KR102648762B1 - 항-fam19a5 항체의 용도 - Google Patents
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- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
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- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
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Abstract
본 개시 내용은 필요로 하는 대상에서 망막병증(예를 들어 당뇨병성 망막병증) 및/또는 황반병증(예를 들어 노화-관련 황반변성)을 치료하기 위한 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 길항제(예를 들어 항체 또는 이의 항원-결합 부분)의 약제학적 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조 사항
본 PCT 출원은 2018년 10월 16일자 출원된 미국 임시출원 제62/746,194호의 우선권을 주장하며, 그 전문이 본 명세서에 참고 포함된다.
전자 제출된 서열목록에 대한 참조 사항
본 출원과 함께 ASCII 텍스트 파일(이름: 3763.012PC01_SeqListing_ST25.txt; 크기: 261,609 바이트; 및 생성일: 2019년 10월13일)로 전자 제출된 서열목록의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다.
본 개시 내용은 서열 유사성 19를 가진 패밀리, 멤버 A5(FAM19A5) 단백질에 대한 길항제를 사용하여 대상(예를 들어 인간)에서 망막병증(예를 들어 당뇨병성 망막병증) 및/또는 황반변성(예를 들어 노화-관련 황반변성)을 치료하기 위한 방법 및 이러한 길항제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy, DR)(당뇨병성 안질환으로도 알려짐)과 같은 망막병증은 망막의 작은 혈관과 신경세포의 손상에 기인한다. DR은 전 세계적으로 노동 연령층(예를 들어 20-74세)에서 가장 흔한 시력 손실 원인이다. Lee R., et al., Eye Vis (Lond) 2:17 (2015). 당뇨병 환자의 기대 수명이 늘어남에 따라 DR의 발병률은 수년에 걸쳐 급격히 증가하였다. 대략적으로, 당뇨병 환자는 당뇨병 발병 10년 후 약 50%, 20년 후 70%, 30년 후 90%에서 DR이 진행된다. 2030년까지 20-79세 연령군에서 당뇨병 환자의 수는 전 세계적으로 거의 2배가 될 것으로 예상되며, 이는 DR로 진단되는 개인의 수가 더욱 더 증가할 것임을 시사하는 것이다. Nentwich M.M. and Ulbig M.W., World J Diabetes 6(3): 489-499 (2015).
몇몇 치료 옵션이 이용 가능하고 DR 관련 증상을 관리하는 데 도움이 될 수 있지만, 상기 질환을 치료하는 것은 아니며 바람직하지 않은 부작용이 있을 수도 있다. 예를 들어 레이저 요법은 치료 중 현저한 불편함, 영구적인 망막 흉터 형성, 주변시, 색각과 야간 시력(night vision) 저하를 일으킬 수 있다. worldweb.aao.org/munnerlyn-laser-surgery-center/laser-treatment-of-proliferative- nonproliferative-를 참고할 것. 따라서 현재 당뇨병성 망막병증에 대한 대체 치료 옵션이 요구되고 있다.
노화-관련 황반변성(AMD)은 눈, 보다 구체적으로는 눈의 중앙부(즉, 황반)에 영향을 미치는 또 다른 망막병증이다. AMD는 망막에 영양을 공급하는 동맥이 경화되어 망막 조직에서 산소를 빼앗아 중심시(central vision) 저하로 이어지는 것으로 생각된다. Gheorghe A., et al., Rom J Ophthalmol 59(2): 74-77 (2015). AMD는 미국에서만 약 1,100만 명의 개인들이 고통을 받는 가장 흔한 유형의 황반변성으로, 전 세계적으로는 1억 7천만 명이 유병률을 갖고 있다. AMD는 산업화된 국가에서 시각 장애의 주원인이며 전 세계적으로는 3번째 주원인이다. Pennington K.L. and DeAngelis M.M., Eye Vis(Lond) 3:34 (2016). 노화는 가장 큰 위험 인자이므로; 미국에서 AMD의 유병률은 2050년까지 2,200만 명으로 증가할 것으로 예상되는 한편, 전 세계 유병률은 2040년까지 2억 8,800만 명으로 증가할 것으로 예상되고 있다. Wong W.L., et al., Lancet Glob Health 2: el06-el l6 (2014).
AMD는 조기에 진단되는 경우에 비타민 보충제(예를 들어 항산화제), 식이 변화(예를 들어 저지방 식단), 항-혈관신생 약물(예를 들어 항-VEGF 항체), 레이저 요법, 수술(예를 들어 황반하 수술) 및 망막 전위술을 포함한 다양한 치료 옵션을 통해 관리할 수 있다. Holz F.G., et al., J Clin Invest 124(4): 1430-1438 (2014). 그러나 AMD에 대해 알려진 치료법은 없으며 치료 옵션의 대부분은 모든 AMD 환자에 대해 실행 가능한 것은 아니다. 예를 들어 맥락막 혈관신생(CNV)(즉, 습성 AMD)이 발병한 많은 환자는 CNV를 레이저 치료하기에 너무 크거나 위치를 정확히 결정할 수 없기 때문에 레이저 요법에 적격은 아니다. 더욱이 치료를 받더라도 많은 AMD 환자는 점진적인 중심시 상실을 겪는다. Virgili G. and Bini A., Cochrane Database Syst Rev 3: CD004763 (2007).
따라서 현재 AMD에 대한 보다 효과적이고 포괄적인 치료 옵션이 요구되고 있다.
본 명세서는 필요로 하는 대상에 서열 유사성 19를 가진 패밀리, 멤버 A5("FAM19A5") 단백질에 대한 길항제("FAM19A5 길항제")를 투여하는 것을 포함하여 상기 대상의 망막에서 기준(예를 들어 FAM19A5 길항제 투여 전의 대상 또는 FAM19A5 길항제를 투여하지 않은 대상의 해당 값) 대비 망막 전위(retinal potential)를 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 망막 전위의 개선은 A-파, B-파, 진동소파전위(oscillatory potential) 또는 이들의 임의의 조합의 증가를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 대상은 망막에서 망막 전위 감소와 관련된 질환 또는 증상을 갖는다. 특정 양태에서, 상기 질환 또는 증상은 당뇨병성 망막병증이다. 다른 양태에서, 상기 질환 또는 증상은 망막의 노화-관련 황반변성이다.
본 명세서는 또한 필요로 하는 대상에서 망막병증 및/또는 황반병증을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 대상에 FAM19A5 길항제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 망막병증은 당뇨병성 망막병증이다. 일부 양태에서, 상기 당뇨병성 망막병증은 비증식성 당뇨병성 망막병증(NPDR)이다. 다른 양태에서, 상기 당뇨병성 망막병증은 증식성 당뇨병성 망막병증이다. 특정 양태에서, 상기 당뇨병성 망막병증은 대상의 망막 내에서 망막 전위 감소, 혈관 주위 세포(pericyte) 손실, 무세포성 모세혈관 형성, 혈관 울혈 또는 이들의 임의의 조합과 관련이 있다.
일부 양태에서, 상기 황반병증은 당뇨병성 황반부종이다. 특정 양태에서, 상기 당뇨병성 황반부종은 대상의 망막 내에서 망막 전위 감소, 혈관 주위 세포 손실, 무세포성 모세혈관 형성, 혈관 울혈 또는 이들의 임의의 조합과 관련이 있다.
일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 기준(예를 들어 FAM19A5 길항제 투여 전의 대상 또는 FAM19A5 길항제를 투여하지 않은 대상의 해당 값) 대비 대상의 망막 전위를 개선시킨다. 특정 양태에서, 상기 망막 전위의 개선은 A-파, B-파, 진동소파전위 또는 이들의 임의의 조합의 증가를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 대상의 망막 내 혈관 주위 세포의 손실을 감소시킨다. 일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 대상의 망막 내 무세포성 모세혈관 형성을 감소 및/또는 저해한다. 다른 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 대상의 망막 신경 섬유층 내에서 혈관 울혈을 감소 및/또는 저해한다.
