JP2022516059A - 粥状硬化症を治療するための抗ｆａｍ１９ａ５抗体の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、治療が必要な対象の粥状硬化症を治療するためのＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する拮抗剤（例えば、抗体又はその抗原結合部分）の製薬学的使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

〔技術分野〕
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１８年１２月２７日付に提出された米国仮出願第６２／７８５，５６９号の優先権を主張し、これは、その全体が本明細書に参照することにより組み込まれる。

電子提出された配列目録
本出願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル形式の電子提出された配列目録の内容は、その全体が本明細書に参照することにより組み込まれる（ファイル名：３７６３＿０１５ＰＣ０１＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：２６２，３２３バイト、生成日：２０１９年１２月２６日）。

技術分野
本発明は、配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（ＦＡＭ１９Ａ５）に対する拮抗剤（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）又は当該拮抗剤を含む組成物を用いて対象（例えば、ヒト）の粥状硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）を治療するための方法を提供する。
〔背景技術〕
粥状硬化症は、脂質を持つ大食細胞が蓄積して血管（例えば、動脈）が狭くなることによって病変やプラークが形成されることを特徴とする疾患である（Ｌｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｅ Ｂｉｏｌ ３５（３）：４８５－４９１（２０１５））。粥状硬化症の初期には一般に症状がないが、治療せずに放置すると、損傷した動脈によって冠状動脈疾患、脳卒中、末梢動脈疾患、又は腎臓関連問題を招くことがある。

粥状硬化症は一般に、若い時に発症して年を取るにつれて悪化する。６５歳以上では殆どの人々がこの疾患の影響をある程度受ける。現在適用可能な治療オプションは、一般に、食餌療法、運動療法、及びコレステロールを低下させる製剤（例えば、スタチン）、血圧を調節する製剤（例えば、抗高血圧薬物）及び／又は凝固を減少させる製剤（例えば、アスピリン）のような薬物療法を含む（Ｂｅｒｇｈｅａｎｕ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２５（４）：２３１－２４２（２０１７））。この疾患が深刻な場合は、侵襲的な過程が必要となることもある（例えば、経皮的冠状動脈形成術、冠状動脈迂回移植術、又は頚動脈内膜切除術）。このような治療オプションにもかかわらず、粥状硬化症は、先進国における死亡及び障害の最大原因の一つとして報告されている（Ｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １１８（４）：５３５－４６（２０１６））。しかも、利用可能な治療オプションの多くが不所望の副作用を有し得る（Ｓｔｒｏｅｓ，Ｅ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ３６（１７）：１０１２－２２（２０１５））。

したがって、粥状硬化症に対するより効果的且つ包括的な治療オプションの必要性が依然として存在する。
〔発明の概要〕
治療が必要な対象における大食細胞による低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）の食作用を増加させる方法が本発明に提供され、この方法は、配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（“ＦＡＭ１９Ａ５”）タンパク質に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）を対象に投与する段階を含む。

一部の具体例において、大食細胞によるＬＤＬの食作用は、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで増加する。特定の具体例において、大食細胞によるＬＤＬの食作用の増加は粥状硬化症病変において起こる。追加の具体例において、ＬＤＬは、酸化したＬＤＬを含む。一部の具体例において、粥状硬化症病変部位は血管にある。特定の具体例において、血管は、動脈、静脈、毛細管、又はこれらの組合せを含む。一部の具体例において、動脈は大動脈である。

また、治療が必要な対象の粥状硬化症病変部位における大食細胞の遊走及び／又は蓄積を増加させる方法が本発明に開示され、この方法は、配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（“ＦＡＭ１９Ａ５”）タンパク質に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）を対象に投与する段階を含む。

一部の具体例において、粥状硬化症病変部位における大食細胞の遊走及び／又は蓄積は、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで増加する。追加の具体例において、粥状硬化症病変部位における大食細胞の増加した遊走及び／又は蓄積は、対象の低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）レベルの減少と関連する。

本発明は、治療が必要な対象の低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）レベルを減少させる方法を提供し、この方法は、配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（“ＦＡＭ１９Ａ５”）タンパク質に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）を、対象に投与する段階を含む。一部の具体例において、前記対象のＬＤＬレベルは、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで減少する。

一部の具体例において、本発明に記述された（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤で治療された）対象は、次の特性のいずれか一つ以上を示す：（ｉ）大食細胞によるＬＤＬの増加した食作用；（ｉｉ）粥状硬化症病変部位における大食細胞の増加した遊走及び／又は蓄積；及び（ｉｉｉ）減少したＬＤＬレベル。

治療が必要な対象の粥状硬化症を治療する方法が本発明に提供され、この方法は、配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（“ＦＡＭ１９Ａ５”）タンパク質に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）を、対象に投与する段階を含む。

一部の具体例において、粥状硬化症は、冠状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）、頚動脈疾患、末梢動脈疾患、慢性腎臓疾患、脳卒中、網膜動脈閉塞、腸損傷による腹部疼痛、腹膜炎、又はこれらの組合せを含む疾患に関連する。特定の具体例において、粥状硬化症は、高脂肪及び／又は高コレステロール（高コレステロール性）食餌に関連する。追加の具体例において、粥状硬化症は、粥状硬化症のない対象（例えば、健康な対象）と比較して、増加した総コレステロールレベル、増加したトリグリセリドレベル、増加したＬＤＬレベル、減少したＨＤＬレベル、プラーク内におけるオキソＬＤＬ誘導泡沫細胞（ｆｏａｍ ｃｅｌｌ）の増加した数及び／又は滞留、又はこれらの組合せに関連する。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）の投与は、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで対象の低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）レベルを減少させる。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤の投与は、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで対象の大動脈の粥状硬化症病変部位における大食細胞の遊走及び／又は蓄積を増加させる。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤の投与は、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで大食細胞によるＬＤＬの食作用を増加させる。特定の具体例において、大食細胞によるＬＤＬの食作用の増加は、血管の粥状硬化症病変部位において起こる。一部の具体例において、ＬＤＬは、酸化したＬＤＬを含む。特定の具体例において、血管は、動脈、静脈、毛細管、又はこれらの組合せを含む。一部の具体例において、動脈は、大動脈である。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＦＡＭ１９Ａ５標的化ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＰＮＡ、又はこれらを含むベクターである。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）、又はその抗原結合部分である。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、（ａ）酵素結合免疫吸着分析法（ＥＬＩＳＡ）によって測定されたとき、１０ｎＭ以下のＫＤで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合；（ｂ）ＥＬＩＳＡによって測定されたとき、１０ｎＭ以下のＫＤで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合；及び（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方、から選択された一特性を示す。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ヒトＦＡＭ１９Ａ５エピトープとの結合に対して基準抗体と相互競合し、基準抗体は、表２～表５で構成される群から選ばれる。特定の具体例において、基準抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４として提示されたアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５として提示されたアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８として提示されたアミノ酸配列を含む。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は基準抗体と同じＦＡＭ１９Ａ５エピトープに特異的に結合し、基準抗体は、表２～表５で構成される群から選ばれる。特定の具体例において、基準抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４として提示されたアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５として提示されたアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８として提示されたアミノ酸配列を含む。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９である少なくとも一つのＦＡＭ１９Ａ５エピトープに特異的に結合する。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は、表２のＣＤＲ１からなる群から選ばれるＣＤＲ１を含み；（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ２は、表２のＣＤＲ２からなる群から選ばれるＣＤＲ２を含み；（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ３は、表２のＣＤＲ３からなる群から選ばれるＣＤＲ３を含み；（ｉｖ）軽鎖ＣＤＲ１は、表３のＣＤＲ１からなる群から選ばれるＣＤＲ１を含み；（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は、表３のＣＤＲ２からなる群から選ばれるＣＤＲ２を含み；及び／又は（ｖｉ）軽鎖ＣＤＲ３は、表３のＣＤＲ３からなる群から選ばれるＣＤＲ３を含む。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４として提示されたアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５として提示されたアミノ酸配列を含み；（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６として提示されたアミノ酸配列を含み；（ｉｖ）軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６として提示されたアミノ酸配列を含み；（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７として提示されたアミノ酸配列を含み；及び／又は（ｖｉ）軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８として提示されたアミノ酸配列を含む。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、１５、及び１６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、２７、及び２８として提示されたアミノ酸配列を含む。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６として提示されたアミノ酸配列を含む。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、（ｉ）ＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含み；（ｉｉ）ＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を含む。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、及びこれらの変異体からなる群から選ばれる。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＩｇＧ２、ＩｇＧ４、又はこれらの組合せである。追加の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＩｇＧ２／ＩｇＧ４アイソタイプ抗体を含む。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、Ｆｃ機能がない定常領域を含む。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、又はヒト化抗体である。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、二重特異的分子を形成する第２結合モイエティを有する分子に連結される。一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、免疫コンジュゲートを形成する製剤に連結される。

一部の具体例において、本発明に開示された方法は、治療剤を投与する段階をさらに含む。

一部の具体例において、本発明に開示されたＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、製薬学的に許容される担体と共に製剤化する。一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、静脈内、皮下、筋肉内、経口、動脈内、硝子体内、硬膜内経路で、又はこれらの組合せによって投与される。

一部の具体例において、本発明で治療される対象はヒトである。

一部の具体例において、本発明に開示された方法は、コレステロール低下剤を投与する段階をさらに含む。特定の具体例において、コレステロール低下剤は、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤に続いて又は同時に投与される。
〔図面の簡単な説明〕
図１は、高コレステロール血症マウスの体重に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。マウスは、ヒトＩｇＧ対照群抗体（グループ２、黒三角）、又は２つの異なる濃度、すなわち５ｍｇ／ｋｇ（グループ３、白抜き四角）又は１０ｍｇ／ｋｇ（グループ４）の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された。正常マウス（すなわち、正常食餌；グループ１、白抜き三角）が対照群として用いられた。体重は、約４２日間７つの異なる時点で測定された。

図２は、高コレステロール血症マウスのＬＤＬレベルに対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。マウスは、ヒトＩｇＧ対照群抗体（Ｇ２）、又は２つの異なる濃度、すなわち５ｍｇ／ｋｇ（Ｇ３）又は１０ｍｇ／ｋｇ（Ｇ４）の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された。正常マウス（すなわち、正常食餌；Ｇ１）が対照群として用いられた。データは、平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。

図３Ａ～図３Ｄは、異なる治療グループのマウスの大動脈におけるＣＤ６８（左パネル）及びＣＤ１４６（右パネル）発現の免疫組織学分析を示す。図３Ａは、正常マウス（すなわち、正常食餌）における発現を示す。図３Ｂは、ヒトＩｇＧ対照群抗体で治療された高コレステロール血症マウスにおける発現を示す。図３Ｃ及び図３Ｄは、２つの異なる濃度、すなわち５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されたマウスにおける発現を示す。図示の映像は、１００倍拡大したものである。

図４Ａ及び４Ｂは、ＢＶ２細胞の食作用能力に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図４Ａは、次のいずれか一つで処理されたＢＶ２細胞における２２時間の_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ Ｇｒｅｅｎ Ｅ．ｃｏｌｉ ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅｓの食作用性吸収を示す：（ｉ）ヒトＦｃ単独（“１”）、（ｉｉ）ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質単独（“２”）、又は（ｉｉｉ）様々な濃度（２５μｇ／ｍＬ（“６”）、１２．５μｇ／ｍＬ（“５”）、６．２５μｇ／ｍＬ（“４”）、又は３．１２５μｇ／ｍＬ（“３”））の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と組み合わせられたヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質。データは平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。図４Ｂは、次のいずれか一つで処理されたＢＶ２細胞の代表的な免疫蛍光イメージを提供する：（ｉ）ヒトＦｃ単独（左パネル）、（ｉｉ）ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質単独（中央パネル）、又は（ｉｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２５μｇ／ｍＬ）と組み合わせられたヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質（右パネル）。

図５は、ＢＶ２細胞によるＴＮＦ－α生産に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療の効果を示す。同図の異なる治療グループは（左側から右側に）（１）ＬＰＳ単独、（２）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質、（３）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋０．７８１２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（４）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋１．５６２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（５）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋３．１２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（６）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋６．２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（７）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋１２．５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（８）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（９）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋５０μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、及び（１０）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋１００μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を含む。データは、平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。棒上の“＊＊＊”は、ＬＰＳ治療されたグループと比較して統計的に有意な差（ｐ＜０．００５）を示す。棒上の“＃＃＃”は、ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質治療されたグループと比較して統計的に互いに異なる差（ｐ＜０．００５）を示す。

図６Ａ及び図６Ｂは、マウス骨髄由来大食細胞（“ＢＭＤＭ”）の食作用能力に対するＦＡＭ１９Ａ５信号化の効果を示す。食作用能力は、流細胞計数法を用いて測定され、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるマウスＢＭＤＭのパーセントで表示される。図６Ａは、異なる治療グループのそれぞれに対する代表的なヒストグラムプロットを提供する（右上の象限に提供された値は、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるＢＭＤＭのパーセントを表す）。図６Ｂは、３つの独立した験からの結果を要約した表を提供する。図６Ａ及び図６Ｂに示す異なるＢＭＤＭ治療グループは、次を含む：（Ａ１）マウスＢＭＤＭ単独、（Ａ２）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞、（Ａ３）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋対照群Ｆｃ（０．４μＭ）、（Ａ４）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋対照群Ｆｃ（０．８μＭ）、（Ａ５）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．４μＭ）、及び（Ａ６）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）。

図７Ａ及び図７Ｂは、マウス骨髄由来大食細胞（“ＢＭＤＭ”）の食作用能力に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療の効果を示す。食作用能力は、流細胞計数法を用いて測定され、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるマウスＢＭＤＭのパーセントで表示される。図７Ａは、異なる治療グループのそれぞれに対する代表的なヒストグラムプロットを提供する（右上の象限に提供された値は、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるＢＭＤＭのパーセントを表す）。図７Ｂは、３つの独立した実験からの結果を要約した表を提供する。図７Ａ及び図７Ｂに示す異なるＢＭＤＭ治療グループは、次を含む：（Ｂ１）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋ｈｌｇＧｌ対照群抗体（２５ｎＭ）、（Ｂ２）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋ｈｌｇＧｌ対照群抗体（５０ｎＭ）、（Ｂ３）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋“３－２”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２５ｎＭ）、（Ｂ４）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋”３－２”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（５０ｎＭ）、（Ｂ５）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８ｐＭ）＋“１－６５”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２５ｎＭ）、及び（Ｂ６）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋“１－６５”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（５０ｎＭ）。

図８は、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ、及び図７Ｂに示す結果のグラフ比較を提供する。データは、平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。
〔発明を実施するための形態〕
本発明に開示の発明の理解を容易にさせために、多数の用語及び語句が定義される。追加の定義は、詳細な説明全体で提示される。

Ｉ．定義
本発明全体において、用語“一つの”又は“一”存在は、その存在が一つ以上であることを指す；例えば、“一つの抗体”は１つ以上の抗体を表すものと理解される。このように、用語“一つの”（又は“一”）、“一つ以上の”及び“少なくとも一つの”は、本発明において同じ意味で使われ得る。

また、“及び／又は”は、本発明で使われた場合、２つの明示された特徴又は成分のそれぞれが、残り一方と併せて又は単独で具体的に開示されると解釈されるべきである。したがって、“Ａ及び／又はＢ”のような語句で使われたような用語“及び／又は”は、“Ａ及びＢ”、“Ａ又はＢ”、“Ａ”（単独）、及び“Ｂ”（単独）を含むものとして意図される。同様に、“Ａ、Ｂ及び／又はＣ”のような語句で使われたような用語“及び／又は”は、Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）の態様をそれぞれ含むものとして意図される。

一つの態様が“含む”と共に本発明に説明されると、“構成される”及び／又は“本質的に構成される”と説明された他の類似の態様も提供されるということが理解される。

別に断りのない限り、本発明で使われる全ての技術及び科学用語は、本発明が関連する当該分野における当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓが、本発明で使われる大部分の用語に関する一般的な意味を当業者に提供する。

単位、接頭辞及び記号は、Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）から承認された形態で表示される。数値範囲は、その範囲を限定する数字を包括的に含む。別に断りのない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ配向へと左側から右側へ書き込まれる。本発明に提供された表題は、発明の様々な態様の制限ではなく、これらは全体的に明細書を参照したものであり得る。したがって、次に定義される用語は、その全体が明細書を参照することによってさらに十分に定義される。

用語“約”は、‘概略、‘略’、‘近く’、又は、‘…の領域内’であることを意味するために本発明で使われる。用語“約”が数値範囲と共に使われるとき、それは、提示された数値の上及び下へと境界を拡張させることによって該当の範囲を変形する。一般に、用語“約”は、例えば、上又は下に（より高く又はより低く）１０パーセントの変動まで言及された値の上と下に数値を変形できる。

本発明で使われる用語“粥状硬化症”、“粥状硬化症プラーク”、“プラーク”、又は“アテローム”は、血管の壁に脂質、コレステロール、コラーゲン、及び大食細胞のいずれか一つ以上の蓄積を指す。一部の具体例において、このような蓄積は、血管壁の変形された脂肪タンパク質、単球由来大食細胞、Ｔ細胞、及び正常細胞要素間の相互作用を伴う炎症過程からの結果であり得る。この炎症過程は、血管の壁に沿って複雑な病変やプラークの発生を招くことがあり、その結果、血管内腔が狭くなる。

粥状硬化症に対する危険因子の非制限的な例は、高血圧、糖尿病、高コレステロール血症、上昇した血漿低密度脂肪タンパク質及びトリグリセリド、喫煙、肥満、家族力、健康でない食餌、及びこれらの組合せを含むことができる。

本発明で使われる用語“ＨＤＬ”は、高密度脂肪タンパク質のことを指す。

本発明で使われる用語“ＬＤＬ”は、低密度脂肪タンパク質のことを指す。一部の具体例において、ＬＤＬは酸化する（“酸化したＬＤＬである”）。

本発明で使われる用語“ＶＬＤＬ”は、密度が非常に低い脂肪タンパク質のことを指す。

本発明で使われる用語“高コレステロール血症”は、血中総コレステロールの非常に高いレベルを特徴とする状態（例えば、粥状硬化症）のことを指す。“総コレステロール”とは、血漿内に存在する全ての主要血漿脂肪タンパク質（例えば、ＬＤＬ、ＨＤＬ及びＶＬＤＬ）の合計を指す。

一部の具体例において、高コレステロール血症は、少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２９０ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上の総コレステロールレベルに関連する。特定の具体例において、高コレステロール血症は、約２４０ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上の総コレステロールレベルに関連する。

一部の具体例において、高コレステロール血症対象は、血中に上昇したＬＤＬレベルを有する。特定の具体例において、高コレステロール血症対象におけるＬＤＬレベルは、少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上である。一部の具体例において、高コレステロール血症対象におけるＬＤＬレベルは、約１６０ｍｇ／ｄＬ以上である。特定の具体例において、高コレステロール血症対象におけるＬＤＬレベルは、約１９０ｍｇ／ｄＬ以上である。

一部の具体例において、高コレステロール血症対象は、血中に上昇したトリグリセリドレベルを有する。一部の具体例において、高コレステロール血症対象におけるトリグリセリドレベルは、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２２５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２７５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３２５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３７５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約４００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約４２５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約４５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約４７５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約５００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約５２５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約５５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約５７５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約６００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約６２５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約６５０ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上である。特定の具体例において、高コレステロール血症対象におけるトリグリセリドレベルは、約１５０ｍｇ／ｄＬ以上である。他の具体例において、高コレステロール血症対象におけるトリグリセリドレベルは、約２００ｍｇ／ｄＬ以上である。追加の具体例において、高コレステロール血症対象におけるトリグリセリドレベルは、約５００ｍｇ／ｄＬ以上である。

一部の具体例において、高コレステロール血症対象は、血中に減少したＨＤＬレベルを有する。特定の具体例において、高コレステロール血症対象におけるＨＤＬレベルは、約５０ｍｇ／ｄＬ未満、約４５ｍｇ／ｄＬ未満、約４０ｍｇ／ｄＬ未満、約３０ｍｇ／ｄＬ未満、約２０ｍｇ／ｄＬ未満、約１０ｍｇ／ｄＬ未満、又は約５ｍｇ／ｄＬ未満である。

本発明で使われる用語“泡沫細胞”は、血管壁上の脂肪沈着物に局所化する大食細胞の種類を指し、これらは、低密度脂肪タンパク質（例えば、酸化したＬＤＬ）を摂取し、脂質を持つことによって、泡沫型の外観を有することになる。これらの細胞は、プラーク成長に伴う様々な物質を分泌し、これらの死滅は炎症を促進し、心血管疾患を引き起こす。血管内における泡沫細胞の蓄積は、初期粥状硬化症病変である脂肪線条の形成を招くことがある。

本発明で使われる用語“治療する（treat）”、“治療する（treating）”及び“治療（treatment）”は、疾患に関連した症状、合併症、状態又は生化学的指標の進行、発生、深刻性又は再発を反転、改善、緩和、抑制又は遅延させる目的で対象に行われた任意の介入又は過程、又は対象に対する活性剤の投与を意味する。治療は、疾患を持つ対象又は疾患を持たない対象（例えば、予防）に対して行われ得る。

