNL) 방법이 사용되어, 높은 원자가를 갖는 이중특이적 항체 분자를 생성할 수 있다. 예를 들어, 알부민 결합 단백질 또는 인간 혈청 알부민에 대한 이중특이적 항체 융합은 항체 단편의 혈청 반감기를 연장할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학적 접합, 예를 들어 항체 및/또는 항체 단편의 화학적 접합이 사용되어, BsAb 분자를 생성할 수 있다. 예시적 이중특이적 항체 접합체는 저분자량 약물이 각각의 Fab 암 또는 항체 또는 이의 단편에서 단일 반응성 라이신에 부위-특이적으로 접합되는 CovX-바디 포맷을 포함한다. 일부 실시양태에서, 접합은 혈청 반감기를 개선한다.
이중특이적 항체를 포함한 다중특이적 항체의 생산의 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 이중특이적 항체를 포함한 다중특이적 항체는 상이한 숙주 세포에서 구성요소 항체의 별도 발현 및 후속 정제/조립에 의해 또는 단일 숙주 세포에서 구성요소 항체의 발현에 의해 생산될 수 있다. 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체 분자의 정제는 친화도 크로마토그래피를 포함하여 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 본원에 개시되거나 당업계에 알려진 임의의 항체 포맷으로 제공될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 일부 실시양태에서, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 Fab-인-탄뎀-lg(FIT-lg); DVD-lg; 하이브리드 하이브리도마(쿼드로마 또는 테트라도마); 안티칼린 플랫폼(Pieris); 디아바디; 단일 쇄 디아바디; 탄뎀 단일 쇄 Fv 단편; TandAb, 삼중특이적 Ab(Affimed); 다트 이중 친화도 재표적화(Macrogenics); 이중특이적 Xmab(Xencor); 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE; Amgen; 55kDa); 트리플바디; 트리바디 = Fab-scFv 융합 단백질 다중기능적 재조합 항체 유도체(CreativeBiolabs); 듀오바디 플랫폼(Genmab); 독 앤드 록 플랫폼; 놉-인투-홀(KIH) 플랫폼; 인간화 이중특이적 IgG 항체(REGN1979)(Regeneron); Mab2 이중특이적 항체(F-Star); DVD-lg = 이중 가변 도메인 면역글로불린(AbbVie); 카파-람다 바디; TBTI = 4가 이중특이적 탄뎀 Ig; 및 CrossMab(Roche)으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 α5β1 인테그린 결합 도메인 및 α5β1 인테그린이 아닌 하나 이상의 표적(예를 들어, αv 인테그린)에 결합하는 하나 이상의 추가 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 표 1의 VH 및/또는 VL 아미노산 서열의 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)을 포함하는 α5β1 인테그린 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 표 2의 VH 및/또는 VL 아미노산 서열의 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)을 포함하는 α5β1 인테그린 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 표 3의 VH 및/또는 VL 아미노산 서열의 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)을 포함하는 α5β1 인테그린 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 표 4의 VH 및/또는 VL 아미노산 서열의 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)을 포함하는 α5β1 인테그린 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 표 5의 VH 및/또는 VL 아미노산 서열의 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)을 포함하는 α5β1 인테그린 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 표 6의 VH 및/또는 VL 아미노산 서열의 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)을 포함하는 α5β1 인테그린 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 표 1에 기재된 바와 같은 VH 및 VL CDR(예를 들어, Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3)을 포함하는 α5β1 인테그린에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 기재한다. 일부 실시양태에서, 본원은 표 2에 기재된 바와 같은 VH 및 VL CDR(예를 들어, Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3)을 포함하는 α5β1 인테그린에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 기재한다. 일부 실시양태에서, 본원은 표 3에 기재된 바와 같은 VH 및 VL CDR(예를 들어, Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3)을 포함하는 α5β1 인테그린에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 기재한다. 일부 실시양태에서, 본원은 표 4에 기재된 바와 같은 VH 및 VL CDR(예를 들어, Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3)을 포함하는 α5β1 인테그린에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 기재한다. 일부 실시양태에서, 본원은 표 5에 기재된 바와 같은 VH 및 VL CDR(예를 들어, Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3)을 포함하는 α5β1 인테그린에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 기재한다. 일부 실시양태에서, 본원은 표 6에 기재된 바와 같은 VH 및 VL CDR(예를 들어, Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따른 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3)을 포함하는 α5β1 인테그린에 결합하는 결합 도메인을 포함하는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 기재한다.
α5β1 인테그린에 결합하는 항체는 임의의 적합한 방법, 예컨대(비제한적으로), α5β1 인테그린 및 항체의 집합을 포함하는 전체 종양 세포를 이용한 면역화, 재조합 기술, 또는 α5β1 인테그린세포외 도메인 에피토프를 사용한 항체 또는 항체 단편의 라이브러리 스크리닝에 의해 얻어질 수 있다. 단클론 항체는 다양한 알려진 기술을 사용하여 생성될 수 있다(예를 들어, Coligan et al. (eds.), Current Protocols in Immunology, 1:2.5.12.6.7 (John Wiley & Sons 1991); Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Plenum Press, Kennett, McKearn, and Bechtol (eds.) (1980); Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988); 및 Picksley et al., "Production of monoclonal antibodies against proteins expressed in E. coli," in DNA Cloning 2: Expression Systems, 2nd Edition, Glover et al. (eds.), page 93 (Oxford University Press 1995) 참고). 예를 들어, 단클론 항체를 생성하기 위한 예시적 기술은 동물을 인간 α5β1 인테그린 항원으로 면역화하는 단계 및 동물로부터 취해진 비장 세포로부터 하이브리도마를 생성하는 단계를 포함한다. 하이브리도마는 α5β1 인테그린에 결합하는 단클론 항체 또는 항체 단편을 생산할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 것을 포함하여, 단클론 항체 또는 항체 단편은 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 파지 라이브러리는 예를 들어, Antibody Phage Display: Methods and Protocols, P.M. O'Brien and R. Aitken, eds, Humana Press, Totawa N.J., 2002에 기재된 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 클론은 파지 라이브러리를 스크리닝함으로써 선택될 수 있다. 파지 라이브러리는 파지 코트 단백질에 융합된 항체 가변 영역(Fv)의 다양한 단편(예를 들어, Fab, scFv)을 나타내는 파지를 함유할 수 있다. 이러한 파지 라이브러리는 소망하는 항원에 대한 항체에 대해 스크리닝된다. 소망하는 항원에 결합할 수 있는 Fv 단편(예를 들어, Fab, scFv)을 발현하는 클론은 항원에 흡착되고 따라서, 라이브러리에서 비-결합 클론으로부터 분리된다. 결합 클론은 그 다음에 항원으로부터 용출되고, 항원 흡착/용출의 추가 사이클에 의해 추가로 풍부화될 수 있다.
가변 도메인은 예를 들어, Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에 기재된 바와 같이 VH 및 VL이 짧은, 유연성 펩티드를 통해 공유결합으로 연결되는 단일-쇄 Fv(scFv) 단편으로서, 또는 각각 불변 도메인에 융합되고 비-공유결합으로 상호작용하는 Fab 단편으로서 파지 상에 기능적으로 나타날 수 있다.
VH 및 VL 유전자의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합될 수 있으며, 이는 그 다음에 예를 들어, 상기 Winter et al.에 기재된 바와 같이 항원-결합 클론에 대해 검색될 수 있다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마 구축의 요구 없이 면역원에 대한 고-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 천연 레퍼토리는 예를 들어, Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 의해 기재된 바와 같이 임의의 면역화 없이 광범위한 비-자가 및 또한 자가 항원에 대한 인간 항체의 단일 공급원을 제공하기 위해 클로닝될 수 있다. 최종적으로, 나이브 라이브러리는 또한 예를 들어, Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 기재된 바와 같이 줄기 세포로부터의 비배열된 V-유전자 세그먼트를 클로닝하고 무작위 서열을 함유하는 PCR을 프라이머를 사용하여, 고도의 가변성 CDR3 영역을 코딩하고 시험관내에서 재배열을 달성함으로써 합성적으로 제조될 수 있다.
라이브러리의 스크리닝은 당업계에 알려진 다양한 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, α5β1 인테그린(예를 들어, α5β1 인테그린 폴리펩티드, 단편 또는 에피토프)은 흡착 플레이트의 웰을 코팅하기 위해 사용되거나, 흡착 플레이트에 고정되거나 세포 분류에서 사용된 숙주 세포 상에 발현되거나, 스트렙타비딘-코팅된 비드를 이용한 포획을 위해 비오틴에 접합되거나, 디스플레이 라이브러리를 패닝하기 위한 임의의 다른 방법에서 사용될 수 있다. 느린 해리 동역학(예를 들어, 양호한 결합 친화도)을 이용한 항체의 선택은 Bass et al., Proteins, 8: 309-314 (1990) 및 WO 92/09690호에 기재된 바와 같은 긴 세척 및 1가 파지 디스플레이, 및 Marks et al., Biotechnol., 10: 779-783 (1992)에 기재된 바와 같은 항원의 낮은 코팅 밀도의 사용에 의해 촉진될 수 있다.
α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 관심 파지 클론에 대해 선택하기 위한 적합한 항원 스크리닝 절차를 설계한 후, 관심 파지 클론으로부터의 VH 및/또는 VL 서열(예를 들어, Fv 서열), 또는 VH 및 VL 서열로부터의 다양한 CDR 서열 및 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3에 기재된 적합한 불변 영역(예를 들어, Fc) 서열을 사용한 전장 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 클론의 구축에 의해 얻어질 수 있다.
마찬가지로, α5β1 인테그린에 결합하는 인간 항체는, 비제한적으로, 인간 말초 혈액 세포(예를 들어, B 림프구를 함유함)의 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus)(EBV) 형질전환, 인간 B 세포의 시험관내 면역화, 삽입된 인간 면역글로불린 유전자를 보유한 면역화된 전이유전자 마우스로부터의 비장 세포의 융합, 인간 면역글로불린 V 영역 파지 라이브러리로부터의 단리, 또는 당업계에 알려진 바와 같고 본원의 개시내용을 기초로 하는 다른 절차를 포함한 다수의 기술 중 임의의 것에 의해 생성될 수 있다. 전이유전자 동물로부터 인간 항체를 얻기 위한 방법은 예를 들어, Bruggemann et al., Curr. Opin. Biotechnol., 8: 455 58, 1997; Jakobovits et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 764: 525 35, 1995; Green et al., Nature Genet., 7: 13-21, 1994; Lonberg et al., Nature, 368: 856-859, 1994; Taylor et al., Int. Immun. 6: 579-591, 1994; 및 미국 특허 제5,877,397호에 추가로 기재되어 있다.
예를 들어, α5β1 인테그린에 결합하는 인간 항체는 항원 도전에 반응하여 특정 인간 항체를 생산하도록 조작된 전이유전자 동물로부터 얻어질 수 잇다. 예를 들어, 국제 특허 공보 WO 98/24893호는 인간 Ig 유전자좌를 갖는 전이유전자 동물을 개시하며, 동물은 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 비활성화로 인해 기능적 내인성 면역글로불린을 생산하지 않는다. 면역원에 대한 면역 반응을 장착할 수 있고, 항체가 일차 불변 및/또는 가변 영역을 갖고, 내인성 면역글로불린 코딩 유전자좌가 치환되거나 비활성화되는 전이유전자 비-영장류 포유동물 숙주가 또한 기재되었다. 예를 들어, 국제 특허 공보 WO 96/30498호는 포유동물에서 면역글로불린 유전자좌를 변형하기 위한, 예컨대 불변 또는 가변 영역의 전부 또는 일부를 치환하여, 변형된 항체 분자를 형성하기 위한 Cre/Lox 시스템의 용도를 개시한다. 예를 들어, 국제 특허 공보 WO 94/02602호는 비활성화된 내인성 Ig 유전자좌 및 기능적 인간 Ig 유전자좌를 갖는 비-인간 포유동물 숙주를 개시한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,939,598호는 마우스가 내인성 중쇄가 결여되고, 하나 이상의 이종발생 불변 영역을 포함하는 외인성 면역글로불린 유전자좌를 발현하는 전이유전자 마우스를 제조하는 방법을 개시한다. 전이유전자 동물, 예컨대 본원에 기재된 전이유전자 동물을 사용하여, 선택된 항원 분자에 대해 면역 반응이 생산될 수 있고, 항체 생산 세포는 동물로부터 제거되거나 인간-유래된 단클론 항체를 분비하는 하이브리도마를 생산하기 위해 사용될 수 있다. 면역화 프로토콜, 아쥬반트 등은 당업계에 알려져 있고, 예를 들어 국제 특허 공보 WO 96/33735호에 기재된 바와 같이 예를 들어, 전이유전자 마우스의 면역화에서 사용된다. 단클론 항체는 생물학적 활성을 억제하거나 중화시키는 능력 또는 대응하는 단백질의 생리학적 효과에 대해 시험될 수 있다.
본 발명은 인간 α5β1 인테그린을 포함한 α5β1 인테그린에 결합하는 인간화 항체를 제공한다. 비-인간 항체를 인간화하기 위한 다양한 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 인간화 항체는 비-인간인 공급원으로부터 그 내부로 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 이들 비-인간 아미노산 잔기는 보통 "수입" 잔기로 지칭되고, 이는 통상적으로 "수입" 가변 도메인으로부터 취해진다. α5β1 인테그린에 결합하는 인간화 항체는 통상의 기술자에게 알려진 기술을 사용하여 생산될 수 있다(예를 들어, Zhang et al., Molecular Immunology, 42(12): 1445-1451, 2005; Hwang et al., Methods, 36(1): 35-42, 2005; Dall'Acqua et al., Methods, 36(1): 43-60, 2005; Clark, Immunology Today, 21(8): 397-402, 2000, 및 미국 특허 제6,180,370호; 제6,054,927호; 제5,869,619호; 제5,861,155호; 제5,712,120호; 및 제4,816,567호).
일부 경우에, 인간화 항체는 부모 비-인간 항체(예를 들어, 설치류)의 6 개의 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 서열이 인간 항체 프레임워크 상에 이식되는 CDR 이식에 의해 구축된다. 예를 들어, Padlan et al. (FASEB J. 9:133-139, 1995)은 CDR에서 잔기 중 약 3분의 1만이 실제로 항원에 접촉한다는 것을 결정하였으며, 이들을 "특이성 결정 잔기", 또는 SDR로 지칭하였다. SDR 이식의 기술에서, SDR 잔기만이 인간 항체 프레임워크 상에 이식된다(예를 들어, Kashmiri et al., Methods 36: 25-34, 2005 참고).
인간화 항체를 제조하는데 사용될 경쇄 및 중쇄 둘 다의 인간 가변 도메인의 선택은 항원성을 감소시키기 위해 중요할 수 있다. 예를 들어, 소위 "최적(best-fit)" 방법에 따르면, 비-인간(예를 들어, 설치류) 항체의 가변 도메인의 서열은 알려진 인간 가변-도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 설치류의 것과 가장 근접한 인간 서열은 인간화 항체에 대한 인간 프레임워크로서 선택될 수 있다(예를 들어, Sims et al. (1993) J. Immunol. 151:2296; Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901 참고). 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정 하위그룹의 모든 인간 항체의 컨센서스 서열로부터 유래된 특정 프레임워크를 사용한다. 동일한 프레임워크는 몇몇 상이한 인간화 항체에 대해 사용될 수 있다(예를 들어, Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285; Presta et al. (1993) J. Immunol., 151:2623 참고). 일부 경우에, 프레임워크는 가장 풍부한 인간 서브클래스, VL6 하위그룹 I(VL6I) 및 VH 하위그룹 III(VHIII)의 컨센서스 서열로부터 유래된다. 다른 방법에서, 인간 생식계열 유전자가 프레임워크 영역의 공급원에서 사용된다.
초인간화(Superhumanization)로 지칭되는 CDR의 비교를 기초로 하는 대안적 패러다임에서, FR 상동성은 무관하다. 방법은 비-인간 서열과 기능적 인간 생식계열 유전자 레퍼토리의 비교로 구성된다. 뮤린 서열과 동일하거나 근접하게 관련된 표준 구조를 코딩하는 유전자가 그 다음에 선택된다. 그 다음에, 비-인간 항체와 표준 구조를 공유하는 유전자 내에서, CDR 내에 최고 상동성을 갖는 것이 FR 공여체로서 선택된다. 최종적으로, 비-인간 CDR이 이들 FR 상에 이식된다(예를 들어, Tan et al., J. Immunol. 169: 1119-1125, 2002 참고).
항체가 항원에 대한 이들의 친화도 및 다른 호의적인 생물학적 특성이 유지된 채로 인간화되는 것이 추가로 일반적으로 바람직하다. 이 목적을 달성하기 위해, 일 방법에 따르면, 인간화 항체는 부모 및 인간화 서열의 3-차원 모델을 사용한 부모 서열 및 다양한 개념의 인간화 생산물의 분석의 과정에 의해 제조된다. 3-차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 이용가능하고 통상의 기술자에게 친숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3-차원 입체구조를 예시하고 나타내는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들은 예를 들어, WAM(Whitelegg and Rees, 단백질 Eng. 13: 819-824, 2000), Modeller(Sali and Blundell, J. Mol. Biol. 234: 779-815, 1993), 및 Swiss PDB Viewer(Guex and Peitsch, Electrophoresis 18: 2714-2713, 1997)를 포함한다. 이들 디스플레이의 검토는 후보 면역글로불린 서열의 작용에서 잔기의 가능한 역할의 분석, 예를 들어 이의 항원에 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이 방식에서, FR 잔기는 소망하는 항체 특징, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 수용체 및 수입 서열로부터 선택되고 조합될 수 있다. 일반적으로, 초가변 영역 잔기는 항원 결합에 영향을 주는데 직접적이고 대부분 실질적으로 관련된다.
항체 인간화를 위한 다른 방법은 인간 스트링 함량(Human String Content)(HSC)으로 지칭되는 항체 인간성의 측정을 기초로 한다. 이 방법은 마우스 서열을 인간 생식계열 유전자의 레퍼토리와 비교하고 차이는 HSC로서 스코어링된다. 표적 서열은 그 다음에 다중 광범위 인간화 변이체를 생성하기 위해 글로벌 신원 측정을 사용하기 보다는 이의 HSC를 최대화함으로써 인간화된다(예를 들어, Lazar et al., Mol. Immunol. 44: 1986-1998, 2007 참고).