본 개시 내용은 또한 필요로 하는 대상에서 황반변성을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 대상에 FAM19A5 단백질에 대한 길항제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 황반변성은 노화-관련 황반변성이다. 특정 양태에서, 상기 노화-관련 황반변성은 건성(위축성) 황반변성이다. 다른 양태에서, 상기 노화-관련 황반변성은 습성(신생혈관 또는 삼출성) 황반변성이다. 특정 양태에서, 상기 노화-관련 황반변성은 (i) 초기 AMD, (ii) 중기 AMD 또는 (iii) 후기 또는 진행성 AMD(지도 모양 위축(geographic atrophy))이다. 다른 양태에서, 상기 노화-관련 황반변성은 대상의 망막 내 드루젠(drusen)의 축적 또는 응집, 혈관신생, 망막 전위 감소, 성상세포 형성 또는 이들의 임의의 조합과 관련이 있다.
일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 CD31 감소 및/또는 VEGF 발현에 의해 입증된 바와 같이 대상의 망막 내에서 혈관신생을 감소 및/또는 저해한다. 특정 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 CD31 감소 및/또는 VEGF 발현에 의해 입증된 바와 같이 레이저 유도 맥락막 혈관신생이 있는 마우스의 망막 내에서 혈관신생을 감소 및/또는 저해할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 기준(예를 들어 FAM19A5 길항제 투여 전의 대상 또는 FAM19A5 길항제를 투여하지 않은 대상의 해당 값) 대비 대상의 망막 신경 섬유층과 신경절 세포층 내에서 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)의 발현을 감소시킨다. 다른 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 기준(예를 들어 FAM19A5 길항제 투여 전의 대상 또는 FAM19A5 길항제를 투여하지 않은 대상의 해당 값) 대비 대상의 망막 전위를 개선시킨다. 일부 양태에서, 상기 망막 전위의 개선은 B-파의 증가를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 대상의 망막 내 드루젠의 축적 또는 응집을 감소 및/또는 저해할 수 있다.
일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, shRNA, miRNA, dsRNA 표적화 FAM19A5, 압타머, PNA 또는 이를 포함하는 벡터이다.
일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 FAM19A5 단백질("항-FAM19A5 항체")에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다. 특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는: (a) 효소결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 측정했을 때 KD가 10 nM 이하인 가용성 인간 FAM19A5에 결합하는 특성; (b) ELISA에 의해 측정했을 때 KD가 10 nM 이하인 막 결합 인간 FAM19A5에 결합하는 특성; 또는 (c) (a) 및 (b) 모두로부터 선택되는 특성을 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 인간 FAM19A5 에피토프에 결합하기 위해 표 2-5의 항체들로 이루어진 군으로부터 선택되는 기준 항체(reference antibody)와 교차 경쟁한다. 특정 양태에서, 상기 기준 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, (i) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 14에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 16에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 26에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 27에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 28에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (ii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 17에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 18에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 19에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 29에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 30에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 31에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 표 2-5의 항체들로 이루어진 군으로부터 선택되는 기준 항체와 동일한 FAM19A5 에피토프에 특이적으로 결합한다. 특정 양태에서, 상기 기준 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, (i) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 14에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 16에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 26에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 27에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 28에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (ii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 17에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 18에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 19에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 29에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 30에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 31에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 서열번호 6 또는 서열번호 9인 적어도 하나의 FAM19A5 에피토프에 특이적으로 결합한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, (i) 상기 중쇄 CDR1은 표 2에 나타낸 CDR1들로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR1을 포함하고; (ii) 상기 중쇄 CDR2는 표 2에 나타낸 CDR2들로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR2를 포함하고; (iii) 상기 중쇄 CDR3은 표 2에 나타낸 CDR3들로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3을 포함하고; (iv) 상기 경쇄 CDR1은 표 3에 나타낸 CDR1들로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR1을 포함하고; (v) 상기 경쇄 CDR2는 표 3에 나타낸 CDR2들로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR2를 포함하고; 및/또는 (vi) 상기 경쇄 CDR3은 표 3에 나타낸 CDR3들로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, (i) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 14 또는 서열번호 17에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고; (ii) 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 15 또는 서열번호 18에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고; (iii) 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 16 또는 서열번호 19에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고; (iv) 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 26 또는 서열번호 29에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고; (v) 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 27 또는 서열번호 30에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고; 및/또는 (vi) 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 28 또는 서열번호 31에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 상기 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열번호 14, 15 및 16을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열번호 26, 27 및 28을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되, 상기 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열번호 17, 18 및 19를 포함하고, 상기 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열번호 29, 30 및 31을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, (i) 상기 VH는 서열번호 36 또는 서열번호 37에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (ii) 상기 VL은 서열번호 40 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 VH는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하고 상기 VL은 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 VH는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하고 상기 VL은 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, 상기 VH는 서열번호 36 또는 서열번호 37에 나타낸 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, 상기 VL은 서열번호 40 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, (i) 상기 VH는 서열번호 36 또는 서열번호 37에 나타낸 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; (ii) 상기 VL은 서열번호 40 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일쇄 Fv(scFv)를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 및 이들의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 IgG2, IgG4 또는 이들의 조합이다. 다른 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 IgG2/IgG4 이소형(isotype) 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 Fc 기능이 없는 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 키메라 항체, 인간 항체 또는 인간화 항체이다.
일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 제2 결합 부분을 가진 분자에 연결되어 2중 특이적 분자를 형성한다. 일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 작용제(agent)에 연결되어 면역 접합체(immunoconjugate)를 형성한다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된다. 일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 안내 투여를 통해 투여된다. 특정 양태에서, 상기 안내 투여는 유리체내 투여를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 정맥내 투여를 통해 투여된다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시 내용으로 처리되는 대상은 인간이다.
본 개시 내용은 또한 FAM19A5 단백질에 대한 약제학적 유효량의 길항제를 포함하는 망막병증 및/또는 황반병증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1a, 1b 및 1c는 25주령 db/db 마우스에서 망막 전위 회복에 대한 항-FAM19A5 항체의 효과를 보여주고 있다. 상기 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "1-65" 또는 "3-2")로 처리하였다. 정상(즉, 당뇨병이 없는) 마우스를 대조군으로 사용하였다. 각 군의 마우스를 3가지 다른 플래시 세기(-1, 0.2 및 0.8 log cds/m2)의 백색광에 노출시킨 다음 A-파(μV)(도 1A), B-파(μV)(도 1B) 및 진동소파전위(μV)(도 1C)를 측정하였다. 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다.
도 2a 및 2b는 25주령 db/db 마우스에서 항-FAM19A5 항체의 망막 미세혈관 보호 효과를 보여주고 있다. 상기 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "1-65" 또는 "3-2")로 처리하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스를 대조군으로 사용하였다. 도 2a는 서로 다른 처리군: (i) 정상군(즉, 비당뇨병)(좌측 상단 패널), (ii) 인간 IgG 대조군(우측 상단 패널) 및 (iii) 항-FAM19A5 항체(클론 1-65, 좌측 하단 패널; 클론 3-2, 우측 하단 패널) 각각에서 마우스의 대표적인 망막 영역을 과요오드산 쉬프(PAS) 염색한 후 현미경 사진(배율 100×)을 보여주고 있다. 검은색 화살표는 내피 세포를, 백색 화살표는 혈관 주위 세포를, 회색 화살표는 무세포성 모세혈관을 나타낸다. 도 2b는 상기 서로 다른 처리군의 마우스의 분석한 전체 망막 영역 내에서 관찰된 혈관 주위 세포에 대한 내피 세포의 비율("E/P 비")의 비교를 보여주고 있다. 상기 E/P 비를 결정하기 위해서 각각의 촬영 사진에서 내피 세포와 혈관 주위 세포의 수를 계산하였다. 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. 막대 위 "***"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.001)를 나타낸다.
도 2c는 서로 다른 처리군의 마우스의 분석된 전체 망막 영역 내에서 관찰 된 무세포성 모세혈관의 수의 비교를 보여주고 있다. 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. 막대 위 "*"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.05)를 나타낸다.
도 2d는 관찰된 무세포성 모세혈관의 길이의 비교를 보여주고 있다. 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. 막대 위 "**" 및 "***"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(각각 p < 0.01 및 p < 0.001)를 나타낸다.