本発明で使われる用語“投与”は、当業者に公知の様々な方法及び送達システムのいずれかを用いて、対象に治療剤又は治療剤を含む組成物を物理的に導入することを指す。本発明に説明された抗体のための異なる投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊椎又は他の非経口投与経路、例えば注射又は注入によるものを含む。本発明で使われた語句“非経口投与”は、一般に、注射による、腸及び局部的（ｔｏｐｉｃａｌ）投与以外の他の投与方式を意味し、次に制限されないが、硝子体内、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病変内、嚢内、眼窩内、心臓内、血内、気管支経、肺、皮下、表皮下、関節内、嚢下、蜘蛛膜下、脳室内、硝子体内、硬膜外、及び胸骨下注射及び注入、且つ生体内電気穿孔を含む。または、本発明に説明される抗体は、非経口経路を通じて、例えば局部的、上皮又は粘膜投与経路を通じて、例えば鼻内、経口、膣、直腸、舌下又は局部的経路を通じて投与され得る。また、投与は、例えば、１回、多回、及び／又は１回以上の延長された期間にわたって行われ得る。

本発明で使われる用語“治療的有効量”は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて、対象の疾患又は障害を“治療するのに”効果的な、又は疾患又は障害（例えば、粥状硬化症）の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させるのに効果的な、薬物の量を指す。“治療的有効量”は、疾患又は障害（例えば、粥状硬化症）を有しているか有する危険のある対象に、一部の改善や利益を提供する薬物又は治療剤の量を含む。したがって、“治療的有効量”は、疾患又は障害の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させたり又は一部の緩和、軽減を提供し、及び／又は少なくとも一つの兆候（例えば、増加した炎症又はプラーク形成）を減少させ、及び／又は疾患又は障害の少なくとも一つの臨床症状を減少させる量である。

本発明で使われる用語“対象”は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、全ての脊椎動物、例えば哺乳類及び非哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両棲類、爬虫類などを含む。

用語“配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５”又は“ＦＡＭ１９Ａ５”は、５個の高度に相同性であるタンパク質のＴＡＦＡファミリー（ＦＡＭ１９ファミリーとも知られている。）に属する（Ｔａｎｇ Ｔ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ８３（４）：７２７－３４（２００４））。これらのタンパク質は、固定した位置に保存されているシステイン残基を含有し、ＣＣ－ケモカインファミリーのメンバーである大食細胞炎症タンパク質１－アルファ（ＭＩＰ－１－アルファ）に関連する。ＴＡＦＡタンパク質は、脳と脊髄の特定領域で発現する。これらのタンパク質は、神経発生過程で成人神経幹細胞によって発生し分配されるものと推定される。ＦＡＭ１９Ａ５はまた、ＴＡＦＡ５又はケモカイン様タンパク質ＴＡＦＡ－５とも知られている。

ＦＡＭ１９Ａ５は、完全な中枢神経系の発生、分化、形成に重要な役割を担当することが明らかにされた。ＦＡＭ１９Ａ５はまた、多くの中枢神経系損傷及び／又は退行性脳疾患（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳脊髓損傷、脳卒中及び脳腫瘍）の発病機転において有意の役割を担う。中枢神経系の損傷時に神経幹細胞がＦＡＭ１９Ａ５を生成し、これは、正常星状膠細胞の反応性星状膠細胞への分化を誘導する。これらの反応性星状膠細胞は（小膠細胞と一緒に）広範囲なＥＣＭ（例えば、プロテオグリカン）を発現させることができ、神経膠瘢痕の形成を誘導でき、これは、中枢神経系の損傷した領域を網状に囲んでニューロンの再生を妨害することがある。ＦＡＭ１９Ａ５に対する拮抗剤（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）は、中枢神経系傷害及び／又は疾患の予防及び／又は治療に用いられ得る（米国特許第９，５７９，３９８号参照）。

しかしながら、特定疾患の場合、特に血管異常性と関連した疾患の場合、最近の研究は、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤が成功的な治療オプションでない可能性を示唆した（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １３８（ｌ）：４８－６３（２０１８））。Ｗａｎｇ等は、正常の健康な個体の脂肪組織がＦＡＭ１９Ａ５を生成し、これはスフィンゴシン１－リン酸受容体２（Ｓ１ＰＲ２）を通じて血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖及び遊走を抑制し、損傷後新生血管内膜形成を弱化させる信号を送出することを明らかにした。しかし、肥満な個体では脂肪組織においてＦＡＭ１９Ａ５発現（ｍＲＮＡ及びタンパク質の両方とも）が非常に減少する。Ｗａｎｇ等は、ＦＡＭ１９Ａ５活性のこのような減少が、多い肥満個体で観察された心血管疾患の加速した発生を招くと結論付けた。

ヒトにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する遺伝子は、染色体２２に位置する。次のような３個のヒトＦＡＭ１９Ａ５（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７）アイソフォームがあり、これらは選択的スプライシングによって生成されるものと推定される：アイソフォーム１（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－１）、これは１３２個のアミノ酸で構成される；アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－２）、これは１２５個のアミノ酸で構成される；及びアイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－３）、これは５３個のアミノ酸で構成される。ヒトＦＡＭ１９Ａ５タンパク質は膜結合形態と可溶性（分泌された）形態のいずれの形態でも存在すると推定される。アイソフォーム１は、一つの硬膜領域を持つ膜タンパク質と推定される。アイソフォーム２は、分泌されたタンパク質（可溶性）であり、Ｔａｎｇ Ｔ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ８３（４）：７２７－３４（２００４）に報告され、アミノ酸位置１－２５に信号ペプチドを含有する。アイソフォーム３は、ＥＳＴデータに基づいて予想される。次は、３つの公知されたヒトＦＡＭ１９Ａ５アイソフォームのアミノ酸配列である。

（Ｉ）アイソフォーム１（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－１、硬膜タンパク質）：このアイソフォームが標準配列として選択された。

ＭＡＰＳＰＲＴＧＳＲ ＱＤＡＴＡＬＰＳＭＳ ＳＴＦＷＡＦＭＩＬＡ ＳＬＬＩＡＹＣＳＱＬ ＡＡＧＴＣＥＩＶＴＬ ＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴ ＩＡＲＱＴＡＲＣＡＣ ＲＫＧＱＩＡＧＴＴＲ ＡＲＰＡＣＶＤＡＲＩ ＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬ ＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬ ＬＩＮＲＳＧＷＴＣＴ ＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴ ＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
（ＩＩ）アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－２、可溶性タンパク質）：
ＭＱＬＬＫＡＬＷＡＬ ＡＧＡＡＬＣＣＦＬＶ ＬＶＩＨＡＱＦＬＫＥ ＧＱＬＡＡＧＴＣＥＩ ＶＴＬＤＲＤＳＳＱＰ ＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲ ＣＡＣＲＫＧＱＩＡＧ ＴＴＲＡＲＰＡＣＶＤ ＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣ ＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧ ＣＤＬＬＩＮＲＳＧＷ ＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫ ＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（ＩＩＩ）アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－３）：
ＭＹＨＨＲＥＷＰＡＲ ＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭ ＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤ ＬＬＩＮＲＳＧＷＴＣ ＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴ ＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
用語“ＦＡＭ１９Ａ５”は、細胞によって自然的に発現するＦＡＭ１９Ａ５の任意の変異体又はアイソフォームを含む。したがって、本発明に説明される抗体は、同種の異なるアイソフォーム（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５の異なるアイソフォーム）と交差反応できるか、又はヒト以外の種のＦＡＭ１９Ａ５（例えば、マウスＦＡＭ１９Ａ５）と交差反応できる。または、抗体は、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的であり得、他の種とは交差反応性を示さなくてもよい。ＦＡＭ１９Ａ５、又はその任意の変異体及びアイソフォームは、それらを自然的に発現させる細胞又は組織から分離されたり、或いは組換え的に生成され得る。ヒトＦＡＭ１９Ａ５を暗号化するポリヌクレオチドはＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｎｏ．ＢＣ０３９３９６を有し、次の配列を有する：

用語“ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に対する拮抗剤”は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質の発現及び／又は活性を抑制し及び／又は中和させる全ての拮抗剤を指す。このような拮抗剤は、ペプチド、核酸、又は化合物であり得る。より具体的に、拮抗剤は、アンチセンス－オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＦＡＭ１９Ａ５標的化ＰＮＡ（ペプチド核酸）又はこれらを含むベクターであってもよい。一部の具体例において、拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体、又はその抗原結合部分であってもよい。

用語“抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）”及び“抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）”は、当業界の用語であり、本発明で同じ意味で使われてもよく、抗原に特異的に結合する抗原結合部位を持つ分子のことを指す。本発明で使われる用語は、全抗体及び任意の抗原結合断片（すなわち、“抗原結合部分”）又はこれらの単鎖を含む。一具体例において、“抗体”は、二硫化物結合によって相互連結された少なくとも２個の重鎖（Ｈ）と２個の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質、又はその抗原結合部分のことを指す。他の具体例において、“抗体”は、単一可変ドメイン、例えばＶＨＨドメインを含む単鎖抗体を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本発明ではＶＨと略す。）及び重鎖定常領域からなる。特定の自然発生抗体において、重鎖定常領域は、３個のドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。特定の自然発生抗体において、各軽鎖は、軽鎖可変領域（本発明ではＶＬと略す。）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は１個のドメインＣＬからなる。

ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と命名されたより保存された領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と命名された超可変性の領域にさらに細分化できる。それぞれのＶＨ及びＶＬは３個のＣＤＲ及び４個のＦＲからなり、これらはＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順にアミノ末端からカルボキシ末端に向かって配列される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫システムの様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的な補体システムの第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は因子と免疫グロブリンの結合を媒介することができる。

用語“Ｋａｂａｔナンバリング”及び類似の用語は、当業界で通用されており、抗体、又はその抗原結合部分の重鎖及び軽鎖可変領域においてアミノ酸残基をナンバリングするシステムのことを指す。特定の態様において、抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによって決定され得る（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ＆ Ｗｕ ＴＴ（１９７１）Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９０：３８２－３９１ ａｎｄ Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２参照）。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを用いると、抗体重鎖分子内でＣＤＲは典型的に、アミノ酸位置３１～３５（これは、選択的に３５以降に１個又は２個の更なるアミノ酸を含むことができる；Ｋａｂａｔナンバリング方式において３５Ａ及び３５Ｂと言及される。）（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～６５（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置９５～１０２（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを用いると、抗体軽鎖分子内でＣＤＲは典型的に、アミノ酸位置２４～３４（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～５６（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置８９～９７（ＣＤＲ３）に存在する。特定の具体例において、本発明に説明される抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリング方式によって決定されている。

語句“Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置ナンバリング”、“Ｋａｂａｔ位置”及びこれらの変異型は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）において抗体コンピレーションの重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに対して用いられたナンバリングシステムのことを指す。このナンバリングシステムを用いると、実際の線形アミノ酸配列は、より少ない又は追加のアミノ酸を含有できるが、これは、可変ドメインのＦＷ又はＣＤＲの短縮、又はそこへの挿入に該当する。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２以降に挿入された単一アミノ酸残基（Ｋａｂａｔによれば、残基５２ａ）及び重鎖ＦＷ残基８以降に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによれば、残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含むことができる（表１Ｂ参照）。

残基のＫａｂａｔナンバリングは、“標準”Ｋａｂａｔナンバリングされた配列と抗体の配列の相同性の領域において整列によって与えられた抗体に対して決定され得る。Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置を代わりに言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの端部は、Ｋａｂａｔナンバリング慣例に従ってナンバリングされたとき、ループの長さによってＨ３２～Ｈ３４の間で変わる（これは、Ｋａｂａｔナンバリング方式がＨ３５ＡとＨ３５Ｂに挿入を位置させるからである；３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在すれば、ループは３２で終わる；３５Ａだけ存在すれば、ループは３３で終わる；３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在すれば、ループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループ間の折衝点を表示し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって用いられる。

ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）も、ＣＤＲを含む免疫グロブリン可変領域に対するナンバリングシステムを提供する（例えば、Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７（２００３）を参照し、これは本明細書に参考として含まれる）。ＩＭＧＴナンバリングシステムは、５，０００個を超える配列の整列、構造データ、及び超可変ループの特性化に基づており、全ての種に対して可変領域とＣＤＲ領域の比較を容易にする。ＩＭＧＴナンバリングスキマーによれば、ＶＨ－ＣＤＲ１は位置２６～３５にあり、ＶＨ－ＣＤＲ２は位置５１～５７にあり、ＶＨ－ＣＤＲ３は位置９３～１０２にあり、ＶＬ－ＣＤＲ１は位置２７～３２にあり、ＶＬ－ＣＤＲ２は位置５０～５２にあり、ＶＬ－ＣＤＲ３は位置８９～９７にある。

本発明で議論される全ての重鎖定常領域アミノ酸位置に対して、ナンバリングは、配列化された最初のヒトＩｇＧ１である骨髄腫タンパク質ＥＵのアミノ酸配列を説明したＥｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ６３（１）：７８－８５に説明されたＥＵインデックスにしたがう。ＥｄｅｌｍａｎなどのＥＵインデックスはまた、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａにも提示される。したがって、語句“Ｋａｂａｔに提示されたＥＵインデックス”又は“ＫａｂａｔのＥＵインデックス”及び“Ｋａｂａｔに提示されたＥＵインデックスにしたがう位置”及びこれらの変異型は、Ｋａｂａｔ １９９１に提示されたようなＥｄｅｌｍａｎなどのヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体に基づく残基ナンバリングシステムのことを指す。

可変ドメイン（重鎖と軽鎖両方とも）及び軽鎖定常領域アミノ酸配列に用いられたナンバリングシステムは、Ｋａｂａｔ １９９１に提示されたものである。

抗体は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ）、任意の類型（ｃｌａｓｓ）（例えば、ＩｇＤ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１又はＩｇＡ２）、又は任意の亜型（ｓｕｂｃｌａｓｓ）（例えば、ヒトにおいてＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４；及びマウスにおいてＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３）を有することができる。免疫グロブリン、例えばＩｇＧ１は、いくつかのアロタイプで存在し、これらは最大でいくつかのアミノ酸が異なっている。本発明に開示の抗体は、通常知られたアイソタイプ、類型、亜型、又はアロタイプのいずれかから由来し得る。特定の具体例において、本発明に開示の抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４亜型又はこれらの任意のハイブリッドである。特定の具体例において、抗体は、ヒトＩｇＧ１亜型又はヒトＩｇＧ２又はヒトＩｇＧ４亜型のものである。

“抗体”は、自然発生及び非自然発生抗体；単クローン性及び多クローン性抗体；キメラ及びヒト化した抗体；ヒト及び非ヒト抗体、全合成合体；単鎖抗体；単一特異的抗体；多重特異的抗体（二重特異的抗体を含む）；２本の重鎖と２本の軽鎖分子を含むテトラマー抗体；抗体軽鎖モノマー；抗体重鎖モノマー；抗体軽鎖ダイマー；抗体重鎖ダイマー；抗体軽鎖－抗体重鎖対；イントラボディー；ヘテロコンジュゲート抗体；１価抗体；ラクダ化抗体；アフィボディ；抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗抗Ｉｄ抗体を含む）、及び十分に抗原結合できる単一モノマー可変抗体ドメイン（例えば、ＶＨドメイン又はＶＬドメイン）で構成された結合分子を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む（Ｈａｒｍｅｎ Ｍ．Ｍ．ａｎｄ Ｈａａｒｄ Ｈ．Ｊ．Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７７（１）：１３－２２（２００７））。

本発明で使われる用語抗体の“抗原結合部分”は、抗原（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する能力を保有している抗体の一つ以上の断片のことを指す。このような“断片”は、例えば、約８個～約１５００個のアミノ酸長、約８個～約７４５個のアミノ酸長、８個～約３００個、８個～約２００個のアミノ酸、又は約１０個～約５０個又は１００個のアミノ酸長である。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって行われ得ることが明らかにされた。抗体、例えば、本発明に説明される抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の“抗原結合部分”に含まれた結合断片の例は、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインで構成された１価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）_２断片、ヒンジ領域で二硫化物架橋によって連結された２個のＦａｂ断片を含む２価断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインで構成されたＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一腕のＶＬ及びＶＨドメインで構成されたＦｖ断片、及び二硫化物連結されたＦｖｓ（ｓｄＦｖ）；（ｖ）ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｌ ａｌ，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、これはＶＨドメインで構成される。；及び（ｖｉ）分離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、又は（ｖｉｉ）選択的に合成リンカーによって連結され得る２つ以上の分離されたＣＤＲの組合せを含む。また、Ｆｖ断片の２個ドメイン、即ちＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によってコードされるが、これらは組換え方法を用いて、これらをＶＬ及びＶＨ領域が対をなして１価分子を形成した単一タンパク質鎖に作ることができる合成リンカーによって連結され得る（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）と知られている；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｌ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９－５８８３）参照）。このような単鎖抗体も、抗体の“抗原結合部分”に含まれる。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術によって得られ、断片は、無損傷抗体と同じ方式で活用に対してスクリーニングされる。抗原結合部分は、組換えＤＮＡ技術、又は無損傷免疫グロブリンの酵素又は化学的切断によって生成され得る。

本発明で使われる用語“可変領域”及び“可変ドメイン”は同じ意味で使われ、当業界における通常の用語である。可変領域は、典型的に抗体の一部分、一般に軽鎖又は重鎖の一部分、典型的に成熟した重鎖の約アミノ末端１１０個～１２０個のアミノ酸及び成熟した軽鎖の約９０個～１１５個のアミノ酸のことを指し、これらは抗体別に配列が広範囲に異なり、その特定抗原に対する特定抗体の結合及び特異性のために用いられる。配列変動性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中し、可変ドメインのより保存された領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。

軽鎖及び重鎖のＣＤＲは、抗体と抗原の相互作用及び特異性を主に担当するものと推定される。特定の具体例において、可変領域は、ヒト可変領域である。特定の具体例において、可変領域は、齧歯類又はマウスＣＤＲ（ｍｕｒｉｎｅ ＣＤＲ）及びヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。特定の具体例において、可変領域は、霊長類（例えば、非ヒト霊長類）可変領域である。特定の具体例において、可変領域は、齧歯類又はマウスＣＤＲ及び霊長類（例えば、非ヒト霊長類）フレームワーク領域（ＦＲ）を含む。

本発明で使われる用語“重鎖”（ＨＣ）は、抗体と関連して用いられたとき、任意の区別されるタイプ、例えば定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）及びミュー（μ）のことを指し、これらはそれぞれＩｇＧの亜型、例えばＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む、抗体のＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ類型を生成する。

本発明で使われる用語“軽鎖”（ＬＣ）は、抗体と関連して用いられたとき、任意の区別されるタイプ、例えば定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）又はラムダ（λ）のことを指す。軽鎖アミノ酸配列は当業界によく知られている。特定の具体例において、軽鎖はヒト軽鎖である。

用語“ＶＬ”及び“ＶＬドメイン”は同じ意味で使われ、抗体の軽鎖可変領域のことを指す。

用語“ＶＨ”及び“ＶＨドメイン”は同じ意味で使われ、抗体の重鎖可変領域のことを指す。

本発明で使われる用語“定常領域”及び“定常ドメイン”は同じ意味で使われ、当業界における通常の意味を有する。定常領域は、抗体部分、例えば、抗体と抗原との結合に直接伴うことはないが、Ｆｃ受容体との相互作用のような様々なエフェクター機能を示し得る軽鎖及び／又は重鎖のカルボキシ末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は、一般に、免疫グロブリン可変ドメインに比べてより保存されたアミノ酸配列を有する。

“Ｆｃ領域”（断片結晶化可能な領域）又は“Ｆｃドメイン”又は“Ｆｃ”は、免疫システムの様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）上に位置したＦｃ受容体又は古典的な補体システムの第１補体（Ｃ１ｑ）に対する結合を含む、免疫グロブリンと宿主組織又は因子との結合を媒介する抗体の重鎖のＣ末端領域のことを指す。したがって、Ｆｃ領域は、第１定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１又はＣＬ）以外の抗体の定常領域を含む。ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＤ抗体アイソタイプにおいて、Ｆｃ領域は、抗体の２重鎖の第２（ＣＨ２）及び第３（ＣＨ３）定常ドメインから由来した２個の同じタンパク質断片を含む。ＩｇＭ及びＩｇＥ Ｆｃ領域は、各ポリペプチド鎖において３個の重鎖定常ドメイン（ＣＨドメイン２～４）を含む。ＩｇＧの場合、Ｆｃ領域は、免疫グロブリンＣｙ２とＣｙ３との間、及びＣｙ１とＣｙ２との間のヒンジを含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域のバウンダリは可変的であるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、一般に、位置Ｃ２２６又はＰ２３０（又は、これら両アミノ酸間のアミノ酸）にあるアミノ酸残基から重鎖のカルボキシ末端まで伸縮できると定義される（ナンバリングは、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスにしたがう。）。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインは、約アミノ酸２３１から約アミノ酸３４０まで延長されるのに対し、ＣＨ３ドメインは、Ｆｃ領域においてＣｍドメインのＣ末端側に位置し、すなわち、ＩｇＧの約アミノ酸３４１から約アミノ酸４４７まで延長される。本発明で用いられるＦｃ領域は、任意のアロタイプ変異体、又は変異体Ｆｃ（例えば、非自然発生Ｆｃ）を含む、自生配列Ｆｃであり得る。Ｆｃはまた、分離された状態の領域又は“Ｆｃ領域を含む結合タンパク質”のようなＦｃ含有タンパク質ポリペプチドに関連した領域のことを指すことができ、後者は、“Ｆｃ融合タンパク質”（例えば、抗体又は免疫接合体）と呼ぶこともできる。