상기 기재된 방법과 함께, 실증적 방법이 사용되어, 인간화 항체를 생성하고 선택할 수 있다. 이들 방법은 인간화 변이체의 대규모 라이브러리의 생성 및 풍부화 기술 또는 고출력 스크리능 기술을 사용한 최고 클론의 선택을 기초로 하는 것을 포함한다. 항체 변이체는 파지, 리보솜 및 효모 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있을 뿐 아니라, 세균 집락 스크리닝에 의해 단리될 수 있다(예를 들어, Hoogenboom, Nat. Biotechnol. 23: 1105-1116, 2005; Dufner et al., Trends Biotechnol. 24: 523-529, 2006; Feldhaus et al., Nat. Biotechnol. 21: 163-70, 2003; Schlapschy et al., Protein Eng. Des. Sel. 17: 847-60, 2004 참고).
FR 라이브러리 접근법에서, 잔기 변이체의 수집은 FR에서 특정 위치에 도입된 후, 이식된 CDR을 최고 지지하는 FR을 선택하기 위한 라이브러리의 선택이 이어진다. 치환될 잔기는 CDR 구조에 잠재적으로 기여하는 것으로 확인되거나 Baca et al. (J. Biol. Chem. 272: 10678-10684, 1997)에 의해 확인된 표적 잔기의 더욱 제한된 세트로부터의 "버니어(Vernier)" 잔기의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다(예를 들어, Foote and Winter, J. Mol. Biol. 224: 487-499, 1992 참고).
FR 셔플링에서, 전체 FR은 선택된 잔기 변이체의 조합 라이브러리를 생성하는 대신에, 비-인간 CDR과 조합된다(예를 들어, Dall'Acqua et al., Methods 36: 43-60, 2005 참고). 라이브러리는 2-단계 선택 과정, 제1 인간화 VL 후, VH에서 결합에 대해 스크리닝될 수 있다. 대안적으로, 1-단계 FR 셔플링 과정이 사용될 수 있다. 이러한 과정은 2-단계 스크리닝에 비해 더욱 효율적인 것으로 나타났으며, 이는 생성된 항체가 향상된 발현, 증가된 친화도 및 열 안정성을 포함한 개선된 생화학적 및 물리-화학적 특성을 나타냈기 때문이다(예를 들어, Damschroder et al., Mol. Immunol. 44: 3049-60, 2007).
"휴머니어링" 방법은 필수 최소 특이성 결정인자(MSD)의 실험적 확인을 기초로 하고 인간 FR의 라이브러리 내로의 비-인간 단편의 서열 치환 및 결합의 평가를 기초로 한다. 이는 비-인간 VH 및 VL 쇄의 CDR3의 영역으로 개시되고 VH 및 VL 둘 다의 CDR1 및 CDR2를 포함하여, 인간 FR의 비-인간 항체의 다른 영역을 점진적으로 치환한다. 이 방법론은 통상적으로 별개 인간 V-세그먼트 CDR을 갖는 다중 서브-클래스로부터의 항체의 에피토프 잔류 및 확인을 야기한다. 휴머니어링은 인간 생식계열 유전자 항체와 91-96% 상동인 항체의 단리를 허용한다. (예를 들어, Alfenito, Cambridge Healthtech Institute's Third Annual PEGS, The Protein Engineering Summit, 2007 참고)
"인간 조작" 방법은 항체의 아미노산 서열에 대한 특이적 변화를 제조함으로써 비-인간 항체 또는 항체 단편, 예컨대 마우스 또는 키메라 항체 또는 항체 단편을 변경하여, 원래 비-인간 항체의 바람직한 결합 특성을 함유하지만 인간에서 감소된 면역원성을 갖는 변형된 항체를 생산하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 기술은 비-인간(예를 들어, 마우스) 항체의 아미노산 잔기를 "저위험", "중간 위험", 또는 "고위험" 잔기로 분류하는 단계 포함한다. 분류는 치환이 생성된 항체의 폴딩에 영향을 주고/주거나 인간 잔기로 치환될 위험 대비 특정 치환을 생성하는 것의 예측된 이득(예를 들어, 인간에서 면역원성에 대한 것)을 평가하는 글로벌 위험/보상 계산을 사용하여 수행된다. 비-인간(예를 들어, 마우스) 항체 서열의 주어진 위치(예를 들어, 저위험 또는 중간 위험)에서 치환될 특정 인간 아미노산 잔기는 비-인간 항체의 가변 영역으로부터의 아미노산 서열을 특이적 또는 컨센서스 인간 항체 서열의 대응하는 영역과 정렬함으로써 선택될 수 있다. 비-인간 서열에서 저("Low") 및/또는 중간("Mod") 위험 위치의 아미노산 잔기는 정렬에 따라 인간 항체 서열에서 대응하는 잔기에 대해 치환될 수 있다. 인간 조작된 단백질을 제조하기 위한 기술은 Studnicka et al., Protein Engineering, 7: 805-814 (1994), 미국 특허 제5,766,886호, 제5,770,196호, 제5,821,123호, 및 제5,869,619호, 및 PCT 출원 공보 WO 93/11794호에 더욱 상세히 기재되어 있다.
A-15B08_Low, A-15B08_Low+Mod, A2-7A05_Low, A2-7A05_Low+Mod, C-14D12_Low 및 C-14D12_Low+Mod로 지정된 인간화 항체를 포함하여, 상기 언급된 인간 조작 방법을 기초로 하여 생성된 예시적 인간화 항체가 본원에 제공된다. 이들 인간화 항체의 다양한 넘버링 계획(예를 들어, Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT)에 따른 VH, VL, 및 CDR 서열은 도 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 및 2h에 나타나 있다.
더욱 구체적으로, A-15B08_Low로 지정된 항체는 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따른 A-15B08_Low의 6 개의 CDR 서열은 도 2c 및 2d에 나타나 있다.
A-15B08_Low+Mod로 지정된 항체는 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따른 A-15B08_Low+Mod의 6 개의 CDR 서열은 도 2c 및 2d에 나타나 있다.
A2-7A05_Low로 지정된 항체는 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따른 A2-7A05_Low의 6 개의 CDR 서열은 도 2e 및 2f에 나타나 있다.
A2-7A05_Low+Mod로 지정된 항체는 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따른 A2-7A05_Low+Mod의 6 개의 CDR 서열은 도 2e 및 2f에 나타나 있다.
C-14D12_Low로 지정된 항체는 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따른 C-14D12_Low의 6 개의 CDR 서열은 도 2g 및 2h에 나타나 있다.
C-14D12_Low+Mod로 지정된 항체는 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT에 따른 C-14D12_Low+Mod의 6 개의 CDR 서열은 도 2g 및 2h에 나타나 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 도 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 및 2h에 나타낸 바와 같은 A-15B08_Low, A-15B08_Low+Mod, A2-7A05_Low, A2-7A05_Low+Mod, C-14D12_Low 및 C-14D12_Low+Mod로부터의 하나 이상의 CDR 서열(들)을 포함하는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, α5β1 인테그린, 예를 들어 인간 α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편)를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Chothia 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Contact 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 IMGT에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT로부터 선택되는 2 개 이상의 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Chothia 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Contact 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 IMGT에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT로부터 선택되는 2 개 이상의 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Chothia 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Contact 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 IMGT에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT로부터 선택되는 2 개 이상의 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Chothia 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Contact 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 IMGT에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT로부터 선택되는 2 개 이상의 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Chothia 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Contact 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 IMGT에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT로부터 선택되는 2 개 이상의 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 α5β1 인테그린 결합제는 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Chothia 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Contact 넘버링에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 IMGT에 따른다. 일부 실시양태에서, CDR은 Kabat, AbM, Chothia, Contact, 및 IMGT로부터 선택되는 2 개 이상의 넘버링 체계의 조합에 따른다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 136과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 137과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고, α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 항체 또는 이의 단편의 결합은 유지된다(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 유지됨).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 138과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 139와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고, α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 항체 또는 이의 단편의 결합은 유지된다(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 유지됨).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 140과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 141과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고, α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 항체 또는 이의 단편의 결합은 유지된다(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 유지됨).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 142와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 143과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고, α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 항체 또는 이의 단편의 결합은 유지된다(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 유지됨).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 144와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 145와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고, α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 항체 또는 이의 단편의 결합은 유지된다(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 유지됨).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 146과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 147과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고, α5β1 인테그린(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린)에 대한 항체 또는 이의 단편의 결합은 유지된다(예를 들어, 실질적으로, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 유지됨).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편은 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제는 비-항체 단백질 스캐폴드를 포함한다. 이러한 비-항체 단백질 스캐폴드의 비-제한적인 예는 피브로넥틴 스캐폴드, 안티칼린, 애드넥틴, 어피바디, DARPin, 피노머, 아피틴, 아필린, 아비머, 시스테인-풍부 노틴 펩티드, 또는 조작된 쿠니츠-형(Kunitz-type) 억제제를 포함한다. 이러한 비-항체 단백질 스캐폴드를 생성하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이 중 어느 하나가 사용되어, 비-항체 단백질 스캐폴드를 포함하는 α5β1 인테그린 결합제를 생성할 수 있다(예를 들어, Simeon and Chen, Protein Cell, 9(1):3-14 (2018); Yang et al., Annu Rev Anal Chem (Palo Alto Calif). 10(1):293-320 (2017) 참고).
또한, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제, 및 이의 단편을 생성하기 위한 물질이 제공된다. 예를 들어, 단리된 세포(예를 들어, 하이브리도마, 형질전환되거나 형질주입된 세포)는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체 또는 항체 단편)를 생산할 수 있다. 이와 관련하여, 세포(예를 들어, 단리된 세포)는 각각 A-15B08, A2-3B06, A2-5D10, A2-7A05, A2-7F01, 또는 C-14D12AB1에 대해 표 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6에 나타낸 바와 같거나, A-15B08-T62A, A-15B08_Low, A-15B08_Low+Mod, A2-7A05_Low, A2-7A05_Low+Mod, C-14D12_Low 및 C-14D12_Low+Mod에 대해 도 2c-2h에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 단편을 생산할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체 또는 항체 단편)를 코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 단리된 및/또는 재조합 폴리뉴클레오티드이다. 다양한 양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 항체 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 항체 경쇄 가변 영역(VL)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, VH 및 VL은 표 1에 나타낸 바와 같은 CDR, 표 2에 나타낸 바와 같은 CDR, 표 3에 나타낸 바와 같은 CDR, 표 4에 나타낸 바와 같은 CDR, 표 5에 나타낸 바와 같은 CDR, 표 6에 나타낸 바와 같은 CDR, 또는 도 2c-2h에 나타낸 바와 같은 CDR과 동일한 CDR(Kabat 및/또는 Chothia, AbM, Contact, 또는 IMGT에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 벡터(예를 들어, 발현 벡터)는 적합한 숙주 세포에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 발현을 위해 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이러한 벡터는 예를 들어, 숙주 세포에서 폴리뉴클레오티드를 증폭시켜, 이의 유용한 정량을 생성하고, 재조합 기술을 사용하여 결합제, 예컨대 항체 또는 항체 단편을 발현하기 위해 유용하다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 벡터는 항체 서열을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드가 발현 제어 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결되는 발현 벡터이다. 자가 복제 재조합 발현 구축물, 예컨대 α5β1 인테그린에 결합하는 항체 서열을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 플라스미드 및 바이러스 DNA 벡터가 구체적으로 고려된다. 발현 제어 DNA 서열은 프로모터, 인핸서, 및 작동자를 포함하고, 일반적으로 발현 구축물(예를 들어, 발현 벡터)이 이용될 발현 시스템을 기초로 하여 선택된다. 프로모터 및 인핸서 서열은 일반적으로 유전자 발현을 증가시키는 능력에 대해 선택되는 한편, 작동자 서열은 일반적으로 유전자 발현을 조절하는 능력에 대해 선택된다. 발현 구축물(예를 들어, 발현 벡터)은 또한 구축물을 보유하는 숙주 세포의 확인을 허용하는 하나 이상의 선택가능 마커를 코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 발현 구축물(예를 들어, 발현 벡터)은 또한 숙주 세포에서 상동 재조합을 용이하게 하고, 바람직하게는 촉진하는 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 발현 구축물(예를 들어, 발현 벡터)은 또한 숙주 세포에서의 복제를 위해 필요한 서열을 포함할 수 있다.
예시적 발현 제어 서열은 예를 들어, 포유동물 세포에서의 발현을 위해 거대세포바이러스 프로모터/인핸서(Lehner et al., J. Clin. Microbiol., 29: 2494-2502, 1991; Boshart et al., Cell, 41: 521-530, 1985); 라우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus) 프로모터(Davis et al., Hum. Gene Ther., 4: 151, 1993); Tie 프로모터(Korhonen et al., Blood, 86(5): 1828-1835, 1995); 유인원 바이러스 40 프로모터; DRA(선종에서 하향 조절됨; Alrefai et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 293: G923-G934, 2007); MCT1(모노카복실레이트 수송체 1; Cuff et al., Am. J. Physiol. Gastrointet. Liver Physiol., G977-G979. 2005); 및 Math1(마우스 무조 동족체 1; Shroyer et al., Gastroenterology, 132: 2477-2478, 2007)을 포함한 프로모터/인핸서 서열을 포함하고, 프로모터는 폴리펩티드 코딩 서열의 상부(예를 들어, 5')에 작동가능하게 연결된다. 다른 변형에서, 프로모터는 상피-특이적 프로모터 또는 내피-특이적 프로모터이다. 폴리뉴클레오티드는 또한 선택적으로 폴리펩티드 코딩 서열의 하부(예를 들어, 3')에 작동가능하게 연결된 적합한 폴리아데닐화 서열(예를 들어, SV40 또는 인간 성장 호르몬 유전자 폴리아데닐화 서열)을 포함할 수 있다.
소망하는 경우, 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 또한 선택적으로 폴리펩티드 서열과 프레임내 융합된 분비 신호 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 분비 신호 펩티드는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 발현하는 세포에 의한 항체 폴리펩티드의 분비를 지시하고, 분비된 폴리펩티드로부터 세포에 의해 절단된다. 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 추가로 선택적으로 의도된 기능만이 벡터의 대규모 생산을 용이하게 하는 것인 서열을 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 다양한 트랜스유전자에 대해 문헌에 기재된 절차를 사용하여 유전자 요법에 대한 폴리뉴클레오티드를 제조하고 투여할 수 있다. 예를 들어, Isner et al., Circulation, 91: 2687-2692, 1995; 및 Isner et al., Human Gene Therapy, 7: 989-1011, 1996을 참고한다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포에 의한 흡수 및 항체 또는 이의 단편(및/또는 임의의 다른 펩티드)의 발현을 용이하게 하기 위해 추가 서열을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 "네이키드" 트랜스유전자(예를 들어, 형질주입을 용이하게 하기 위한 바이러스, 리포솜, 또는 다른 벡터가 없는 트랜스유전자)가 이용된다.
임의의 적합한 벡터가 사용되어, 숙주 내로 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 도입할 수 있다. 기재된 예시적 벡터는, 비제한적으로, 렌티바이러스 벡터(예를 들어, Kim et al., J. Virol., 72(1): 811-816, 1998; Kingsman & Johnson, Scrip Magazine, October, 1998, pp. 43-46 참고); 파르보바이러스 벡터, 예컨대 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터(미국 특허 제5,474,935l호; 제5,139,941호; 제5,622,856호; 제5,658,776호; 제5,773,289호; 제5,789,390호; 제5,834,441호; 제5,863,541호; 제5,851,521호; 제5,252,479호; Gnatenko et al., J. Invest. Med., 45: 87-98, 1997); 아데노바이러스(AV) 벡터(예를 들어, 미국 특허 제5,792,453호; 제5,824,544호; 제5,707,618호; 제5,693,509호; 제5,670,488호; 제5,585,362호; Quantin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 2581-2584, 1992; Stratford Perricaudet et al., J. Clin. Invest., 90: 626-630, 1992; 및 Rosenfeld et al., Cell, 68: 143-155, 1992); 아데노바이러스 아데노-연관 바이러스 키메라(미국 특허 제5,856,152호) 또는 백시니아 바이러스 또는 헤르페스바이러스 벡터(미국 특허 제5,879,934호; 제5,849,571호; 제5,830,727호; 제5,661,033호; 제5,328,688호); 리포펙틴 매개된 유전자 전달(BRL); 리포솜 벡터(미국 특허 제5,631,237호); 및 이의 조합을 포함하는 복제 결핍 레트로바이러스 벡터를 포함한다. 이들 발현 벡터 중 임의의 것은 예를 들어, Sambrook et al., Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 2d edition, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989), 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1994)에 기재된 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 선택적으로, 바이러스 벡터는 예를 들어, 바이러스 복제를 위해 요구되는 선택 유전자를 결실시키거나 방해함으로써 복제-결핍이 된다.
고려되는 다른 비-바이러스 전달 메커니즘은 칼슘 포스페이트 침전(Graham and Van Der Eb, Virology, 52: 456-467, 1973; Chen and Okayama, Mol. Cell Biol., 7: 2745-2752, 1987; Rippe et al., Mol. Cell Biol., 10: 689-695, 1990) DEAE-덱스트란(Gopal, Mol. Cell Biol., 5: 1188-1190, 1985), 전기천공(Tur-Kaspa et al., Mol. Cell Biol., 6: 716-718, 1986; Potter et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81: 7161-7165, 1984), 직접 미량주사(Harland and Weintraub, J. Cell Biol., 101: 1094-1099, 1985), DNA-로딩된 리포솜(Nicolau and Sene, Biochim. Biophys. Acta, 721: 185-190, 1982; Fraley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76: 3348-3352, 1979; Felgner, Sci Am., 276(6): 102-6, 1997; Felgner, Hum Gene Ther., 7(15): 1791-3, 1996), 세포 음파처리(Fechheimer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 8463-8467, 1987), 고속 미세발사체를 사용한 유전자 충격(Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 87: 9568-9572, 1990), 및 수용체-매개된 형질주입(Wu and Wu, J. Biol. Chem., 262: 4429-4432, 1987; Wu and Wu, Biochemistry, 27: 887-892, 1988; Wu and Wu, Adv. Drug Delivery Rev., 12: 159-167, 1993)을 포함한다.