도 3은 H&E 염색을 이용하여 25주령 db/db 마우스의 망막 내 혈관 울혈에 대한 항-FAM19A5 항체 처리의 효과를 보여주고 있다. 상기 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG", 우측 상단 패널) 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "1-65", 좌측 하단 패널 또는 클론 "3-2", 우측 하단 패널)로 처리하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스(좌측 상단 패널)를 대조군으로 사용하였다. 화살표 머리는 혈관 울혈의 예를 나타낸다. 표시된 서로 다른 망막 층들에는 (i) 신경절 세포층(GCL), (ii) 내망상층(IPL), (iii) 내핵층(INL), (iv) 외핵층(ONL) 및 (v) 망막 색소 상피(PE)가 포함되어 있다.
도 4는 TUNEL 분석을 이용하여 25주령 db/db 마우스에서 항-FAM19A5 항체 처리의 망막 세포 보호 효과를 보여주고 있다. 상기 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "1-65" 또는 "3-2")로 처리하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스를 대조군으로 사용하였다. 중간 열("TUNEL")에서 적색 화살표 머리는 세포사멸이 진행되고 있는 망막 세포를 나타낸다. TUNEL 염색의 세기는 세포사멸의 정도와 상관이 있다(예를 들어 세기 감소는 일부 세포사멸을 나타냄). 표시된 서로 다른 망막층들에는 (i) 신경절 세포층(GCL), (ii) 내핵층(INL), (iii) 외핵층(ONL) 및 (iv) 망막 색소 상피(PE)가 포함되어 있다.
도 5는 CD31 및 VEGF 발현에 대해 염색하는 면역조직 화학을 이용하여 25주령 db/db 마우스의 망막 내 혈관신생에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. 상기 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "1-65" 또는 "3-2")로 처리하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스를 대조군으로 사용하였다. 화살표 머리는 양성 CD31(상단 행) 또는 양성 VEGF(하단 행) 염색을 나타낸다.
도 6a는 실시예 8에서 사용한 것과 같은 이미지 유도 레이저 시스템의 사진을 보여주고 있다. 도 6b는 도 6a에 나타낸 이미지 유도 레이저 시스템으로부터 레이저에 노출된 망막의 사진의 일례를 보여주고 있다.
도 7a 및 7b는 형광 안저 혈관 조영술(FFA) 분석을 이용하여 맥락막 혈관신생(CNV)에 대한 항-FAM19A5 항체(클론 3-2)의 저해 효과를 보여주고 있다. 인간 IgG 항체를 투여받은 CNV-유도 마우스를 대조군으로 사용하였다. 도 7a는 CNV 유도 당일("0일")과 CNV 유도 후 13일 째에 인간 IgG 항체(상단 행) 또는 항-FAM19A5(클론 3-2)(하단 행)로 처리한 마우스에서 4개의 습성 AMD-유사 병변(좌측 열 사진에서 화살표로 표시됨)을 보여주는 대표적인 망막 사진을 보여주고 있다. 도 7b는 CNV 유도 후 13일 째에 인간 IgG 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "3-2")로 처리한 CNV-유도 마우스에 대한 보정된 총 형광(CTF) 값의 비교를 제공하고 있다. 데이터를 평균으로서 그리고 개별적으로 나타내었다. "*"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.05)를 나타낸다.
도 8a, 8b 및 8c는 광 간섭 단층 촬영(OCT) 분석을 이용하여 맥락막 혈관신생(CNV)에 대한 항-FAM19A5 항체(클론 3-2)의 저해 효과를 보여주고 있다. 인간 IgG 항체를 투여받은 CNV-유도 마우스를 대조군으로 사용하였다. 도 8a는 CNV 유도 후 13일 째에 인간 IgG 항체(상단 행) 또는 항-FAM19A5(클론 3-2)(하단 행)로 처리한 마우스에서 4개의 습성 AMD 유사 병변(번호 1, 2, 3 및 4로 표기됨)을 보여주는 대표적인 망막 사진을 제공하고 있다. 1, 2, 3 및 4로서 표지된 열은 가장 좌측의 사진에 나타낸 해당 병변에 대한 OCT 사진을 제공하고 있다. 도 8b는 상기 병변의 크기를 정량화하기 위해 사용한 스케일 바를 보여주고 있다. 도 8c는 인간 IgG 대조군 항체 또는 항-FAM19A5 항체(클론 3-2)로 처리한 마우스에서 CNV 유도 후 13일 째에 관찰한 CNV 병변의 크기의 비교를 제공하고 있다. 데이터를 평균으로서 그리고 개별적으로 나타내었다. "***"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.001)를 나타낸다.
도 9는 CNV-유도 마우스에서 B-파 값의 회복에 대한 항-FAM19A5 항체의 효과를 보여주고 있다. 상기 CNV-유도 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "3-2")로 처리하였다. 정상(즉, 당뇨병이 없는) 마우스를 대조군으로 사용하였다. 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. "*"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.05)를 나타낸다.
도 10a 및 10b는 맥락막 혈관신생(CNV)에 대한 항-FAM19A5 항체(클론 3-2)의 저해 효과를 보여주고 있다. 도 10a는 H&E 분석(좌측 사진) 또는 OCT 분석(우측 사진)을 이용하여 서로 다른 망막층을 식별하고 있다. 상기 나타낸 층들은 다음을 포함한다: (i) 망막 신경 섬유층/신경절 세포층(RNFL/GCL); (ii) 내망상층; (iii) 내핵층; (iv) 외망상층; (v) 외핵층, (vi) 광수용체 내부 세그먼트/외부 세그먼트(IS/OS) 및 (vii) 망막 색소 상피(RPE). 도 10b는 서로 다른 군들인 (i) 정상적인 건강한 동물군, (ii) 인간 IgG 항체로 처리한 CNV-유도 마우스 군 및 (iii) 항-FAM19A5 항체로 처리한 CNV-유도 마우스 군의 마우스의 망막의 관련 세포층의 대표적인 H&E 사진을 보여주고 있다. 화살표 머리는 맥락막 혈관신생 영역을 나타낸다.
도 11은 IHC 분석을 이용하여 망막의 신경 섬유층과 신경절 세포층 내 모두에서 PDGF 발현에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. CNV- 유도 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "3-2")로 처리하였다. 정상(즉, 당뇨병이 없는) 마우스를 대조군으로 사용하였다. 화살표 머리는 양성 PDGF 염색을 나타낸다.
도 12는 면역 형광 현미경법을 이용하여 APP/PS-1/tau 유전자 도입 마우스(치매용 모델)에서 올리고머성 Aβ 및 드루젠의 형성에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. 상기 APP/PS-1/tau 유전자 도입 마우스를 항-FAM19A5 항체로 처리하지 않거나(중간 행) 또는 처리하였다(하단 행). 미투여(naive) 야생형 C57BL/6 마우스를 음성 대조군(상단 행)으로 사용하였다. "H33342"(핵산 염색)로 표지된 열은 망막 조직 내 세포를 보여주고 있다. "QD525-oAβ"로 표지된 열은 올리고머 Aβ를 보여주고 있다. "647 Alexa Phalloidin"으로 표지된 열은 드루젠 형성을 보여주고 있는 것으로, 드루젠은 화살표로 예시되어 있다. "merged"로 표지된 열은 각각의 처리군에 대한 위의 3개 열의 합성 사진을 보여주고 있다.