“自生配列Ｆｃ領域”又は“自生配列Ｆｃ”は、自然から発見されたＦｃ領域のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む。自生配列ヒトＦｃ領域は、自生配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；自生配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；自生配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；及び自生配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、及びこれらの自然発生変異体を含む。自生配列Ｆｃは、Ｆｃの様々なアロタイプを含む（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）ｍＡｂｓ １：１；Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）参照）。

“Ｆｃ受容体”又は“ＦｃＲ”は、免疫グロブリンのＦｃ領域に結合する受容体である。ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲは、対立形質変異体及びこれらの受容体の他の方式でスプライスされた形態を含む、ＦｃγＲファミリーの受容体を含む。ＦｃγＲファミリーは、３個の活性化（マウスにおいてＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃγＲＩＶ；ヒトにおいてＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＩＡ及びＦｃγＲＩＩＩＡ）受容体と１個の抑制性（ＦｃγＲＩＩＢ）受容体で構成される。ヒトＩｇＧ１は大部分のヒトＦｃ受容体に結合し、最も強いＦｃエフェクター機能を導出し、それが結合する活性化Ｆｃ受容体の種類に対してマウスＩｇＧ２ａ（ｍｕｒｉｎｅ ＩｇＧ２ａ）と同等であると見なされる。一方、ヒトＩｇＧ４は、最小限のＦｃエフェクター機能を導出する（Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）参照）。

定常領域は、一つ以上のエフェクター機能を除去するように、例えば組換え技術によって操作され得る。“エフェクター機能”は、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体又はリガンドの相互作用、又はそのことから起きる生化学的事件のことを指す。例示的な“エフェクター機能”は、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、ＦｃγＲ媒介エフェクター機能、例えばＡＤＣＣ及び抗体依存性細胞媒介食作用（ＡＤＣＰ）、及び細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下向き調節を含む。このようなエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わせられることを必要とする。したがって、用語“Ｆｃ機能がない定常領域”は、Ｆｃ領域によって媒介された一つ以上のエフェクター機能が減少したり或いは存在しない定常領域を含む。

抗体のエフェクター機能は、異なる接近法によって減少又は回避させることができる。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域を欠如した抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又はモノマーＶＨ又はＶＬドメインで構成されたｓｄＡｂ）を使用することによって減少又は回避させることができる。代案として、Ｆｃ領域の他の属性（例えば、延長された半減期及びヘテロダイマー化）を保有しながら抗体のエフェクター機能を減少させるために、Ｆｃ領域において特定残基に連結された糖を除去することによって、いわゆる非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体を生成することができる。非グリコシル化抗体は、例えば、糖が付着した残基の欠失又は変更、糖の酵素的除去、グリコシル化抑制剤の存在の下に培養された細胞における抗体の生成、又はタンパク質をグリコシル化できない細胞（例えば、バクテリア宿主細胞）における抗体の発現によって生成することができる（例えば、米国出願公開第２０１２０１００１４０号参照）。他の接近法は、減少したエフェクター機能を持つＩｇＧ亜型のＦｃ領域を用いることであり、例えば、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４抗体は、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３よりも低いレベルのＦｃエフェクター機能を有することを特徴とする。先天免疫システムのエフェクター細胞上のＣ１ｑ（補体）及びＩｇＧ－Ｆｃ受容体（ＦｃγＲ）に対して非常に重なった結合部位を含有するので、Ｆｃ部分のＣＨ２ドメインにおいてヒンジ領域に最も近接している残基が抗体のエフェクター機能を担当する（Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｌ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開））。したがって、Ｆｃエフェクター機能が減少したり又はない抗体は、例えばＩｇＧ４アイソタイプのＩｇＧ抗体のＣＨ２ドメインとＩｇＧ１アイソタイプのＩｇＧ抗体のＣＨ３ドメインを含むキメラＦｃ領域、又はＩｇＧ２のヒンジ領域とＩｇＧ４のＣＨ２領域を含むキメラＦｃ領域（例えば、Ｌａｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９１：４７６９－４７７７（２０１３）参照）、又は変更されたＦｃエフェクター機能、例えば減少したり又はないＦｃ機能をもたらす突然変異を持つＦｃ領域を生成することによって製造することができる。突然変異を持つこのようなＦｃ領域は、当業界に知られている（例えば、米国出願公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国出願及びＰＣＴ公報及びＡｎ ｅｔ ａｌ．ｍＡｂｓ １：６，５７２－５７９（２００９）参照；これらの内容はその全体が本明細書に参照によって組み込まれる）。

“ヒンジ”、“ヒンジドメイン”又は“ヒンジ領域”又は“抗体ヒンジ領域”は、ＣＨ２ドメインにＣＨ１ドメインを連結する重鎖定常領域のドメインのことを指し、ヒンジの上部、中央及び下部の部分を含む（Ｒｏｕｘ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８１６１：４０８３）。ヒンジは、抗体の結合及びエフェクター領域に様々なレベルの可撓性を提供し、さらに２重鎖定常領域間の分子間二硫化物結合のための座を提供する。本発明で用いられるヒンジは、全てのＩｇＧアイソタイプに対してＧｌｕ２１６から始まってＧｌｙ２３７で終わる（Ｒｏｕｘ ｅｔ ａｌ，１９９８Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６１：４０８３）。野生型ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４ヒンジの配列は、当業界に知られている（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）参照）。

用語“ＣＨ１ドメイン”は、重鎖定常ドメインにおいてヒンジに可変ドメインを連結する重鎖定常領域のことを指す。本発明で用いられるＣＨ１ドメインは、Ａ１１８から始まってＶ２１５で終わる。用語“ＣＨ１ドメイン”は、野生型ＣＨ１ドメインの他に、その自然的に存在する変異体（例えば、アロタイプ）も含む。ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４のＣＨ１ドメイン配列（野生型及びアロタイプを含む）が当業界に知られている（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ，（１９９１）（同上）及びＶｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）参照）。例示的なＣＨ１ドメインは、抗体の生物学的活性、例えば半減期を変形させる突然変異を持つＣＨ１ドメインを含み、これは、例えば米国出願公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国特許及び公報並びにＰＣＴ公報に説明される。

用語“ＣＨ２ドメイン”は、重鎖定常ドメインにおいてＣＨ３ドメインにヒンジを連結する重鎖定常領域のことを指す。本発明で用いられるＣＨ２ドメインは、Ｐ２３８から始まってＫ３４０で終わる。用語“ＣＨ２ドメイン”は、野生型ＣＨ２ドメインの他に、その自然的に存在する変異体（例えば、アロタイプ）も含む。ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４のＣＨ２ドメイン配列（野生型及びアロタイプを含む）が当業界に知られている（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ，（１９９１）（同上）及びＶｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）参照）。例示的なＣＨ２ドメインは、抗体の生物学的活性、例えば半減期及び／又は減少したＦｃエフェクター機能を変形させる突然変異を持つＣＨ２ドメインを含み、これは、例えば米国出願公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国特許及び公報並びにＰＣＴ公報に説明される。

用語“ＣＨ３ドメイン”は、重鎖定常ドメインにおいてＣＨ２ドメインに対してＣ末端である重鎖定常領域のことを指す。本発明で用いられるＣＨ３ドメインは、Ｇ３４１から始まってＫ４４７で終わる。用語“ＣＨ３ドメイン”は、野生型ＣＨ３ドメインの他に、その自然的に存在する変異体（例えば、アロタイプ）を含む。ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４のＣＨ３ドメイン配列（野生型及びアロタイプを含む）は、当業界に知られている（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ，（１９９１）（同上）及びＶｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）参照）。例示的なＣＨ３ドメインは、抗体の生物学的活性、例えば半減期を変形させる突然変異を持つＣＨ３ドメインを含み、これは、例えば米国出願公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国特許及び公報並びにＰＣＴ公報に説明される。

本発明で使われる“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によって暗号化された抗体類型（例えば、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡｌ、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥ抗体）のことを指す。

“アロタイプ”は、特定のアイソタイプグループ内で自然発生した変異体のことを指し、これらの変異体は、いくつかのアミノ酸が異なっている（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）ｍＡｂｓ １：１参照）。本発明に説明される抗体は、任意のアロタイプであり得る。ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のアロタイプが、当業界に知られている（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ，（１９９１）（同上）、Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）；及びＬｅｆｒａｎｃ ＭＰ，ｍＡｂｓ １：４，１－７（２００９）参照）。

語句“抗原を認識する抗体”及び“抗原に特異的な抗体”は、本発明において用語“抗原に特異的に結合する抗体”と同じ意味で使われる。

本発明で用いられた“分離された（ｉｓｏｌａｔｅｄ）抗体”は、異なる抗原特異性を持つ他の抗体が実質的にない抗体のことを指す。例えば、ＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する分離された抗体は、ＦＡＭ１９Ａ５以外の他の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない抗体である。しかし、ＦＡＭ１９Ａ５のエピトープに特異的に結合する分離された抗体は、異なる種からの他のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に対して交差反応性を有し得る。

“結合親和性”は、一般に、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）間の非共有相互作用の全合計強度のことを指す。別に断りのない限り、本発明で使われる“結合親和性”は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１相互作用を反映する固有な結合親和性のことを指す。パートナーＹに対する分子Ｘの親和性は、一般に、解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表示され得る。親和性は、、制限ではないが、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）、及び平衡結合定数（Ｋ_Ａ）を含む、当業界に公知された多数の方式で測定及び／又は表示され得る。Ｋ_Ｄは、ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎの商から計算され、モル濃度（Ｍ）で表示され、Ｋ_Ａはｋ_ｏｎ／ｋ_ｏｆｆの商から計算される。ｋ_ｏｎは、例えば、抗原に対する抗体の結合速度定数のことを指し、ｋ_ｏｆｆは、例えば、抗原に対する抗体の解離速度定数のことを指す。ｋ_ｏｎ及びｋ_ｏｆｆは、免疫分析法（例えば、酵素結合免疫吸着分析法（ＥＬＩＳＡ））、ＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ又は力学的排除分析法（ＫＩＮＥＸＡ（登録商標））のような、当業者に公知の技術によって決定され得る。

本発明で使われる用語“特異的に結合する”、“特異的に認識する”、“特異的結合”、“選択的結合”及び“選択的に結合する”とは、抗体と関連して類似の用語であり、抗原（例えば、エピトープ又は免疫複合体）と分子（例えば、抗体）との結合をいい、このような結合は、当業者に理解されている通りである。例えば、抗原に特異的に結合する分子は、例えば、免疫分析法、ＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ、ＫＩＮＥＸＡ（登録商標）３０００機器（Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｏｉｓｅ，ＩＤ）、又は当業界に公知された他の分析法によって決定されたとき、一般に、他のペプチド又はポリペプチドに、より低い親和性で結合し得る。特定の具体例において、抗原に特異的に結合する分子は、この分子が他の抗原に結合する時のＫ_Ａ比べて少なくとも２ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇ又はそれ以上より大きいＫ_Ａでその抗原に結合する。

抗体は、典型的に、１０^－５～１０^－１１Ｍ以下の解離定数によって反映される高い親和性で同族抗原に特異的に結合する。約１０^－４Ｍを超過するＫ_Ｄは、一般に、非特異的結合を示すと見なされる。本発明において、抗原と“特異的に結合する抗体”は、高い親和性で抗原及び実質的に同じ抗原に結合する抗体のことを指し、例えば、定められた抗原を用いて免疫分析法（例えば、ＥＬＩＳＡ）又はＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ２０００機器で表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって決定されたとき、１０^－７Ｍ以下、好ましくは１０^－８Ｍ以下、より好ましくは１０^－９Ｍ以下、及び最も好ましくは１０^－８Ｍ～１０^－１０Ｍ以下のＫ_Ｄを有するものを意味し、関連のない抗原には高い親和性で結合しない。

本発明で使われる用語“抗原”は、任意の天然又は合成免疫原性物質、例えばタンパク質、ペプチド又はハプテンのことを指す。抗原は、ＦＡＭ１９Ａ５又はその断片であり得る。

本発明で使われる用語“エピトープ”は、当業界の用語であり、抗体が特異的に結合できる抗原の局所化した領域のことを指す。エピトープは、例えばポリペプチドの連続（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ）アミノ酸（線形又は連続エピトープ）であり得るか、又は、例えばポリペプチド又はポリペプチドの２つ以上の非連続領域が合わせられたもの（立体形態的、非線形、不連続、又は非連続エピトープ）であり得る。連続アミノ酸から形成されたエピトープは、必ずしもそうではないが、典型的に、変性溶媒に露出時に維持され、３次フォルディングにより形成されたエピトープは、典型的に、変性溶媒で処理時に喪失される。エピトープは、典型的に、独特の空間的立体形態において少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は２０個のアミノ酸を含む。与えられた抗体によって結合したエピトープを決定する方法（すなわち、エピトープマッピング）が当業界によく知られており、例えば、免疫ブロッティング及び免疫沈殿分析を含み、（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５からの）重複又は連続ペプチドが与えられた抗体（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）との反応性に対して試験される。エピトープの空間的立体形態を決定する方法は、当業界の技術及び本発明に説明されるものを含み、例えば、Ｘ線結晶学、２次元核磁気共鳴及びＨＤＸ－ＭＳを含む（例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）参照）。

特定の具体例において、抗体が結合したエピトープは、例えば、ＮＭＲ分光法、Ｘ線回折結晶学研究、ＥＬＩＳＡ分析法、質量分光法と結合した水素／重水素交換（例えば、液体クロマトグラフィー電子噴霧質量分光法）、アレイベースのオリゴ－ペプチドスキャニング分析法、及び／又は突然変異誘発マッピング（例えば、部位指定突然変異誘発マッピング）によって決定され得る。Ｘ線結晶学の場合、結晶化は、当業界に公知された方法のいずれかによって達成され得る（例えば、Ｇｉｅｇｅ Ｒ ｅｔ ａｌ，（１９９４）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ５０（Ｐｔ４）：３３９－３５０；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ Ａ（１９９０）Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ １８９：１－２３；Ｃｈａｙｅｎ ＮＥ（１９９７）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：１２６９－１２７４；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ Ａ（１９７６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５１：６３００－６３０３参照）。抗体：抗原結晶は、公知のＸ線回折技術を用いて研究でき、Ｘ－ＰＬＯＲ（Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９９２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．によって配布；例えば、Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ（１９８５）ｖｏｌｕｍｅｓ １１４＆１１５，ｅｄｓ Ｗｙｃｋｏｆｆ Ｈ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，；米国出願公開第２００４／００１４１９４号参照）、及びＢＵＳＴＥＲ（Ｂｒｉｃｏｇｎｅ Ｇ．（１９９３）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ４９（Ｐｔ１）：３７－６０；Ｂｒｉｃｏｇｎｅ Ｇ．（１９９７）Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ ２７６Ａ：３６１－４２３，ｅｄ Ｃａｒｔｅｒ ＣＷ；Ｒｏｖｅｒｓｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ５６（Ｐｔ１０）：１３１６－１３２３）のようなコンピュータソフトウェアを用いることができる。突然変異誘発マッピング研究は、当業者に公知された任意の方法を用いて達成され得る。アラニンスキャニング突然変異誘発技術を含む突然変異誘発技術の説明は、例えば、Ｃｈａｍｐｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７０：１３８８－１３９４及びＣｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｂ．Ｃ．＆ Ｗｅｌｌｓ Ｊ．Ａ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５を参照する。

用語“エピトープマッピング”は、抗体－抗原認識に対する分子決定素の確認過程のことを指す。

２つ以上の抗体と関連して用語“同じエピトープに結合する”とは、与えられた方法によって決定されたとき、抗体がアミノ酸残基の同じセグメントに結合するということを意味する。抗体が本発明に説明の抗体と“ＦＡＭ１９Ａ５上の同じエピトープ”に結合するか否かを決定する技術は、例えばエピトープマッピング方法、例えばエピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のＸ線分析及び水素／重水素交換質量分光法（ＨＤＸ－ＭＳ）を含む。他の方法は、抗体と抗原断片又は抗原の突然変異した変異体との結合をモニタリングし、ここで、抗原配列内でアミノ酸残基の変形による結合の損失が、主にエピトープ成分の表示として見なされる。これに加えて、エピトープマッピングのためのコンピュータ組合せ方法も用いられ得る。これらの方法は、組合せファージディスプレイペプチドライブラリーから特定した短いペプチドを親和性分離できる関心抗体の能力に依存する。同じＶＨ及びＶＬ又は同じＣＤＲ１、２及び３配列を持つ抗体は、同じエピトープに結合すると予想される。

“標的との結合に対して他の抗体と競合する”抗体は、他の抗体と標的の結合を（部分的に又は完全に）抑制する抗体のことを指す。両抗体が標的との結合に対して互いに競合するか否か、すなわち、一つの抗体が他の抗体と標的との結合を抑制するか否か及び抑制する程度は、公知された競合実験によって決定され得る。特定の具体例において、抗体は他の抗体と標的の結合において競合し、この結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％まで抑制する。抑制又は競合のレベルは、抗体が“遮断抗体”（すなわち、標的と先にインキュベーションされた低温抗体）であるか否かによって異なり得る。競合分析は、例えば、Ｅ．ｄ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｒｏｔｏｃ；２００６；ｄｏｉ：１０．１１０１／ｐｄｂ．ｐｒｏｔ４２７７又はＥ．ｄ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅによる“Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ＵＳＡ １９９９）の第１１章に説明されたとおりに行われ得る。競合抗体は（例えば、立体障害によって証明されたとおり）同一エピトープ、重複エピトープ又は隣接エピトープに結合する。

他の競合結合分析は、固体相直接又は間接放射性免疫分析法（ＲＩＡ）、固体相直接又は間接酵素免疫分析法（ＥＩＡ）、サンドウィッチ競合分析法（Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２（１９８３）参照）；固体相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４（１９８６）参照）；固体相直接標識化分析法、固体相直接標識化サンドウィッチ分析法（Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（１９８８）参照）；１－１２５標識を用いた固体相直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５（１）：７（１９８８）参照）；固体相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６（１９９０））；及び直接標識化ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７（１９９０））を含む。

“二重特異的又は二重機能性抗体”は、２つの異なる重鎖／軽鎖対と２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異的抗体は、ハイブリドーマの融合又はＦａｂ’断片の連結を含む様々な方法によって生成され得る（例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ＆ Ｌａｃｈｍａｎｎ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１（１９９０）；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８，１５４７－１５５３（１９９２）参照）。

本発明で使われる用語“単クローン性抗体”は、特定エピトープに対して単一結合特異性及び親和性を示す抗体又は全抗体が特定エピトープに対して単一結合特異性及び親和性を示す抗体組成物のことを指す。したがって、用語“ヒト単クローン性抗体”は、単一結合特異性を示し、ヒトジャームライン免疫グロブリン配列から由来した可変及び選択的定常領域を有する抗体又は抗体組成物のことを指す。一具体例において、ヒト単クローン性抗体は、トランスジェニック非ヒト動物、例えば、不滅化細胞に融合されたヒト重鎖トランス遺伝子と軽鎖トランス遺伝子を含むゲノムを有する、トランスジェニックマウスから得られたＢ細胞を含むハイブリドーマによって生成される。

本発明で使われる用語“組換えヒト抗体”は、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランス遺伝子であるか、トランス染色体性（ｔｒａｎｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ）である動物（例えば、マウス）から分離された抗体又はそれから製造されたハイブリドーマ、（ｂ）抗体を発現させるように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマ（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｏｍａ）から分離された抗体、（ｃ）組換え、組合せヒト抗体ライブラリーから分離された抗体、及び（ｄ）他のＤＮＡ配列に対するヒト免疫グロブリン遺伝子配列を、スプライシングを伴う任意の他の手段によって製造、発現、生成又は分離された抗体のような、組換え手段によって製造、発現、生成又は分離された全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、ジャームライン遺伝子によって暗号化されるが、例えば、抗体成熟化の間に発生する後続再配列及び突然変異を含む特定のヒトジャームライン免疫グロブリン配列を用いる可変及び定常領域を含む。当業界に公知のとおり（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１１７－１１２５参照）、可変領域は、外来抗原に対して特異的な抗体を形成するように再配列した様々な遺伝子によって暗号化された、抗原結合ドメインを含有する。再配列に加えて、可変領域は、外来抗原に対する抗体の親和性を増加させるために多数の単一アミノ酸変化（体細胞突然変異又は超突然変異）によってさらに変形され得る。定常領域は、抗原に対する追加反応（すなわち、アイソタイプスイッチ）において変わるだろう。したがって、抗原に反応して軽鎖及び重鎖免疫グロブリンポリペプチドを暗号化する、再配列され体細胞突然変異した核酸分子は、本来の核酸分子と配列同一性を有することはできないが、実質的に同一又は類似であろう（すなわち、少なくとも８０％同一性を有する）。