발현 벡터(또는 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편)는 리포솜에 포획될 수 있다. 예를 들어, Ghosh and Bachhawat, In: Liver diseases, targeted diagnosis and therapy using specific receptors and ligands, Wu G, Wu C ed., New York: Marcel Dekker, pp. 87-104 (1991); Radler et al., Science, 275(5301): 810-814, 1997을 참고한다. 또한, "리포펙션" 기술을 포함한 다양한 상업적 접근법이 고려된다. 일부 실시양태에서, 리포솜은 혈액응집 바이러스(HVJ)와 복합체화될 수 있다. 이는 세포 막과의 융합을 용이하게 하고 리포솜-캡슐화된 DNA의 세포 진입을 촉진하는 것으로 나타났다(예를 들어, Kaneda et al., Science, 243: 375-378, 1989 참고). 일부 실시양태에서, 리포솜은 핵 비히스톤 염색체 단백질(HMG-1)과 복합체화되거나 이와 함께 이용된다(예를 들어, Kato et al., J. Biol. Chem., 266: 3361-3364, 1991 참고). 일부 실시양태에서, 리포솜은 HVJ 및 HMG-1 둘 다와 복합체화되거나 이와 함께 이용된다. 이러한 발현 구축물은 시험관내 및 생체내 핵산의 전달 및 발현에서 성공적으로 이용되었다. 일부 실시양태에서, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 리포솜에 포함되어, 이들의 표면 상에 α5β1 인테그린을 발현하는 세포(예컨대, 종양 세포)에 대해 리포솜을 표적화한다.
세포는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 하나 이상의 벡터를 포함할 수 있으며, 예를 들어 세포는 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드, 또는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 하나 이상의 벡터로 형질전환되거나 형질주입된다. 일부 실시양태에서, 세포는 A-15B08의 CDR(예를 들어, 표 1 참고)과 적어도 75% 동일성(예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%)을 갖는 6 개의 CDR을 포함한 하나 이상을 함유하는 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 발현하고 생산한다. 일부 실시양태에서, 세포는 A2-3B06의 것과 동일한 CDR(예를 들어, 표 2 참고)을 포함하는 VH 및 VL을 함유하는 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 발현하고 생산한다. 일부 실시양태에서, 세포는 A2-5D10의 것과 동일한 CDR(예를 들어, 표 3 참고)을 포함하는 VH 및 VL을 함유하는 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 발현하고 생산한다. 일부 실시양태에서, 세포는 A2-7A05의 것과 동일한 CDR(예를 들어, 표 4 참고)을 포함하는 VH 및 VL을 함유하는 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 발현하고 생산한다. 일부 실시양태에서, 세포는 A2-7F01의 것과 동일한 CDR(예를 들어, 표 5 참고)을 포함하는 VH 및 VL을 함유하는 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 발현하고 생산한다. 일부 실시양태에서, 세포는 C-14D12의 것과 동일한 CDR(예를 들어, 표 6 참고)을 포함하는 VH 및 VL을 함유하는 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 발현하고 생산한다. 세포는 원핵생물 세포, 예컨대 대장균(Escherichia coli)(예를 들어, Pluckthun et al., Methods Enzymol., 178: 497-515, 1989 참고), 또는 진핵생물 세포, 예컨대 동물 세포(예를 들어, 골수종 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 하이브리도마 세포), 효모(예를 들어, 사카로미세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae)), 또는 식물 세포(예를 들어, 담배, 옥수수, 대두, 또는 쌀 세포)일 수 있다. 포유동물 숙주 세포의 사용은 재조합 발현 생산물에 최적의 생물학적 활성을 부여하기 위해 바람직할 수 있는 번역 변형(예를 들어, 글리코실화, 절단, 지질화, 및 인산화)을 제공할 수 있다. 유사하게는, 폴리펩티드(예를 들어, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제, 예컨대 항체)는 글리코실화되거나 비-글리코실화될 수 있고/있거나 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 하나 이상의 수용성 중합체 부착을 포함하도록 공유결합으로 변형되었다.
숙주 세포 내로 DNA 또는 RNA를 도입하기 위한 방법은 잘 알려져 있으며 형질전환, 형질주입, 전기천공, 핵 주입, 또는 담체, 예컨대 리포솜, 미셀, 유령 세포, 및 원형질체와의 융합을 포함한다. 이러한 숙주 세포는 폴리뉴클레오티드를 증폭하고 또한 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드를 발현하기 위해 유용하다. 이와 관련하여, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 생산을 위한 과정은 숙주 세포를 배양하는 단계 및 α5β1 인테그린 결합제를 단리시키는 단계를 포함할 수 있다. 세포 내로 네이키드 DNA 발현 구축물을 전달하는 것은 입자 충격을 사용하여 달성될 수 있으며, 이는 DNA 코팅된 미세발사체를 고속으로 가속하여, 이들이 세포 막을 뚫고 세포를 사멸시키지 않으면서 세포에 진입하게 하는 능력에 의존한다(예를 들어, Klein et al., Nature, 327: 70-73, 1987 참고). 작은 입자를 가속하기 위한 몇몇 장치가 개발되었다. 이러한 장치 중 하나는 전류를 생성하기 위해 높은 전압 방전에 의존하며, 이는 결국 추진력을 제공한다(예를 들어, Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 87: 9568-9572, 1990 참고). 사용된 미세발사체는 생물학적 불활성 물질, 예컨대 텅스텐 또는 금 비드로 구성되었다. 숙주 세포는 단리되고/되거나 정제될 수 있다. 숙주 세포는 또한 생체내에서 폴리펩티드의 일시적 또는 영구적 발현을 야기하기 위해 시험관내에서 형질전환된 세포일 수 있다. 숙주 세포는 또한 예를 들어, 치료 목적을 위해 생체내에서 폴리펩티드를 생산하기 위해 생체외에서 형질전환되고 형질전환 후 도입된 단리된 세포일 수 있다. 숙주 세포의 정의는 전이유전자 인간을 명확하게 배제한다.
폴리뉴클레오티드로부터 항체를 생산하기 위한 다양한 방법이 일반적으로 잘 알려져 있다. 예를 들어, 기본 분자 생물학 절차가 Maniatis et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1989에 의해 기재된다(또한, Maniatis et al, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 2001 참고). 또한, 수많은 간행물은 DNA의 조작, 발현 벡터의 생성, 및 적절한 세포의 형질전환 및 배양에 의한 항체의 제조에 적합한 기술을 기재한다(예를 들어, Mountain and Adair, Chapter 1 in Biotechnology and Genetic Engineering Reviews, Tombs ed., Intercept, Andover, UK, 1992); 및 Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel ed., Wiley Interscience, New York, 1999 참고).
인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 임의의 적합한 방법을 사용하여 생산되고, 예를 들어 상기 기재된 것을 포함하여, 면역화된 동물로부터 단리되거나, 재조합적으로 또는 합성적으로 생성되거나, 유전자 조작된다. 항체로부터 유래된 항체 단편은 예를 들어, 항체의 단백질 가수분해에 의해 얻어진다. 예를 들어, 전체 항체의 파파인 또는 펩신 소화는 F(ab')2로 지칭되는 5S 단편 또는 각각 2 개 1가 Fab 단편 및 Fc 단편을 산출한다. F(ab)2는 티올 환원제를 사용하여 추가로 절단되어, 3.5S Fab 1가 단편을 생산할 수 있다. 항체 단편을 생성하는 방법은 예를 들어, Edelman et al., Methods in Enzymology, 1: 422 Academic Press (1967); Nisonoff et al., Arch. Biochem. Biophys., 89: 230-244, 1960; Porter, Biochem. J., 73: 119-127, 1959; U.S. Patent No. 4,331,647; and by Andrews, S.M. and Titus, J.A. in Current Protocols in Immunology (Coligan et al., eds), John Wiley & Sons, New York (2003), pages 2.8.1 2.8.10 and 2.10A.1 2.10A.5에 추가로 기재되어 있다.
인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 유전자 조작될 수 있다. 예를 들어, 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 예를 들어, 재조합 DNA 조작 기술에 의해 생성된 가변 영역 또는 가변 도메인을 포함한다. 이와 관련하여, 가변 영역은 선택적으로 항체의 아미노산 서열에서 삽입, 결실, 또는 변화에 의해 변형되어, 상기 기재된 것을 포함한 관심 항체를 생산한다. 표 1-6에 열거된 바와 같은 CDR을 포함한 관심 상보성 결정 영역(CDR)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, 주형으로서 항체 생산 세포의 mRNA를 사용하여 가변 영역을 합성하기 위해 중합효소 연쇄 반응을 사용함으로써 제조된다(예를 들어, Courtenay Luck, "Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al. (eds.), page 166 (Cambridge University Press 1995); Ward et al., "Genetic Manipulation and Expression of Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., (eds.), page 137 (Wiley Liss, Inc. 1995); 및 Larrick et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 2: 106-110, 1991 참고). 최근 항체 조작 기술은 적어도 하나의 CDR 및 선택적으로 제1 항체로부터의 하나 이상의 프레임워크 아미노산 및 제2 항체로부터의 나머지 가변 영역 도메인을 함유하는 조작된 가변 영역 도메인의 구축을 허용한다. 이러한 기술은 예를 들어, 항체를 인간화하거나 결합 표적에 대한 이의 친화도를 개선하기 위해 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄 가변 쇄의 CDR이 인간 가변 도메인 내로 전달되는 항체이다. 불변 영역은 존재할 필요는 없지만, 이들이 있는 경우, 이들은 선택적으로 인간 면역글로불린 불변 영역과 실질적으로 동일하며, 예를 들어 일부 실시양태에서, 적어도 약 85-90%, 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일하다. 따라서, 일부 예에서, 가능하게는 CDR을 제외하고 인간화 면역글로불린의 모든 부분은 천연 인간 면역글로불린 서열의 대응하는 부분과 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 인간화 항체는 숙주 항체의 초가변 영역 잔기가 비-인간 종(공여체 항체), 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 또는 소망하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 비-인간 영장류로부터의 초가변 영역 잔기에 의해 치환되는 인간 면역글로불린(예를 들어, 숙주 항체)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 포함하여 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하거나, 예방하거나, 완화하는 조성물 및 방법에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 대상체는 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 및 병태로 진단된다. α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애, 및 병태는, 비제한적으로, 암(예를 들어, α5β1 인테그린을 발현하거나 과잉발현하는 종양 세포와 연관되거나 이를 특징으로 하는 암), 혈관신생-매개된 질환(예를 들어, 비정상적 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질환), 및 염증성 질환(예를 들어, MS 및 ALS를 포함한 신경염증성 질환)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 이의 단편 또는 본원에 기재된 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양을 치료하기 위한 방법을 기재한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 이의 단편 또는 본원에 기재된 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양과 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법을 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 이의 단편 또는 본원에 기재된 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체(예를 들어, 종양을 가짐)에서 (i) 혈관신생-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하거나 (ii) 혈관신생을 억제하기 위한 방법을 기재한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 혈관신생-매개된 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 이의 단편 또는 본원에 기재된 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈관신생-매개된 질환, 장애, 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법을 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 이의 단편 또는 본원에 기재된 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신경염증성 질환, 장애, 또는 병태(예를 들어, MS, ALS)를 포함한 염증성 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위한 방법을 기재한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 신경염증성 질환, 장애, 또는 병태(예를 들어, MS, ALS)를 포함한 염증성 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 이의 단편 또는 본원에 기재된 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 신경염증성 질환, 장애, 또는 병태(예를 들어, MS, ALS)를 포함한 염증성 질환과 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법을 기재한다.
상기 기재된 방법의 대상체는 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 이의 단편 또는 본원에 기재된 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 약학 조성물과 조합하여 본원에 기재된 하나 이상의 치료제를 투여받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체는, 비제한적으로, 예를 들어 Kabat et al. (1991) Sequences of proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242에 기재된 바와 같이, 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는 인간 항체이다. 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 바람직하게는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는 예를 들어, 항체의 활성을 향상시키기 위해 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있지만, 다른 종으로부터 유래된 CDR(예를 들어, 인간 가변 프레임워크 영역 내에 위치한 마우스 CDR)은 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 세포 배양액에서 종양 세포에 결합하고 이를 사멸시킨다. 이러한 세포 배양액은 α5β1 인테그린을 발현하거나 과잉발현하는 종양 세포를 포함할 수 있다. 종양 세포는, 비제한적으로, 유방암 세포, 방광암 세포, 흑색종 세포, 전립선암 세포, 중피종 세포, 폐암 세포, 고환암 세포, 갑상선암 세포, 편평 세포 암종 세포, 교모세포종 세포, 신경모세포종 세포, 자궁암 세포, 대장암 세포, 위암 세포, 방광암 세포, 및 췌장암 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 대상체(예를 들어, 종양을 가짐)에서 비정상적 혈관신생을 억제하는 방법을 기재한다. 예를 들어, 방법은 비정상적 혈관신생을 억제하기 위해 효과적인 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 본원에 기재된 인간 α5β1 인테그린 결합제의 양을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 인간 α5β1 인테그린에 대해 항체 A-15B08, 항체 A2-3B06, 항체 A2-5D10, 항체 A2-7A05, 항체 A2-7F01, 및/또는 항체 C-14D12AB1(예를 들어, 표 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6의 CDR 및 VH/VL 참고)과 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 항체 A-15B08, 항체 A2-3B06, 항체 A2-5D10, 항체 A2-7A05, 항체 A2-7F01, 및/또는 항체 C-14D12(예를 들어, 표 1, 2, 3, 4, 5, 및/또는 6의 CDR 및 VH/VL 참고)에 의해 인식된 α5β1 인테그린의 영역에 결합하는 α5β1 인테그린 결합제를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 투여하여, 비정상적 혈관신생의 억제를 야기하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 결합제(예를 들어, 항체), 폴리뉴클레오티드, 벡터, 및/또는 세포는 생체내에서 비정상적 혈관신생을 억제하는 방법에서(예를 들어, 대상체에서 암을 치료하는 방법에서) 사용될 수 있다.
대상체에서 종양 성장을 조절(예를 들어, 억제, 감소, 예방)하는 방법이 또한 제공된다. 예를 들어, 방법은 대상체에서 종양 성장을 조절하기 위해 효과적인 양으로 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. "종양"은 악성 또는 양성인 임의의 신생물 세포 성장 또는 증식, 및 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어 "암" 및 "암성"은 통상적으로 비조절된 또는 비정상적 세포 성장이 특징이고, 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병을 포함한 모든 악성 신생물을 포함하는 포유동물에서의 생리학적 병태를 지칭하거나 기재한다. 암의 예는, 비제한적으로, 유방암(전이성 유방암을 포함함), 자궁경부암, 결장암, 대장암(전이성 대장암을 포함함), 폐암(비-소세포 폐암을 포함함), 섬유육종, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkins lymphoma)(NHL), 만성 림프구성 백혈병, 방광암, 췌장암, 신세포 암, 비장암, 호르몬 불응성 전립선암을 포함한 전립선암, 간암, 두경부암, 위암, 방광암, 흑색종, 난소암, 중피종, 연조직암, 위장관 기질 종양, 교모세포종 다형 및 다발성 골수종을 포함한다. 또한, 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 암 치료, 예방, 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제를 투여함으로써 암을 치료하거나, 예방하거나, 개선하는 방법이 제공된다. 또한, 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 암의 하나 이상의 증상 치료, 예방, 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제를 투여함으로써 암의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 개선하는 방법이 제공된다.
비정상적 혈관신생을 "억제하는 것"은 100% 억제를 요구하지 않는다. 종양 성장 및/또는 전이를 감소시키는 임의의 억제가 고려된다. 유사하게는, 종양 성장을 "조절하는 것"은 종양의 크기를 감소시키는 것, 종양 성장을 늦추는 것, 또는 기존의 종양의 크기에서의 증가를 억제하는 것을 지칭한다. 종양의 완전 폐지는 요구되지 않으며; 종양 크기에서의 임의의 감소 또는 종양 성장의 늦춤은 대상체에서 유익한 생물학적 효과를 구성한다. 이와 관련하여, 종양 세포 제거는 예를 들어, 방법의 부재 하에(예를 들어, 방법의 약제에 노출되지 않는 생물학적-매칭된 대조군 대상체 또는 표본에서) 관찰된 제거의 수준과 비교하여 적어도 약 5%, 적어도 약 10% 또는 적어도 약 20% 향상될 수 있다. 효과는 예를 들어, 종양 크기 또는 종양 전이에서의 감소, 종양 마커의 수준의 감소 또는 유지, 또는 종양 세포 집단의 감소 또는 유지에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, 종양 세포의 제거는 예를 들어, 방법의 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 부재 하에 종양 세포의 제거와 비교하여 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 이상(약 100%) 향상된다.
특정 대상체에 대한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 특정 투여 식이요법은 부분적으로 사용되는 약제, 투여되는 약제의 양, 투여의 경로, 및 임의의 부작용의 원인 및 정도에 의존할 것이다. 대상체(예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에 투여되는 약제(예를 들어, 항체)의 양은 타당한 시간 프레임에 걸쳐 소망하는 반응을 야기하기에 충분해야 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 대상체에 투여되는 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 약학 조성물의 양은 유효량이다. 일부 실시양태에서, 대상체에 투여되는 본원에 기재된 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체) 또는 약학 조성물의 양은 치료적 유효량이다. 일부 양태에서, 방법은 예를 들어, 약 0.1 ㎍/kg 내지 최대 약 100 mg/kg 이상을 투여하는 것을 포함한다. 일부 병태 또는 질환 상태는 연장된 치료를 요구하며, 이는 다중 투여에 걸쳐 인간 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 포함한 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)의 용량을 투여하는 것을 수반할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.
α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)를 포함하는 조성물을 투여하는 적합한 경로는 당업계에 잘 알려져 있다. 하나 초과의 경로가 사용되어, 약제(예를 들어, 항체)를 투여할 수 있지만, 특정 경로는 다른 경로에 비해 더욱 즉각적이고 더욱 효과적인 반응을 제공할 수 있다. 상황에 따라, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함하는 조성물은 체강 내에 적용되거나 주입되고/되거나, 피부 또는 점막을 통해 흡수되고/되거나, 삼켜지고/지거나, 흡입되고/되거나, 순환 내로 도입된다. 예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 뇌내(실질내), 뇌실내, 근육내, 안구내, 동맥내, 문맥내, 병변내, 골수내, 척수강내, 심실내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국부, 설하, 요도, 질, 또는 직장 수단에 의한 주사를 통해, 서방성 시스템에 의해, 또는 이식 장치에 의해 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함하는 조성물을 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 소망하는 경우, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제는 관심 영역에 공급하는 동맥내 또는 정맥내 투여를 통해, 예를 들어 간에 대한 전달을 위해 간 동맥을 통해 지역적으로 투여된다. 대안적으로, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제는 결합제가 흡수되거나 캡슐화된 막, 스펀지, 또는 다른 적절한 물질의 이식을 통해 국소로 투여된다. 이식 장치가 사용되는 경우, 장치는 일 양태에서, 임의의 적합한 조직 또는 기관 내로 이식되고, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제의 전달은 예를 들어, 확산, 지효성 볼루스, 또는 연속 투여를 통한다. 다른 양태에서, α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 종양 절제 또는 다른 수술 절차 동안 노출된 조직에 직접적으로 투여된다.