도 13a-13c는 당뇨병성 망막병증 마우스 모델에서 유리체내 또는 정맥내 투여 후 항-FAM19A5 항체(클론 1-30)의 망막 미세혈관 보호 효과의 비교를 보여주고 있다. 상기 마우스에 (i) 인간 IgG 대조군 항체("인간 IgG"), (ii) 애플리버셉트, (iii) 항-FAM19A5 항체 중 하나를 유리체내("IVT") 투여하거나 또는 (iv) 항-FAM19A5 항체를 정맥내("IV") 투여하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스를 대조군으로 사용하였다. 도 13a는 서로 다른 처리군 각각에서 마우스의 대표적인 망막 영역을 과요오드산 쉬프(PAS) 염색한 후 현미경 사진(배율 100×)을 제공하고 있다. 검은색 화살표는 내피 세포를, 백색 화살표는 혈관 주위 세포를, 검은색 화살표는 무세포성 모세혈관을 나타낸다. 도 13b는 서로 다른 처리군의 마우스의 분석한 전체 망막 영역 내에서 관찰된 무세포성 모세혈관의 수의 비교를 제공하고 있다. 도 13c는 서로 다른 처리군의 마우스의 분석한 전체 망막 영역 내에서 관찰된 혈관 주위 세포에 대한 내피 세포의 비율("E/P 비")의 비교를 제공하고 있다. 상기 E/P 비를 결정하기 위해서 각각의 촬영 사진에서 내피 세포와 혈관 주위 세포의 수를 계산하였다. 도 13b 및 13c에서 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. 막대 위 "*" 및 "***"는 미투여 마우스 통계적으로 유의한 차이(각각 p < 0.05와 p < 0.001)를 나타낸다. 막대 위 "##" 및 "###"은 인간 IgG 항체 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(각각 p < 0.01 및 p < 0.001)를 나타낸다. 막대 위 "†††"는 애플리버셉트 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.001)를 나타낸다. 막대 위 "§"은 IVT군 대비 통계적으로 유의한 차이(p <0.05)를 나타낸다.
도 14는 정맥내 및 유리체내 투여 후 당뇨병성 망막병증 마우스의 망막 내 혈관 울혈 형성에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. 처리군은 도 13a-13c에 기재된 바와 동일하다. 화살표 머리는 혈관 울혈의 예를 나타낸다.
도 15는 유리체내 또는 정맥내 투여시 TUNEL 분석을 이용하여 측정한 항-FAM19A5 항체의 망막 세포 보호 효과를 보여주고 있다. 처리군은 도 13a-13c에 기재된 바와 동일하다. 중간 열("TUNEL")에서 화살표 머리는 세포사멸이 진행되고 있는 망막 세포를 나타낸다. TUNEL 염색의 세기는 세포사멸의 정도와 상관관계가 있다(예를 들어 세기 감소는 일부 세포사멸을 나타냄).
도 16a 및 16b는 유리체내 및 정맥내 투여 후 당뇨병성 망막병증 마우스의 망막 내 혈관신생에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. 처리군은 도 13a-13c에 기재된 바와 동일하다. 혈관신생은 VEGF(도 16a) 및 CD31(도 16b) 발현을 이용하여 측정하였다. 화살표 머리는 양성 VEGF 또는 CD31 염색을 나타낸다.
도 2a 및 2b는 25주령 db/db 마우스에서 항-FAM19A5 항체의 망막 미세혈관 보호 효과를 보여주고 있다. 상기 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "1-65" 또는 "3-2")로 처리하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스를 대조군으로 사용하였다. 도 2a는 서로 다른 처리군: (i) 정상군(즉, 비당뇨병)(좌측 상단 패널), (ii) 인간 IgG 대조군(우측 상단 패널) 및 (iii) 항-FAM19A5 항체(클론 1-65, 좌측 하단 패널; 클론 3-2, 우측 하단 패널) 각각에서 마우스의 대표적인 망막 영역을 과요오드산 쉬프(PAS) 염색한 후 현미경 사진(배율 100×)을 보여주고 있다. 검은색 화살표는 내피 세포를, 백색 화살표는 혈관 주위 세포를, 회색 화살표는 무세포성 모세혈관을 나타낸다. 도 2b는 상기 서로 다른 처리군의 마우스의 분석한 전체 망막 영역 내에서 관찰된 혈관 주위 세포에 대한 내피 세포의 비율("E/P 비")의 비교를 보여주고 있다. 상기 E/P 비를 결정하기 위해서 각각의 촬영 사진에서 내피 세포와 혈관 주위 세포의 수를 계산하였다. 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. 막대 위 "***"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.001)를 나타낸다.
도 2c는 서로 다른 처리군의 마우스의 분석된 전체 망막 영역 내에서 관찰 된 무세포성 모세혈관의 수의 비교를 보여주고 있다. 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. 막대 위 "*"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.05)를 나타낸다.
도 2d는 관찰된 무세포성 모세혈관의 길이의 비교를 보여주고 있다. 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. 막대 위 "**" 및 "***"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(각각 p < 0.01 및 p < 0.001)를 나타낸다.
도 3은 H&E 염색을 이용하여 25주령 db/db 마우스의 망막 내 혈관 울혈에 대한 항-FAM19A5 항체 처리의 효과를 보여주고 있다. 상기 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG", 우측 상단 패널) 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "1-65", 좌측 하단 패널 또는 클론 "3-2", 우측 하단 패널)로 처리하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스(좌측 상단 패널)를 대조군으로 사용하였다. 화살표 머리는 혈관 울혈의 예를 나타낸다. 표시된 서로 다른 망막 층들에는 (i) 신경절 세포층(GCL), (ii) 내망상층(IPL), (iii) 내핵층(INL), (iv) 외핵층(ONL) 및 (v) 망막 색소 상피(PE)가 포함되어 있다.
도 4는 TUNEL 분석을 이용하여 25주령 db/db 마우스에서 항-FAM19A5 항체 처리의 망막 세포 보호 효과를 보여주고 있다. 상기 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "1-65" 또는 "3-2")로 처리하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스를 대조군으로 사용하였다. 중간 열("TUNEL")에서 적색 화살표 머리는 세포사멸이 진행되고 있는 망막 세포를 나타낸다. TUNEL 염색의 세기는 세포사멸의 정도와 상관이 있다(예를 들어 세기 감소는 일부 세포사멸을 나타냄). 표시된 서로 다른 망막층들에는 (i) 신경절 세포층(GCL), (ii) 내핵층(INL), (iii) 외핵층(ONL) 및 (iv) 망막 색소 상피(PE)가 포함되어 있다.
도 5는 CD31 및 VEGF 발현에 대해 염색하는 면역조직 화학을 이용하여 25주령 db/db 마우스의 망막 내 혈관신생에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. 상기 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "1-65" 또는 "3-2")로 처리하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스를 대조군으로 사용하였다. 화살표 머리는 양성 CD31(상단 행) 또는 양성 VEGF(하단 행) 염색을 나타낸다.
도 6a는 실시예 8에서 사용한 것과 같은 이미지 유도 레이저 시스템의 사진을 보여주고 있다. 도 6b는 도 6a에 나타낸 이미지 유도 레이저 시스템으로부터 레이저에 노출된 망막의 사진의 일례를 보여주고 있다.
도 7a 및 7b는 형광 안저 혈관 조영술(FFA) 분석을 이용하여 맥락막 혈관신생(CNV)에 대한 항-FAM19A5 항체(클론 3-2)의 저해 효과를 보여주고 있다. 인간 IgG 항체를 투여받은 CNV-유도 마우스를 대조군으로 사용하였다. 도 7a는 CNV 유도 당일("0일")과 CNV 유도 후 13일 째에 인간 IgG 항체(상단 행) 또는 항-FAM19A5(클론 3-2)(하단 행)로 처리한 마우스에서 4개의 습성 AMD-유사 병변(좌측 열 사진에서 화살표로 표시됨)을 보여주는 대표적인 망막 사진을 보여주고 있다. 도 7b는 CNV 유도 후 13일 째에 인간 IgG 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "3-2")로 처리한 CNV-유도 마우스에 대한 보정된 총 형광(CTF) 값의 비교를 제공하고 있다. 데이터를 평균으로서 그리고 개별적으로 나타내었다. "*"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.05)를 나타낸다.