“ヒト抗体（ＨｕＭＡｂ）”は、フレームワークとＣＤＲ領域が両方ともヒトジャームライン免疫グロブリン配列から由来した可変領域を有する抗体のことを指す。また、この抗体が定常領域を含有すると、定常領域も同様に、ヒトジャームライン免疫グロブリン配列から由来する。本発明に説明される抗体は、ヒトジャームライン免疫グロブリン配列によって暗号化されないアミノ酸残基（例えば、試験管内無作為又は部位特定突然変異誘発によって又は生体内体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含むことができる。しかし、本発明で使われる用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳類種のジャームラインから由来したＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に融合（ｇｒａｆｔ）された抗体は含まない。用語“ヒト”抗体と“完全なヒト”抗体は同義語として使われる。

“ヒト化抗体”は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分又は全部が、ヒト免疫グロブリンから由来した相応するアミノ酸に置換された抗体のことを指す。抗体のヒト化した形態の一具体例において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分又は全部が、ヒト免疫グロブリンからのアミノ酸に置換され、一つ以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分又は全部はそのまま残る。抗体が特定抗原に結合する能力を無くさない限り、アミノ酸の微細な添加、欠失、挿入、置換又は変形は許容される。“ヒト化抗体”は原始抗体のそれと類似な抗原特異性を保有する。

“キメラ抗体”は、一つの種から可変領域が由来し、他の種から定常領域が由来した抗体、例えばマウス抗体から可変領域が由来し、ヒト抗体から定常領域が由来した抗体のことを指す。

本発明で使われる用語“交差反応する”とは、異なる種からのＦＡＭ１９Ａ５に結合する本発明に説明される抗体の能力を指す。例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合する本発明に説明される抗体はまた、他の種のＦＡＭ１９Ａ５（例えば、マウスＦＡＭ１９Ａ５）にも結合できる。本発明で使われる交差反応性は、結合分析（例えば、ＳＰＲ、ＥＬＩＳＡ）で精製された抗原との特異的反応性を検出することによって又はＦＡＭ１９Ａ５を生理学的に発現する細胞との結合、又は機能的相互作用を検出することによって測定できる。交差反応性を決定する方法は、本発明に説明される標準結合分析法、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ ２０００ ＳＰＲ機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ、スウェーデンウプサラ）を用いたＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析法、又は流細胞計数技術を含む。

本発明においてある物体に適用された用語“自然発生”は、物体が自然から発生し得るという事実を指す。例えば、自然のソースから分離可能であり、実験室でヒトによって意図的に変形されていない有機体に存在するポリペプチド又はポリヌクレオチド配列は、自然発生である。

“ポリペプチド”は、少なくとも２つの連続連結されたアミノ酸残基を含む鎖のことを指し、鎖の長さに上限はない。タンパク質において一つ以上のアミノ酸残基は、制限ではないが、グリコシル化、リン酸化又は二硫化物結合形成のような変形を含有できる。“タンパク質”は、一つ以上のポリペプチドを含むことができる。

本発明で使われる用語“核酸分子”は、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含む。核酸分子は、一本鎖又は二本鎖であり得、ｃＤＮＡであり得る。

本発明で使われる用語“ベクター”は、それが連結された他の核酸を輸送できる核酸分子のことを指す。ベクターの一種類が“プラスミド”であり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る円形の二重鎖ＤＮＡループのことを指す。他の種類のベクターにはウイルスベクターがあり、このベクターでは追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされ得る。特定のベクター（例えば、バクテリア複製起源を持つバクテリアベクター及びエピソーム哺乳類ベクター）は、これらが導入された宿主細胞において自己複製可能である。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳類ベクター）は、宿主細胞に導入時に宿主細胞のゲノムに統合され得、これによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に連結された遺伝子の発現を指示できる。このようなベクターは、本発明において“組換え発現ベクター”（又は、簡単に“発現ベクター”）と言及される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用性を持つ発現ベクターは主にプラスミドの形態である。本明細書において、“プラスミド”と“ベクター”は、プラスミドがベクターの最も多い形態であるので、同じ意味で使われ得る。しかし、ウイルス（例えば、複製結合レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ関連ウイルス）ベクターのような他の形態の発現ベクターも含まれ、これらは同等な機能を有する。

本発明で使われる用語“組換え宿主細胞”（又は、簡単に“宿主細胞”）は、細胞に自然的に存在しない核酸を含む細胞のことを指し、組換え発現ベクターが導入された細胞であり得る。このような用語は、特定の該当の細胞だけでなく、それらの細胞の子孫も言及するということが理解されるべきである。突然変異や環境的影響によってつながった世代では特定の変形が起きることがあるので、このような子孫は実際に親細胞と同一でないこともあり得るが、それにもかかわらず、依然として本発明で使われる用語“宿主細胞”の範囲内に含まれる。

本発明で使われる用語“連結された”とは、２つ以上の分子の会合のことを指す。連結は、共有連結又は非共有連結であり得る。連結はまた、遺伝子連結（すなわち、組換え的に融合）であり得る。このような連結は、化学的コンジュゲーション及び組換えタンパク質生成のような当業界に認められた様々な技術を用いて達成され得る。

本発明で使われる用語“治療的有効量”は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて、対象の疾患又は障害を“治療”するのに効果的な又は疾患又は障害（例えば、粥状硬化症）の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させるのに効果的な、薬物の量を指す。“治療的有効量”は、疾患又は障害（例えば、粥状硬化症）を有しているか或いは有する危険がある対象に、一部の改善や利益を提供する薬物又は治療剤（例えば、本発明に開示の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）の量を含む。したがって、“治療的有効量”は、疾患又は障害の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させたり又は一部の緩和、軽減を提供し及び／又は少なくとも一つの兆候を減少させ、及び／又は疾患又は障害（例えば、粥状硬化症）の少なくとも一つの臨床症状を減少させる量である。

ＩＩ．粥状硬化症治療方法
治療が必要な対象の心血管状態を治療する方法が本発明に開示される。より具体的に、本発明に開示の方法は、粥状硬化症に関連した疾患及び障害を含む、粥状硬化症を治療するために用いることができる。このような疾患及び障害の非制限的な例は、冠状動脈疾患、脳卒中、末梢動脈疾患、腎臓損傷、網膜動脈閉塞、腸損傷による腹部疼痛、及び腹膜炎、又はこれらの組合せを含む、次に説明されるとおり、粥状硬化症は一般に、血漿中の脂肪タンパク質の異常レベルと関連する。特定の具体例において、用語“脂肪タンパク質”は、総コレステロール、 、ＨＤＬ、トリグリセリド、又はこれらの組合せを含む。このような脂肪タンパク質の異常レベルは、脂質を持つ大食細胞（泡沫細胞とも知られている。）の蓄積を引き起こすことがあり、その結果、血管壁に沿って病変又はプラーク蓄積が起きる。したがって、本発明はまた、治療が必要な対象（例えば、粥状硬化症を持つ）において一つ以上の脂肪タンパク質のレベルを調整する（すなわち、減少又は増加させる）方法を提供する。また、治療が必要な対象におけるプラーク内の泡沫細胞（例えば、オキソＬＤＬ誘導泡沫細胞）の数及び／又は泡沫細胞の滞留を減少させる方法が、本発明に提供される。

一部の具体例において、本発明に開示の方法は、対象にＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）を投与する段階を含む。一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＦＡＭ１９Ａ５標的化ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＰＮＡ、又はこれらを含むベクターである。他の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）、又はその抗原結合部分、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を暗号化するポリヌクレオチド、又はそのポリヌクレオチドを含むベクターである。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に結合し、ＦＡＭ１９Ａ５活性を減少させる。

本発明に開示の方法で治療可能な対象（例えば、粥状硬化症を持つ対象）は、粥状硬化症を持たない対象（例えば、健康な対象）と比較して、次の特性のいずれか一つ以上を示すことができる：（ｉ）増加した総コレステロールレベル、（ｉｉ）増加したトリグリセリドレベル、（ｉｉｉ）増加したＬＤＬレベル、（ｉｖ）減少したＨＤＬレベル、（ｖ）プラークにおける泡沫細胞の増加した数及び／又は泡沫細胞の滞留、又は（ｖｉ）これらの組合せ。

したがって、本発明に開示のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）は、前記説明された特性のいずれか一つ以上の減少、緩和及び／又は逆転によって粥状硬化症を治療することができる。一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を中和させることができる、例えばＦＡＭ１９Ａ５中和剤である。他の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体である。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、中和抗体である。

一部の具体例において、本発明に開示のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、治療が必要な対象の総コレステロールレベルを減少させることができる。特定の具体例において、前記対象の総コレステロールレベルは、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで減少する。

一部の具体例において、本発明に開示のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、治療が必要な対象のトリグリセリドレベルを減少させることができる。特定の具体例において、対象のトリグリセリドレベルは、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで減少する。

一部の具体例において、本発明に開示のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、治療が必要な対象の低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）レベルを減少させることができる。特定の具体例において、対象のＬＤＬレベルは、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで減少する。

一部の具体例において、本発明に開示のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、治療が必要な対象の高密度脂肪タンパク質（ＨＤＬ）レベルを増加させることができる。特定の具体例において、対象のＨＤＬレベルは、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで増加する。

一部の具体例において、本発明に開示のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）は、治療が必要な対象の粥状硬化症病変部位に大食細胞の遊走及び／又は蓄積を増加させることができる。特定の具体例において、粥状硬化症病変部位に大食細胞の遊走及び／又は蓄積は、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで増加する。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、治療が必要な対象における大食細胞（又は、食作用能力を持つ他の細胞、例えば樹枝状細胞）による低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）の食作用を増加させることができる。特定の具体例において、大食細胞によるＬＤＬの食作用は、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を投与する前の対象における相応する値）と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで増加する。

一部の具体例において、（ｉ）粥状硬化症病変部位における大食細胞の遊走及び／又は蓄積の増加及び／又は（ｉｉ）大食細胞によるＬＤＬの食作用の増加は、血中ＬＤＬのレベルを減少させることができ、これによって粥状硬化症（又は、粥状硬化症と関連した疾患又は障害）が治療できる。一部の具体例において、大食細胞は、脂質を持つ大食細胞（泡沫細胞とも知られている。）である。

一部の具体例において、本発明に開示のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、治療が必要な対象の血管の正常化を誘導することができる。特定の具体例において、血管正常化は、（ｉ）増加した血管数、（ｉｉ）改善された血管連結性、（ｉｉｉ）減少した血管透過性、（ｉｖ）増加した血流量、又は（ｖ）これらの任意の組合せを含む。特定の具体例において、血管の正常化は、血管壁内に減少したプラーク蓄積に関連する。

本発明で使われる用語“血管”は、それを通じて血液が体内を循環する脈管のことを指す。用語“脈管”とは、動脈や静脈のような、流体を運搬するチャネルのことを指す。一部の具体例において、血管は、動脈、静脈、又は毛細管を含む。特定の具体例において、血管は大動脈を含む。

後述するとおり、適切に治療されないと、粥状硬化症は他の心血管疾患及び障害を招くことがある。したがって、一部の具体例において、本発明で治療可能な粥状硬化症は、冠状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）、頚動脈疾患、末梢動脈疾患、慢性腎臓疾患、脳卒中、網膜動脈閉塞、腸損傷による腹部疼痛、及び腹膜炎、又はこれらの組合せを含む疾患に関連する。一部の具体例において、粥状硬化症は、高脂肪及び／又は高コレステロール（高コレステロール性）食餌に関連する。特定の具体例において、高脂肪及び／又は高コレステロール食餌は、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％又はそれ以上の総脂肪濃度を含む。一部の具体例において、高脂肪及び／又は高コレステロール食餌は、約４２％の総脂肪濃度を含む。他の具体例において、粥状硬化症は、粥状硬化症がない対象（例えば、健康な対象）と比較して、増加した総コレステロールレベル、増加したトリグリセリドレベル、増加したＬＤＬレベル、減少したＨＤＬレベル、プラーク内におけるオキソＬＤＬ誘導泡沫細胞の増加した数及び／又は滞留、又はこれらの組合せに関連する。

一部の具体例において、本発明で使われる用語“基準”とは、本発明に開示の組成物（ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤、例えば抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）を非投与した相応する対象（例えば、粥状硬化症を持つ対象）のことを指す。用語“基準”はまた、本発明に開示の組成物を投与する前の同一対象（例えば、粥状硬化症を持つ対象）のことを指すこともできる。特定の具体例において、用語“基準”は、対象（例えば、粥状硬化症を持つ対象）の集団の平均のことを指す。

一部の具体例において、本発明の方法で治療可能な対象は、非ヒト動物、例えばラット又はマウスである。他の具体例において、本発明に開示の方法で治療可能な対象は、ヒトである。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）、二重特異的分子、又は免疫コンジュゲート、又は本発明に開示のこれらの組成物は、静脈内投与で対象に送達される。他の投与経路の非制限的な例は、皮下、筋肉内、経口、硝子体内、硬膜内経路、又はこれらの組合せを含む。

本発明に開示のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤（例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）、又はその組成物の投与のために、投薬量は約０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤、又はその組成物は、粥状硬化症を治療するための一つ以上の追加の製剤（例えば、治療剤）と共に投与できる。このような追加の製剤の非制限的な例は、（ｉ）コレステロール低下剤、（ｉｉ）抗血小板製剤、（ｉｉｉ）ベータ遮断剤、（ｉｖ）アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、（ｖ）カルシウムチャネル遮断剤、（ｖｉ）糖尿病薬物、又は（ｖｉｉ）これらの組合せを含む。

一部の具体例において、コレステロール低下剤は、スタチン（例えば、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、ロバスタチン、ピタバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、ロスバスタチンカルシウム（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、及びシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）））を含む。他の具体例において、コレステロール低下剤は、ＰＣＳＫ９抑制剤（例えば、アリロクマブ（ＰＲＡＬＵＥＮＴ（登録商標））及びエボロクマブ（ＲＥＰＡＴＨＡ（登録商標）））を含む。

一部の具体例において、抗血小板製剤は、アセチルサリチル酸又はアスピリン（ＡＳＰＩＲＩＮ（登録商標）、ＡＳＡＰＨＥＮ（登録商標）、ＥＮＴＲＯＰＨＥＮ（登録商標）、ＮＯＶＡＳＥＮ（登録商標））、クロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））、プラスグレル（ＥＦＦＩＥＮＴ（登録商標））、又はチカグレロル（ＢＲＩＬＩＮＴＡ（登録商標））を含む。

一部の具体例において、ベータ遮断剤は、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ（登録商標））、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ（登録商標））、ビソプロロール（ＺＥＢＥＴＡ（登録商標））、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（登録商標）及びＴＯＰＲＯＬ－ＸＬ（登録商標））、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ（登録商標））、ネビボロール（ＢＹＳＴＯＬＩＣ（登録商標））、又はプロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ ＬＡ（登録商標）及びＩＮＮＯＰＲＡＮ ＸＬ（登録商標））を含む。

一部の具体例において、ＡＣＥ抑制剤は、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標）、ＬＯＴＥＮＳＩＮ ＨＣＴ（登録商標））、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（登録商標））、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標））、ホシノプリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（登録商標））、リシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬ（登録商標）、ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標））、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ（登録商標））、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ（登録商標））、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標））、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（登録商標））、又はトランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（登録商標））を含む。

一部の具体例において、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ（登録商標）、ＴＩＡＺＡＣ（登録商標））、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ ＣＣ（登録商標）、ＡＦＥＤＩＴＡＢ ＣＲ（登録商標）、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ（登録商標））、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ（登録商標））、又はベラパミル（ＣＡＬＡＮ（登録商標）、ＶＥＲＥＬＡＮ（登録商標））を含む。

一部の具体例において、糖尿病薬物は、メトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ＧＬＵＭＥＴＺＡ（登録商標））、スルホニルウレア（ＤＩＡＢＥＴＡ（登録商標）、ＧＬＹＮＡＳＥ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（登録商標）、ＡＭＡＲＹＬ（登録商標））、メグリチニド（ＰＲＡＮＤＩＮ（登録商標）、ＳＴＡＲＬＩＸ（登録商標））、チアゾリジンジオン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）、ＡＣＴＯＳ（登録商標））、ＤＰＰ－４抑制剤（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標）、ＯＮＧＬＹＺＡ（登録商標）、ＴＲＡＤＪＥＮＴＡ（登録商標））、ＧＬＰ－１受容体作用剤（ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）、ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））、ＳＧＬＴ２抑制剤（ＩＮＶＯＫＡＮＡ（登録商標）、ＦＡＲＸＩＧＡ（登録商標））、又はインスリン治療剤を含む。

ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤、又はその組成物と組み合わせて用いることができる現在利用可能な他の治療オプションは、制限ではないが、手術（例えば、冠状動脈迂回移植術、又は頚動脈内膜切除術）及び調整可能な危険因子の制御（例えば、運動、健康な食餌、タバコ使用中断）を含む。

ＩＩＩ．ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤
一部の具体例において、本発明に有用なＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＦＡＭ１９Ａ５を特異的に標的化するＰＮＡ（ペプチド核酸）、又はこれらを含むベクターである。他の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）、又はその抗原結合部分、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を暗号化するポリヌクレオチド、又はそれがポリヌクレオチドを含むベクターである。

本発明に開示の方法で有用な抗体は、特別な機能的特徴や特性を特徴とする単クローン性抗体である。例えば、抗体は、可溶性ＦＡＭ１９Ａ５及び膜結合したＦＡＭ１９Ａ５を含むヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する。可溶性及び／又は膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合することに加えて、本発明に説明される抗体はまた、（ａ）１０ｎＭ以下のＫ_Ｄで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合したり；（ｂ）１０ｎＭ以下のＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合したり；又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方が可能である。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、高い親和性で、例えば、１０^－７Ｍ以下、１０^－８Ｍ（１０ｎＭ）以下、１０^－９Ｍ（１ｎＭ）以下、１０^－１０Ｍ（０．１ｎＭ）以下、１０^－１１Ｍ以下、又は１０^－１２Ｍ以下、例えば１０^－１２Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１１Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１０Ｍ～１０^－７Ｍ、又は１０^－９Ｍ～１０^－７Ｍ、例えば１０^－１２Ｍ、５×１０^－１２Ｍ、１０^－１１Ｍ、５×１０^－１１Ｍ、１０^－１０Ｍ、５×１０^－１０Ｍ、１０^－９Ｍ、５×１０^－９Ｍ、１０^－８Ｍ、５×１０^－８Ｍ、１０^－７Ｍ、又は５×１０^－７ＭのＫ_Ｄで、可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５又は膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する。様々な種のヒトＦＡＭ１９Ａ５に対する抗体の結合親和性を評価するための標準分析法は当業界に知られており、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット及びＲＩＡを含む。好適な分析法は、実施例に詳細に説明される。抗体の結合動力学（例えば、結合親和性）もＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ分析又はＫＩＮＥＸＡ（登録商標）のような当業界に公知の標準分析法によって評価され得る。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、例えばＥＬＩＳＡによって決定された時、１０^－７Ｍ以下、１０^－８Ｍ（１０ｎＭ）以下、１０^－９Ｍ（１ｎＭ）以下、１０^－１０Ｍ以下、１０^－１２Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１１Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１０Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－７Ｍ、又は１０^－８Ｍ～１０^－７ＭのＫ_Ｄで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、１０ｎＭ以下、例えば０．１～１０ｎＭ、０．１～５ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．５～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭ、０．５～１ｎＭ、１～１０ｎＭ、１～５ｎＭ、又は５～１０ｎＭのＫ_Ｄで可溶性ＦＡＭ１９Ａ５に結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＬＩＳＡによって決定された時、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、２００ｐＭ、３００ｐＭ、４００ｐＭ、５００ｐＭ、６００ｐＭ、７００ｐＭ、８００ｐＭ、又は９００ｐＭ、又は約１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、又は９ｎＭ、又は約１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、又は９０ｎＭのＫ_Ｄで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、例えばＥＬＩＳＡによって決定された時、１０^－７Ｍ以下、１０^－８Ｍ（１０ｎＭ）以下、１０^－９Ｍ（１ｎＭ）以下、１０^－１０Ｍ以下、１０^－１２Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１１Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１０Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－７Ｍ、又は１０^－８Ｍ～１０^－７ＭのＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合する。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＬＩＳＡによって決定された時、１０ｎＭ以下、例えば０．１～１０ｎＭ、０．１～５ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．５～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭ、０．５～１ｎＭ、１～１０ｎＭ、１～５ｎＭ、又は５～１０ｎＭのＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＬＩＳＡによって決定された時、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、２００ｐＭ、３００ｐＭ、４００ｐＭ、５００ｐＭ、６００ｐＭ、７００ｐＭ、８００ｐＭ、若しくは９００ｐＭ、又は約１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、若しくは９ｎＭ、又は約１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、若しくは９０ｎＭのＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合する。