본 발명은 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제 및 담체(예를 들어, 약학적 허용 담체)를 포함하는 조성물, 예컨대 약학 조성물을 제공한다. 이용되는 특정 담체는 화학-물리학적 고려사항, 예컨대 가용성 및 결합제 또는 공동-요법과의 반응성의 결여, 및 투여의 경로에 의존할 수 있다. 약학적 허용 담체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이의 예는 본원에 기재된다. 주사 용도에 적합한 예시적 약학 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 주사가능 제형은 예를 들어, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia. Pa., Banker and Chalmers. eds., pages 238-250 (1982), 및 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986))에 추가로 기재된다. α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제를 포함하는 약학 조성물은 일 양태에서, 이러한 조성물의 사용에 관한 설명서를 제공하는 패키징 재료와 함께 용기 내에 위치한다. 일반적으로, 이러한 설명서는 시약 농도뿐 아니라, 일부 실시양태에서 약학 조성물을 재구성하기 위해 필요할 수 있는 부형제 성분 또는 희석제(예를 들어, 물, 생리식염수 또는 PBS)의 상대적인 양을 기재하는 구상적 표현을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은 조성물에 존재할 수 있거나 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체), 예컨대 인간 α5β1 인테그린 결합제와 함께 투여될 수 있거나, 동일하거나 상이한 투여 경로를 사용하여 별도 조성물로 제공될 수 있는 치료제를 포함한 하나 이상의 추가 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 치료제를 포함한 하나 이상의 추가 약제는 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 함께 또는 별도로(예를 들어, 동시에, 대안적으로, 순차적으로) (예를 들어, 병용 요법을 위해) 투여될 수 있다. 이러한 추가 치료제는, 비제한적으로, 치료 항체, 면역요법 및 면역요법제, 세포독성제, 화학요법제, 및 억제제를 포함한다.
(예를 들어, 병용 요법을 위해) 본원에 기재된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 함께 사용될 수 있는 치료 항체는, 비제한적으로, αvβ3 결합 항체(예를 들어, 에타라시주맙), α4β1 결합 항체(예를 들어, 나탈리주맙), α4β7 결합 항체(예를 들어, 베돌리주맙), TREM2 결합 항체(예를 들어, AL002), TNFα 결합 항체(예를 들어, 아달리무맙), CSF1 결합 항체(예를 들어, MCS110), CSF-1R 결합 항체(예를 들어, AMG820), C1Q 결합 항체(ANX005), CD40L 결합 항체(예를 들어, 루플리주맙), FGFR 항체(예를 들어, 베마리투주맙), IL-1β 결합 항체(예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙), IL-6 결합 항체(예를 들어, 토실리주맙), IL-12 결합 항체(예를 들어, 우스테키누맙), 및 I 형 인터페론(IFN)에 결합하는 항체(예를 들어, 시팔리무맙)를 포함한다.
(예를 들어, 병용 요법을 위해) 본원에 기재된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 함께 사용될 수 있는 면역요법 및 면역요법제는, 비제한적으로, 사이토카인, 인터류킨, 종양 괴사 인자, 및 이의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 반응을 조절하는 면역요법제, 예를 들어 체크포인트 억제제 또는 체크포인트 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법제는 당업계에 알려진 것들 중 PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM(예를 들어, CEACAM-l, -3 및/또는 -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF 베타, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-베타, TIM-3, SIRP-알파, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, 및/또는 BTNL2를 표적화하는 항체 조절제이다. 일부 실시양태에서, 면역요법제는 천연 킬러(NK) 세포 활성을 증가시키는 약제이다. 일부 실시양태에서, 면역요법제는 면역 반응의 억제를 억제하는 약제이다. 일부 실시양태에서, 면역요법제는 억제자 세포 또는 억제제 세포 활성을 억제하는 약제이다. 일부 실시양태에서, 면역요법제는 Treg 활성을 억제하는 약제 또는 요법이다. 일부 실시양태에서, 면역요법제는 억제성 면역 체크포인트 수용체의 활성을 억제하는 약제이다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 공동자극 분자의 작용제 또는 활성자로부터 선택된 T 세포 조절제를 포함한다. 일 실시양태에서, 공동자극 분자의 작용제는 GITR, OX40, ICOS, SLAM(예를 들어, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-l, LFA-l(CD1 la/CDl8), ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 작용제(예를 들어, 작용제 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합)로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 이중특이적 T 세포 인게이저(예를 들어, CD3에 결합하는 이중특이적 항체 분자) 및 종양 항원(예를 들어, 특히 EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2)을 포함한다.
(예를 들어, 병용 요법을 위해) 본원에 기재된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 함께 사용될 수 있는 세포독성제는 세포 기능을 억제하거나 예방하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 야기하는 물질을 포함한다. 예시적 세포독성제는, 비제한적으로, 다음의 단편 및/또는 변이체를 포함한 방사성 동위원소(예를 들어, I131, I125, Y90, 및 Re186); 화학요법제; 및 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 독소를 포함한다.
(예를 들어, 병용 요법을 위해) 본원에 기재된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 함께 사용될 수 있는 화학요법제는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물을 포함한다. 화학요법제의 예는, 비제한적으로, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 시클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포아미드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸을 포함함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함함); 크립토피신(특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네다인 항생제(예를 들어, 칼리키에미신, 특히 칼리키에미신 감마1I 및 칼리키에미신 오메가I1(예를 들어, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186(1994) 참고); 다이네미신 A를 포함한 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네다인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 첨가제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존 미톡산트론 모피단몰 니트라에린, 펜토스타틴; 페나메트 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체(JH Natural Product, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2′,2″-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(예를 들어, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 마노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 TAXOL® 파클리탁셀(Bristol-Myer Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ 무-크레모포어, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partner, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® 독세탁셀(-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로란부실; GEMZAR® 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(Camptosar, CPT-11)(5-FU 및 류코보린을 갖는 이리노테칸의 치료 식이요법을 포함함); 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린(LV); 옥살리플라틴 치료 식이요법(FOLFOX)을 포함한 옥살리플라틴; 세포 증식을 감소시키는 PKC-알파, Raf, H-Ra 및 EGFR(예를 들어, 엘로티닙(Tarceva™))의 억제제 및 약학적 허용 염, 상기 것 중 임의의 것의 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 종양 상의 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX® 타목시펜을 포함함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON· 토레미펜을 포함한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 억제하는 아로마타아제 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® 보로졸, FEMARA® 레트로졸, 및 ARIMIDEX® 아나스트로졸; 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 부착 세포 증식에 연루된 신호 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras; 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예를 들어, ANGIOZYME® 리보자임) 및 HER2 발현 억제제; 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® 토포이소머라아제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; 비노렐빈 및 에스페라미신, 및 상기 것 중 임의의 것의 약학적 허용 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
(예를 들어, 병용 요법을 위해) 본원에 기재된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)와 함께 사용될 수 있는 억제제는, 비제한적으로, 키나아제 억제제, 예컨대 FAK 억제제(예를 들어, GSK2256098), MEK 억제제(예를 들어, 코비메티닙, 라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙), 티로신 키나아제 억제제(예를 들어, 카보잔티닙); EGFR 억제제(예를 들어, 에롤티닙); 야누스 키나아제(JAK)1-선택적 억제제(예를 들어, 바리시티닙, 토파시티닙, 우파다시티닙), CSF-1R 억제제(예를 들어, BLZ945); C-키트 억제제(예를 들어, 마시티닙); 및 FGFR 억제제(예를 들어, 에르다피티닙)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 PD-1의 억제제 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단클론 항체 또는 항-PD-L1 단클론 항체, 예를 들어 니볼루맙(Opdivo), 펨브롤리주맙(Keytruda, MK-3475), 아테졸리주맙, 또는 아벨루맙과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 α5β1 인테그린 결합제(예를 들어, 항체)는 CTLA-4 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙(Yervoy), 또는 사이토카인에 대한 항체, 또는 PD-L1 및 CTLA-4 또는 PD-1 및 CTLA-4에 결합하는 이중특이적 항체, 또는 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있다.
추가 약제는 상기 기재된 치료제 중 임의의 것 또는 다른 약제의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 수화물, 및/또는 프로드러그일 수 있다.
추가 치료제는 상기 기재된 치료제 중 임의의 것 또는 다른 약제의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 수화물, 및/또는 프로드러그일 수 있다.
본원에 기재된 다양한 실시양태의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않는 변형이 또한 본원에 기재된 주제의 정의 내에 제공된다는 것이 이해된다. 따라서, 다음 실시예는 본 발명을 나타내지만, 이를 제한하지 않는 것으로 의도된다.
실시예
실시예 1: 항체 생성 및 α5 인테그린 결합에 대한 초기 스크리닝
NZBW 및 CD-1 마우스 각각 4 마리에 정제된 재조합 인간 α5β1 인테그린 헤테로다이머(rh-α5β1; Acro Biosystems, Newark, DE; cat. no. IT1-H52W5)를 100 ㎍ 주사하였다. 4 주 후, 비장 및 배수 림프절로부터의 세포를 융합하여, 하이브리도마를 생성하였다. 대략 4000 개의 하이브리도마 상청액(NZBW 균주로부터 2,500 개 및 CD-1 균주로부터 1,500 개)을 24 시간 동안 10 ng/mL PMA(Phorbol 12-미리스테이트 13-아세테이트; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, cat. no. 5.00582)로 활성화시킨 K562 세포(ATCC® CCL-243™; Manassas, VA 20110)에 대한 양성 여부를 유세포분석에 의해 스크리닝하고, 저온보존하고 사용 직전에 해동하였다. 간략하게는, 하이브리도마 상청액을 20 분 동안 활성화된 K562 세포와 함께 항온처리하고, 세척한 다음에, 20 분 동안 형광 접합된 검출 항체와 함께 항온처리하고, 세척하고, 7-아미노악티노마이신 D에서 재현탁하고, 평균 형광 강도(MFI)를 Guava 세포측정기(Luminex Corporation, Austin, TX 78727) 상에서 측정하였다. 표 7에 나타낸 바와 같이, 249 개의 양성 클론을 하이브리도마 배지 단독(K562 세포에 대해 125의 MFI)에 비해 유의미하게 높은(>1.5x) MFI를 갖는 하이브리도마 상청액을 기초로 하여 추가로 시크리닝하기 위해 선택하였다.
실시예 2: α5 결합 특이성에 대한 스크리닝
실시예 1에 기재된 바와 같이 선택된 249 개의 양성 하이브리도마 상청액을 플레이트-기반 ELISA에서 rh-α5β1에 대한 반응성에 대해 스크리닝하였다. Immulon4 HBX ELISA 96-웰 플레이트(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. 3855)를 0.5 mM의 MgCl2, MnCl2 및 CaCl2가 보충된 PBS에서 1 ㎍/mL의 rh-α5β1(R&D Systems, Minneapolis, MN 55413, cat. no. 3230-Α5)로 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트를 세척 완충제(0.05% Tween20을 함유한 1x Tris 완충 생리식염수)로 3 회 세척하고, 실온(RT)에서 2 시간 동안 1xTBS 중 2% BSA(TBS 중 10X Thermo Scientific Blocker BSA (10X)로부터 제조됨; Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. 37520)로 차단한 다음에, 표준 희석액(2% BSA, 1xTBS, 0.05% Tween20)으로 1:10으로 희석된 하이브리도마 상청액과 함께 항온처리하였다. RT에서 1 시간 항온처리 후, 웰을 3 회 세척하고, 1 시간 동안 1:8000으로 희석된 비오티닐화된 염소 항-마우스 이차 항체(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. no. 62-6540)와 함께 항온처리하고, 3 회 세척한 다음에, 폴리-HRP 스트렙타비딘(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. N200)과 함께 30 분 동안 항온처리하고, 4 회 세척하고, 5-10 분 동안 TMB(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. N301)와 함께 항온처리한 후, ELISA 정지액(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. no. SS04)을 첨가하였다. 흡광도 450 nm를 측정하였다. 결과를 표 8A 및 8B에 나타내었다.
이와 동시에, 249 개의 하이브리도마를 rh-α4β1(R&D Systems, Minneapolis, MN 55413; cat. no. 3230-Α5 & 5668-Α4)에 대한 반응성에 대해 시험함으로써 인간 α5 서브유닛에 대한 특이성에 대해 스크리닝하였다. 결과를 표 8A 및 8B에 나타내었다. rh-α4β1 및 rh-α5β1 둘 다에 대해 반응한 임의의 하이브리도마는 β1 서브유닛 특이적이고 α5 특이적으로 고려되지 않을 가능성이 높다. 상기 기재된 프로토콜을 사용하여, 29 개의 하이브리도마 상청액은 rh-α4β1과 강하게 반응하였고(>1.0 흡광도 450 nm) α5 특이적인 것으로 고려되지 않았다.
또한, 플레이트를 rm-α5β1로 코팅한 것을 제외하고 상기와 동일한 프로토콜을 사용하여 하이브리도마를 재조합 마우스 α5β1(rm-α5β1; R&D Systems, Minneapolis, MN 55413; cat. no. 7728-A5)에 대한 교차-반응성에 대해 시험하였다. 결과를 표 8A 및 8B에 나타내었다. 3 개의 하이브리도마는 rm-α5β1에 대해 강한 결합을 나타내었지만(>1.0 흡광도 450 nm), rh-α4β1에 대해서도 강한 반응성을 가졌다.
α5 서브유닛에 대한 특이적 결합을 갖는 것으로 나타난 220 개의 하이브리도마 중에서, 28 개를 추가 특징화를 위해 선택하였으며 rh-α4β1에 대한 교차-반응성 없이 0.32 내지 2.3 범위의 흡광도 450 nm 판독을 갖는 항-α5 결합 항체의 범위를 나타내었다. 어느 것도 이 1:10 희석 단일 포인트 분석에서 rm-α5β1에 대한 검출가능한 교차-반응성을 갖지 않았다.
실시예 3: 높은 α5 결합 친화도를 갖는 항체의 선택
ForteBio Octet BMIA 기구(ForteBio, Fremont, CA)를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 선택된 28 개의 하이브리도마 상청액에 대해 동역학 분석을 수행하여, 20nM의 rh-α5β1(Acro Biosystems, Newark, DE; cat. no. IT1-H52W5)에 대한 항체 클론 결합의 평형 해리 상수(KD = koff/kon)를 계산하였다. 항-마우스 IgG Fc 바이오센서를 사용하여, 각각의 클론 상청액을 로딩시켰다. 분석 단계는 다음과 같았다: 센서 점검(30 초) --> Ab 로딩(700 초) --> 켄칭(480 초) --> 기준선(480 초) --> Ab 연합(600 초) --> 해리(600 초). 동역학 데이터를 표 9에 나타내었다. 하이브리도마 중 20 개는 10 나노몰(nM) 미만, 0.4 내지 7.8 nM 범위의 KD를 가졌고, 추가 특징화를 위해 선택하였다.
실시예 4: 고유 항체 서열을 확인하기 위한 가변 영역 서열분석
실시예 3에 기재된 바와 같이 선택된 20 개의 클론의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 DNA 서열분석을 수행하였다. DNA를 하이브리도마 세포 펠릿으로부터 단리시키고 생어(Sanger) 방법을 사용하여 서열분석하였다. 서열 정렬은 9 개의 고유 서열 중쇄 및 경쇄 쌍을 나타냈고, 그룹 번호 1 내지 9로 할당하였다. 하나의 항체 클론을 선택하여, 표 10에 나타낸 바와 같이 각각의 고유 서열 그룹을 나타내었다.
실시예 5: α5β1에 대한 피브로넥틴 결합을 억제하는 항체의 선택
실시예 4에 기재된 바와 같이 선택된 9 개의 고유 하이브리도마 클론이 피브로넥틴(FN)에 대한 α5β1 인테그린의 결합을 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 항체를 단백질 A 크로마토그래피에 의해 하이브리도마 상청액으로부터 첫번째 정제하고, 단백질 농도를 BCA 분석(Pierce™ BCA 단백질 분석 키트; Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. 23225)에 의해 측정한 다음에, ELISA 포맷의 정량적 FN 억제 분석으로 시험하였다.
Immulon4 HBX ELISA 96-웰 플레이트를 1xPBS(0.01M 인산염 완충제 및 0.154 M NaCl, pH 7.4) 중 2.5 ㎍/mL 인간 FN(R&D Systems, Minneapolis, MN 55413, cat. no. 1918-FN)과 함께 4℃에서 밤새 항온처리하여 FN으로 코팅하였다. 그 후, 플레이트를 세척 완충제(0.05% Tween20을 함유한 1x Tris 완충 생리식염수)로 3 회 세척하고, 실온(RT)에서 2 시간 동안 1xTBS 중 2% BSA로 차단하였다. 항체를 0.1 ㎍/mL의 rh-α5β1-6xHis 태그된 단백질(Acro Biosystems, Newark, DE, cat. no. IT1-H52W5)을 함유한 표준 희석제(2% BSA, 1xTBS, 0.05% Tween20)에서 희석하여, 10,000 ng/mL 내지 0.17 ng/mL 범위의 11 포인트 1:3 항체 희석 시리즈를 생성하였다. 아이소타입 대조군 항체(Control Ab; Ms IgG2a EMD Millipore Corp, Billerica, MA, cat. no. PP102)를 사용하여, 상이한 분석 작동에 걸친 데이터를 정규화하였다. 분석을 위해, 차단액을 제거하고 웰을 3 회 세척한 후, 100 uL의 항체 희석 시리즈 / His-태그된-α5β1 혼합물을 웰에 첨가하였다. RT에서 1 시간 후, 웰을 3 회 세척하고, 1 시간 동안 표준 희석제에서 1:1000의 비오티닐화된 항-6xHis-태그 Ab(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. no. MAI-21315-BTIN)와 함께 항온처리하고, 3 회 세척하고, 폴리-HRP 스트렙타비딘(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. N200)과 함께 30 분 동안 항온처리하고, 4 회 세척하고, 2-5 분 동안 TMB 기질(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. N301)과 함께 항온처리한 후, ELISA 정지액(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. no. SS04)을 첨가하였다. 흡광도 450 nm를 측정하였다. 데이터 포인트를 각각의 농도에서 아이소타입 대조군 Ab 값에 대해 정규화하고 대조군 Ab에 대해 정규화된 % 흡광도 450 nm로서 보고하였다. 비-선형 회귀 분석을 사용하여, GraphPad Prism 버전 9.0.2(GraphPad Software, LLC, San Diego, CA)를 사용하여 데이터에 대해 곡선을 맞춤화하였다(4-매개변수). 결과를 도 1 및 표 11에 나타내었다.