도 8a, 8b 및 8c는 광 간섭 단층 촬영(OCT) 분석을 이용하여 맥락막 혈관신생(CNV)에 대한 항-FAM19A5 항체(클론 3-2)의 저해 효과를 보여주고 있다. 인간 IgG 항체를 투여받은 CNV-유도 마우스를 대조군으로 사용하였다. 도 8a는 CNV 유도 후 13일 째에 인간 IgG 항체(상단 행) 또는 항-FAM19A5(클론 3-2)(하단 행)로 처리한 마우스에서 4개의 습성 AMD 유사 병변(번호 1, 2, 3 및 4로 표기됨)을 보여주는 대표적인 망막 사진을 제공하고 있다. 1, 2, 3 및 4로서 표지된 열은 가장 좌측의 사진에 나타낸 해당 병변에 대한 OCT 사진을 제공하고 있다. 도 8b는 상기 병변의 크기를 정량화하기 위해 사용한 스케일 바를 보여주고 있다. 도 8c는 인간 IgG 대조군 항체 또는 항-FAM19A5 항체(클론 3-2)로 처리한 마우스에서 CNV 유도 후 13일 째에 관찰한 CNV 병변의 크기의 비교를 제공하고 있다. 데이터를 평균으로서 그리고 개별적으로 나타내었다. "***"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.001)를 나타낸다.
도 9는 CNV-유도 마우스에서 B-파 값의 회복에 대한 항-FAM19A5 항체의 효과를 보여주고 있다. 상기 CNV-유도 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "3-2")로 처리하였다. 정상(즉, 당뇨병이 없는) 마우스를 대조군으로 사용하였다. 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. "*"는 IgG 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.05)를 나타낸다.
도 10a 및 10b는 맥락막 혈관신생(CNV)에 대한 항-FAM19A5 항체(클론 3-2)의 저해 효과를 보여주고 있다. 도 10a는 H&E 분석(좌측 사진) 또는 OCT 분석(우측 사진)을 이용하여 서로 다른 망막층을 식별하고 있다. 상기 나타낸 층들은 다음을 포함한다: (i) 망막 신경 섬유층/신경절 세포층(RNFL/GCL); (ii) 내망상층; (iii) 내핵층; (iv) 외망상층; (v) 외핵층, (vi) 광수용체 내부 세그먼트/외부 세그먼트(IS/OS) 및 (vii) 망막 색소 상피(RPE). 도 10b는 서로 다른 군들인 (i) 정상적인 건강한 동물군, (ii) 인간 IgG 항체로 처리한 CNV-유도 마우스 군 및 (iii) 항-FAM19A5 항체로 처리한 CNV-유도 마우스 군의 마우스의 망막의 관련 세포층의 대표적인 H&E 사진을 보여주고 있다. 화살표 머리는 맥락막 혈관신생 영역을 나타낸다.
도 11은 IHC 분석을 이용하여 망막의 신경 섬유층과 신경절 세포층 내 모두에서 PDGF 발현에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. CNV- 유도 마우스를 인간 IgG 대조군 항체("IgG") 또는 항-FAM19A5 항체(클론 "3-2")로 처리하였다. 정상(즉, 당뇨병이 없는) 마우스를 대조군으로 사용하였다. 화살표 머리는 양성 PDGF 염색을 나타낸다.
도 12는 면역 형광 현미경법을 이용하여 APP/PS-1/tau 유전자 도입 마우스(치매용 모델)에서 올리고머성 Aβ 및 드루젠의 형성에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. 상기 APP/PS-1/tau 유전자 도입 마우스를 항-FAM19A5 항체로 처리하지 않거나(중간 행) 또는 처리하였다(하단 행). 미투여(naive) 야생형 C57BL/6 마우스를 음성 대조군(상단 행)으로 사용하였다. "H33342"(핵산 염색)로 표지된 열은 망막 조직 내 세포를 보여주고 있다. "QD525-oAβ"로 표지된 열은 올리고머 Aβ를 보여주고 있다. "647 Alexa Phalloidin"으로 표지된 열은 드루젠 형성을 보여주고 있는 것으로, 드루젠은 화살표로 예시되어 있다. "merged"로 표지된 열은 각각의 처리군에 대한 위의 3개 열의 합성 사진을 보여주고 있다.
도 13a-13c는 당뇨병성 망막병증 마우스 모델에서 유리체내 또는 정맥내 투여 후 항-FAM19A5 항체(클론 1-30)의 망막 미세혈관 보호 효과의 비교를 보여주고 있다. 상기 마우스에 (i) 인간 IgG 대조군 항체("인간 IgG"), (ii) 애플리버셉트, (iii) 항-FAM19A5 항체 중 하나를 유리체내("IVT") 투여하거나 또는 (iv) 항-FAM19A5 항체를 정맥내("IV") 투여하였다. 정상적인(즉, 당뇨병이 없는) 건강한 마우스를 대조군으로 사용하였다. 도 13a는 서로 다른 처리군 각각에서 마우스의 대표적인 망막 영역을 과요오드산 쉬프(PAS) 염색한 후 현미경 사진(배율 100×)을 제공하고 있다. 검은색 화살표는 내피 세포를, 백색 화살표는 혈관 주위 세포를, 검은색 화살표는 무세포성 모세혈관을 나타낸다. 도 13b는 서로 다른 처리군의 마우스의 분석한 전체 망막 영역 내에서 관찰된 무세포성 모세혈관의 수의 비교를 제공하고 있다. 도 13c는 서로 다른 처리군의 마우스의 분석한 전체 망막 영역 내에서 관찰된 혈관 주위 세포에 대한 내피 세포의 비율("E/P 비")의 비교를 제공하고 있다. 상기 E/P 비를 결정하기 위해서 각각의 촬영 사진에서 내피 세포와 혈관 주위 세포의 수를 계산하였다. 도 13b 및 13c에서 데이터는 평균 ± S.D로 나타내었다. 막대 위 "*" 및 "***"는 미투여 마우스 통계적으로 유의한 차이(각각 p < 0.05와 p < 0.001)를 나타낸다. 막대 위 "##" 및 "###"은 인간 IgG 항체 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(각각 p < 0.01 및 p < 0.001)를 나타낸다. 막대 위 "†††"는 애플리버셉트 처리군 대비 통계적으로 유의한 차이(p < 0.001)를 나타낸다. 막대 위 "§"은 IVT군 대비 통계적으로 유의한 차이(p <0.05)를 나타낸다.
도 14는 정맥내 및 유리체내 투여 후 당뇨병성 망막병증 마우스의 망막 내 혈관 울혈 형성에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. 처리군은 도 13a-13c에 기재된 바와 동일하다. 화살표 머리는 혈관 울혈의 예를 나타낸다.
도 15는 유리체내 또는 정맥내 투여시 TUNEL 분석을 이용하여 측정한 항-FAM19A5 항체의 망막 세포 보호 효과를 보여주고 있다. 처리군은 도 13a-13c에 기재된 바와 동일하다. 중간 열("TUNEL")에서 화살표 머리는 세포사멸이 진행되고 있는 망막 세포를 나타낸다. TUNEL 염색의 세기는 세포사멸의 정도와 상관관계가 있다(예를 들어 세기 감소는 일부 세포사멸을 나타냄).
도 16a 및 16b는 유리체내 및 정맥내 투여 후 당뇨병성 망막병증 마우스의 망막 내 혈관신생에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 보여주고 있다. 처리군은 도 13a-13c에 기재된 바와 동일하다. 혈관신생은 VEGF(도 16a) 및 CD31(도 16b) 발현을 이용하여 측정하였다. 화살표 머리는 양성 VEGF 또는 CD31 염색을 나타낸다.
본 명세서에 제공된 개시 내용의 이해를 용이하게 하기 위해서 다수의 용어 및 문구를 정의하기로 한다. 추가 정의들은 상세한 설명 전반에 걸쳐 기재되어 있다.
I. 정의
본 개시 내용 전반에 걸쳐, 용어 "한" 또는 "어떤" 실체는 그 실체의 하나 이상을 말하는 것으로; 예를 들어, "한 항체"는 하나 이상의 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "한"(또는 "어떤"), "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"는 본 명세서에서 혼용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 사용하는 "및/또는"은 2개의 특정된 특징 또는 구성요소 각각을 나머지 다른 특징 또는 구성요소와 함께 또는 단독으로 구체적인 개시로서 간주되어야 한다. 따라서 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다음과 같은 양태 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본 명세서에서 양태들을 용어 "포함하는"으로 기재하면 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는"의 관점으로 기재된 다른 유사한 양태 또한 제공되는 것으로 이해된다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용하는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 개시 내용과 관련된 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed, 1999, Academic Press; 및 Oxford Dictionary Of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press는 당업자에게 본 개시 내용에서 사용되고 있는 용어 중 다수를 제공한다.