特定の具体例において、本発明に開示の方法において有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＦＡＭ１９Ａ５エピトープとの結合に対して、本発明に開示のＣＤＲ又は可変領域を含む抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と相互競合する（又は、結合を抑制する）。

特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む基準抗体の結合を抑制し、（ｉ）基準抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、基準抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含んだり；（ｖ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４のアミノ酸配列を含んだり；（ｖｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００のアミノ酸配列を含んだり；（ｖｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６のアミノ酸配列を含んだり；（ｖｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｘ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含んだり；（ｘ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｖ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｖ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｖｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１０のアミノ酸配列を含む。一部の態様において、基準抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれ、表２に提示されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、基準抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれ、表３に提示されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。

一部の具体例において、基準抗体は、（ａ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５及び３９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｂ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６及び４０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｃ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７及び４１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｄ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８及び４２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｅ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５及び１６６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｆ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６及び１６７を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｇ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７及び１６８を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｈ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８及び１６９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｉ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９及び１７０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｊ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０及び１７１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｋ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１及び１７２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｌ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２及び１７３を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｍ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３及び１７４を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｎ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４及び１７５を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｏ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５及び１７６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｐ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１１及び２１２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。一部の態様において、基準抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、表４に提示されたアミノ酸配列を含み、ＶＬは、表５に提示されたアミノ酸配列を含む。

特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に対する基準抗体の結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％まで又は１００％まで抑制する。競合抗体は、（例えば、立体障害によって証明されたとおりに）同一エピトープ、重複エピトープ又は隣接エピトープに結合する。標的に対する結合に対して２個の抗体が相互競合するか否かは、ＲＩＡ及びＥＩＡのような当業界に公知の競合実験を用いて確認することができる。

特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む本発明に開示の基準抗体と同じＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合し、（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含んだり；（ｖ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４のアミノ酸配列を含んだり；（ｖｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００のアミノ酸配列を含んだり；（ｖｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６のアミノ酸配列を含んだり；（ｖｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｘ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含んだり；（ｘ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｖ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｖ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含んだり；又は（ｘｖｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１０のアミノ酸配列を含む。一部の態様において、基準抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれ、表２に提示されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、基準抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれ、表３に提示されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。

一部の具体例において、基準抗体は、（ａ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５及び３９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｂ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６及び４０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｃ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７及び４１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｄ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８及び４２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｅ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５及び１６６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｆ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６及び１６７を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｇ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７及び１６８を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｈ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８及び１６９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｉ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９及び１７０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｊ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０及び１７１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｋ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１及び１７２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｌ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２及び１７３を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｍ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３及び１７４を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｎ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４及び１７５を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｏ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５及び１７６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｐ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１１及び２１２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。一部の態様において、基準抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、表４に提示されたアミノ酸配列を含み、ＶＬは、表５に提示されたアミノ酸配列を含む。

２つの抗体が同じエピトープに結合するか否かを決定する技術は、例えば、エピトープマッピング方法、例えばエピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体結晶のＸ線分析及び水素／重水素交換質量分光法（ＨＤＸ－ＭＳ）、抗体と抗原断片又は抗原の突然変異した変異との結合をモニタリングする方法（ここで、抗原配列内でアミノ酸残基の変形による結合の損失が主にエピトープ成分の兆候として見なされる）、エピトープマッピングのためのコンピュータ組合せ方法を含む。

本発明に開示の方法に有用であり得る抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、例えば、抗体とヒトＦＡＭ１９Ａ５の断片との結合によって決定されたとき、成熟したヒトＦＡＭ１９Ａ５の少なくとも一つのエピトープと結合できる。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸残基４２～６１）のアミノ酸配列内に位置した断片、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のアミノ酸を有するエピトープと結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸残基４６～５１（すなわち、ＤＳＳＱＰＲ）、例えばアミノ酸残基４６、５０、及び５２（すなわち、Ｄ－－－Ｐ－Ｒ）、例えばアミノ酸残基４６、４７、４８、及び５０（すなわち、ＤＳＳ－Ｐ）に該当する一つ以上のアミノ酸においてＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸９０～１０９）のアミノ酸配列内に位置した断片、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のアミノ酸を有するエピトープと結合する。特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の一つ以上のアミノ酸残基９９～１０７（すなわち、ＥＧＣＤＬＬＩＮＲ）、例えばアミノ酸残基１０２、１０３、１０５、及び１０７（すなわち、ＤＬ－Ｉ－Ｒ）、例えばアミノ酸残基９９、１００、１０２、１０３、１０５、及び１０７（すなわち、ＥＧ－ＤＬ－Ｉ－Ｒ）、例えばアミノ酸残基９９、１００、及び１０７（すなわち、ＥＧ－－－－－－Ｒ）においてＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に結合する。

一部の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。一部の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９若しくは１０、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９若しくは１０のアミノ酸配列内に位置した断片、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９若しくは１０の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０個のアミノ酸を有するエピトープである、ヒトＦＡＭ１９Ａ５にのみ結合する。

一部の具体例において、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はその断片と自生立体形態（すなわち、非変性）状態で結合する。一部の具体例において、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９又はその断片と自生立体形態（すなわち、非変性）状態で結合する。他の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。一部の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、グリコシル化及び非グリコシル化ヒトＦＡＭ１９Ａ５のいずれにも結合する。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、一つ以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープとさらに結合する。したがって、特定の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のエピトープ及び追加のエピトープ又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のエピトープ及び追加のエピトープに結合する。他の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５のエピトープ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、及び追加のエピトープに結合できる。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のエピトープ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のエピトープ、及び追加のエピトープに結合する。一部の具体例において、一つ以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープは、ＱＬＡＡＧＴＣＥＩＶＴＬＤＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、エピトープＦ１）、ＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、エピトープＦ２）、ＴＡＲＣＡＣＲＫＧＱＩＡＧＴＴＲＡＲＰＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、エピトープＦ３）、ＡＲＰＡＣＶＤＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、エピトープＦ４）、ＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、エピトープＦ５）、又はＮＲＳＧＷＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、エピトープＦ６）、又は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、若しくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、又はこれらの任意の組合せのアミノ酸配列内に位置している断片から選択される。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のアミノ酸配列内に位置した断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のいずれかの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のアミノ酸を有する断片を含む。一部の具体例において、一つ以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９、又は１０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９、又は１０のアミノ酸配列内に位置している断片、例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９、又は１０の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のアミノ酸を有する断片、又はこれらの任意の組合せから選択される。一部の具体例において、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、一つ以上の追加のエピトープに自生立体形態（すなわち、非変性）状態で結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、一つ以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープのグリコシル化及び非グリコシル化形態のいずれにも結合する。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ２、ＥＰ４、及び／又はＥＰ８として確認された少なくとも一つのＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合し、ＥＰ２は、アミノ酸ＤＳＳＱＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）を含んだり、本質的に構成されたり、又は構成され、ＥＰ４は、アミノ酸ＡＲＣＡＣＲＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）を含んだり、本質的に構成されたり、又は構成され、ＥＰ８は、アミノ酸ＴＣＴＱＰＧＧＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）を含んだり、本質的に構成されたり、又は構成される。一部の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＥＰ２、ＥＰ４、又はＥＰ８と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、単にＥＰ２にのみ結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ４及びＥＰ８に結合する。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ６、ＥＰ７、又はＥＰ８として確認された少なくとも一つのＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合し、ＥＰ６はアミノ酸ＫＴＫＱＷＣＤＭＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）を含み、ＥＰ７はアミノ酸ＧＣＤＬＬＩＮＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）を含み、ＥＰ８はアミノ酸ＴＣＴＱＰＧＧＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）を含む。一部の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＥＰ６、ＥＰ７、又はＥＰ８と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は単にＥＰ６、ＥＰ７、又はＥＰ８にのみ結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ６、ＥＰ７、及びＥＰ８に結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ７及びＥＰ８に結合する。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ７に結合する。

一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２、及びこれらの任意の組合せからなる群から選ばれる一つ以上のＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合する。

特定の具体例において、例えば、免疫分析法（例えば、ＥＬＩＳＡ）、表面プラズモン共鳴、又は力学的排除分析によって測定されたとき、ＦＡＭ１９Ａファミリーの他のタンパク質に比べて２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はより高い親和性でＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）と結合する抗体又はその抗原結合部分が本発明に提供される。特定の具体例において、例えば、免疫分析法によって測定されたとき、ＦＡＭ１９Ａファミリーの他のタンパク質と交差反応性無しでＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に結合する抗体又はその抗原結合部分が本発明に提供される。

特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、自生抗体でないか又は自然発生抗体ではない。例えば、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、例えば、より多い、より少ない、又は互いに異なるタイプの翻訳後変形を有することによって、自然発生抗体とは異なる翻訳後変形を有する。

ＩＶ．例示的な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体
本発明に開示の方法に使用可能な特定の抗体は、本発明に開示のＣＤＲ及び／又は可変領域配列を有する抗体、例えば単クローン性抗体でもよく、これらの可変領域又はＣＤＲ配列と少なくとも８０％同一性（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一性）を有する抗体でもよい。異なる抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に対するＶＨ及びＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列がそれぞれ、表２及び表３に提供される。次の抗体に対するＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステム（上記を参照）を用いて確認した：１－６５、３－２、２－１３、１－２８、Ｐ２－Ｃ１２、１３Ｂ４、１３Ｆ７、１５Ａ９、Ｐ１－Ａ０３、Ｐ１－Ａ０８、Ｐ１－Ｆ０２、Ｐ２－Ａ０１、Ｐ２－Ａ０３、Ｐ２－Ｆ０７、Ｐ２－Ｆ１１、ＳＳ０１－１３、ＳＳ０１－１３－ｓ５、及びＳ５－２．ＧＫＮＧ。次の抗体に対するＣＤＲは、ＩＭＧＴナンバリングシステム（上記を参照）を用いて確認した：１－７Ａ－ＩＴ、Ｌｏｗ－ＰＩ、１－３０、１－１７、１－３２、４－１１、６－１０、２－１３Ｄ、２－１３Ｄ－３７、２－１３Ｄ－３７－１．５Ｗ－４１、及び２－１３Ｄ－３７－３Ｗ－１６。本発明の異なる抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に対するＶＨ及びＶＬアミノ酸配列がそれぞれ、表４及び表５に提供される。

重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分が本発明に提供され、重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８、１５５－１６５、２１１、２１４、２３４－２３７、又は２４９－２５１のアミノ酸配列を含む（表４参照）。他の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８、１５５－１６５、２１１、２１４、２３４－２３７、又は２４９－２５１からなる群から選ばれる重鎖可変領域のＣＤＲを含む（表４参照）。

また、重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分が提供され、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２、１６６－１７６、２１２、２１５、又は２３８－２４５のアミノ酸配列を含む（表５参照）。他の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２、１６６－１７６、２１２、２１５、又は２３８－２４５からなる群から選ばれる軽鎖可変領域のＣＤＲを含む（表５参照）。

特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８、１５５－１６５、２１１、２１４、２３４－２３７、又は２４９－２５１からなる群から選ばれる重鎖可変領域のＣＤＲ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２、１６６－１７６、２１２、２１５、又は２３８－２４５からなる群から選ばれる軽鎖可変領域のＣＤＲを含む。

また、重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分が提供され、（ｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｖ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含んだり；（ｖ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６のアミノ酸配列を含んだり；（ｖｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７のアミノ酸配列を含んだり；（ｖｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含んだり；（ｖｉｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含んだり；（ｉｘ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含んだり；（ｘ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｖ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｖ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｖｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１２のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｖｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１５のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｖｉｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４９のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１５のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｉｘ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３８のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｘ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３９のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｘｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４０のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｘｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４１のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｘｉｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４２のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｘｉｖ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｘｖ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４４のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｘｖｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４５のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｘｖｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４５のアミノ酸配列を含んだり；（ｘｘｖｉｉｉ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４５のアミノ酸配列を含んだり；又は（ｘｘｉｘ）重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４５のアミノ酸配列を含む。

重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分が本発明に提供され、重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８、１５５－１６５、２１１、２１４、２３４－２３７、又は２４９－２５１に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む（表４参照）。

また、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分が本発明に提供され、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２、１６６－１７６、２１２、２１５、又は２３８－２４５に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む（表５参照）。

また、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分が本発明に提供され、重鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８、１５５－１６５、２１１、２１４、２３４－２３７、又は２４９－２５１に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２、１６６－１７６、２１２、２１５、又は２３８－２４５に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む。

一部の具体例において、本発明は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分を提供し、これは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５及び３９をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６及び４０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７及び４１をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８及び４２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５及び１６６をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６及び１６７をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７及び１６８をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８及び１６９をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９及び１７０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０及び１７１をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１及び１７２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２及び１７３をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３及び１７４をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４及び１７５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５及び１７６をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１１及び２１２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１４及び２１５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４９及び２１５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３４及び２３８をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５及び２３９をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５及び２４０をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５及び２４１をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５及び２４２をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｘ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５及び２４３をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｙ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５及び２４４をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｚ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３６及び２４５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ａａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５０及び２４５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｂｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３７及び２４５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；又は
（ｃｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５１及び２４５をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列
を含む。

特定の具体例において、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、（ｉ）２－１３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は２－１３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｉｉ）３－２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は３－２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｉｉｉ）１－６５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１－６５の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｉｖ）１－２８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１－２８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｖ）Ｐ２－Ｃ１２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ｃ１２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｖｉ）１３Ｂ４の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１３Ｂ４の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｖｉｉ）１３Ｆ７の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１３Ｆ７の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｖｉｉｉ）１５Ａ９の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１５Ａ９の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｉｘ）Ｐ１－Ａ０３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ１－Ａ０３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘ）Ｐ１－Ａ０８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ１－Ａ０８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｉ）Ｐ１－Ｆ０２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ１－Ｆ０２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｉｉ）Ｐ２－Ａ０１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ａ０１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｉｉｉ）Ｐ２－Ａ０３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ａ０３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｉｖ）Ｐ２－Ｆ０７の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ｆ０７の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｖ）Ｐ２－Ｆ１１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ｆ１１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｖｉ）ＳＳ０１－１３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＳＳ０１－１３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｖｉｉ）ＳＳ０１－１３－ｓ５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＳＳ０１－１３－ｓ５の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｖｉｉｉ）Ｓ５－２．ＧＫＮＧの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＳ５－２．ＧＫＮＧの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｉｘ）１－７Ａ－ＩＴの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１－７Ａ－ＩＴの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｘ）Ｌｏｗ－ＰＩの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又はＬｏｗ－ＰＩの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｘｉ）１－３０の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１－３０の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｘｉｉ）１－１７の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１－１７の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｘｉｉｉ）１－３２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は１－３２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｘｉｖ）４－１１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は４－１１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｘｖ）６－１０の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は６－１０の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｘｖｉ）２－１３Ｄの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は２－１３Ｄの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｘｖｉｉ）２－１３Ｄ－３７の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は２－１３Ｄ－３７の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；（ｘｘｖｉｉｉ）２－１３Ｄ－３７－１．５Ｗ－４１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は２－１３Ｄ－３７－１．５Ｗ－４１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せ；又は（ｘｘｉｘ）２－１３Ｄ－３７－３Ｗ－１６の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの組合せ、及び／又は２－１３Ｄ－３７－３Ｗ－１６の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はこれらの任意の組合せを含む。本発明に開示の個別の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に対するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列が、表２に提供されている。本発明に開示の個別の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体に対するＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列が、表３に提供されている。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は、前記ＶＨ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は前記ＶＬ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は、前記ＶＨ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は、前記ＶＬ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は、前記ＶＨ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は、前記ＶＬ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は、前記ＶＨ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は、前記ＶＬ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、前記ＣＤＲの１個、２個、３個、４個、５個、又は６個を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、本発明の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は、前記ＶＨ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗体又はその抗原結合部分は、前記ＶＬ ＣＤＲの１個、２個、又は３個全部を含む。

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

特定の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、前記ＣＤＲの１個、２個、３個、４個、５個、又は６個を含む。

本発明に説明されるＶＨドメイン、又はその一つ以上のＣＤＲは、重鎖、例えば全長重鎖を形成するために定常ドメインに連結され得る。同様に、本発明に説明されるＶＬドメイン、又はその一つ以上のＣＤＲは、軽鎖、例えば全長軽鎖を形成するために定常ドメインに連結され得る。全長重鎖と全長軽鎖は組合せわせて全長抗体を形成できる。

したがって、特定の具体例において、抗体軽鎖及び重鎖、例えば分離された軽鎖及び重鎖を含む抗体が、本発明に提供される。軽鎖と関連して、特定の具体例において、本発明に説明される抗体の軽鎖は、カッパ軽鎖である。他の特定の具体例において、本発明に説明される抗体の軽鎖は、ラムダ軽鎖である。さらに他の特定の具体例において、本発明に説明される抗体の軽鎖は、ヒトカッパ軽鎖又はヒトラムダ軽鎖である。特定の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５ポリペプチド（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する本発明に説明される抗体は、本発明に説明される任意のＶＬ又はＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトカッパ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。特定の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５ポリペプチド（例えばヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する本発明に説明される抗体は、本発明に説明されるＶＬ又はＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトラムダ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。ヒト定常領域配列の非制限的な例は、当業界に公知されている（例えば、米国特許第５，６９３，７８０号及びＫａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）（同上）参照）。

重鎖と関連して、一部の具体例において、本発明に説明される抗体の重鎖は、アルファ（α）、デルタ（δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖であり得る。他の特定の具体例において、本発明に説明される抗体の重鎖は、ヒトアルファ（α）、デルタ（δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖を含むことができる。一具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する本発明に説明される抗体は、本発明に説明されるＶＨ又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む重鎖を含み、重鎖の定常領域は、ヒトガンマ（γ）重鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。他の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する本発明に説明される抗体は、本発明に開示のＶＨ又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む重鎖を含み、重鎖の定常領域は、本発明に説明されたり当業界に公知であるヒト重鎖のアミノ酸配列を含む。ヒト定常領域配列の非制限的な例は、当業界に公知されている（例えば、米国特許第５，６９３，７８０号及びＫａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）（同上）参照）。

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する本発明に説明される抗体は、本発明に説明されるＶＨ又はＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ又はＶＬ ＣＤＲを含むＶＬドメイン及びＶＨドメインを含み、定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ免疫グロブリン分子、又はヒトＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ免疫グロブリン分子の定常領域のアミノ酸配列を含む。他の特定の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する本発明に説明される抗体は、本発明に説明される任意のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン及びＶＨドメインを含み、定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の任意の亜型（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）の定常領域のアミノ酸配列を含む。一部の具体例において、定常領域は、亜型（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）及びアロタイプ（例えば、Ｇ１ｍ、Ｇ２ｍ、Ｇ３ｍ及びｎＧ４ｍ）及びこれらの変異体を含む、自然発生したヒトＩｇＧの定常領域のアミノ酸配列を含む（例えば、Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）及びＪｅｆｆｅｒｉｓ Ｒ．ａｎｄ Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ．Ｐ．，ｍＡｂｓ １：４，１－７（２００９）参照）。一部の具体例において、定常領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４、又はこれらの変異体の定常領域のアミノ酸配列を含む。

特定の具体例において、本発明に開示の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、Ｆｃエフェクター機能、例えば補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）及び／又は抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を有しない。先天免疫システムのエフェクター細胞上でＣ１ｑ（補体）及びＩｇＧ－Ｆｃ受容体（ＦｃγＲ）に対して非常に重なった結合部位を含有するために、エフェクター機能はＦｃ領域によって媒介され、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインにおいてヒンジ領域に一番近接している残基が抗体のエフェクター機能を担当する。また、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４抗体は、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３抗体に比べてより低いレベルのＦｃエフェクター機能を有する。抗体のエフェクター機能は、次のような当業界に公知の異なる接近法によって減少又は回避可能である：（１）Ｆｃ領域を欠如した抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又はモノマーＶＨ又はＶＬドメインから構成されたｓｄＡｂ）の使用；（２）糖が付着した残基の欠失又は変更、糖の酵素的除去、グリコシル化抑制剤の存在の下に培養された細胞における抗体の生成、又はタンパク質をグリコシル化できない細胞（例えば、バクテリア宿主細胞、米国出願公開第２０１２０１００１４０号参照）における抗体の発現によって生成され得る、非グリコシル化抗体の生成；（３）エフェクター機能が減少したＩｇＧ亜型からＦｃ領域（例えば、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４抗体のＦｃ領域、又はＩｇＧ２又はＩｇＧ４抗体のＣＨ２ドメインを含むキメラＦｃ領域、米国出願公開第２０１２０１００１４０号及びＬａｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９１：４７６９－４７７７（２０１３）参照）の利用；及び（４）減少したり又はないＦｃ機能をもたらす突然変異を有するＦｃ領域の生成（例えば、米国出願公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国出願及びＰＣＴ公報、及びＡｎ ｅｔ ａｌ．ｍＡｂｓ １：６，５７２－５７９（２００９）参照）。