3 개의 클래스의 항체를 FN에 대한 α5β1의 결합을 강하게 억제하거나(>93% 최대 억제), FN 에 대한 결합을 부분적으로 억제하거나(<60% 최대 억제) FN-결합을 억제하지 않는 이들의 능력에 의해 정의하여 확인하였다(표 11). FN에 대한 α5β1의 결합을 강하게 또는 부분적으로 억제하는 6 개의 항체를 추가 특징화를 위해 선택하였다.
실시예 6: 에피토프 결합 그룹을 확인하기 위한 경쟁 결합 연구
경쟁 결합 연구를 통한 에피토프 분석을 실시예 5에 기재된 바와 같이 선택된 6 개의 항체에 대한 생물층 간섭측정(BLI)을 사용하여 수행하였다. 항-α5β1 FN 차단 항체 A2-7A05, C-14D12 및 A-15B08을 센서 상에 고정하고 rh-α5β1와 함께 사전 항온처리한 다른 항체 각각과 함께 항온처리하여, 센서 상에서 이 항체-항원 연합이 항체에 대한 결합을 방지하거나 가능하게 하는지 여부를 결정하였다. 관찰된 결합(반응)의 규모를 동일한 조건 하에서 단독의 항원 결합과 비교하였다. 전체 반응이 단독의 항원 결합의 120%를 초과하면, 항체는 서로 페어링될 수 있다. 반응이 단독의 항원 결합의 반응의 80% 미만이면, 항체는 서로 차단한다. 프로토콜은 다음과 같았다: 항체의 패널과 항원의 사전 항온처리(1 시간). 센서 평형화(30 초(s)) --> 센서 상에 선두 Ab 로딩(700 초) ---> 켄칭(480 초) ---> 기준선 판독(480 초) --> 로딩된 센서를 이용하여 사전항온처리된 Ab+Ag 연합 측정(600 초). 결과를 표 12A 및 12B에 나타내었다.
예를 들어, A2-7A05 또는 A2-7F01과 복합체화된 rh-α5β1은 센서 상에서 C-14D12 및 A-15B08에 결합할 수 있었다. A-15B08, A2-3B06, A2-5D10 또는 C-14D12와 복합체화된 rh-α5β1은 센서 상에서 A2-7A05에 결합할 수 있었다. A2-3B06 및 C-14D12는 α5β1과 복합체화되었을 때, 센서 상에서 A-15B08에 결합할 수 없었고 α5β1과 복합체화된 A-15B08 및 A2-3B06은 센서 상에서 C-14D12에 결합할 수 없었다. 표 12A 및 12B에서의 결과는 2 개의 에피토프 그룹이 이들 6 개의 항체에 의해 나타난다는 것을 나타낸다. A2-7A05 및 A2-7F01은 하나의 그룹을 나타내고 A-15B08, A2-3B06, A2-5D10 및 C-14D12는 제2 그룹을 나타낸다.
실시예 7: 항체 결합은 α5β1-FN 인테그린-리간드 복합체를 방해한다.
표면 플라스몬 공명(SPR) 및 세포-기반 분석을 사용하여, 인간 FN 단백질에 결합된 rh-α5β1 단백질의 해리에 대한 항체의 효과를 시험하였다. 시험된 항체는 2 개의 상이한 에피토프 결합 그룹을 정의하고 별개 리간드 차단 특성을 갖는, 실시예 6에서 확인된 항체의 2 개의 그룹의 대표이다. 이들은 FN 결합의 강한 차단제인 A-15B08, 및 FN 결합의 부분적 차단제인 A2-7A05이다. 또한, 소분자 길항제 시클릭 RGD(cRGD; Creative-Peptides, Shirley, New York, 11967, cat. no. CP22175)를 리간드 결합 포켓에서 경쟁함으로써 FN에 대한 α5β1 인테그린 결합을 억제하는 비교기로서 시험하였다.
사용된 SPR 방법의 설명: 물에 해리된 FN 단백질을 40%의 습도에서 극소량 금-코팅된(두께 47nm) PlexArray Nanocapture 센서 칩(Plexera Bioscience, Seattle, WA) 상에 수동으로 인쇄하였다. 칩을 밤새 4℃에서 80%의 습도에서 항온처리하고 10 분(min) 동안 10x PBST(0.1 M 인산염 완충제, 1.54 M NaCl, pH 7.4, 0.5%Tween20)로 세정하고, 10 분 동안 1x PBST(0.01 M 인산염 완충제 pH 7.4, 0.154 M NaCl, 0.05% Tween20)로 세정하고, 10 분 동안 탈이온수로 2회 세정하였다. 그 후, 칩을 밤새 물 중 5%(w/v) 탈지유로 차단하고, 10 분 동안 10x PBST로 세척하고, 10 분 동안 1x PBST로 세척하고, 10 분 동안 탈이온수로 2회 세척한 후, 사용하기 전에 질소 스트림 하에 건조시켰다. SPR 측정을 PlexArray HT(Plexera Bioscience, Seattle, WA), 고출력 표면 플라스몬 공명 영상화(SPRi) 플랫폼을 사용하여 수행하였다. 조준된 광(660 nm)은 커플링 프리즘을 통과하고, SPR-활성 금 표면에서 반사되고, CCD 카메라에 의해 수신된다. 완충제 및 샘플을 커플링 프리즘 상에 장착한 30 μL 플로우 셀 내로 비-박동 피스톤 펌프에 의해 주사하였다. 각각의 SPR 측정 주기는 4 개의 단계를 함유하였다: 안정적 기준선을 얻기 위해 2 μL/초(s)의 일정 속도로 1xPBS 러닝 완충제를 이용한 세척, 300 초 동안 5 uL/초에서 FN에 대한 결합을 위한 400 nM rh-α5β1의 주사 (평형에 도달하기 위한 것) 후, rh-α5β1의 해리를 가능하게 하기 위해 50 초 동안 2 uL/초에서 러닝 완충제 단독의 주사, 및 마지막으로 250 초 동안 2 uL/초에서 1 μM 항체의 주사. 모든 측정을 25℃에서 수행하였다. SPR 결합 반응(a.u.)을 기록하고 시간에 걸쳐 플롯팅하였다.
두 항체 모두 상이한 정도이지만 FN에 결합된 rh-α5β1 단백질의 해리에 긍정적인 영향을 주었고 cRGD는 그렇지 않았다. 도 4a는 항체 또는 cRGD의 첨가가 있거나 없는 SPR 반응의 중첩을 나타낸다. 둘 중 어느 하나의 항체의 주사는 SPR 반응에서의 일시적 증가를 야기하여, FN, rh-α5β1 단백질 및 항체의 삼중 복합체의 형성을 나타냈다. 놀랍게도, 이전에 ELISA에 의해 FN 결합의 강한 차단제인 것으로 나타난 A-15B08 항체는 항체가 주사되고 SPR 반응이 측정되는 250 초 동안 기준선 근처로 감소하는 SPR 반응에 의해 검출된 바와 같은 FN-α5β1 복합체의 신속한 해리를 야기하였다. 복합체를 신속하게 해리시키는 A-15B08의 이 특성은 유사한 조건 하에서의 다른 항-α5β1 항체에 의한 매우 느린 속도의 해리를 나타내는 공개된 결과와 대비된다(Mould et al., J Bio Chem., 30; 291 (40): 20993-21007 (2016)). 부분적으로만 FN에 대한 α5β1 결합을 차단하는 것으로 ELISA에 의해 나타난 A2-7A05 항체는 SPR 반응에서 이러한 신속한 감소를 야기하지 않았지만, 다수의 다른 항체에 대해 Mould et al. (2016)에 의해 이전에 공개된 결과와 유사하게 느린 속도의 부분적 해리를 야기하였다. 반대로, 소분자 길항제 cRGD의 주사는 복합체의 해리율에 임의의 식별가능한 효과를 갖지 않았다. 두 항체 모두 rh-α5β1 단백질에 대한 유사한 결합 친화도를 가졌으며(각각 A-15B08 및 A2-7A05에 대해 KD 1.31E-09 및 0.8E-09, 또한 표 9 참고), 이는 이들 항체에 의해 유도된 해리의 속도에서의 차이가 결합 친화도의 특이적 기능은 아니고, 대신에 결합 상호작용의 고유한 특성이라는 것을 제시하였다. Mould et al. (2016)에 의해 이전에 나타낸 바와 같이, 리간드 부위 경쟁적 길항제, 예컨대 cRGD는 리간드-인테그린 복합체의 해리에서 알로스테릭 길항제 항체만큼 효과적이지 않고, 이는 알로스테릭 메커니즘이 본원에서 시험된 항체에서 나타난 해리 활성에 관련된다는 것을 제시한다.
A-15B08 및 A2-7A05 항체 및 cRGD를 FN으로부터 세포 α5β1 인테그린의 해리를 유도하는 이들의 능력에 대해 또한 시험하였다. 원래 교모세포종 종양으로부터 유래된 U87MG 세포(HTB-14™, ATCC, Manassas, VA)는 α5β1 인테그린을 발현하고, FN 코팅된 플레이트에 부착하는 것으로 알려져 있다. FN 코팅된 플레이트 상에서 밤새 항온처리 한 후, U87MG 세포는 느슨하게 패킹된 단일층을 형성하였고 연장된 축 형상을 갖는다. 세포를 트립신에 의해 플레이트로부터 분리시키도록 유도하는 경우, 예를 들어 부착 지점이 풀어지는 경우, 세포는 원형이 된다. 형태학에서 이 유형의 변화가 사용되어, 항체 및 소분자 억제제 cRGD가 U87MG 세포를 FN 코팅된 플레이트로부터 해리시키도록 유도할 수 있는지 여부를 평가하였다.
다음 방법을 사용하여, 세포 분리 활성을 평가하였다: 96-웰 세포 배양 플레이트(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. 165306)를 37℃에서 1 시간 동안 1xPBS 중 FN 32 ㎍/mL을 웰 당 50 μL 항온처리하여 FN(인간 피브로넥틴, R&D Systems, Minneapolis, MN 55413, cat. no. 1918-FN)으로 코팅한 다음에, 10% 소태아혈청(FBS; ATCC, Manassas, VA, cat. no. 30-2021)이 보충된 EMEM 배지(ATCC, Manassas, VA, cat. no. 30-2003)로 2 회 세척하였다. U87MG 세포를 밤새 EMEM 배지 + 10% FBS에서 웰 당 20,000 개의 세포로 플레이팅하여, 최대 부착을 가능하게 하였다. 다음날, 배지를 2.0, 0.4, 0.08 및 0.016 ㎍/mL의 농도의 항체 A-15B08, A2-7A05 또는 아이소타입 대조군 IgG4 또는 20, 4, 0.8 및 0.16 μM의 cRGD의 1:5 희석 시리즈를 포함하는 신선한 배지로 교체하였다. 모든 시험을 이중으로 수행하였다. 세포 형태학을 평가하고, 이미지를 10X 배율의 ECHO Rebel 광학 현미경(ECHO, San Diego, CA)을 사용하여 캡처하였다.
결과는 강한 FN 차단 항체의 대표인 항체 A-15B08이 0.4 ㎍/mL의 낮은 농도의 항체에서 세포 접촉의 분리로 인해 상당한 세포 원형화를 야기하였다는 것을 나타내고, 이는 1 시간 및 3 시간 둘 다에서 나타났고, 후자는 이미지를 캡처한 시간이다(도 4b). 부분적 길항제인 A2-7A05는 또한 많이 낮은 수준이지만 0.4 ㎍/mL 항체 농도에서 세포 분리를 나타냈고 3 시간에서만 명확하였다. 부착 세포를 분리시키는 이 항체의 약한 능력은 그것이 부분적 억제제일뿐이라는 것과 일치한다. IgG4 아이소타입 대조군 및 cRGD 처치는 분석된 농도 또는 시점 중 어느 것에서도 상당한 세포 분리를 나타내지 않았다(도 4b). 2 개의 항체가 FN 코팅된 웰로부터 세포를 해리시킨 정도는 강한 길항제 항체가 인테그린-FN 복합체의 신속한 해리를 야기하였고 부분적 길항제가 약하게 해리를 유도하였던, 정제된 단백질로 생성된 SPR 해리 데이터와 일치한다(도 4a).
실시예 8: CDRH2에서 인간 IgG4 키메라의 생성 및 N-글리코실화 부위의 제거는 항체의 FN 차단 활성에 유의미한 영향을 주지 않는다.
항체 발현 플라스미드를 항체 A-15B08, C-14D12 및 A2-7A05로부터의 가변 도메인을 갖는 인간 IgG4 키메라로서 구축하였다. 또한, 항체 A-15B08의 CDRH2의 위치 62의 트레오닌 잔기를 알라닌으로 변경하여, 추정상 N-글리코실화 부위를 제거하고 IgG4 클론 A-15B08-T62A로서 지정하였다. A-15B08-T62A의 VH 및 VL 서열뿐 아니라, 6 개의 CDR 서열(다양한 넘버링 계획에 따름)을 도 2c 및 2d에 나타내었다. 서열의 정확성을 생어 서열분석으로 확인하고 플라스미드 농도를 260 nm의 파장에서의 흡광을 측정함으로써 결정하였다. 발현 클론을 현탁액-조정된 CHO K1 세포 내로 형질주입하고 동물-구성요소가 없는, 무혈청 배지에서 성장시켰다. 상청액을 원심분리 후, 여과(0.2 μm 필터)에 의해 수집하였다. 항체를 MabSelect™ SuRe™(Cytiva, Marlborough, MA)을 사용하여 정제하였다. 순도를 0.8 mL/분의 러닝 완충제로서 PBS를 사용한 Agilent AdvanceBio SEC 칼럼(300A 2.7um 7.8 x 300mm; Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA)을 이용한 분석적 크기 배제 크로마토그래피에 의해 결정하였다. 수율을 흡광도 280 nm에 의해 결정하였다. 4 개의 키메라 항체 모두, A-15B08, A-15B08-T62A, C-14D12 및 A2-7A05는 각각 250 mL 배양액으로부터 55, 53, 43 및 24 mg의 수율로 높은 수준에서 발현하였다.
냉동-해동 안정성을 -80℃에서의 밤새 저장 후의 얼음 상에서의 해동을 3 회 반복하여 각각의 키메라 항체의 적은 분취량 상에서 시험하였다. 4 개 키메라 항체 모두는 4℃에서 저장하였을 뿐인 항체와 비교하여, 피브로넥틴(FN)에 대한 α5β1 인테그린의 결합을 억제하는 이들의 능력에 의해 평가하였을 때, 3x 냉동-해동 사이클에 대해 안정적이었다. 사용된 ELISA 방법은 실시예 2에 기재된 바와 같았다. IC50을 GraphPad Prism 버전 9.0.2(GraphPad Software, LLC, San Diego, CA)를 사용하여 ELISA 데이터(도 5)의 비-선형 회귀 분석 곡선-맞춤화(4-매개변수)에 의해 계산하였다. IC50 결과는 3x 냉동-해동(F/T)이 FN-차단 분석에서 항체의 효능에 매우 최소로만 영향을 주었다는 것을 나타낸다 (표 13). 또한, IgG4 키메라의 효능을 동일한 FN-차단 ELISA 및 IC50 결정 방법을 사용한 것으로부터 유래된 마우스 하이브리도마의 효능과 비교하였다. 결과는 차이가 작었던 A2-7A05의 경우(IC50 0.115 대 0.130)를 제외하고 키메라가 대략 2 배로 모든 경우에 하이브리도마에 비해 약간 더 높은 효능을 가졌다는 것을 나타낸다 (도 6 & 표 14 참고).
추정상 N-글리코실화 부위 NST의 중쇄 가변 도메인의 위치 62에서 T에서 A로의 돌연변이를 함유하는 A-15B08-T62A의 것에 대해 SDS-PAGE에서 A-15B08의 중쇄의 이동성을 비교함으로서 A-15B08의 글리코실화 상태를 결정하였다. 각각의 항체 2 ㎍을 MOPS 완충제(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. no. B0001)를 사용하는 Bolt™ 4-12.5% Tris-Bis Plus(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. no. NW04120BOX) 미니 단백질 겔 작동을 사용한 SDS-PAGE에 의해 분리하였다. 돌연변이된 N-글리코실화 부위를 갖는 항체 중쇄 A-15B08-T62A의 이동성은 추정상 N-글리코실화 부위를 함유하지 않은 C-14D12 및 A2-7A05로부터의 다른 2 개의 항체 중쇄와 유사하게 이동하였다. 특히, A-15B08의 중쇄는 다른 3 개의 항체에 비해 느리게 이동하였고, 이는 이것이 이 부위에서 실제로 글리코실화되었다는 증거를 제공하였다 (도 7). 이 데이터를 기초로 하여, 항체 A2-5D10(돌연변이되지 않았고, SDS-PAGE에 의해 시험되지 않음)은 또한 이의 CDRH2의 유사한 NST 서열에서 글리코실화될 것이라는 것이 예상된다.
실시예 9: α5β1 인테그린에 대한 항체 결합은 이의 입체구조를 비활성 형태로 변화시킨다.