단위, 접두사 및 기호는 이들의 Systeme International de Unites(SI)에서 인정한 형태로 표시된다. 수치 범위는 그 범위를 한정하는 숫자를 포함한다. 달리 표시되지 않는 한, 아미노산 서열은 아미노에서 카르복시 방향으로 좌측에서 우측으로 쓰여진다. 본 명세서에서 제공된 표제는 개시 내용의 다양한 양태들의 제한이 아니며 이들은 전체적으로 명세서를 참조한 것일 수 있다. 따라서 바로 아래에 정의된 용어들은 명세서를 전체적으로 참조하여 보다 완전하게 정의된다.
본 명세서에서 용어 "약"은 거의, 대략, 가량 또는 그의 영역 내를 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우에 기재되어 있는 수치의 위와 아래로 경계를 확장하여 해당 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 명시된 값의 위와 아래의 수치를 예를 들어 위 또는 아래(더 높거나 더 낮은) 10%의 변화량만큼 변경할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "망막병증"은 망막(즉, 각막과 수정체를 통과하는 상을 포착하는 눈 뒤쪽의 안쪽 표면을 감싸고 있는 조직)의 질환, 염증 또는 손상을 지칭한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "당뇨병성 망막병증"(DR)은 당뇨병과 관련된 합병증에 의해 유발되는 망막병증을 지칭한다. 상기 질환의 중증도에 따라 DR은 무증상이거나 경미한 시력 문제를 초래하거나 실명으로 이어질 수 있다. DR은 미세혈관 망막 변화의 결과이다. 고혈당증-유도 벽내(intramural) 혈관 주위 세포의 사멸과 기저막의 비후는 혈관벽의 부전으로 이어질 수 있다. 이들 손상은 혈액-망막 장벽의 형성을 변화시키고 망막 혈관을 더 잘 투과할 수 있게 한다. 혈관 주위 세포의 사멸은 고혈당증이 단백질 키나아제 C-δ(Prkcd에 의해 코딩된 PKC-δ)와 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK)를 지속적으로 활성화하여 종전에 알려지지 않은 PKC-δ 신호전달의 표적으로서 단백질 티로신 포스파타아제인 Src 상동-2 도메인-함유 포스파타아제-1(SHP-1)의 발현을 증가시킬 때 유발될 수 있다. 이 신호전달 캐스케이드는 PDGF 수용체-탈인산화 및 이 수용체로부터의 하위 신호전달(downstream signaling) 감소로 이어져 “혈관 주위 세포 사멸”이 일어날 수 있다. 눈에 있는 작은 혈관과 같은 작은 혈관은 특히 혈당에 대한 조절 불량에 취약할 수 있다. 포도당 및/또는 과당의 과다 축적은 망막에 있는 작은 혈관을 손상시킬 수 있다.
DR은 2개의 별도 단계로 분류될 수 있다. Wu L., el al., World J Diabetes 4(6): 290-294 (2013). 비증식성 당뇨병성 망막병증(NPDR)이라고 하는 제1기는 조기 당뇨병성 망막병증과 관련이 있다. NPDR은 일반적으로 분명한 증상이 없거나 주변 조직으로 체액이 빠져나가는 혈관으로 인해 초래되는 경미한 시력 왜곡(vision distortion)과 관련이 있다. NPDR을 알아내는 유일한 방법은 미세동맥류(동맥벽에 혈액이 채워진 미세한 융기부)를 볼 수 있는 안저 촬영에 의한 방법이다. 치료하지 않고 방치하면 DR 환자는 증식성 당뇨병성 망막병증(PDR)이라고 하는 더욱 진행된 제2기로 진행될 수 있다. PDR은 파열과 출혈을 일으켜 시야를 흐려지게 할 수 있는 비정상적인 새로운 혈관 형성(즉, 혈관신생)을 특징으로 한다. PDR의 다른 증상으로는 시야에 떠다니는 반점이나 짙은 줄("비문증(floaters)"), 시력 변화, 색각 손상, 시야에 짙거나 빈 영역, 통증, 고르지 못한 시력과 완전한 시력 상실 등을 포함한다.
용어 "당뇨병성 망막병증"은 비증식성 당뇨병성 망막병증(NPDR), 증식성 당뇨병성 망막병증(PDR), 당뇨병성 황반병증 및 당뇨병성 황반부종을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 유형의 당뇨병성 망막병증을 포함한다.
일부 양태에서, PDR은 NPRD의 발병 후에 발생한다(예를 들어 처음에 NPRD로 진단되고 질환이 PDR로 진행됨). 다른 양태에서, PDR은 NPRD와 무관하게 발생한다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "당뇨병성 망막병증"은 또한 원인에 관계없이 모든 유형의 당뇨병성 망막병증과 당뇨병성 망막병증의 임의 및 모든 증상들을 포함한다. 당뇨병성 망막병증에 대한 위험 인자의 비제한적인 예는 당뇨병 지속기간, 유전, 알코올 과다 섭취, 흡연, 고혈압, 비만, 이상지질혈증, 높은 콜레스테롤, 신장 질환, 임신 및 신장 손상이 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "황반병증"은 매우 민감하고 정확한 시력과 관련이 있는 망막의 중심 영역인 황반의 임의의 병리학적 증상을 의미한다. 일부 양태에서, 용어 "황반병증" 및 "망막병증"은 호환하여 사용될 수 있다(즉, 황반의 영향만 받는 경우). 일부 양태에서, 상기 황반병증은 당뇨병성 황반병증이다.
"당뇨병성 황반병증"은 황반이 당뇨병에 의해 초래된 망막 변화에 의한 영향을 받게 될 때 발생한다. 상기 용어는 2개의 구별되는 안질환인 당뇨병성 황반부종과 당뇨병성 허혈성 황반병증을 의미한다. 상기 두 유형의 황반병증은 종종 동반이환(comorbid)으로, 즉 황반부종이 있는 사람은 또한 종종 허혈성 황반병증을 갖고 있다. 허혈성 황반병증은 황반부종과 함께 발생하며 황반부종이 경증인 경우라도 발생할 수 있다. 일부 양태에서, 당뇨병성 황반병증과 관련된 망막 변화는 대상의 망막 내에서 망막 전위의 감소, 혈관 주위 세포의 손실, 무세포성 모세혈관 형성, 혈관 울혈, 혈관 기능 장애, 혈관 누출, 혈관 폐색, 조직 종창(부종), 조직 허혈 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "무세포성 모세혈관"은 길이를 따라 어디에도 핵을 갖지 않은 모세혈관 크기의 혈관 튜브(vessel tube)를 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "혈관 울혈"은 혈관 손상의 한 유형을 지칭하는 것으로, 본 명세서에 개시된 다양한 안구 질환(예를 들어 당뇨병성 황반부종)의 병인에 있어서 중요한 인자이다. 혈관 울혈은 혈관 조직 내 체액(예를 들어 혈관 내 혈액) 축적과 관련이 있다. 일부 양태에서, 혈관 울혈은 고혈당증(즉, 고혈당)으로 인해 발생할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "황반변성"은 황반이 변성되거나 기능적 활성을 잃어버리는 임의의 수의 장애와 증상을 지칭한다. 상기 변성 또는 기능적 활성의 손실은 예를 들어 세포사멸, 세포 증식 감소, 정상적인 생물학적 기능 손실 또는 이들의 조합의 결과로서 일어날 수 있다. 황반변성은 세포 및/또는 황반의 세포외 기질의 구조적 완전성 변화, 정상 세포 및/또는 세포외 기질 구성의 변화 및/또는 황반 세포의 기능 상실로 이어질 수 있고/또는 이들로서 발현될 수 있다. 상기 세포는 RPE 세포, 광수용체 및/또는 모세혈관 내피 세포를 포함한 황반 내 또는 근방에 정상적으로 존재하는 임의의 세포 유형일 수 있다. 노화-관련 황반변성은 황반변성 중 가장 흔하지만 용어 "황반변성"은 노인이 아닌 환자의 황반변성을 반드시 배제하는 것은 아니다. 황반변성의 비제한적인 예는: 노화-관련 황반변성(습성 또는 건성); Best 황반 이영양증, Sorsby 안저 이영양증, Mallatia Leventinese, Doyne 벌집 모양 망막 이영양증, Stargardt병(Stargardt 황반 이영양증, 청소년 황반변성 또는 노란점 안저(fundus flavimaculatus)라고도 함) 및 색소 상피 박리 관련 황반변성을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "노화-관련 황반변성"(AMD)은 일반적으로 노인에게 영향을 미치고 망막의 중앙부(즉, 황반) 손상으로 인한 중심시 상실과 관련된 망막병증을 의미한다. AMD는 일반적으로 황반(주로 망막 색소 상피(RPE)와 그 밑에 있는 맥락막 사이) 내 드루젠(아밀로이드 베타와 같은 세포외 단백질 및 지질의 축적)이라고 하는 황색을 띠는 불용성 세포외 침착물의 점진적인 축적 또는 응집을 특징으로 한다. 황반 내 이들 침착물의 축적 또는 응집은 황반을 점차 악화시켜 중심시 손상을 초래할 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "황반"은 중앙의 고해상도 색각을 담당하는 망막의 중심부를 의미한다.