したがって、一部の具体例において、本発明に開示の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又はモノマーＶＨ又はＶＬドメインから構成されたｓｄＡｂである。このような抗体断片は当業界に公知であり、上に詳述した。

一部の具体例において、本発明に開示の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、Ｆｃエフェクター機能が減少したり又はないＦｃ領域を含む。一部の具体例において、定常領域は、ヒトＩｇＧ２やＩｇＧ４のＦｃ領域のアミノ酸配列を含む。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＩｇＧ２／ＩｇＧ４アイソタイプである。一部の具体例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプのＩｇＧ抗体のＣＨ２ドメインとＩｇＧ１アイソタイプのＩｇＧ抗体のＣＨ３ドメインを含むキメラＦｃ領域、又はＩｇＧ２のヒンジ領域とＩｇＧ４のＣＨ２領域を含むキメラＦｃ領域、又は減少したり又はないＦｃ機能をもたらす突然変異を有するＦｃ領域を含む。Ｆｃエフェクター機能が減少したり又はないＦｃ領域は、当業界に公知のものを含む（例えば、Ｌａｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９１：４７６９－４７７７（２０１３）；Ａｎ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ１：６，５７２－５７９（２００９）；及び米国出願公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国特許及び公報及びＰＣＴ公報を参照）。また、Ｆｃエフェクター機能が減少したり又はないＦｃ領域は、当業者にとって容易に製造可能である。

Ｖ．核酸分子
本発明に説明される他の態様は、本発明に説明される抗体又はその抗原結合部分のいずれか一つを暗号化する一つ以上の核酸分子の使用に関する。核酸は、全細胞の一部として、細胞溶解物として、又は部分的に精製された形態や実質的に純粋な形態として使用可能である。核酸は、アルカリ性／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動及び当業界に公知の他の技術を含む標準技術によって、他の細胞成分又は他の汚染物、例えば他の細胞核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば、自然から分離されたＤＮＡに連結された染色体ＤＮＡ）又はタンパク質から精製されたとき、“分離されたり”又は“実質的に純粋である”とする（Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．（１９８７）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照）。本発明の方法に有用な核酸は、例えばＤＮＡ又はＲＮＡでよく、イントロン配列を含有しても又は含有しなくてもよい。特定の具体例において、本発明の方法に有用な核酸は、ｃＤＮＡ分子である。

本発明に説明される核酸は、標準分子生物学技術を用いて得ることができる。ハイブリドーマ（例えば、より詳細に後述されるとおりに、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスから製造されたハイブリドーマ）によって発現した抗体の場合、このハイブリドーマによって製造された抗体の軽鎖及び重鎖を暗号化するｃＤＮＡを、標準ＰＣＲ増幅又はｃＤＮＡクローニング技術によって得ることができる。（例えば、ファージディスプレイ技術を用いた）免疫グロブリン遺伝子ライブラリーから得られた抗体の場合、この抗体を暗号化する核酸をライブラリーから回収できる。

本発明の方法に有用な特定の核酸分子は、本発明の様々な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体のＶＨ及びＶＬ配列を暗号化するものである。このような抗体のＶＨ配列を暗号化する例示的なＤＮＡ配列が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３－４６及び１７７に提示される。抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体のＶＨ配列を暗号化する追加の例示的なＤＮＡ配列が、表６（下）に提供される。このような抗体のＶＬ配列を暗号化する例示的なＤＮＡ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７－５０及び１７８に提示される。抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体のＶＬ配列を暗号化する追加の例示的なＤＮＡ配列が、表７（下）に提供される。

本発明の方法に有用なＶＨ及びＶＬセグメントを暗号化するＤＮＡ断片が得られた後、これらのＤＮＡ断片は、例えば、可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子又はｓｃＦｖ遺伝子に転換するために、標準組換えＤＮＡ技術によってさらに操作され得る。これらの操作において、ＶＬ－又はＶＨ－暗号化ＤＮＡ断片は、抗体定常領域又は可撓性リンカーのような他のタンパク質を暗号化する他のＤＮＡ断片に作動可能に連結される。これに関連して用いられた用語“作動可能に連結された”は、２個のＤＮＡ断片によって暗号化されたアミノ酸配列がインフレーム（ｉｎ－ｆｒａｍｅ）を保持するように２個のＤＮＡ断片が連結されることを意味する。

本発明の方法に有用なＶＨ領域を暗号化する分離されたＤＮＡは、ＶＨ暗号化ＤＮＡを重鎖定常領域（ヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２及び／又はＣＨ３）を暗号化する他のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって、全長重鎖遺伝子に転換できる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当業界に知られており（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２参照）、これらの領域を含むＤＮＡ断片が標準ＰＣＲ増幅によって得られる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域、例えばＩｇＧ２及び／又はＩｇＧ４定常領域であり得る。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子の場合、ＶＨ暗号化ＤＮＡは、単に重鎖ＣＨ１定常領域のみを暗号化する他のＤＮＡ分子に作動可能に連結され得る。

本発明の方法に有用なＶＬ領域を暗号化する分離されたＤＮＡは、ＶＬ暗号化ＤＮＡを軽鎖定常領域ＣＬを暗号化する他のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって全長軽鎖遺伝子に転換できる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当業界に知られており（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２参照）、これらの領域を含むＤＮＡ断片が標準ＰＣＲ増幅によって得られる。軽鎖定常領域は、カッパ又はラムダ定常領域であり得る。

ｓｃＦｖ遺伝子を生成するために、ＶＨ及びＶＬ暗号化ＤＮＡ断片が可撓性リンカーを暗号化する、例えばアミノ酸配列（Ｇｌｙ４－Ｓｅｒ）_３を暗号化する他の断片に作動可能に連結されることによって、ＶＬとＶＨ領域が可撓性リンカーによって連結された状態でＶＨ及びＶＬ配列が連続単鎖タンパク質として発現し得る（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９－５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４参照）。

一部の具体例において、本発明は、本発明に開示の方法において抗体又はその抗原結合部分を暗号化するヌクレオチド配列を含む分離された核酸分子を含むベクターの使用を提供する。他の具体例において、ベクターは、遺伝子療法に用いることができる。

開示の方法に好適なベクターは、発現ベクター、ウイルスベクター、及びプラスミドベクターを含む。一具体例において、ベクターはウイルスベクターである。

本発明で用いられた発現ベクターは、適切な宿主細胞に導入されたとき、挿入されたコーディング配列の転写及び翻訳のための必須要素、又はＲＮＡウイルスベクターの場合、複製及び翻訳のための必須要素を含有する任意の核酸構成物のことを指す。発現ベクターは、プラスミド、ファージミド、ウイルス、及びこれらの誘導体を含むことができる。

開示の方法のための発現ベクターは、本発明に開示の抗体又はその抗原結合部分を暗号化するポリヌクレオチドを含むことができる。一具体例において、抗体又はその抗原結合部分に対するコーディング配列は、発現制御配列に作動可能に連結される。本発明で用いられた２つの核酸配列は、各成分核酸配列が機能性を保有するように共有連結された時に作動可能に連結されたものである。コーディング配列及び遺伝子発現制御配列は、コーティング配列の発現又は転写及び／又は翻訳が遺伝子発現制御配列の影響又は制御の下に共有連結された時に作動可能に連結されたものである。２つのＤＮＡ配列は、５’遺伝子発現配列においてプロモーターの誘導がコーディング配列の転写をもたらし、２つのＤＮＡ配列の連結の性格が（１）フレームシフト突然変異の導入をもたらさないか、（２）コーディング配列の転写を指示するプロモーター領域の能力を妨害しないか、又は（３）タンパク質に翻訳される相応するＲＮＡ転写体の能力を妨害しないと、作動可能に連結されたものである。したがって、コーティング核酸配列を転写させた場合、遺伝子発現配列はコーディング核酸配列に作動可能に連結されたものであるので、得られた転写体は、所望の抗体又はその抗原結合部分に翻訳される。

本発明の方法に有用なウイルスベクターは、制限ではないが、レトロウイルス、例えばモロニーマウス白血病ウイルス、Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、及びＲｏｕｓ肉腫ウイルス；レンチウイルス；アデノウイルス；アデノ関連ウイルス；ＳＶ４０－タイプウイルス；ポリオマウイルス；エプスタインバールウイルス；乳頭腫ウイルス；ヘルパスウイルス；牛痘ウイルス；ポリオウイルス；及びＲＮＡウイルス、例えばレトロウイルスのようなウイルスからの核酸配列を含む。当業界によく公知された他のベクターも容易に用いることができる。特定のウイルスベクターは、非必須遺伝子が関心遺伝子に置換された非細胞変性（ｎｏｎ－ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ）真核生物ウイルスに基づく。非細胞変性ウイルスは、レトロウイルスを含み、その生涯周期はゲノムウイルスＲＮＡのＤＮＡへの逆転写と後続して宿主細胞ＤＮＡへのプロウイルス統合を伴う。レトロウイルスは、ヒト遺伝子療法試験のために承認された。複製欠陥があるレトロウイルス（すなわち、所望のタンパク質の合成を指示できるが、感染性粒子は製造できない。）が最も有用である。このような遺伝子変更されたレトロウイルス発現ベクターは、生体内遺伝子の高効能形質導入（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）において通常の有用性を有する。複製欠陥レトロウイルスを生成する標準プロトコル（プラスミドへの外来遺伝子物質の統合、プラスミドにパッケージングセルラインをトランスフェクション、パッケージングセルラインによる組換えレトロウイルスの生成、組織培養培地からのウイルス粒子の収集、及びウイルス粒子で標的細胞を感染する段階を含む。）は、Ｋｒｉｅｇｌｅｒ，Ｍ．，Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９０）及びＭｕｒｒｙ，Ｅ．Ｊ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．（１９９１）に提供される。

一具体例において、本発明の方法に有用なウイルスは、二本鎖ＤＮＡウイルスであるアデノ関連ウイルスである。アデノ関連ウイルスは、複製欠陥があるように操作されてよく、広範囲な細胞タイプ及び種を感染させることができる。また、アデノ関連ウイルスは、熱及び脂質溶媒安定性；造血細胞を含む様々な系統の細胞における高い形質導入頻度；及び菌交代症抑制の欠如のような利点があるので、多重形質導入が可能である。報告されたことによれば、アデノ関連ウイルスは、部位特定方式でヒト細胞ＤＮＡに統合され得るので、挿入突然変異誘発の確率及びレトロウイルス感染の挿入された遺伝子発現特徴の変動性を最小化する。これに加えて、野生型アデノ関連ウイルス感染が選択圧の不在下に１００継代以上の間に組織培養物において追跡されたが、これは、アデノ関連ウイルスゲノム統合が相対的に安定しているイベントであることを示唆する。また、アデノ関連ウイルスは、染色体外方式で働き得る。

他の具体例において、本発明の方法に有用なベクターは、レンチウイルスから由来する。特定の具体例において、ベクターは、非分裂細胞を感染させることができる組換えレンチウイルスのベクターである。

レンチウイルスゲノム及びプロウイルスＤＮＡは、典型的にレトロウイルスから発見される３個の遺伝子ｇａｇ、ｐｏｌ及びｅｎｖを有し、これらの側面には２個の長い末端反復部（ＬＴＲ）配列がある。ｇａｇ遺伝子は、内部構造（基質、カプシド及びヌクレオカプシド）タンパク質を暗号化し、ｐｏｌ遺伝子は、ＲＮＡ指定ＤＮＡ重合酵素（逆転写酵素）、プロテアーゼ及びインテグラーゼを暗号化し、ｅｎｖ遺伝子は、ウイルス外皮糖タンパク質を暗号化する。５’及び３’ＬＴＲは、ビリオンＲＮＡの転写及びポリアデニル化を促進する作用を有する。ＬＴＲは、ウイルス複製に必要な他のシス作用配列を全て含有する。レンチウイルスは（ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２及び／又はＳＩＶにおいて）ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｖｐｕ、ｎｅｆ及びｖｐｘを含む追加の遺伝子を有する。

５’ＬＴＲに隣接して、ゲノムの逆転写に必要な配列（ｔＲＮＡプライマー結合部位）が存在し、これは、粒子へのウイルスＲＮＡのアンカプシデーションに効果的である（Ｐｓｉ部位）。アンカプシデーション（又は、感染性ビリオンにレトロウイルスＲＮＡのパッケージング）に必須な配列がウイルスゲノムから欠如する場合、このシス欠陥はゲノムＤＮＡのアンカプシデーションを防止する。

しかし、得られた突然変異は、全てのビリオンタンパク質の合成を相変らず指示できる。また、パッケージング機能を有する２つ以上のベクター、すなわち、ｒｅｖ及びｔａｔだけでなくｇａｇ、ｐｏｌ及びｅｎｖで宿主細胞をトランスフェクションすることを含む非分裂細胞を感染させることができる組換えレンチウイルスが本発明に有用である。下に開示されるとおり、機能的ｔａｔ遺伝子を欠如したベクターは特定用途に好ましい。したがって、例えば、第１ベクターは、ウイルスｇａｇとウイルスｐｏｌを暗号化する核酸を提供し、第２ベクターは、ウイルスｅｎｖを暗号化する核酸を提供し、パッケージング細胞が生成され得る。パッケージング細胞に、移植ベクターとして本発明から確認された、異種性遺伝子を提供するベクターを導入することは、関心の外来遺伝子を有する感染性ウイルス粒子を放出するプロデューサー（ｐｒｏｄｕｃｅｒ）細胞を提供する。

ベクター及び外来遺伝子の上述した構成形態によって、第２ベクターはウイルス外皮（ｅｎｖ）遺伝子を暗号化する核酸を提供することができる。ｅｎｖ遺伝子は、レトロウイルスを含む、略全ての適切なウイルスから由来し得る。一部の具体例において、ｅｎｖタンパク質は、ヒト及び他の種の細胞を形質導入させる両種性外皮タンパク質である。

レトロウイルス由来ｅｎｖ遺伝子の例は、、制限ではないが、Ｍｏｌｏｎｅｙマウス白血病ウイルス（ＭｏＭｕＬＶ又はＭＭＬＶ）、Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルス（ＨａＭｕＳＶ又はＨＳＶ）、マウス乳房腫瘍ウイルス（ＭｕＭＴＶ又はＭＭＴＶ）、テナガザル（ｇｉｂｂｏｎ）サル白血病ウイルス（ＧａＬＶ又はＧＡＬＶ）、ヒト免疫欠乏ウイルス（ＨＩＶ）及びＲｏｕｓ肉腫ウイルス（ＲＳＶ）から由来した遺伝子を含む。他のｅｎｖ遺伝子、例えば、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）タンパク質Ｇ（ＶＳＶ Ｇ）、肝炎ウイルス及びインフルエンザーから由来したものも用いられ得る。

ウイルスｅｎｖ核酸配列を提供するベクターは、本明細書で説明された調節配列と作動可能に会合される。

特定の具体例において、本発明の方法に有用なベクターは、非分裂細胞を形質導入するベクターの能力を損傷させずにＨＩＶ病毒性遺伝子ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ及びｎｅｆが欠失されたレンチウイルスベクターを含む。

一部の具体例において、ベクターは、３’ＬＴＲのＵ３領域の欠失を含むレンチウイルスベクターを含む。Ｕ３領域の欠失は、完全欠失又は部分欠失であり得る。

一部の具体例において、本発明に説明されるＦＶＩＩＩヌクレオチド配列を含む本発明のレンチウイルスベクターは、細胞で（ａ）ｇａｇ、ｐｏｌ、又はｇａｇ及びｐｏｌ遺伝子を含む第１ヌクレオチド配列、及び（ｂ）異種性ｅｎｖ遺伝子を含む第２ヌクレオチド配列でトランスフェクションされてよく、このとき、レンチウイルスベクターは機能的ｔａｔ遺伝子を欠如する。他の具体例において、細胞は、ｒｅｖ遺伝子を含む第４ヌクレオチド配列でさらにトランスフェクションされる。特定の具体例において、レンチウイルスベクターはｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ｖｐｘ及びｎｅｆ、又はこれらの任意の組合せから選択された機能的遺伝子を欠如する。

特定の具体例において、レンチウイルスベクターは、ｇａｇタンパク質、Ｒｅｖ反応要素、中心ポリプリントラック（ｃＰＰＴ）、又はこれらの任意の組合せを暗号化する一つ以上のヌクレオチド配列を含む。

レンチウイルスベクターの例は、ＷＯ９９３１２５１、ＷＯ９７１２６２２、ＷＯ９８１７８１５、ＷＯ９８１７８１６、及びＷＯ９８１８９３４に開示され、これらはその全体が本明細書に参照されることによって組み込まれる。

本発明の方法に有用な他のベクターは、プラスミドベクターを含む。プラスミドベクターは、当業界に広範囲に公知されている（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９参照）。ここ数年間、プラスミドベクターは、宿主ゲノム内で複製及び統合されない特性から、生体内で細胞に遺伝子を送達するのに特に有益なものと判明された。しかし、宿主細胞と両立するプロモーターを持つプラスミドは、プラスミド内で作動可能に暗号化された遺伝子からペプチドを発現させることができる。商業的供給者から入手可能なプラスミドは、ｐＢＲ３２２、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、様々なｐｃＤＮＡプラスミド、ｐＲＣ／ＣＭＶ、様々なｐＣＭＶプラスミド、ｐＳＶ４０、及びｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔを含む。特定のプラスミドの追加の例は、ｐｃＤＮＡ３．１、カタログ番号Ｖ７９０２０；ｐｃＤＮＡ３．１／ｈｙｇｒｏ、カタログ番号Ｖ８７０２０；ｐｃＤＮＡ４／ｍｙｃ－Ｈｉｓ、カタログ番号Ｖ８６３２０；及びｐＢｕｄＣＥ４．１、カタログ番号Ｖ５３２２０を含む（いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ．）製）。他のプラスミドも当業者によく知られている。さらに、プラスミドは、ＤＮＡの特定断片を除去及び／又は付加するために標準分子生物学技術を用いて注文設計され得る。

ＶＩ．抗体生成
ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に免疫特異的に結合する抗体又はその断片は、抗体の合成のための当業界に公知された任意の方法によって、例えば化学的合成又は組換え発現技術によって生成され得る。本発明に説明される方法は、別に断りのない限り、分子生物学、微生物学、遺伝子分析、組換えＤＮＡ、有機化学、生化学、ＰＣＲ、オリゴヌクレオチド合成及び変形、核酸混成化、及び当業界技術範囲における関連分野の従来の技術を用いる。これらの技術は、本発明に引用された参考資料に記述され、文献に十分に説明されている（例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓ Ｔ ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ ｅｔ ａｌ．，（１９８９），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ａｕｓｕｂｅｌ ＦＭ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８７ ａｎｄ ａｎｎｕａｌ ｕｐｄａｔｅｓ）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８７ ａｎｄ ａｎｎｕａｌ ｕｐｄａｔｅｓ）Ｇａｉｔ（ｅｄ．）（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ；Ｅｃｋｓｔｅｉｎ（ｅｄ．）（１９９１）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｉｒｒｅｎ Ｂ ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９９）Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ参照）。

特定の具体例において、本発明に説明される抗体は、例えば合成、ＤＮＡ配列の遺伝子操作を用いた生成を伴う任意の手段によって製造、発現、生成又は分離された抗体（例えば、組換え抗体）である。特定の具体例において、このような抗体は、生体内動物又は哺乳類（例えば、ヒト）の抗体ジャームラインレパートリー内に自然的に存在しない配列（例えば、ＤＮＡ配列又はアミノ酸配列）を含む。

ＶＩＩ．製薬学的組成物
所望の程度の純度を有する本発明の方法に有用な抗体又はその抗原結合部分を、生理学的に許容される担体、賦形剤及び／又は安定剤中に含む組成物が、本発明に提供される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）。許容される担体、賦形剤又は安定剤は、用いられた投薬量及び濃度において受恵者にとって非毒性であり、
バッファ、例えばホスフェート、シトレート及びその他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０個残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えは、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン（ｌｙｓｉｎｅ）；単糖類、二糖類及びグルコース、マンノース又はデキストリンを含むその他炭水化物；キレート化剤、例えはＥＤＴＡ；糖、例えは、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ^ＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ^ＴＭ又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；を含む。