인테그린이 활성 또는 개방 입체구조일 때, β1-쇄에 우선적으로 결합하는 항체 12G10(마우스 항-인간 인테그린 베타1/CD29 항체, Novus Biologicals, Littleton, CO, cat. no. NB100-63255)을 사용하여 인테그린의 입체구조를 활성에서 비활성 입체구조로 조절하는 항-α5 항체의 능력을 분석하였다. Nunc MaxiSorp 평면-바닥 96-웰 플레이트(Invitrogen, Waltham, MA, cat. no. 44-2404-21)를 4℃에서 밤새 항온처리하여 0.2 M 카보네이트-바이카보네이트 완충제, pH 9.4(Thermo Scientific, Rockford, IL, cat. No. 28382) 중 2 ㎍/mL의 12G10 항체로 코팅하였다. 그 후, 플레이트를 세척 완충제(0.05% Tween20을 함유하는 1x Tris 완충 생리식염수)로 3 회 세척한 다음에, 실온(RT)에서 2 시간 동안 1xTBS 중 2% BSA로 차단하였다. 항체의 인간 IgG4 키메라 버전을 0.05 ㎍/mL rh-α5β1-6xHis 태그된 단백질(Acro Biosystems, Newark, DE, cat. no. IT1-H52W5) 및 0.5 mM MnCl2(TEKnova, Hollister, CA, cat. no. M0350)를 함유한 표준 희석제(2% BSA, 1xTBS, 0.05% Tween20)에서 희석하여, 10,000 ng/mL 내지 0.64 ng/mL 범위의 7 포인트 1:5 항체 희석 시리즈를 생성하였다. 인간 IgG4 키메라 항체 A-15B08, C-14D12 및 A2-7A05에 추가로, 시험된 3 개의 다른 항체는 IgG4 아이소타입 대조군(인간 IgG4, 카파, 항-플루오레세인 Ab00102-13.0, Absolute Antibody, Wilton, UK), 인테그린 알파-5를 활성 입체구조로 유도하는 것으로 알려진 항-인테그린 알파-5 클론 SNAKA51(MilliporeSigma, St. Louis, MO, cat. no. MABT201), 및 마지막으로 그 자체가 MaxiSorp 플레이트에 결합된 12G10과 직접적으로 경쟁할 수 있는 12G10 항체를 포함하였다. 분석을 위해, 차단액을 제거하고 웰을 3 회 세척한 후, 100 μL의 항체 희석 시리즈, His-태그된-α5β1 혼합물을 웰에 첨가하였다. RT에서 1 시간 후, 웰을 3 회 세척하고, 1 시간 동안 표준 희석제에서 1:1000의 비오티닐화된 항-6xHis-태그 Ab(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. no. MAI-21315-BTIN)와 함께 항온처리하고, 3 회 세척하고, 폴리-HRP 스트렙타비딘(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. N200)과 함께 30 분 동안 항온처리하고, 3 회 세척하고, 2-5 분 동안 TMB 기질(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. N301)과 함께 항온처리한 후, ELISA 정지액(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. no. SS04)을 첨가하였다. 흡광도 450 nm를 측정하였다. 데이터 포인트를 각각의 희석 시리즈에 대해 항체를 함유하지 않는 웰의 흡광도에 대해 정규화하고 % 결합으로서 보고하였다. 비-선형 회귀 분석을 사용하여, GraphPad Prism 버전 9.0.2(GraphPad Software, LLC, San Diego, CA)를 사용하여 데이터에 대해 곡선을 맞춤화하였다(3-매개변수). 결과를 도 8에 나타내었다.
결과는 이전에 FN에 대한 α5β1의 결합을 강하게 억제하는 것으로 나타난 2 개의 항체, A-15B08 및 C-14D12가 12G10에 대한 α5β1 인테그린 결합을 대략 50% 감소시킨 한편, FN에 대한 결합을 부분적으로 억제한 항체 A2-7A05는 12G10에 대한 α5β1 인테그린 결합을 감소시키지 않았다는 것을 나타낸다. IgG4 아이소타입 대조군은 유사하게 12G10에 대한 α5β1 인테그린 결합을 감소시키지 않았다. α5β1 인테그린을 활성 입체구조로 변화시키는 것으로 알려진 SNAKA51 항체는 12G10에 대한 α5β1 인테그린 결합을 증가시켰다. 이론에 구애됨 없이, 이의 일차 리간드 FN에 대한 α5β1 인테그린 결합을 강하게 억제하는 항체는 부분적으로 α5β1 인테그린의 입체구조를 비활성 입체구조 상태로 변화시킴으로써 그러할 수 있다.
실시예 10: 피브로넥틴에 대한 세포 부착의 항체 억제
세포 표면 α5β1 인테그린 수용체는 FN과 상호작용하여, 세포 부착을 촉진한다. 인간 IgG4 키메라 항-α5β1 항체가 부착을 억제하는지 여부를 시험하기 위해, 교모세포종 종양으로부터 유래되고 α5β1 인테그린을 발현하는 것으로 알려진 U87MG 세포주(HTB-14™, ATCC, Manassas, VA)와 함께 사용하기 위한 플레이트-기반 세포 부착 분석을 개발하였다. U87MG 세포를 5% CO2, 37℃ 항온처리기에서 10% 소태아혈청(FBS; ATCC, Manassas, VA, cat. no. 30-2021)이 보충된 EMEM 배지(ATCC, Manassas, VA, cat. no. 30-2003)에서 80% 콘플루언스(confluence)로 성장시켰다. 세포를 0.05% 트립신, 0.02% EDTA(Lifeline Cell Technology, Frederick, MD, cat. no. CM0017)를 사용하여 플라스크로부터 해리시키고, 칼슘 및 마그네슘을 함유하는 둘베코(Dulbecco)의 변형된 1x PBS(DPBS)(HyClone, Logan, UT, cat. no. SH30028-02)로 1 회 세척하고 mL 당 2,000,000 개 세포의 세포 농도에서 보충이 없는 EMEM 배지에서 재현탁하였다. 세포를 30 분 동안 항온처리기에서 휴지시킨 후, 96-웰 폴리프로필렌 둥근-바닥 플레이트에서 3 내지 0.01 ㎍/mL 범위의 최종 농도를 갖는 항체의 6 포인트 1:3 희석 시리즈와 혼합하였다. 100,000 개의 휴지된 세포를 100 μL의 최종 농도까지 항체의 각각의 희석액과 함께 사전-혼합시킨 다음에, 인간 FN 코팅된 96-웰 플레이트(R&D Systems, Minneapolis, MN, cat. no. CWP001)에 옮겼다. 세포-항체 혼합물을 37℃, 5% CO2에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 비-부착된 세포를 흡착 패드 상에서 플레이트의 뒤집기에 의해 웰로부터 제거한 다음에, 각각의 웰을 칼슘 및 마그네슘이 없는 1x DPBS(EMD Millipore Corp, Billerica, MA, cat. no. TMS-012-A) 200 uL로 2 회 세척하였다. 권장 희석(1:2000)의 회흐스트(Hoechst) 33342 염료(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, cat. no. 62249)를 함유한 1x DPBS를 각각의 웰에 100 μL 첨가하여, 핵을 형광으로 염색하여, 세포 계수를 용이하게 하였다. 웰에 부착된 채 유지된 세포를 ImageXpress Pico 자동화 세포 영상화 시스템(Molecular Devices, San Jose, CA)에 의해 제공된 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 계수하였으며, 이는 형광 염색된 핵 계수, 이 경우에 회흐스트 핵 염색을 검출하기 위한 DAPI 필터의 사용을 기초로 한다. 비-선형 회귀 분석을 사용하여, GraphPad Prism 버전 9.0.2(GraphPad Software, LLC, San Diego, CA)를 사용하여 데이터에 대해 곡선을 맞춤화하였다(4-매개변수).
결과를 도 9에 나타내었다. 항체의 부재 하에 FN 코팅된 웰에 부착된 U87MG 세포의 평균 수는 2,364의 표준 편차(stdev)로 37,022 개였다 (n=16). 평균적으로 FN 코팅이 없는 웰로부터의 세포 계수는 143의 stdev로 628 개 세포를 가졌다 (n=12). 3 ㎍/mL에서 시험된 항체의 최고 농도는 FN 결합의 강한 차단제인 항체인 A-15B08, A-15B08-T62A 및 C-14D12에 대해 78% 내지 86%의 범위, 및 FN 결합의 부분적 차단제인 것으로 나타난 항체인 A2-7A05에 대해 25%만큼 부착을 억제하였다(표 15). 이 세포 부착 차단 분석으로부터의 데이터는 α5β1과 Fn의 결합 및 세포 부착에 대한 본 항체의 억제 효과를 나타내었다.
실시양태
1.
(A)(i) 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (ii) 서열번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 43의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (iii) 서열번호 51의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (iv) 서열번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 110의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (v) 서열번호 135의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (vi) 서열번호 136의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (vii) 서열번호 138의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (viii) 서열번호 144의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (ix) 서열번호 146의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 147의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(B)(i) 서열번호 77의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 78의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (ii) 서열번호 91의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 92의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; (iii) 서열번호 140의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 141의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 및/또는 (iv) 서열번호 142의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 143의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체와 α5β1 인테그린에 결합하기 위해 경쟁하는, 항체 또는 이의 단편.
2.
(a)
(1)
(i) 서열번호 1, 27, 53, 또는 93,
(ii) 서열번호 7, 31, 59, 또는 97,
(iii) 서열번호 12, 34, 64, 또는 100,
(iv) 서열번호 13, 35, 65, 또는 101, 및
(v) 서열번호 18, 38, 70, 또는 105
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2)
(i) 서열번호 2, 28, 54, 또는 79,
(ii) 서열번호 8, 60, 또는 82,
(iii) 서열번호 14, 66, 또는 84,
(iv) 서열번호 19, 71, 또는 87, 및
(v) 서열번호 24, 76, 또는 90
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3)
(i) 서열번호 3, 29, 55, 80, 또는 94,
(ii) 서열번호 9, 32, 61, 83, 또는 98,
(iii) 서열번호 15, 36, 67, 85, 또는 102, 및
(iv) 서열번호 20, 39, 72, 88, 또는 106
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1)
(i) 서열번호 4, 30, 44, 56, 또는 95,
(ii)서열번호 10, 33, 46, 62, 또는 99,
(iii) 서열번호 16, 37, 47, 68, 또는 103, 및
(iv) 서열번호 21, 40, 49, 73, 또는 107
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2)
(i) 서열번호 5 또는 57,
(ii) 서열번호 11 또는 63, 및
(iii) 서열번호 22, 41, 또는 74
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3)
(i)
서열번호 6, 45, 58, 81, 또는 96,
(ii) 서열번호 17, 48, 69, 86, 또는 104, 및
(iii) 서열번호 23, 50, 75, 89, 또는 108
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편.
3.
(1)
(i) 서열번호 1, 27, 53, 또는 93,
(ii) 서열번호 7, 31, 59, 또는 97,
(iii) 서열번호 12, 34, 64, 또는 100,
(iv) 서열번호 13, 35, 65, 또는 101, 및
(v) 서열번호 18, 38, 70, 또는 105
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2)
(i) 서열번호 2, 28, 54, 또는 79,
(ii) 서열번호 8, 60, 또는 82,
(iii) 서열번호 14, 66, 또는 84,
(iv) 서열번호 19, 71, 또는 87, 및
(v) 서열번호 24, 76, 또는 90
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3)
(i) 서열번호 3, 29, 55, 80, 또는 94,
(ii) 서열번호 9, 32, 61, 83, 또는 98,
(iii) 서열번호 15, 36, 67, 85, 또는 102, 및
(iv) 서열번호 20, 39, 72, 88, 또는 106
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역
을 포함하는, α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편.
4.
(1)
(i) 서열번호 4, 30, 44, 56, 또는 95,
(ii)서열번호 10, 33, 46, 62, 또는 99,
(iii) 서열번호 16, 37, 47, 68, 또는 103, 및
(iv) 서열번호 21, 40, 49, 73, 또는 107
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2)
(i) 서열번호 5 또는 57,
(ii) 서열번호 11 또는 63, 및
(iii) 서열번호 22, 41, 또는 74
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3)
(i)서열번호 6, 45, 58, 81, 또는 96,
(ii) 서열번호 17, 48, 69, 86, 또는 104, 및
(iii) 서열번호 23, 50, 75, 89, 또는 108
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편.
5.
서열번호 25인 VH 서열 및 서열번호 26인 VL 서열을 포함하는 A-15B08로 지정된 항체;
서열번호 135인 VH 서열 및 서열번호 26인 VL 서열을 포함하는 A-15B08-T62A로 지정된 항체-T62A;
서열번호 136인 VH 서열 및 서열번호 137인 VL 서열을 포함하는 A-15B08_Low로 지정된 항체;
서열번호 138인 VH 서열 및 서열번호 139인 VL 서열을 포함하는 A-15B08_Low+Mod로 지정된 항체; 서열번호 42인 VH 서열 및 서열번호 43인 VL 서열을 포함하는 A2-3B06으로 지정된 항체;
서열번호 51인 VH 서열 및 서열번호 52인 VL 서열을 포함하는 A2-5D10으로 지정된 항체;
서열번호 77인 VH 서열 및 서열번호 78인 VL 서열을 포함하는 A2-7A05로 지정된 항체;
서열번호 140인 VH 서열 및 서열번호 141인 VL 서열을 포함하는 A2-7A05_Low로 지정된 항체;
서열번호 142인 VH 서열 및 서열번호 143인 VL 서열을 포함하는 A2-7A05_Low+Mod로 지정된 항체;
서열번호 91인 VH 서열 및 서열번호 92인 VL 서열을 포함하는 A2-7F01로 지정된 항체;
서열번호 109인 VH 서열 및 서열번호 110인 VL 서열을 포함하는 C-14D12로 지정된 항체;
서열번호 144인 VH 서열 및 서열번호 145인 VL 서열을 포함하는 C-14D12_Low로 지정된 항체; 또는
서열번호 146인 VH 서열 및 서열번호 147인 VL 서열을 포함하는 C-14D12_Low+Mod로 지정된 항체
로부터의 3 개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 전부 또는 3 개의 경쇄 CDR 전부를 포함하는, α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편.
6.
실시양태 5에 있어서, A-15B08로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및 3 개의 경쇄 CDR 전부를 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
7.
실시양태 5에 있어서, A2-3B06으로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및 3 개의 경쇄 CDR 전부를 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
8.
실시양태 5에 있어서, A2-5D10으로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및 3 개의 경쇄 CDR 전부를 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
9.
실시양태 5에 있어서, A2-7A05로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및 3 개의 경쇄 CDR 전부를 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
10.
실시양태 5에 있어서, A2-7F01로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및 3 개의 경쇄 CDR 전부를 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
11.
실시양태 5에 있어서, C-14D12로 지정된 항체로부터의 3 개의 중쇄 CDR 전부 및 3 개의 경쇄 CDR 전부를 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
12.
α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편으로서,
항체가
(a) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 또는
(b) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
α5β1 인테그린에 결합하는 항체 또는 이의 단편.
13.
실시양태 12에 있어서, 항체가
(a) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
14.
실시양태 12에 있어서, 항체가 표 1-6에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
15.
실시양태 12에 있어서, 항체가 표 1-6에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
16.
실시양태 12에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 1, 7, 12, 13, 및 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 2, 8, 14, 19, 및 24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3, 9, 15, 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 4, 10, 16, 및 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5, 11, 및 22로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6, 17, 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
17.
실시양태 16에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
18.
실시양태 16에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
19.
실시양태 16에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
20.
실시양태 16에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
21.
실시양태 16에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 21의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
22.
실시양태 16에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
23.
실시양태 12에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 27, 31, 34, 35, 및 38로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 8, 14, 19, 24, 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 29, 32, 36, 및 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 30, 33, 37, 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5, 11, 및 41로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 및
(3) 서열번호 6, 17, 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
24.
실시양태 23에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
25.
실시양태 23에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 31의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 32의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 33의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
26.
실시양태 23에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 34의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
27.
실시양태 23에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 17의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을
포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
28.
실시양태 23에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 41의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 23의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
29.
실시양태 23에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 27의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 29의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
30.
실시양태 12에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 1, 7, 12, 13, 및 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 2, 8, 14, 19, 및 24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3, 9, 15, 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 44, 46, 47, 및 49로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5, 11, 및 22로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 45, 48, 및 50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
31.
실시양태 30에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 44의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
32.
실시양태 30에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 46의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
33.
실시양태 30에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 44의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
34.
실시양태 30에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 47의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 48의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
35.
실시양태 30에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 49의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 50의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
36.
실시양태 30에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 44의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 45의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
37.
실시양태 12에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 53, 59, 64, 65, 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 54, 60, 66, 71, 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 55, 61, 67, 및 72로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 56, 62, 68, 및 73으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57, 63, 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 58, 69, 및 75로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
38.
실시양태 37에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 54의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 55의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
39.
실시양태 37에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 59의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 60의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 61의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 62의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
40.
실시양태 37에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 64의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 54의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 55의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
41.
실시양태 37에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 65의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 66의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 67의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 68의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 69의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
42.
실시양태 37에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 70의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 71의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 72의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 73의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 74의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 75의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
43.
실시양태 37에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 76의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 55의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
44.
실시양태 12에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 53, 59, 64, 65, 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 79, 82, 84, 87, 및 90으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 80, 83, 85, 및 88로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 56, 62, 68, 및 73으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57, 63, 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 81, 86, 및 89로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
45.
실시양태 44에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
46.
실시양태 44에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 59의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 82의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 83의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 62의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
47.
실시양태 44에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 64의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 79의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
48.
실시양태 44에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 65의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 84의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 85의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 68의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 63의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 86의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
49.
실시양태 44에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 70의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 87의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 88의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 73의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 74의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 89의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
50.
실시양태 44에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 53의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 90의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 80의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 81의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
51.
실시양태 12에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 93, 97, 100, 101, 및 105로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 8, 14, 19, 24, 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 94, 98, 102, 및 106으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 95, 99, 103, 및 107로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5, 11, 및 22로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 96, 104, 및 108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
52.
실시양태 51에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 및
(3) 서열번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
53.
실시양태 51에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 97의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 98의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 99의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
54.
실시양태 51에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 100의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
55.
실시양태 51에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 101의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 102의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 103의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 104의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
56.
실시양태 51에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 105의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 19의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 106의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 107의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 108의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
57.
실시양태 51에 있어서, 항체가
(a)
(1) 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b)
(1) 서열번호 95의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 96의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는,
항체 또는 이의 단편.
58.
실시양태 12-57 중 어느 하나에 있어서, VH 영역 또는 VL 영역이 인간 프레임워크 서열을 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
59.
실시양태 58에 있어서, VH 영역 및 VL 영역이 인간 프레임워크 서열을 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
60.
실시양태 12-57 중 어느 하나에 있어서, VH 영역 또는 VL 영역이 프레임워크 1(FR1), 프레임워크 2(FR2), 프레임워크 3(FR3) 및/또는 프레임워크 4(FR4) 서열을 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
61.
실시양태 60에 있어서, VH 영역 및 VL 영역이 프레임워크 1(FR1), 프레임워크 2(FR2), 프레임워크 3(FR3) 및 프레임워크 4(FR4) 서열을 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편.
62.
실시양태 1-61 중 어느 하나에 있어서, 항체가 단클론 항체인, 항체 또는 이의 단편.
63.
실시양태 62에 있어서, 단클론 항체가 인간화, 인간 또는 키메라 항체인, 항체 또는 이의 단편.
64.
실시양태 1-63 중 어느 하나에 있어서, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, (scFv)2, 단일 쇄 항체 분자, 이중 가변 영역 항체, 단일 가변 영역 항체, 선형 항체, V 영역, 또는 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체인, 항체 또는 이의 단편.
65.
실시양태 1-64 중 어느 하나에 있어서, 진단제, 검출가능 약제 또는 치료제에 접합되거나 재조합적으로 융합되는, 항체 또는 이의 단편.
66.
실시양태 65에 있어서, 치료제가 화학요법제, 세포독소 또는 약물인, 항체 또는 이의 단편.
67.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편과 본질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 결합제.
68.
실시양태 67에 있어서, 항체 또는 이의 단편인, 결합제.
69.
실시양태 67에 있어서, 비-항체 단백질 스캐폴드를 포함하는, 결합제.