산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애 및 염증 과정을 포함한 몇몇 이론들이 제안되었지만 노화-관련 황반변성의 병인은 잘 알려져 있지 않다. 손상된 세포 성분의 생성과 분해 사이의 불균형은 예를 들어 세포내 리포푸신과 세포외 드루젠과 같은 유해 산물의 축적으로 이어진다. 초기 위축은 AMD의 초기 단계에서 지도 모양 위축에 선행하는 망막 색소 상피(RPE) 박층화 또는 탈색의 영역에 의해 구분된다. AMD의 진행 단계에서 RPE의 위축(지도 모양 위축) 및/또는 새로운 혈관의 발달(혈관신생)은 광수용체의 사멸과 중심시 상실을 초래한다. 건성(비삼출성) AMD에서 드루젠이라고 하는 세포 파편이 망막과 맥락막 사이에 축적되어 망막에 위축과 흉터가 생긴다. 더 중증인 습성(삼출성) AMD에서는 혈관이 망막 뒤의 맥락막에서 성장하여(혈관신생) 삼출물과 체액이 누액되고 출혈을 유발할 수도 있다.
존재하는 드루젠의 정도에 따라 AMD는 3개의 주요 단계로 분류될 수 있다: (i) 초기, (ii) 중기 및 (iii) 진행기 또는 후기. 초기 AMD는 여러 개의 작은(예를 들어 직경이 약 63 미크론 미만인) 드루젠 또는 몇 개의 중간 크기의(예를 들어 직경이 약 63 내지 124 미크론인) 드루젠이 존재하는 것을 특징으로 한다. 초기 단계 중에 환자는 시력 상실이 없으면서 분명한 증상이 없다. 중기는 많은 중간 크기의 드루젠 또는 하나 이상의 큰(예를 들어 직경이 약 125 미크론을 초과하는) 드루젠이 존재하는 것을 특징으로 한다. 이 단계 중에 몇몇 환자는 시야 중앙에 흐릿한 반점을 경험하기 시작할 수 있다. 진행기 또는 후기 AMD는 망막 조직의 넓은 면적의 손상으로 중앙의 사각 지대와 결국에는 중심시 상실을 일으키는 것을 특징으로 한다. 손상 유형(예를 들어 혈관신생의 유무)을 토대로 진행기 또는 후기 AMD는 다음과 같은 2개의 하위 유형으로 더 나눌 수 있다: (i) 지도 모양 위축(위축성 AMD라고도 함) 및 (ii) 습성 AMD(신생혈관성 또는 삼출성 AMD라고도 함).
AMD에는 2가지 주요 형태인 (i) 건성 AMD 및 (ii) 습성 AMD가 있다. 달리 특정하지 않는 한, 용어 "노화-관련 황반변성"은 건성 AMD 및 습성 AMD 모두를 포함한다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "노화-관련 황반변성"은 또한 원인에 관계없이 모든 유형의 노화-관련 황반변성과 노화-관련 황반변성의 임의 및 모든 증상들을 포함한다. 황반변성(예를 들어 노화-관련 황반변성)과 관련한 증상의 비제한적인 예는: 중심시 상실, 왜곡, 조영제 감도 감소, 시야 흐림, 저조도 적응의 어려움, 갑작스런 발병 및 증상의 급속 악화 및 색각 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 황반변성(예를 들어 노화-관련 황반변성)은 황반부종(즉, 황반 위 또는 아래에 체액과 단백질 침착물의 포집으로 인한 황반 종창)을 일으킬 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "건성 AMD"(위축성 노화-관련 황반변성 또는 비-삼출성 AMD라고도 함)는 습성(혈관신생성) AMD가 아닌 모든 형태의 AMD를 지칭한다. 이는 초기 및 중기 형태의 AMD뿐만 아니라 지도 모양 위축으로 알려진 진행기 형태의 건성 AMD를 포함한다. 건성 AMD 환자는 더 이른 초기에서 최소 증상을 갖는 경향이 있고; 시각 기능 상실은 증상이 지도 모양 위축으로 진행되는 경우에 더 자주 발생한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "습성 AMD"(혈관신생성 노화-관련 황반변성 또는 삼출성 AMD라고도 함)은 망막 혈관신생의 존재를 특징으로 하는 망막 증상을 지칭하는 것으로, 가장 진행된 형태의 AMD이다. 습성 AMD에서 혈관은 브루크막(Bruch's membrane)의 결함을 통해 맥락막 모세혈관 및 일부의 경우에는 하부의 망막 색소 상피(맥락막 신생혈관 형성 또는 혈관신생)로부터 성장한다. 이들 혈관으로부터 빠져나가는 장액성 또는 출혈성 삼출물의 조직화는 신경망막의 부수적 변성, 망막 색소 상피의 박리 및 파열, 유리체 출혈 및 중심시의 영구 손상과 함께 황반 부위의 섬유 혈관 흉터 생성을 일으킬 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "혈관신생"은 출혈을 유발하고 시력 상실을 일으킬 수 있는 눈의 서로 다른 부분에서 새로운 비정상적인 혈관의 성장을 지칭한다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "맥락막 혈관신생"은 맥락막(즉, 결합 조직을 포함하고 망막과 공막 사이에 있는 눈의 혈관층)에서 새로운 혈관의 비정상적인 성장을 지칭한다. 습성 AMD에서 새로운 혈관은 망막 색소 상피(RPE)와 맥락막을 통해 망막으로 성장할 수 있으며 혈액 및 지질 누출로 인해 시각 기능에 손상을 줄 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "망막 혈관신생"은 망막 상부 또는 내부, 예를 들어 망막 표면에서 혈관의 비정상적인 발달, 증식 및/또는 성장을 지칭한다. 망막 혈관신생은 망막 허혈 및/또는 염증 질환과 관련된 망막병증(예를 들어 당뇨병성 망막병증, 겸상 적혈구 망막병증, 일스(Eales)병, 안허혈 증후군, 경동맥 해면 정맥동루(carotid cavernous fistula), 가족성 삼출성 유리체 망막병증, 과점도 증후군, 특발성 폐색성 세동맥염, 방사선 망막병증, 망막 정맥 폐색, 망막 동맥 폐색, 망막 색전증, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 망막 혈관염, 유육종증, 톡소플라스마증 및 포도막염, 맥락막 흑색종, 만성 망막 박리, 전방 허혈성 시신경병증(AION), 비-동맥성 전방 허혈성 시신경병증(NAION) 및 색소실조증(incontinentia pigmenti))과 같은 많은 망막병증에서 발생할 수 있다. 혈관신생을 검출하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 조직에서 CD31(혈소판 내피 세포 부착 분자, PECAM-1이라고도 알려짐) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 발현을 측정하는 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어 Schluter A., et al., BMC Cancer l8(1): 272 (2018)를 참고할 것.