一部の具体例において、本発明の方法に有用な製薬学的組成物は、本発明に説明される抗体又はその抗原結合部分、二重特異的分子、又は免疫コンジュゲート、及び選択的に一つ以上の追加の予防又は治療剤を、製薬学的に許容される担体中に含む。一部の具体例において、製薬学的組成物は、本発明に説明される抗体又はその抗原結合部分の有効量、及び選択的に一つ以上の追加の予防又は治療剤を、製薬学的に許容される担体中に含む。一部の具体例において、抗体は、製薬学的組成物に含まれた唯一の活性成分である。本発明に説明される製薬学的組成物は、ＦＡＭ１９Ａ５活性を減少させるのに有用であり得るので、粥状硬化症のような心血管関連疾患又は障害を治療できる。

非経口製剤において用いられる製薬学的に許容される担体は、水性ビークル、非水性ビークル、抗菌剤、等張剤、バッファ、抗酸化剤、局所痲酔剤、懸濁及び分散剤、乳化剤、金属イオンの封鎖又はキレート化剤及びその他の製薬学的に許容される物質を含む。水性ビークルの例は、塩化ナトリウム注射液、点滴注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及びラクテート点滴注射液を含む。非水性非経口ビークルは、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及びピーナッツ油を含む。静菌又は静真菌濃度の抗微細物剤が、多回容量容器にパッケージされた非経口製剤に添加されてもよく、フェノール又はクレゾール、水銀含有物質、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ－ヒドロキシベンゾ酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムを含む。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。バッファは、ホスフェート及びシトレートを含む。抗酸化剤は、重硫酸ナトリウムを含む。局所痲酔剤は、プロカイン塩酸塩を含む。懸濁及び分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標） ８０）を含む。金属イオンの封鎖又はキレート化剤は、ＥＤＴＡを含む。製薬学的担体はまた、水混和性ビークル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含み、ｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含む。

本発明の方法に有用な製薬学的組成物は、対象に対する任意の投与経路に応じて製剤化できる。皮下、筋肉内、腹腔内又は静脈内注射を特徴とする非経口投与が、本発明において考慮される。注射可能物質は、従来の形態として、液体溶液又は懸濁液、注射前に液体中で溶液又は懸濁液になるに適した固体形態又はエマルジョンとして製造され得る。注射可能物質、溶液及びエマルジョンはまた、１つ以上の賦形剤を含有する。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。これに加えて、必要な場合、投与する製薬学的組成物はまた、湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度増進剤のような少量の非毒性補助物質、及び他の製剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレート及びシクロデキストリンを含有できる。

抗体の非経口投与用製剤は、即席注射可能な滅菌液、皮下注射用錠剤を含む使用直前に溶媒と即席調合できる凍結乾燥粉末のような滅菌乾燥可溶性製品、即席注射可能な滅菌懸濁液、使用直前にビークルと即席調合できる滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌エマルジョンを含む。溶液は、水性又は非水性であり得る。

静脈内投与の場合、適切な担体は、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、及びグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びこれらの混合物のような増粘剤及び可溶化剤を含有する溶液を含む。

抗体を含む局部用混合物は、局所及び全身投与に対して説明の通りに製造される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアゾール、灌注液、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ又は局部投与に適した任意の他の剤形として剤形化できる。

本明細書に説明された抗体又はその抗原結合部分は、例えば、吸入による局部用エアゾールとして剤形化できる（例えば、米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号及び第４，３６４，９２３号を参照。これらの出願は、炎症性疾患、特に、喘息の治療に有用なステロイド伝達用エアゾールを開示する。）。気道投与用のこれらの剤形は、噴霧器用エアゾール又は溶液形態であるか、吸入剤用マイクロ波である粉末であり得、単独で使用されたり、又はラクトースのような非活性担体と組み合わせることができる。このような場合、製剤の粒子は、一具体例において、５０ミクロン未満の直径、一具体例では１０ミクロン未満の直径を有する。

本発明の方法に有用な抗体又はその抗原結合部分は、局所又は局部的適用、例えば、皮膚粘膜への局部的適用のために、ゲル、クリーム及びローションとして製剤化できる。局部的投与は、経皮伝達用として考慮され、また、粘膜投与又は吸入療法用としても考慮される。単独で、或いは他の製薬学的に許容される賦形剤との組合せで前記抗体の点鼻液（ｎａｓａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が投与されてもよい。

イオン泳動及び電気泳動装置を含む経皮パッチは、当業者には周知であり、抗体を投与するために用いることができる。例えば、このようなパッチは、米国特許番号第６，２６７，９８３号、第６，２６１，５９５号、第６，２５６，５３３号、第６，１６７，３０１号、第６，０２４，９７５号、第６，０１０，７１５号、第５，９８５，３１７号、第５，９８３，１３４号、第５，９４８，４３３号及び第５，８６０，９５７号に開示されている。

特定の具体例において、本発明の方法に有用な抗体又はその抗原結合部分を含む薬剤学的組成物は、凍結乾燥した粉末であり、該粉末は、溶液、エマルジョン及びその他の混合物として投与用に再構成され得る。凍結乾燥した粉末はまた、固体又はゲルとして再構成及び製剤化できる。前記凍結乾燥した粉末は、本発明に説明された抗体又はその抗原結合部分、又はその薬剤学的に許容される誘導体を適切な溶媒に溶解させてなる。一部の具体例において、凍結乾燥した粉末は、滅菌状態である。前記溶媒は、前記粉末又は前記粉末から製造された再構成溶液の安定性又はその他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有できる。使用可能な賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又はその他の適切な製剤を含むが、これに限定されない。前記溶媒はまた、シトレート、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムのようなバッファ、又は一具体例において、略中性ｐＨの他のこのような緩衝剤を含有できる。次いで、前記溶液を滅菌濾過した後、当業者に公知された標準条件で凍結乾燥させ、所望の剤形を提供する。一具体例において、前記得られた溶液は、凍結乾燥用バイアルに配分され得る。各バイアルは、前記化合物の単一投与量又は多回の投与量を含有できる。前記凍結乾燥した粉末は、適切な条件下で、例えば、約４℃～室温で保管され得る。

凍結乾燥した粉末を注射用水によって再構成し、非経口投与用の製剤を提供する。再構成のために、凍結乾燥した粉末を、滅菌水又は他の適切な担体に添加する。その正確な量は、選択した化合物によって異なる。このような量は、経験的に決定できる。

本発明の方法に有用な抗体又はその抗原結合部分、二重特異的分子又は免疫コンジュゲート、及び本明細書に提供された他の組成物はまた、治療する対象の特定組織、受容体又は他の身体領域を標的にするよう剤形化されてもよい。多くの標的化方法が当業者によく知られている。本発明において、このような標的化方法はいずれも、本組成物に使用することが考慮される。標的化方法の非制限的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号及び第５，７０９，８７４号を参照する。特定の具体例において、本発明の方法に有用な抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、粥状硬化症を治療し及び／又は粥状硬化症に関連した一つ以上の症状（例えば、増加した総コレステロール、ＬＤＬ、トリグリセリドレベル、減少したＨＤＬレベル、及び／又はプラーク内におけるオキソＬＤＬ誘導泡沫細胞の増加した数及び／又は滞留）を減少、緩和、又は抑制するために用いることができる。

生体内投与に用いられる組成物は、滅菌され得る。例えば、滅菌濾過膜を用いた濾過によって容易に滅菌され得る。

ＶＩＩＩ．キット
本発明の方法に有用な一つ以上の抗体、又はその抗原結合部分、二重特異的分子、又はその免疫コンジュゲートを含むキットが、本発明に提供される。特定の具体例において、本発明に提供された一つ以上の抗体又はその抗原結合部分のような、本発明の方法に有用な製薬学的組成物の成分の一つ以上で満たされた一つ以上の容器及び選択的に使用説明書を含む製薬学的パック又はキットが、本発明に提供される。一部の具体例において、キットは、本発明の方法に有用な製薬学的組成物及び本発明に説明されたような任意の予防剤又は治療剤を含有する。

実施例
実施例１：粥状硬化症のマウスモデルにおける抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の生体内投与後体重の評価
粥状硬化症に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療の効果評価を開始するために、粥状硬化症傾向があるＣ５７ＢＬ／６アポ脂肪タンパク質Ｅ欠乏（Ａｐｏｅ－／－）マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、米国）を使用した。簡単に言えば、Ａｐｏｅ－／－マウスに５週間高脂肪（高コレステロール性）食餌（ＴＤ．８８１３７照射された完全カロリー食餌、４２％総脂肪、Ｈａｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、米国）を提供し、粥状硬化症を誘導した。次に、ヒトＩｇＧ対照群抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（クローン“３－２”）を総６週間毎週１回静脈内投与した。抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、２つの異なる濃度（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ）で関連マウスに投与された。正常の（すなわち、正常食餌（＋４０ ＲＭＭ－ＳＰ－１０照射された完全食、１５．２％タンパク質、ＳＡＦＥ Ｉｎｃ．、フランス））健康なマウスを対照群として用いた。正常マウスと高コレステロール血症マウスは、実験期間に亘って各自の食餌を維持した。体重及び通常の臨床観察を、治療期間に亘ってモニタリングした。最後の抗体を投与して１週後に、異なる治療グループのマウスを犠牲させ、分析した。表８に、異なる治療グループを示す。

表９（下）及び図１に示すように、正常食餌（グループ１）が提供された動物と比較して、高脂肪食餌が提供された動物はいずれも実験過程中に体重が増加した。グループ１、３及び４の全ての動物は全実験期間で生存した（すなわち、４２日）。しかし、グループ２（対照群ヒトＩｇＧ抗体で治療された高コレステロール血症マウス）では、実験が終わるまで１０匹のマウスのうち３匹が死んだ。死んだ３匹マウスのうち２匹は、死ぬ前に異常症状（例えば、痙攣及び歩行障害）を示した。異なる治療グループのマウスでは有意な異常は観察されなかった。

前記結果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の投与が高コレステロール血症動物の体重には有意な影響を及ぼさないということを示唆する。しかし、抗ＦＡＭ１９Ａ５治療は、抗ヒトＩｇＧ対照群抗体で治療された高コレステロール血症グループにおいて死んだ３匹のマウスから証明されたとおり、生存を促進することができる。

実施例２：ＬＤＬレベルに対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療の効果評価
ＬＤＬレベルに対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療の効果を評価するために、実施例１に説明された高コレステロール血症マウスを再び使用した。簡単に言えば、異なるグループのマウスを、最後の抗体を投与して略１週（すなわち、最初抗体投与後７週）後に犠牲させた。腹部静脈から血液（約１ｍＬ）を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋで処理し、遠心分離し（室温で１０分間約３０００ｒｐｍ）、血漿を除去した。次に、マウスのＬＤＬレベルを測定した。

表１０（下）に示すように、ヒトＩｇＧ対照群抗体（グループ２）で治療されたマウスと比較して、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（グループ３及び４）で治療された高コレステロール血症マウスのＬＤＬレベルが若干減少した（図２参照）。

前記結果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５治療が高コレステロール血症動物の血中ＬＤＬレベルを低下させることによって粥状硬化症の治療に役立ち得るということを示唆する。ＬＤＬレベルのこういう減少は、血中に減少した総コレステロールレベルを意味できる。

実施例３：大動脈上の粥状硬化症病変部位への大食細胞の遊走に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療効果の免疫組織化学分析
死んだ細胞及び酸化したＬＤＬの大食細胞による食作用は、粥状硬化症プラークの掃除に重要である。したがって、抗ＦＡＭ１９Ａ５治療が血管の粥状硬化症病変部位における単球／大食細胞の蓄積及び／又は食作用特性にどのような影響を及ぼすかを決定するために、実施例１で説明された高コレステロール血症マウスの大動脈におけるＣＤ６８及びＣ１４６の発現を評価した。ＣＤ６８及びＣＤ１４６は、組織内の脂肪を持つ大食細胞（泡沫細胞）を検出するために通常用いられるマーカーである。

簡単に言えば、異なるグループのマウスを、最後の抗体を投与して略１週（すなわち、最初抗体投与後７週）後に犠牲させた。マウスから心臓と大動脈を分離する前に、ＰＢＳと４％パラホルムアルデヒドで順に心臓潅流を行った。心臓と大動脈を収集し、１０％中性ホルマリンに固定させた。次に、組織サンプルをＣＤ６８とＣＤ１４６で染色し、組織サンプルの全病変領域における泡沫細胞又は脂肪を持つ大食細胞の存在を決定した。

図３Ａ～図３Ｄに示すように、正常の健康なマウス（グループ１）と比較して、高コレステロール血症マウス（グループ２、３及び４）の大動脈におけるＣＤ６８及びＣＤ１４６の発現が増加した。このような増加は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された高コレステロール血症マウスにおいて遥かに明確であった。

この結果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、高コレステロール血症動物の大動脈内の粥状硬化症病変部位へのＣＤ６８及びＣＤ１４６を発現させる脂肪を持つ大食細胞（泡沫細胞）の遊走及び活性化を促進できるということを示唆する。

実施例４：ＢＶ２細胞の食作用活性に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療効果の評価
抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療が大食細胞機能に影響を及ぼすか否かを評価するために、ＢＶ細胞（不滅化されたマウス小膠細胞セルライン）を使用した。簡単に言えば、ＢＶ２細胞（４×１０^３／１００μＬ／ウェル）を９６ウェルプレート上にプレーティングし、６時間、３７℃、５％ ＣＯ_２でインキュベーションした。次に、ＢＶ２細胞をヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質（０．２５μＭ、Ｌｏｔ＃ １７０８１５）で単独で又は様々な濃度（２５μｇ／ｍＬ、１２．５μｇ／ｍＬ、６．２５μｇ／ｍＬ、又は３．１２５μｇ／ｍＬ）の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（クローン“１－３０”；Ｌｏｔ＃ Ａ５ｍｌ８０８３１）と組み合わせて処理した。処理された細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で１６時間さらにインキュベーションした。インキュベーション後、細胞に_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ Ｇｒｅｅｎ Ｅ．ｃｏｌｉ ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅｓ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ，Ｐ３５３６６）を添加した（１５μｇ／１００μＬ／ウェル）。次に、ＩＮＣＵＣＹＴＥ（登録商標）（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）を用いて１時間ごとに緑色蛍光強度を測定することによって、ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅｓの食作用性吸収を観察した。

図４Ａ及び図４Ｂに示すように、ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質によるＢＶ２細胞の処理は、ＢＶ２細胞の食作用能力を抑制した。しかし、ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質と抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の組合せによるＢＶ２細胞の処理は、濃度依存的方式で食作用を回復させた。ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅｓで処理して略９時間後、対照群（すなわち、ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質単独）と比較して３．１２５、６．２５、１２．５、及び２５μｇ／ｍＬ抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体から観察された食作用はそれぞれ、６６％、６８％、８０％、９１％、及び１０４％であった。

前記結果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体がＦＡＭ１９Ａ５タンパク質処理後、ＢＶ２細胞の食作用能力を効果的に回復させることができることを証明する。要するに、以上の実施例は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療が、高コレステロール血症動物における脂質を持つ大食細胞の遊走性（例えば、血管壁上の粥状硬化症病変部位への）も機能性（例えば、食作用）も増進させることができるということを示唆する。このような大食細胞は、循環系からのＬＤＬの吸収において重要であり得るので、血中ＬＤＬレベルを減少させることができる。

実施例５：ＢＶ２細胞による酸化したＬＤＬの食作用に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療効果の評価
大食細胞機能に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果をさらに評価するために、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体処理後、酸化したＬＤＬに食作用できるＢＶ２細胞の能力を評価した。ＢＶ２細胞が９６ウェルプレート上にプレーティングされ、ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質（０．２５μＭ、Ｌｏｔ＃ １７０８１５）で単独で又は様々な濃度の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と組み合わせて処理された。ＢＶ２細胞は、３７℃５％ ＣＯ_２でインキュベーションされた。次に、細胞にＯｘ－ＬＤＬ（ＡｂＤ Ｓｅｒｏｔｅｃから購入、Ｋｉｄｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）が添加された。Ｏｘ－ＬＤＬの細胞含有量がＯｉｌ Ｒｅｄ Ｏを用いて測定された。ＩＮＣＵＣＹＴＥ（登録商標）（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）を用いて１時間ごとにＯｉｌ Ｒｅｄ Ｏ強度を測定することによってＯｘ－ＬＤＬの食作用性吸収を観察した。

実施例６：プラーク形成に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療効果の評価
抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体が粥状硬化症に関連したプラーク形成に影響を及ぼすか否か評価するために、粥状硬化症傾向のあるＣ５７ＢＬ／６アポ脂肪タンパク質Ｅ欠乏（Ａｐｏｅ－／－）マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、米国）が用いられた。実施例１に説明されたとおり、高脂肪食餌を提供して動物の粥状硬化症を誘導した後、ヒトＩｇＧ対照群抗体又は抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療した。最後の治療後、マウスを犠牲させ、Ｏｉｌ Ｒｅｄ Ｏ染色を用いて血管壁におけるプラーク蓄積を評価した。

実施例７：ＢＶ２細胞によるＴＮＦ－αセクションに対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療効果の評価
粥状硬化症と関連した大食細胞に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５治療効果をさらに理解するために、ＢＶ２細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし（５×１０^３細胞／ウェル）５％ ＣＯ_２環境で３７℃で６時間インキュベーションした。次に、細胞を次のように処理した：（ｉ）５μＬ ＬＰＳ（０．５μｇ／ｍＬ）単独、（ｉｉ）５μＬ ＬＰＳ（０．５μｇ／ｍＬ）＋５μＬ ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質（１０μｇ／ｍＬ）、及び（ｉｉｉ）５μＬ ＬＰＳ（０．５μｇ／ｍＬ）＋５μＬ ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質（１０μｇ／ｍＬ）＋様々な濃度の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（クローン“１－３０”）。抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の最終濃度は、次の通りであった：１００μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ、１２．５μｇ／ｍＬ、６．２５μｇ／ｍＬ、３．１２５μｇ／ｍＬ、１．５６２５μｇ／ｍＬ、及び０．７８１２５μｇ／ｍＬ。処理された細胞を５％ ＣＯ_２環境で３７℃で１６～１８時間さらにインキュベーションした。インキュベーション後、細胞を３分間、３，０００ｒｐｍで遠心分離した。次に、異なるウェルの上澄液を収集し、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡマウスＴＮＦ－α免疫分析法（（Ｒ＆Ｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｃａｔ＃ ＳＭＴＡ００Ｂ）を用いて、サンプルに存在するＴＮＦ－αの濃度を評価した。

図５に示すように、ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質は、対照群細胞（すなわち、ＬＰＳ単独処理された細胞）と比較して、ＬＰＳで刺激後、ＢＶ２細胞によって生成されたＴＮＦ－αの量が非常に増加した。このような増進された効果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体が細胞に添加された時に抑制された。抑制効果は、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体が１２．５μｇ／ｍＬの濃度である時から観察された（ＩＣ_５０＝１１．５μｇ／ｍＬ）。

前記結果は、本発明に開示の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体がＦＡＭ１９Ａ５タンパク質活性を効果的に中和させることができるので、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質が粥状硬化症に関連した大食細胞に及ぼし得る炎症誘発効果を抑制及び／又は減少させることができることを証明する。

実施例８：末梢大食細胞に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療効果の評価
末梢大食細胞に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療の効果を評価するために、細胞死細胞に食作用するマウス骨髄由来大食細胞（“ｍ－ＢＭＤＭｓ”）の能力を評価した。

細胞死細胞を生成するために、マウスから胸腺細胞を分離し、１．０×１０^６胸腺細胞／ｍＬの一定の細胞濃度下にイオン化放射線２Ｇｙに露出させた。細胞の細胞死状態をアネキシンＶ陽性及びヨード化プロピジウム陰性染色又は流細胞計数法によってＴＵＮＥＬ染色を用いて評価した。細胞の略６０～７０％が細胞死されたとき、細胞を_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識し、後述するように食作用分析に用いた。

食作用を測定するために、ｍ－ＢＭＤＭを２４ウェルプレート上にプレーティングし（２×１０^５細胞／ウェル）、一晩インキュベーションした。次に、２％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２で３０分間細胞を餓死させ、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ標識されたアポトーシス性胸腺細胞（前記説明された）（４．０×１０^６細胞／ウェル）と共に、次のいずれか一つの存在下にインキュベーションした：（ｉ）対照群Ｆｃ、（ｉｉ）ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質、（ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ対照群抗体、（ｉｖ）３－２抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、及び（ｖ）１－６５抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体。異なる治療グループを、表１１（下）に提示する。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシン化し、１％ ＮａＮ_３を含有する冷たい媒体に再懸濁し、流細胞計数法によって分析した。前方及び側面散乱変数を用いて、貪食された標的と飽食細胞を区別した。このデータをＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて分析した。蛍光信号陽性ＢＭＤＭが標的を貪食する飽食細胞であると見なされた。