70.
실시양태 69에 있어서, 비-항체 단백질 스캐폴드가 피브로넥틴 스캐폴드, 안티칼린, 애드넥틴, 어피바디, DARPin, 피노머, 아피틴, 아필린, 아비머, 시스테인-풍부 노틴 펩티드, 또는 조작된 쿠니츠-형 억제제를 포함하는, 결합제.
71.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편과 인간 α5β1 인테그린에 결합하기 위해 경쟁하는 결합제.
72.
실시양태 71에 있어서, 항체 또는 이의 단편인, 결합제.
73.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 하나 이상의 벡터.
74.
실시양태 1-63 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
75.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편 또는 실시양태 74의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
76.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편 또는 실시양태 74의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법.
77.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편 또는 실시양태 74의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양을 치료하기 위한 방법.
78.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편 또는 실시양태 74의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양과 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법.
79.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편 또는 실시양태 74의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈관신생-매개된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
80.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편 또는 실시양태 74의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈관신생-매개된 질환, 장애, 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법.
81.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편 또는 실시양태 74의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 염증성 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
82.
실시양태 1-66 중 어느 하나의 항체 또는 이의 단편 또는 실시양태 74의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 염증성 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법.
83.
실시양태 75-82 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항체 또는 이의 단편 또는 약학 조성물과 조합하여 하나 이상의 치료제를 투여 받는 것인, 방법.
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SEQUENCE LISTING
<110> ALPHA-5 INTEGRIN, LLC
<120> ALPHA 5 BETA 1 INTEGRIN BINDING AGENTS AND USES THEREOF
<130> 14700-001-228
<140>
<141>
<150> US 63/187,371
<151> 2021-05-11
<160> 154
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A-15B08, A2-5D10 VH CDR1 (Exemplary, AbM)
<400> 1
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A-15B08, A2-5D10 VH CDR2 (Exemplary, Kabat)
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Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Thr Leu Lys Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A-15B08, A2-5D10 VH CDR3 (Exemplary, Kabat, AbM)
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His Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Thr Ala Ser Ser Arg Val Ser Ser Asn Ser Leu His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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AbM)
<400> 5
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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His Gln Tyr Leu Arg Ser Pro Pro Thr
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Ala Arg His Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Trp Phe Ala Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Trp Phe Ala
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
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<213> Artificial Sequence
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Ala Arg His Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Trp Phe Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> A-15B08, A2-5D10, C-14D12 VL CDR2 (Contact)
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Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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His Gln Tyr Leu Arg Ser Pro Pro
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<213> Artificial Sequence
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<223> A-15B08, A2-3B06, A2-5D10, C-14D12 VH CDR2 (AbM)
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Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A-15B08 VH Sequence
<400> 25
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Thr Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A-15B08 VL Sequence
<400> 26
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Arg Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Leu Arg Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VH CDR1 (Exemplary, AbM)
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Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr Gly Val His
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06, C-14D12 VH CDR2 (Exemplary, Kabat)
<400> 28
Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VH CDR3 (Exemplary, Kabat, AbM)
<400> 29
His Gly Gly Leu Leu Arg Arg Asp Ala Met Asp Tyr
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VL CDR1 (Exemplary, Kabat, AbM)
<400> 30
Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn Ser Phe His
1 5 10
<210> 31
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VH CDR1 (IMGT)
<400> 31
Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr Gly
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VH CDR3 (IMGT)
<400> 32
Val Arg His Gly Gly Leu Leu Arg Arg Asp Ala Met Asp Tyr
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VL CDR1 (IMGT)
<400> 33
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1 5
<210> 34
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 35
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1 5
<210> 36
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VH CDR3 (Chothia)
<400> 36
Gly Gly Leu Leu Arg Arg Asp Ala Met Asp
1 5 10
<210> 37
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VL CDR1 (Chothia)
<400> 37
Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VH CDR1 (Contact)
<400> 38
Thr Thr Tyr Gly Val His
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<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VH CDR3 (Contact)
<400> 39
Val Arg His Gly Gly Leu Leu Arg Arg Asp Ala Met Asp
1 5 10
<210> 40
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VL CDR1 (Contact)
<400> 40
Ser Ser Asn Ser Phe His Trp Tyr
1 5
<210> 41
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VL CDR2 (Contact)
<400> 41
Leu Trp Leu Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 42
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VH Sequence
<400> 42
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asn Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg His Gly Gly Leu Leu Arg Arg Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 43
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-3B06 VL Sequence
<400> 43
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Leu Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Leu Arg Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Arg Cys Leu His
1 5 10
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<220>
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<220>
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Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Thr Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
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Arg His Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
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Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Arg
20 25 30
Cys Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Arg
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Arg Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<220>
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Lys Ile Tyr Pro Gly Ser Ile Ser Thr Asp Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
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Leu Trp Ile Tyr Phe Thr Ser Ser Leu Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> A2-7A05 VL CDR3 (Contact)
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<213> Artificial Sequence
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<400> 77
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Ser Ile Ser Thr Asp Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
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<400> 78
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Phe Thr Ser Ser Leu Ala Pro Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Thr Met Glu Gly Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Thr Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<220>
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Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
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Thr Gly Thr Gly Gly Phe Ala Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-7F01 VH CDR3 (IMGT)
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Ala Ile Thr Gly Thr Gly Gly Phe Ala Tyr
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<211> 4
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<213> Artificial Sequence
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<223> A2-7F01 VH CDR2 (Chothia)
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1
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 85
Gly Thr Gly Gly Phe Ala
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 13
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<213> Artificial Sequence
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Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Ser Thr Asn
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ala Ile Thr Gly Thr Gly Gly Phe Ala
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> A2-7F01 VL CDR3 (Contact)
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Gln Gln Leu Thr Gly Ser Pro Phe
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-7F01 VH CDR2 (AbM)
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Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Ser Thr Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-7F01 VH Sequence
<400> 91
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
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Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ile Thr Gly Thr Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
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<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A2-7F01 VL Sequence
<400> 92
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Phe Thr Ser Ser Leu Ala Pro Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Ser Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Thr Gly Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VH CDR3 (Exemplary, Kabat, AbM)
<400> 94
His Ala Pro Ser Phe Ile Arg Tyr Gly Ser Arg Tyr Asp Ala Leu Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 95
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VL CDR1 (Exemplary, Kabat, AbM)
<400> 95
Thr Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser Phe Leu His
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VL CDR3 (Exemplary, IMGT, Kabat, AbM)
<400> 96
His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VH CDR1 (IMGT)
<400> 97
Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr Gly
1 5
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<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VH CDR3 (IMGT)
<400> 98
Ala Arg His Ala Pro Ser Phe Ile Arg Tyr Gly Ser Arg Tyr Asp Ala
1 5 10 15
Leu Asp Tyr
<210> 99
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VL CDR1 (IMGT)
<400> 99
Ser Ser Val Thr Ser Ser Phe
1 5
<210> 100
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VH CDR1 (Kabat)
<400> 100
Asp Tyr Gly Val His
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VH CDR1 (Chothia)
<400> 101
Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
1 5
<210> 102
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VH CDR3 (Chothia)
<400> 102
Ala Pro Ser Phe Ile Arg Tyr Gly Ser Arg Tyr Asp Ala Leu Asp
1 5 10 15
<210> 103
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VL CDR1 (Chothia)
<400> 103
Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser Phe
1 5
<210> 104
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VL CDR3 (Chothia)
<400> 104
Tyr His Arg Ser Pro Pro
1 5
<210> 105
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VH CDR1 (Contact)
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Thr Asp Tyr Gly Val His
1 5
<210> 106
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VH CDR3 (Contact)
<400> 106
Ala Arg His Ala Pro Ser Phe Ile Arg Tyr Gly Ser Arg Tyr Asp Ala
1 5 10 15
Leu Asp
<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VL CDR1 (Contact)
<400> 107
Thr Ser Ser Phe Leu His Trp Tyr
1 5
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VL CDR3 (Contact)
<400> 108
His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro
1 5
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VH Sequence
<400> 109
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Arg Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Ala Pro Ser Phe Ile Arg Tyr Gly Ser Arg Tyr Asp Ala Leu
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 110
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C-14D12 VL Sequence
<400> 110
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
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85 90 95
Pro Gly Gln Thr Cys Glu Gln Leu Gln Leu Gly Ser Pro Asn Gly Glu
100 105 110
Pro Cys Gly Lys Thr Cys Leu Glu Glu Arg Asp Asn Gln Trp Leu Gly
115 120 125
Val Thr Leu Ser Arg Gln Pro Gly Glu Asn Gly Ser Ile Val Thr Cys
130 135 140
Gly His Arg Trp Lys Asn Ile Phe Tyr Ile Lys Asn Glu Asn Lys Leu
145 150 155 160
Pro Thr Gly Gly Cys Tyr Gly Val Pro Pro Asp Leu Arg Thr Glu Leu
165 170 175
Ser Lys Arg Ile Ala Pro Cys Tyr Gln Asp Tyr Val Lys Lys Phe Gly
180 185 190
Glu Asn Phe Ala Ser Cys Gln Ala Gly Ile Ser Ser Phe Tyr Thr Lys
195 200 205
Asp Leu Ile Val Met Gly Ala Pro Gly Ser Ser Tyr Trp Thr Gly Ser
210 215 220
Leu Phe Val Tyr Asn Ile Thr Thr Asn Lys Tyr Lys Ala Phe Leu Asp
225 230 235 240
Lys Gln Asn Gln Val Lys Phe Gly Ser Tyr Leu Gly Tyr Ser Val Gly
245 250 255
Ala Gly His Phe Arg Ser Gln His Thr Thr Glu Val Val Gly Gly Ala
260 265 270
Pro Gln His Glu Gln Ile Gly Lys Ala Tyr Ile Phe Ser Ile Asp Glu
275 280 285
Lys Glu Leu Asn Ile Leu His Glu Met Lys Gly Lys Lys Leu Gly Ser
290 295 300
Tyr Phe Gly Ala Ser Val Cys Ala Val Asp Leu Asn Ala Asp Gly Phe
305 310 315 320
Ser Asp Leu Leu Val Gly Ala Pro Met Gln Ser Thr Ile Arg Glu Glu
325 330 335
Gly Arg Val Phe Val Tyr Ile Asn Ser Gly Ser Gly Ala Val Met Asn
340 345 350
Ala Met Glu Thr Asn Leu Val Gly Ser Asp Lys Tyr Ala Ala Arg Phe
355 360 365
Gly Glu Ser Ile Val Asn Leu Gly Asp Ile Asp Asn Asp Gly Phe Glu
370 375 380
Asp Val Ala Ile Gly Ala Pro Gln Glu Asp Asp Leu Gln Gly Ala Ile
385 390 395 400
Tyr Ile Tyr Asn Gly Arg Ala Asp Gly Ile Ser Ser Thr Phe Ser Gln
405 410 415
Arg Ile Glu Gly Leu Gln Ile Ser Lys Ser Leu Ser Met Phe Gly Gln
420 425 430
Ser Ile Ser Gly Gln Ile Asp Ala Asp Asn Asn Gly Tyr Val Asp Val
435 440 445
Ala Val Gly Ala Phe Arg Ser Asp Ser Ala Val Leu Leu Arg Thr Arg
450 455 460
Pro Val Val Ile Val Asp Ala Ser Leu Ser His Pro Glu Ser Val Asn
465 470 475 480
Arg Thr Lys Phe Asp Cys Val Glu Asn Gly Trp Pro Ser Val Cys Ile
485 490 495
Asp Leu Thr Leu Cys Phe Ser Tyr Lys Gly Lys Glu Val Pro Gly Tyr
500 505 510
Ile Val Leu Phe Tyr Asn Met Ser Leu Asp Val Asn Arg Lys Ala Glu
515 520 525
Ser Pro Pro Arg Phe Tyr Phe Ser Ser Asn Gly Thr Ser Asp Val Ile
530 535 540
Thr Gly Ser Ile Gln Val Ser Ser Arg Glu Ala Asn Cys Arg Thr His
545 550 555 560
Gln Ala Phe Met Arg Lys Asp Val Arg Asp Ile Leu Thr Pro Ile Gln
565 570 575
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610 615 620
Glu Asn Cys Ser Ala Asp Leu Gln Val Ser Ala Lys Ile Gly Phe Leu
625 630 635 640
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645 650 655
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675 680 685
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Gly Val Val Gln Leu Asp Cys Ser Ile Gly Tyr Ile Tyr Val Asp His
705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
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835 840 845
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865 870 875 880
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885 890 895
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915 920 925
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930 935 940
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965 970 975
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980 985 990
Leu Leu Ile Ser Tyr Val Met Trp Lys Ala Gly Phe Phe Lys Arg Gln
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Tyr Lys Ser Ile Leu Gln Glu Glu Asn Arg Arg Asp Ser Trp Ser
1010 1015 1020
Tyr Ile Asn Ser Lys Ser Asn Asp Asp
1025 1030
<210> 116
<211> 2477
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Full-length amino acid sequence of human fibronectin
<400> 116
Met Leu Arg Gly Pro Gly Pro Gly Leu Leu Leu Leu Ala Val Gln Cys
1 5 10 15
Leu Gly Thr Ala Val Pro Ser Thr Gly Ala Ser Lys Ser Lys Arg Gln
20 25 30
Ala Gln Gln Met Val Gln Pro Gln Ser Pro Val Ala Val Ser Gln Ser
35 40 45
Lys Pro Gly Cys Tyr Asp Asn Gly Lys His Tyr Gln Ile Asn Gln Gln
50 55 60
Trp Glu Arg Thr Tyr Leu Gly Asn Ala Leu Val Cys Thr Cys Tyr Gly
65 70 75 80
Gly Ser Arg Gly Phe Asn Cys Glu Ser Lys Pro Glu Ala Glu Glu Thr
85 90 95
Cys Phe Asp Lys Tyr Thr Gly Asn Thr Tyr Arg Val Gly Asp Thr Tyr
100 105 110
Glu Arg Pro Lys Asp Ser Met Ile Trp Asp Cys Thr Cys Ile Gly Ala
115 120 125
Gly Arg Gly Arg Ile Ser Cys Thr Ile Ala Asn Arg Cys His Glu Gly
130 135 140
Gly Gln Ser Tyr Lys Ile Gly Asp Thr Trp Arg Arg Pro His Glu Thr
145 150 155 160
Gly Gly Tyr Met Leu Glu Cys Val Cys Leu Gly Asn Gly Lys Gly Glu
165 170 175
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180 185 190
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210 215 220
Cys Thr Ser Arg Asn Arg Cys Asn Asp Gln Asp Thr Arg Thr Ser Tyr
225 230 235 240
Arg Ile Gly Asp Thr Trp Ser Lys Lys Asp Asn Arg Gly Asn Leu Leu
245 250 255
Gln Cys Ile Cys Thr Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys Glu Arg
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Gly Asn Ser Asn Gly Glu Pro Cys Val Leu Pro Phe Thr Tyr Asn Gly
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385 390 395 400
Cys Thr Asp His Thr Val Leu Val Gln Thr Arg Gly Gly Asn Ser Asn
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
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660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
Glu Tyr Glu Leu Ser Glu Glu Gly Asp Glu Pro Gln Tyr Leu Asp Leu
755 760 765
Pro Ser Thr Ala Thr Ser Val Asn Ile Pro Asp Leu Leu Pro Gly Arg
770 775 780
Lys Tyr Ile Val Asn Val Tyr Gln Ile Ser Glu Asp Gly Glu Gln Ser
785 790 795 800
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805 810 815
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820 825 830
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835 840 845
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850 855 860
Val Thr Leu Ser Asp Leu Gln Pro Gly Val Gln Tyr Asn Ile Thr Ile
865 870 875 880
Tyr Ala Val Glu Glu Asn Gln Glu Ser Thr Pro Val Val Ile Gln Gln
885 890 895
Glu Thr Thr Gly Thr Pro Arg Ser Asp Thr Val Pro Ser Pro Arg Asp
900 905 910
Leu Gln Phe Val Glu Val Thr Asp Val Lys Val Thr Ile Met Trp Thr
915 920 925
Pro Pro Glu Ser Ala Val Thr Gly Tyr Arg Val Asp Val Ile Pro Val
930 935 940
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945 950 955 960
Phe Ala Glu Val Thr Gly Leu Ser Pro Gly Val Thr Tyr Tyr Phe Lys
965 970 975
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980 985 990
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995 1000 1005
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1010 1015 1020
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1025 1030 1035
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1040 1045 1050
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1055 1060 1065
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1070 1075 1080
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1085 1090 1095
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1100 1105 1110
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1115 1120 1125
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1130 1135 1140
Thr Pro Gly Val Glu Tyr Val Tyr Thr Ile Gln Val Leu Arg Asp
1145 1150 1155
Gly Gln Glu Arg Asp Ala Pro Ile Val Asn Lys Val Val Thr Pro
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1205 1210 1215
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1220 1225 1230
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1235 1240 1245
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1250 1255 1260
Ile Pro Glu Val Pro Gln Leu Thr Asp Leu Ser Phe Val Asp Ile
1265 1270 1275
Thr Asp Ser Ser Ile Gly Leu Arg Trp Thr Pro Leu Asn Ser Ser
1280 1285 1290
Thr Ile Ile Gly Tyr Arg Ile Thr Val Val Ala Ala Gly Glu Gly
1295 1300 1305
Ile Pro Ile Phe Glu Asp Phe Val Asp Ser Ser Val Gly Tyr Tyr
1310 1315 1320
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1325 1330 1335
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1340 1345 1350
Gln Gln Thr Ala Val Pro Pro Pro Thr Asp Leu Arg Phe Thr Asn
1355 1360 1365
Ile Gly Pro Asp Thr Met Arg Val Thr Trp Ala Pro Pro Pro Ser
1370 1375 1380
Ile Asp Leu Thr Asn Phe Leu Val Arg Tyr Ser Pro Val Lys Asn
1385 1390 1395
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1400 1405 1410
Val Val Leu Thr Asn Leu Leu Pro Gly Thr Glu Tyr Val Val Ser
1415 1420 1425
Val Ser Ser Val Tyr Glu Gln His Glu Ser Thr Pro Leu Arg Gly
1430 1435 1440
Arg Gln Lys Thr Gly Leu Asp Ser Pro Thr Gly Ile Asp Phe Ser
1445 1450 1455
Asp Ile Thr Ala Asn Ser Phe Thr Val His Trp Ile Ala Pro Arg
1460 1465 1470
Ala Thr Ile Thr Gly Tyr Arg Ile Arg His His Pro Glu His Phe
1475 1480 1485
Ser Gly Arg Pro Arg Glu Asp Arg Val Pro His Ser Arg Asn Ser
1490 1495 1500
Ile Thr Leu Thr Asn Leu Thr Pro Gly Thr Glu Tyr Val Val Ser
1505 1510 1515
Ile Val Ala Leu Asn Gly Arg Glu Glu Ser Pro Leu Leu Ile Gly
1520 1525 1530
Gln Gln Ser Thr Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val
1535 1540 1545
Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala
1550 1555 1560
Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly
1565 1570 1575
Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
1580 1585 1590
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
1595 1600 1605
Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ser Lys
1610 1615 1620
Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln
1625 1630 1635
Met Gln Val Thr Asp Val Gln Asp Asn Ser Ile Ser Val Lys Trp
1640 1645 1650
Leu Pro Ser Ser Ser Pro Val Thr Gly Tyr Arg Val Thr Thr Thr
1655 1660 1665
Pro Lys Asn Gly Pro Gly Pro Thr Lys Thr Lys Thr Ala Gly Pro
1670 1675 1680
Asp Gln Thr Glu Met Thr Ile Glu Gly Leu Gln Pro Thr Val Glu
1685 1690 1695
Tyr Val Val Ser Val Tyr Ala Gln Asn Pro Ser Gly Glu Ser Gln
1700 1705 1710
Pro Leu Val Gln Thr Ala Val Thr Asn Ile Asp Arg Pro Lys Gly
1715 1720 1725
Leu Ala Phe Thr Asp Val Asp Val Asp Ser Ile Lys Ile Ala Trp
1730 1735 1740
Glu Ser Pro Gln Gly Gln Val Ser Arg Tyr Arg Val Thr Tyr Ser
1745 1750 1755
Ser Pro Glu Asp Gly Ile His Glu Leu Phe Pro Ala Pro Asp Gly
1760 1765 1770
Glu Glu Asp Thr Ala Glu Leu Gln Gly Leu Arg Pro Gly Ser Glu
1775 1780 1785
Tyr Thr Val Ser Val Val Ala Leu His Asp Asp Met Glu Ser Gln
1790 1795 1800
Pro Leu Ile Gly Thr Gln Ser Thr Ala Ile Pro Ala Pro Thr Asp
1805 1810 1815
Leu Lys Phe Thr Gln Val Thr Pro Thr Ser Leu Ser Ala Gln Trp
1820 1825 1830
Thr Pro Pro Asn Val Gln Leu Thr Gly Tyr Arg Val Arg Val Thr
1835 1840 1845
Pro Lys Glu Lys Thr Gly Pro Met Lys Glu Ile Asn Leu Ala Pro
1850 1855 1860
Asp Ser Ser Ser Val Val Val Ser Gly Leu Met Val Ala Thr Lys
1865 1870 1875
Tyr Glu Val Ser Val Tyr Ala Leu Lys Asp Thr Leu Thr Ser Arg
1880 1885 1890
Pro Ala Gln Gly Val Val Thr Thr Leu Glu Asn Val Ser Pro Pro
1895 1900 1905
Arg Arg Ala Arg Val Thr Asp Ala Thr Glu Thr Thr Ile Thr Ile
1910 1915 1920
Ser Trp Arg Thr Lys Thr Glu Thr Ile Thr Gly Phe Gln Val Asp
1925 1930 1935
Ala Val Pro Ala Asn Gly Gln Thr Pro Ile Gln Arg Thr Ile Lys
1940 1945 1950
Pro Asp Val Arg Ser Tyr Thr Ile Thr Gly Leu Gln Pro Gly Thr
1955 1960 1965
Asp Tyr Lys Ile Tyr Leu Tyr Thr Leu Asn Asp Asn Ala Arg Ser
1970 1975 1980
Ser Pro Val Val Ile Asp Ala Ser Thr Ala Ile Asp Ala Pro Ser
1985 1990 1995
Asn Leu Arg Phe Leu Ala Thr Thr Pro Asn Ser Leu Leu Val Ser
2000 2005 2010
Trp Gln Pro Pro Arg Ala Arg Ile Thr Gly Tyr Ile Ile Lys Tyr
2015 2020 2025
Glu Lys Pro Gly Ser Pro Pro Arg Glu Val Val Pro Arg Pro Arg
2030 2035 2040
Pro Gly Val Thr Glu Ala Thr Ile Thr Gly Leu Glu Pro Gly Thr
2045 2050 2055
Glu Tyr Thr Ile Tyr Val Ile Ala Leu Lys Asn Asn Gln Lys Ser
2060 2065 2070
Glu Pro Leu Ile Gly Arg Lys Lys Thr Asp Glu Leu Pro Gln Leu
2075 2080 2085
Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His Gly Pro Glu Ile Leu Asp
2090 2095 2100
Val Pro Ser Thr Val Gln Lys Thr Pro Phe Val Thr His Pro Gly
2105 2110 2115
Tyr Asp Thr Gly Asn Gly Ile Gln Leu Pro Gly Thr Ser Gly Gln
2120 2125 2130
Gln Pro Ser Val Gly Gln Gln Met Ile Phe Glu Glu His Gly Phe
2135 2140 2145
Arg Arg Thr Thr Pro Pro Thr Thr Ala Thr Pro Ile Arg His Arg
2150 2155 2160
Pro Arg Pro Tyr Pro Pro Asn Val Gly Glu Glu Ile Gln Ile Gly
2165 2170 2175
His Ile Pro Arg Glu Asp Val Asp Tyr His Leu Tyr Pro His Gly
2180 2185 2190
Pro Gly Leu Asn Pro Asn Ala Ser Thr Gly Gln Glu Ala Leu Ser
2195 2200 2205
Gln Thr Thr Ile Ser Trp Ala Pro Phe Gln Asp Thr Ser Glu Tyr
2210 2215 2220
Ile Ile Ser Cys His Pro Val Gly Thr Asp Glu Glu Pro Leu Gln
2225 2230 2235
Phe Arg Val Pro Gly Thr Ser Thr Ser Ala Thr Leu Thr Gly Leu
2240 2245 2250
Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Asn Val Ile Val Glu Ala Leu Lys Asp
2255 2260 2265
Gln Gln Arg His Lys Val Arg Glu Glu Val Val Thr Val Gly Asn
2270 2275 2280
Ser Val Asn Glu Gly Leu Asn Gln Pro Thr Asp Asp Ser Cys Phe
2285 2290 2295
Asp Pro Tyr Thr Val Ser His Tyr Ala Val Gly Asp Glu Trp Glu
2300 2305 2310
Arg Met Ser Glu Ser Gly Phe Lys Leu Leu Cys Gln Cys Leu Gly
2315 2320 2325
Phe Gly Ser Gly His Phe Arg Cys Asp Ser Ser Arg Trp Cys His
2330 2335 2340
Asp Asn Gly Val Asn Tyr Lys Ile Gly Glu Lys Trp Asp Arg Gln
2345 2350 2355
Gly Glu Asn Gly Gln Met Met Ser Cys Thr Cys Leu Gly Asn Gly
2360 2365 2370
Lys Gly Glu Phe Lys Cys Asp Pro His Glu Ala Thr Cys Tyr Asp
2375 2380 2385
Asp Gly Lys Thr Tyr His Val Gly Glu Gln Trp Gln Lys Glu Tyr
2390 2395 2400
Leu Gly Ala Ile Cys Ser Cys Thr Cys Phe Gly Gly Gln Arg Gly
2405 2410 2415
Trp Arg Cys Asp Asn Cys Arg Arg Pro Gly Gly Glu Pro Ser Pro
2420 2425 2430
Glu Gly Thr Thr Gly Gln Ser Tyr Asn Gln Tyr Ser Gln Arg Tyr
2435 2440 2445
His Gln Arg Thr Asn Thr Asn Val Asn Cys Pro Ile Glu Cys Phe
2450 2455 2460
Met Pro Leu Asp Val Gln Ala Asp Arg Glu Asp Ser Arg Glu
2465 2470 2475
<210> 117
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG heavy chain comprises any VH domain
<400> 117
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 118
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary IgG heavy chain comprises any VH domain
<400> 118
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 119
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary light chain (e.g., for pairing with an IgG heavy chain)
comprises any VL domain
<400> 119
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Ser
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 120
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VH CDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., S, T, or D)
<400> 120
Gly Phe Ser Leu Thr Xaa Tyr Gly Val His
1 5 10
<210> 121
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VH CDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., N, Q, S, or A)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., A or T)
<400> 121
Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Xaa Ser Xaa Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 122
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VH CDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., Y, G, or A)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., D, G, or P)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., Y, L, or S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., D, L, or F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., G, R, or I)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., D or R)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., W, D, or Y)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., F, A, or G)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., absent, M, or S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., D or A)
<400> 122
His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr
1 5 10
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VH CDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., Y, G, or A)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., D, G, or P)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., Y, L, or S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., D, L, or F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., G, R, or I)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., D or R)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., W, D, or Y)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., F, A, or G)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., absent, M, or S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., D or A)
<400> 123
His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Tyr Asp Ala Leu Xaa
1 5 10 15
Tyr
<210> 124
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VL CDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., R or S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., S or T)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., N, R, or S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., S, F, C, A, or V)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., L or F)
<400> 124
Thr Ala Ser Ser Xaa Val Xaa Ser Xaa Xaa Xaa His
1 5 10
<210> 125
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VL CDR2
<400> 125
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VL CDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., L, Y, or H)
<400> 126
His Gln Tyr Xaa Arg Ser Pro Pro Thr
1 5
<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VH CDR1
<400> 127
Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr Trp Ile Asn
1 5 10
<210> 128
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VH CDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., K or N)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., I or S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., D or N)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., S or T)
<400> 128
Xaa Ile Tyr Pro Gly Ser Xaa Ser Thr Xaa Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Xaa
<210> 129
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VH CDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., absent, L, or F)
<400> 129
Thr Gly Thr Gly Gly Xaa Ala Tyr
1 5
<210> 130
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VL CDR1
<400> 130
Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met Tyr
1 5 10
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VL CDR2
<400> 131
Phe Thr Ser Ser Leu Ala Pro
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consensus sequence - VL CDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., F or L)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X is a naturally occurring amino acid (e.g., T or G)
<400> 132
Gln Gln Xaa Thr Xaa Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 133
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary Fc region sequence
<400> 133
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
195 200 205
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 134
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Exemplary variant Fc region ("silent Fc") sequence
<400> 134
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
195 200 205
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 135
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A-15B08-T62A VH Sequence
<400> 135
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 136
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> A-15B08_HC_Low VH Sequence
<400> 136
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Ile Thr Cys Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Val Phe
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Leu Asp Thr Val Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 137
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> A-15B08_LC_Low VL Sequence
<400> 137
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Leu Arg Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 138
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> A-15B08_HC_Low+Mod VH Sequence
<400> 138
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Ile Thr Cys Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Phe
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Leu Asp Thr Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 139
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> A-15B08_LC_Low+Mod VL Sequence
<400> 139
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Leu Arg Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 140
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> A2-7A05_HC_Low VH Sequence
<400> 140
Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Ser Ile Ser Thr Asp Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Thr Gly Thr Gly Gly Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 141
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> A2-7A05_LC_Low VL Sequence
<400> 141
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Phe Thr Ser Ser Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Gly Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Thr Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 142
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> A2-7A05_HC_Low+Mod VH Sequence
<400> 142
Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Ser Ile Ser Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Thr Gly Thr Gly Gly Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 143
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> A2-7A05_LC_Low+Mod VL Sequence
<400> 143
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Phe Thr Ser Ser Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Gly Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Thr Ser Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 144
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> C-14D12_HC_Low VH Sequence
<400> 144
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Arg Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Leu Asp Thr Val Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Ala Pro Ser Phe Ile Arg Tyr Gly Ser Arg Tyr Asp Ala Leu
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 145
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> C-14D12_LC_Low VL Sequence
<400> 145
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 146
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> C-14D12_HC_Low+Mod VH Sequence
<400> 146
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Val Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Leu Asp Thr Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Ala Pro Ser Phe Ile Arg Tyr Gly Ser Arg Tyr Asp Ala Leu
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 147
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> C-14D12_LC_Low+Mod VL Sequence
<400> 147
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser
20 25 30
Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 148
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1
<400> 148
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
195 200 205
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 149
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG4
<400> 149
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
195 200 205
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215 220
<210> 150
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> N297A/Q (N297A or N297Q)
<400> 150
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
195 200 205
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 151
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LALA (L234A, L235A)
<400> 151
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
195 200 205
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 152
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LALAPS (L234A, L235A, P331S)
<400> 152
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
195 200 205
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 153
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LALAPG (L234A, L235A, P329G)
<400> 153
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
195 200 205
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 154
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TM (L234F, L235E, P331S)
<400> 154
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
20 25 30
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
35 40 45
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
50 55 60
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
65 70 75 80
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
85 90 95
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
100 105 110
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
115 120 125
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
145 150 155 160
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
165 170 175
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
180 185 190
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
195 200 205
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
Claims (39)
- (A) (i) 서열번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(ii) 서열번호 42의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 43의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(iii) 서열번호 51의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 52의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(iv) 서열번호 109의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 110의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(v) 서열번호 135의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(vi) 서열번호 136의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(vii) 서열번호 138의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(viii) 서열번호 144의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 145의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(ix) 서열번호 146의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 147의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(B) (i) 서열번호 77의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 78의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(ii) 서열번호 91의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 92의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(iii) 서열번호 140의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 141의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 및/또는
(iv) 서열번호 142의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 143의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체와 α5β1 인테그린에 결합하기 위해 경쟁하는, 항체 또는 이의 단편. - 제1항에 있어서,
α5β1 인테그린에 결합하고
(i) 서열번호 25에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 26에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(ii) 서열번호 42에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, 및/또는 서열번호 43에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(iii) 서열번호 51에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 52에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(iv) 서열번호 77에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 78에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(v) 서열번호 91에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 92에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(vi) 서열번호 109에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 110에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(vii) 서열번호 135에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 26에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(viii) 서열번호 136에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 137에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(ix) 서열번호 138에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 139에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(x) 서열번호 140에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 141에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(xi) 서열번호 142에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 143에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3;
(xii) 서열번호 144에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 145에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3; 또는
(xiii) 서열번호 146에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및/또는 서열번호 147에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3
을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제1항에 있어서,
α5β1 인테그린에 결합하고
(a) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 또는
(b) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제3항에 있어서,
(a) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) 표 1-6에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제3항에 있어서,
표 1-6에 기재된 바와 같은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제3항에 있어서,
표 1-6에 기재된 바와 같은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제1항에 있어서,
α5β1 인테그린에 결합하고
(a) (1) 서열번호 1, 7, 12, 13 및 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 2, 8, 14, 19 및 24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3, 9, 15 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열번호 4, 10, 16 및 21로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5, 11 및 22로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6, 17 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제1항에 있어서,
α5β1 인테그린에 결합하고
(a) (1) 서열번호 27, 31, 34, 35 및 38로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 8, 14, 19, 24 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 29, 32, 36 및 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열번호 30, 33, 37 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5, 11 및 41로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 6, 17 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제1항에 있어서,
α5β1 인테그린에 결합하고
(a) (1) 서열번호 1, 7, 12, 13 및 18로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 2, 8, 14, 19 및 24로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 3, 9, 15 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열번호 44, 46, 47 및 49로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5, 11 및 22로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 45, 48 및 50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제1항에 있어서,
α5β1 인테그린에 결합하고
(a) (1) 서열번호 53, 59, 64, 65 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 54, 60, 66, 71 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 55, 61, 67 및 72로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열번호 56, 62, 68 및 73으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57, 63 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 58, 69 및 75로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제1항에 있어서,
α5β1 인테그린에 결합하고
(a) (1) 서열번호 53, 59, 64, 65 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 79, 82, 84, 87 및 90으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 80, 83, 85 및 88로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열번호 56, 62, 68 및 73으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 57, 63 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 81, 86 및 89로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제1항에 있어서,
α5β1 인테그린에 결합하고
(a) (1) 서열번호 93, 97, 100, 101 및 105로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1;
(2) 서열번호 8, 14, 19, 24 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2; 및
(3) 서열번호 94, 98, 102 및 106으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3
을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열번호 95, 99, 103 및 107로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1;
(2) 서열번호 5, 11 및 22로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2; 및
(3) 서열번호 96, 104 및 108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3
을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역
을 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
VH 영역 또는 VL 영역이 인간 프레임워크 서열을 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제13항에 있어서,
VH 영역 및 VL 영역이 인간 프레임워크 서열을 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
VH 영역 또는 VL 영역이 프레임워크 1(FR1), 프레임워크 2(FR2), 프레임워크 3(FR3) 및/또는 프레임워크 4(FR4) 서열을 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제15항에 있어서,
VH 영역 및 VL 영역이 프레임워크 1(FR1), 프레임워크 2(FR2), 프레임워크 3(FR3) 및 프레임워크 4(FR4) 서열을 추가로 포함하는, 항체 또는 이의 단편. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 단클론 항체인, 항체 또는 이의 단편. - 제17항에 있어서,
단클론 항체가 인간화, 인간 또는 키메라 항체인, 항체 또는 이의 단편. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, (scFv)2, 단일 쇄 항체 분자, 이중 가변 영역 항체, 단일 가변 영역 항체, 선형 항체, V 영역 또는 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체인, 항체 또는 이의 단편. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
진단제, 검출가능 약제 또는 치료제에 접합되거나 재조합적으로 융합되는, 항체 또는 이의 단편. - 제20항에 있어서,
치료제가 화학요법제, 세포독소 또는 약물인, 항체 또는 이의 단편. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편과 본질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 결합제.
- 제22항에 있어서,
항체 또는 이의 단편인, 결합제. - 제22항에 있어서,
비-항체 단백질 스캐폴드를 포함하는, 결합제. - 제24항에 있어서,
비-항체 단백질 스캐폴드가 피브로넥틴 스캐폴드, 안티칼린, 애드넥틴, 어피바디, DARPin, 피노머, 아피틴, 아필린, 아비머, 시스테인-풍부 노틴 펩티드 또는 조작된 쿠니츠-형(Kunitz-type) 억제제를 포함하는, 결합제. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편과 인간 α5 인테그린에 결합하기 위해 경쟁하는 결합제.
- 제26항에 있어서,
항체 또는 이의 단편인, 결합제. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 하나 이상의 벡터.
- 제28항의 하나 이상의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 및 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 또는 제30항의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 또는 제30항의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 α5β1 인테그린-매개된 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 또는 제30항의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양을 치료하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 또는 제30항의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양과 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 또는 제30항의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈관신생-매개된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 또는 제30항의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양과 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 또는 제30항의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 염증성 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 또는 제30항의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 염증성 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하기 위한 방법.
- 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체가 항체 또는 이의 단편 또는 약학 조성물과 조합된 하나 이상의 치료제를 투여 받는 것인, 방법.
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