図６Ａ、図６Ｂ及び図８に示すように、ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質は、ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質で非処理されたｍ－ＢＭＤＭと比較して、アポトーシス性胸腺細胞に食作用するｍ－ＢＭＤＭの能力を抑制した（例えば、図６ＡにおいてＡ３及びＡ４対Ａ５及びＡ６を参照）。しかし、細胞が抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（３－２及び１－６５抗体の両方）で処理されたとき、ｍ－ＢＭＤＭの食作用能力は、ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質で非処理された相応する細胞と類似であり（例えば、図７ＡのＢ５及びＢ６対図６ＡのＡ３及びＡ４を参照）、これは、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（特に、５０ｎＭの濃度）がＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質の活性を効果的に中和させたことを示唆する。

前記結果は、ＢＶ２細胞を用いて上で観察した結果（実施例４参照）を確認し、（本発明に開示のような）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の投与がまた、末梢大食細胞の機能的特性（例えば、食作用）を改善でき、粥状硬化症の治療に有用であることを証明する。

概要及び要約部分以外の詳細な説明の部分は、請求項を解釈するために用いられるように意図されることが認定されるべきである。概要及び要約部分は、本発明者によって考察されたとおり、本発明の全部ではなく、一つ以上の例示的な具体例を提示でき、よって、本発明及び添付する請求項をいかなる方法でも制限しようと意図しない。

本発明は、明示された機能とそれらの関係の実施形態を例示する機能的構成要素の補助下に説明されてきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜のために任意に限定された。明示された機能とそれらの関係が適切に行われる限り、代案の境界も限定可能である。

特定の具体例に関する前述した説明は、本発明の一般的な性質を十分に表しているといえ、第三者は当業界の知識を適用することによって、本発明の一般的な概念から逸脱することなく過度な実験無しでこのような特定の具体例を様々な用途に合わせて容易に変形及び／又は改造できる。したがって、このような改造及び変形は、本明細書に提示された教示及び指針に基づいて開示された具体例の等価物の意味と範囲内にあるように意図される。本明細書に用いられた語句又は用語は、制限の目的ではなく説明の目的のためのものであることが理解されるべきであり、本明細書の用語又は語句は、教示及び指針に照らして当業者によって解釈されるべきである。

本発明の範囲及び領域は、前記説明された例示の具体例のいずれかによって制限されてはならず、添付の請求項及びその等価物によってのみ限定されるべきである。

本発明に引用された全ての刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト及び（ポリヌクレオチドとポリペプチド配列の両方を含む）受託番号／データベース配列は、各個別刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト又は受託番号／データベース配列が参考されて含まれるように、具体的にそして個別的に適示されたのと同じ範囲で全ての目的のためにその全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる。

図１は、高コレステロール血症マウスの体重に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。マウスは、ヒトＩｇＧ対照群抗体（グループ２、黒三角）、又は２つの異なる濃度、すなわち５ｍｇ／ｋｇ（グループ３、白抜き四角）又は１０ｍｇ／ｋｇ（グループ４）の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された。正常マウス（すなわち、正常食餌；グループ１、白抜き三角）が対照群として用いられた。体重は、約４２日間７つの異なる時点で測定された。 図２は、高コレステロール血症マウスのＬＤＬレベルに対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。マウスは、ヒトＩｇＧ対照群抗体（Ｇ２）、又は２つの異なる濃度、すなわち５ｍｇ／ｋｇ（Ｇ３）又は１０ｍｇ／ｋｇ（Ｇ４）の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療された。正常マウス（すなわち、正常食餌；Ｇ１）が対照群として用いられた。データは、平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。 図３Ａ～図３Ｄは、異なる治療グループのマウスの大動脈におけるＣＤ６８（左パネル）及びＣＤ１４６（右パネル）発現の免疫組織学分析を示す。図３Ａは、正常マウス（すなわち、正常食餌）における発現を示す。図３Ｂは、ヒトＩｇＧ対照群抗体で治療された高コレステロール血症マウスにおける発現を示す。図３Ｃ及び図３Ｄは、２つの異なる濃度、すなわち５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されたマウスにおける発現を示す。図示の映像は、１００倍拡大したものである。 図３Ａ～図３Ｄは、異なる治療グループのマウスの大動脈におけるＣＤ６８（左パネル）及びＣＤ１４６（右パネル）発現の免疫組織学分析を示す。図３Ａは、正常マウス（すなわち、正常食餌）における発現を示す。図３Ｂは、ヒトＩｇＧ対照群抗体で治療された高コレステロール血症マウスにおける発現を示す。図３Ｃ及び図３Ｄは、２つの異なる濃度、すなわち５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されたマウスにおける発現を示す。図示の映像は、１００倍拡大したものである。 図３Ａ～図３Ｄは、異なる治療グループのマウスの大動脈におけるＣＤ６８（左パネル）及びＣＤ１４６（右パネル）発現の免疫組織学分析を示す。図３Ａは、正常マウス（すなわち、正常食餌）における発現を示す。図３Ｂは、ヒトＩｇＧ対照群抗体で治療された高コレステロール血症マウスにおける発現を示す。図３Ｃ及び図３Ｄは、２つの異なる濃度、すなわち５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されたマウスにおける発現を示す。図示の映像は、１００倍拡大したものである。 図３Ａ～図３Ｄは、異なる治療グループのマウスの大動脈におけるＣＤ６８（左パネル）及びＣＤ１４６（右パネル）発現の免疫組織学分析を示す。図３Ａは、正常マウス（すなわち、正常食餌）における発現を示す。図３Ｂは、ヒトＩｇＧ対照群抗体で治療された高コレステロール血症マウスにおける発現を示す。図３Ｃ及び図３Ｄは、２つの異なる濃度、すなわち５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されたマウスにおける発現を示す。図示の映像は、１００倍拡大したものである。 図４Ａ及び４Ｂは、ＢＶ２細胞の食作用能力に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図４Ａは、次のいずれか一つで処理されたＢＶ２細胞における２２時間の_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ Ｇｒｅｅｎ Ｅ．ｃｏｌｉ ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅｓの食作用性吸収を示す：（ｉ）ヒトＦｃ単独（“１”）、（ｉｉ）ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質単独（“２”）、又は（ｉｉｉ）様々な濃度（２５μｇ／ｍＬ（“６”）、１２．５μｇ／ｍＬ（“５”）、６．２５μｇ／ｍＬ（“４”）、又は３．１２５μｇ／ｍＬ（“３”））の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と組み合わせられたヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質。データは平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。図４Ｂは、次のいずれか一つで処理されたＢＶ２細胞の代表的な免疫蛍光イメージを提供する：（ｉ）ヒトＦｃ単独（左パネル）、（ｉｉ）ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質単独（中央パネル）、又は（ｉｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２５μｇ／ｍＬ）と組み合わせられたヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質（右パネル）。 図４Ａ及び４Ｂは、ＢＶ２細胞の食作用能力に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効果を示す。図４Ａは、次のいずれか一つで処理されたＢＶ２細胞における２２時間の_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ Ｇｒｅｅｎ Ｅ．ｃｏｌｉ ＢｉｏＰａｒｔｉｃｌｅｓの食作用性吸収を示す：（ｉ）ヒトＦｃ単独（“１”）、（ｉｉ）ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質単独（“２”）、又は（ｉｉｉ）様々な濃度（２５μｇ／ｍＬ（“６”）、１２．５μｇ／ｍＬ（“５”）、６．２５μｇ／ｍＬ（“４”）、又は３．１２５μｇ／ｍＬ（“３”））の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体と組み合わせられたヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質。データは平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。図４Ｂは、次のいずれか一つで処理されたＢＶ２細胞の代表的な免疫蛍光イメージを提供する：（ｉ）ヒトＦｃ単独（左パネル）、（ｉｉ）ヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質単独（中央パネル）、又は（ｉｉｉ）抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２５μｇ／ｍＬ）と組み合わせられたヒトＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質（右パネル）。 図５は、ＢＶ２細胞によるＴＮＦ－α生産に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療の効果を示す。同図の異なる治療グループは（左側から右側に）（１）ＬＰＳ単独、（２）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質、（３）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋０．７８１２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（４）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋１．５６２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（５）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋３．１２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（６）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋６．２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（７）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋１２．５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（８）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋２５μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、（９）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋５０μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体、及び（１０）ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質＋１００μｇ／ｍＬの抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体を含む。データは、平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。棒上の“＊＊＊”は、ＬＰＳ治療されたグループと比較して統計的に有意な差（ｐ＜０．００５）を示す。棒上の“＃＃＃”は、ＬＰＳ＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃタンパク質治療されたグループと比較して統計的に互いに異なる差（ｐ＜０．００５）を示す。 図６Ａ及び図６Ｂは、マウス骨髄由来大食細胞（“ＢＭＤＭ”）の食作用能力に対するＦＡＭ１９Ａ５信号化の効果を示す。食作用能力は、流細胞計数法を用いて測定され、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるマウスＢＭＤＭのパーセントで表示される。図６Ａは、異なる治療グループのそれぞれに対する代表的なヒストグラムプロットを提供する（右上の象限に提供された値は、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるＢＭＤＭのパーセントを表す）。図６Ｂは、３つの独立した験からの結果を要約した表を提供する。図６Ａ及び図６Ｂに示す異なるＢＭＤＭ治療グループは、次を含む：（Ａ１）マウスＢＭＤＭ単独、（Ａ２）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞、（Ａ３）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋対照群Ｆｃ（０．４μＭ）、（Ａ４）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋対照群Ｆｃ（０．８μＭ）、（Ａ５）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．４μＭ）、及び（Ａ６）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）。 図６Ａ及び図６Ｂは、マウス骨髄由来大食細胞（“ＢＭＤＭ”）の食作用能力に対するＦＡＭ１９Ａ５信号化の効果を示す。食作用能力は、流細胞計数法を用いて測定され、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるマウスＢＭＤＭのパーセントで表示される。図６Ａは、異なる治療グループのそれぞれに対する代表的なヒストグラムプロットを提供する（右上の象限に提供された値は、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるＢＭＤＭのパーセントを表す）。図６Ｂは、３つの独立した験からの結果を要約した表を提供する。図６Ａ及び図６Ｂに示す異なるＢＭＤＭ治療グループは、次を含む：（Ａ１）マウスＢＭＤＭ単独、（Ａ２）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞、（Ａ３）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋対照群Ｆｃ（０．４μＭ）、（Ａ４）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋対照群Ｆｃ（０．８μＭ）、（Ａ５）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．４μＭ）、及び（Ａ６）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）。 図７Ａ及び図７Ｂは、マウス骨髄由来大食細胞（“ＢＭＤＭ”）の食作用能力に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療の効果を示す。食作用能力は、流細胞計数法を用いて測定され、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるマウスＢＭＤＭのパーセントで表示される。図７Ａは、異なる治療グループのそれぞれに対する代表的なヒストグラムプロットを提供する（右上の象限に提供された値は、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるＢＭＤＭのパーセントを表す）。図７Ｂは、３つの独立した実験からの結果を要約した表を提供する。図７Ａ及び図７Ｂに示す異なるＢＭＤＭ治療グループは、次を含む：（Ｂ１）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋ｈｌｇＧｌ対照群抗体（２５ｎＭ）、（Ｂ２）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋ｈｌｇＧｌ対照群抗体（５０ｎＭ）、（Ｂ３）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋“３－２”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２５ｎＭ）、（Ｂ４）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋”３－２”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（５０ｎＭ）、（Ｂ５）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８ｐＭ）＋“１－６５”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２５ｎＭ）、及び（Ｂ６）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋“１－６５”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（５０ｎＭ）。 図７Ａ及び図７Ｂは、マウス骨髄由来大食細胞（“ＢＭＤＭ”）の食作用能力に対する抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体治療の効果を示す。食作用能力は、流細胞計数法を用いて測定され、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるマウスＢＭＤＭのパーセントで表示される。図７Ａは、異なる治療グループのそれぞれに対する代表的なヒストグラムプロットを提供する（右上の象限に提供された値は、_ＰＨＲＯＤＯ^ＴＭ発現に対して陽性であるＢＭＤＭのパーセントを表す）。図７Ｂは、３つの独立した実験からの結果を要約した表を提供する。図７Ａ及び図７Ｂに示す異なるＢＭＤＭ治療グループは、次を含む：（Ｂ１）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋ｈｌｇＧｌ対照群抗体（２５ｎＭ）、（Ｂ２）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋ｈｌｇＧｌ対照群抗体（５０ｎＭ）、（Ｂ３）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋“３－２”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２５ｎＭ）、（Ｂ４）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋”３－２”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（５０ｎＭ）、（Ｂ５）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８ｐＭ）＋“１－６５”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（２５ｎＭ）、及び（Ｂ６）マウスＢＭＤＭ＋アポトーシス性胸腺細胞＋ＦＡＭ１９Ａ５－Ｆｃ（０．８μＭ）＋“１－６５”抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体（５０ｎＭ）。 図８は、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ、及び図７Ｂに示す結果のグラフ比較を提供する。データは、平均±Ｓ．Ｄ．で表示される。

Claims (53)

1. 治療が必要な対象における大食細胞による低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）の食作用を増加させるための配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（“ＦＡＭ１９Ａ５”）タンパク質に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）。
2. 大食細胞によるＬＤＬの食作用は、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤投与前の対象における相応する値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで増加することを特徴とする、請求項１に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
3. 大食細胞によるＬＤＬの食作用の増加は粥状硬化症病変において起こることを特徴とする、請求項１又は２に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
4. ＬＤＬは、酸化したＬＤＬを含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
5. 粥状硬化症病変部位は血管にあることを特徴とする、請求項３又は４に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
6. 血管は、動脈、静脈、毛細管、又はこれらの組合せを含むことを特徴とする、請求項５に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
7. 動脈は大動脈であることを特徴とする、請求項６に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
8. 治療が必要な対象の粥状硬化症病変部位における大食細胞の遊走及び／又は蓄積を増加させるための配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（“ＦＡＭ１９Ａ５”）タンパク質に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）。
9. 粥状硬化症病変部位における大食細胞の遊走及び／又は蓄積は、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤投与前の対象における相応する値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで増加することを特徴とする、請求項８に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
10. 粥状硬化症病変部位における大食細胞の増加した遊走及び／又は蓄積は、対象の低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）レベルの減少と関連することを特徴とする、請求項８又は９に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
11. 治療が必要な対象の低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）レベルを減少させるための配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（“ＦＡＭ１９Ａ５”）タンパク質に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）。
12. 対象のＬＤＬレベルは、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤投与前の対象における相応する値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで減少することを特徴とする、請求項１１に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
13. 対象は、次のいずれか一つ以上の特性を示すことを特徴とする、請求項１～１２のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤：
    （ｉ）大食細胞によるＬＤＬの増加した食作用；
    （ｉｉ）粥状硬化症病変部位における大食細胞の増加した遊走及び／又は蓄積；及び
    （ｉｉｉ）減少したＬＤＬレベル。
14. 治療が必要な対象の粥状硬化症を治療するための配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（“ＦＡＭ１９Ａ５”）タンパク質に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）。
15. 粥状硬化症は、冠状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）、頚動脈疾患、末梢動脈疾患、慢性腎臓疾患、脳卒中、網膜動脈閉塞、腸損傷による腹部疼痛、腹膜炎、又はこれらの組合せと関連することを特徴とする、請求項１４に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
16. 粥状硬化症は、高脂肪及び／又は高コレステロール（高コレステロール血症）食餌と関連することを特徴とする、請求項１４又は１５に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
17. 粥状硬化症は、粥状硬化症がない対象（例えば、健康な対象）と比較して、増加した総コレステロールレベル、増加したトリグリセリドレベル、増加したＬＤＬレベル、減少したＨＤＬレベル、プラーク内におけるオキソＬＤＬ誘導泡沫細胞の増加した数及び／又は滞留、又はこれらの組合せと関連することを特徴とする、請求項１４～１６のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
18. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤の投与は、対象の低密度脂肪タンパク質（ＬＤＬ）レベルを、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤投与前の対象における相応する値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで減少させることを特徴とする、請求項１４～１７のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
19. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤の投与は、対象の大動脈の粥状硬化症病変部位における大食細胞の遊走及び／又は蓄積を、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤投与前の対象における相応する値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで増加させることを特徴とする、請求項１４～１８のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
20. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤の投与は、大食細胞によるＬＤＬの食作用を、基準値（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を非投与した対象における相応する値又はＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤投与前の対象における相応する値）と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％又はそれ以上まで増加させることを特徴とする、請求項１４～１９のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
21. 大食細胞によるＬＤＬの食作用の増加は、血管の粥状硬化症病変部位において起こることを特徴とする、請求項２０に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
22. ＬＤＬは、酸化したＬＤＬを含むことを特徴とする、請求項２０又は２１に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
23. 血管は、動脈、静脈、毛細管、又はこれらの組合せを含むことを特徴とする、請求項２１又は２２に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
24. 動脈は、大動脈であることを特徴とする、請求項２３に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
25. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＦＡＭ１９Ａ５標的化ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＰＮＡ、又はこれらを含むベクターであることを特徴とする、請求項１～２４のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
26. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体）、又はその抗原結合部分であることを特徴とする、請求項１～２４のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
27. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、次に構成される群から選ばれる特性を示すことを特徴とする、請求項２６に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤：
    （ａ）酵素結合免疫吸着分析法（ＥＬＩＳＡ）によって測定されたとき、１０ｎＭ以下のＫ_Ｄで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合；
    （ｂ）ＥＬＩＳＡによって測定されたとき、１０ｎＭ以下のＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合；
    （ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方。
28. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ヒトＦＡＭ１９Ａ５エピトープに対する結合に対して基準抗体と相互競合し、基準抗体は、表２～表５の抗体からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２６又は２７に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
29. 基準抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４として提示されたアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５として提示されたアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８として提示されたアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２６～２８のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
30. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、基準抗体と同じＦＡＭ１９Ａ５エピトープに特異的に結合し、基準抗体は、表２～表５の抗体らからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２６～２９のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
31. 基準抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４として提示されたアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５として提示されたアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８として提示されたアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２６～３０のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
32. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９である少なくとも一つのＦＡＭ１９Ａ５エピトープに特異的に結合することを特徴とする、請求項２６～３１のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
33. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
    （ｉ）重鎖ＣＤＲ１は、表２のＣＤＲ１からなる群から選ばれるＣＤＲ１を含み；
    （ｉｉ）重鎖ＣＤＲ２は、表２のＣＤＲ２からなる群から選ばれるＣＤＲ２を含み；
    （ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ３は、表２のＣＤＲ３からなる群から選ばれるＣＤＲ３を含み；
    （ｉｖ）軽鎖ＣＤＲ１は、表３のＣＤＲ１からなる群から選ばれるＣＤＲ１を含み；
    （ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は、表３のＣＤＲ２からなる群から選ばれるＣＤＲ２を含み；及び／又は
    （ｖｉ）軽鎖ＣＤＲ３は、表３のＣＤＲ３からなる群から選ばれるＣＤＲ３を含む
    ことを特徴とする、請求項２６～３２のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
34. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
    （ｉ）重鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４として提示されたアミノ酸配列を含み；
    （ｉｉ）重鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５として提示されたアミノ酸配列を含み；
    （ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６として提示されたアミノ酸配列を含み；
    （ｉｖ）軽鎖ＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６として提示されたアミノ酸配列を含み；
    （ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７として提示されたアミノ酸配列を含み；及び／又は
    （ｖｉ）軽鎖ＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８として提示されたアミノ酸配列を含む
    ことを特徴とする、請求項２６～３３のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
35. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、１５、及び１６として提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、２７、及び２８として提示されたアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２６～３４のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
36. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６として提示されたアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２６～３５のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
37. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２６～３５のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
38. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２６～３５のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
39. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    （ｉ）ＶＨは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含み；
    （ｉｉ）ＶＬは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む
    ことを特徴とする、請求項２６～３５のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
40. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を含むことを特徴とする、請求項２６～３９のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
41. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、及びこれらの変異体からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２６～４０のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
42. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＩｇＧ２、ＩｇＧ４、又はこれらの組合せであることを特徴とする、請求項４１に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
43. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ＩｇＧ２／ＩｇＧ４アイソタイプ抗体を含むことを特徴とする、請求項４２に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
44. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、Ｆｃ機能がない定常領域を含むことを特徴とする、請求項２６～４３のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
45. 抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、又はヒト化抗体であることを特徴とする、請求項２６～４４のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
46. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、第２結合モイエティを有する分子に連結されて二重特異的分子を形成することを特徴とする、請求項２６～４５のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
47. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、免疫コンジュゲートを形成する製剤に連結されることを特徴とする、請求項１～４６のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
48. 治療剤を投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項１～４７のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
49. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、製薬学的に許容される担体と共に製剤化することを特徴とする、請求項１～４８のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
50. ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、静脈内、皮下、筋肉内、経口、硝子体内、硬膜内、又はこれらの組合せで投与されることを特徴とする、請求項１～４９のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
51. 対象は、ヒトであることを特徴とする、請求項１～５０のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
52. コレステロール低下剤を投与することをさらに含むことを特徴とする、請求項１～５１のいずれかに記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
53. コレステロール低下剤は、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤に続いて又は同時に投与されることを特徴とする、請求項５２に記載のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤。
    

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