"망막 색소 상피"(RPE)는 맥락막 혈액 공급(맥락막 모세혈관층)과 신경망막 사이의 척추동물의 눈의 뒤쪽에 위치한 상피 세포의 단일 단층이다. RPE는 혈액-망막 장벽의 구성요소 중 하나로서 작용하고, RPE 세포는 시각 사이클 유지, 광수용체 외부 세그먼트 식균 작용 및 원위 망막과 맥락막모세혈관층 사이에서 영양소, 대사 폐기물, 이온 및 체액 수송에 있어 중요한 역할을 한다.
용어 "안내"는 눈 조직 내부 또는 하부를 지칭한다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "안내 투여"는 조성물(예를 들어 본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체)을 눈의 테논낭하(sub-Tenon), 결막하, 맥락막상, 유리체내 및 유사 위치에 전달할 수 있는 임의의 투여를 지칭한다. 일부 양태에서, 안내 투여는 유리체내 투여를 포함한다.
용어 "안구 질환(ocular condition)"은 망막 질환과 같이 눈 또는 눈의 일부 또는 영역에 영향을 주거나 관련되는 질환, 질병 또는 증상을 지칭한다. 일부 양태에서, 본 개시 내용으로 치료할 수 있는 눈 증상은 당뇨병성 망막병증 및 노화-관련 황반변성을 포함한다. 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법으로 치료할 수 있는 다른 안구 질환은 당뇨병성 황반부종, 전방 허혈성 시신경병증(AION), 비-동맥성 전방 허혈성 시신경병증(NAION), 망막 정맥 폐색, 망막 동맥 폐색 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "눈"은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액(예를 들어 공막, 각막, 전안방(anterior chamber) 및 후안방(posterior chamber), 홍채/동공, 수정체, 유리체액, 망막, 중심와(fovea), 황반 및 맥락막), 눈 주위 근육(예를 들어 사근 및 직근) 및 안구 내부 또는 인접해 있는 시신경의 일부를 포함한다.
용어 "시신경 손상"은 시신경의 정상적인 구조 또는 기능의 변화를 지칭한다. 시신경의 정상적인 구조 또는 기능의 변화는 녹내장을 포함한 임의의 질환, 장애 또는 손상의 결과일 수 있다. 시신경의 정상적인 기능의 변화는 망막으로부터 뇌로 시각 정보 전달 능력과 같이 시신경의 적절한 기능 능력의 임의의 변화를 포함한다. 기능 변화는 예를 들어 시야 상실, 중심시 손상, 비정상적인 색각 등으로서 자체 발현될 수 있다. 구조 변화의 예로는 망막 신경 섬유 손실, 시신경의 비정상적인 커핑(cupping) 및/또는 망막의 망막 신경절 세포층으로부터 세포 손실이 포함된다. 본 명세서에서 사용하는 "시신경 손상"은 대상의 하나 또는 둘 모두의 시신경의 시신경 손상을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 관련 증후군, 합병증, 증상 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 반전, 완화, 개선, 저해 또는 지연 또는 예방하고자 하는 목적으로 대상에 대해 수행된 임의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상에게 활성제를 투여하는 것을 말한다. 치료는 질환이 있는 대상 또는 질환이 없는 대상(예를 들어 예방용)에 대해 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 "투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법과 전달계 중 임의의 것을 사용하여 대상에 치료제 또는 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 말한다. 본 명세서에 기재된 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척추, 유리체내, 또는 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 다른 비경구 투여 경로를 포함한다. 본 명세서에서 사용하는 문구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 이에 제한되지는 않지만 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 표피하, 유리체내, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 뿐 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 이와 달리, 본 명세서에 기재된 항체는 비경구 경로, 예를 들어 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 경구, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 1회, 복수 회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "치료 유효량"은 대상의 질환 또는 장애를 "치료"하거나 질환 또는 장애(예를 들어 녹내장)의 위험, 잠재성, 가능성 또는 발생을 감소시키는 데 효과적인 약물 단독 또는 또 다른 치료제와 조합한 약물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 질환 또는 장애(예를 들어 본 명세서에 개시된 녹내장)를 갖거나 가질 위험이 있는 대상에 일부 개선 또는 실익을 제공하는 약물 또는 치료제의 양을 포함한다. 이에 따라 "치료 유효량"은 질환 또는 장애의 위험, 잠재성, 가능성 또는 발생을 감소시키거나 또는 일부 완화, 경감을 제공하고/또는 적어도 하나의 지표(예를 들어 염증 증가)를 감소시키고/또는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 임상 증상을 감소시키는 양이다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "대상"은 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유류 및 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 비-포유류를 포함한다.
용어 "서열 유사성 19를 가진 패밀리, 멤버 A5" 또는 "FAM19A5"는 5개의 상동성이 높은 단백질의 TAFA 패밀리(FAM19 패밀리라고도 알려짐)에 속하는 단백질을 지칭한다. Tang T. Y. et al., Genomics 83(4): 727-34 (2004)를 참고할 것. 이들 단백질은 소정 위치에 보존된 시스테인 잔기를 함유하고 CC-케모카인 패밀리에 속하는 일종인 대식세포 염증 단백질 1-알파(MIP-1-알파)와 멀지만 관련이 있다. 상기 TAFA 단백질들은 뇌와 척수의 특정 영역에서 발현된다. 이들 단백질은 신경 발생 과정에서 성체 신경줄기세포에 의해 생성 및 분비되는 것으로 믿어진다. FAM19A5는 TAFA5 또는 케모카인-유사 단백질 TAFA-5로도 알려져 있다.
FAM19A5는 완전한 중추 신경계의 발생, 분화 및 형성에 중요한 것으로 믿어진다. FAM19A5는 또한 많은 중추 신경계 손상 및/또는 퇴행성 뇌질환(예를 들어 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌척수 손상, 뇌졸중 및 뇌종양)의 발병에 중요한 역할을 한다. 중추 신경계 손상시 신경 줄기세포는 정상 성상세포를 반응성 성상세포로 분화시키는 FAM19A5를 생산한다. 이들 반응성 성상세포(소교세포와 함께)는 다양한 ECM(예를 들어 프로테오글리칸)을 발현하고 그물처럼 중추 신경계의 손상 영역을 둘러싸고 신경세포의 재생을 방지하는 신경교 흉터(glial scar)의 형성을 유도할 수 있다. FAM19A5에 대한 길항제(예를 들어 항-FAM19A5 항체)는 중추 신경계 손상 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 미국특허번호 9,579,398을 참고할 것.
그러나 특정 질환, 특히 혈관 이상과 관련된 질환의 경우에 최근의 연구는 FAM19A5 길항제가 실행 가능한 치료 옵션이 아닐 수 있음을 제안하였다. Wang et al., Circulation l38(1): 48-63 (2018). Wang 등은 정상적인 건강한 개체의 지방 조직은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 2(S1PR2)를 통해 혈관 평활근 세포(VSMC)의 증식 및 이동을 억제하고 손상 후 신생 내막 형성을 약화시키는 신호를 전달하는 FAM19A5를 생성함을 제시하였다. 그러나 비만인 개체에서는 지방 조직에서 FAM19A5 발현(mRNA와 단백질 모두)이 현저하게 감소한다. Wang 등은 이러한 FAM19A5 활성 감소 때문에 다수의 비만 개체에서 관찰되는 심혈관 질환의 진행이 가속화되는 것으로 결론지었다.
인간에서 FAM19A5를 코딩하는 유전자는 염색체 22에 위치해 있다. 선택적 스플라이싱에 의해 생산되는 것으로 믿어지는 다음과 같은 3개의 인간 FAM19A5(UniProt: Q7Z5A7) 이소형(isoform)들이 있다: 132개의 아미노산으로 이루어진 이소형 1(UniProt: Q7Z5A7-1), 125개의 아미노산으로 이루어진 이소형 2(UniProt: Q7Z5A7-2) 및 53개의 아미노산으로 이루어진 이소형 3(UniProt: Q7Z5A7-3). 인간 FAM19A5 단백질은 막 결합 및 가용성(분비) 형태로 존재하는 것으로 믿어진다. 이소형 1은 하나의 막 관통 영역을 가진 막인 것으로 믿어진다. Tang T. Y. et al., Genomics 83(4): 727-34 (2004)에 분비된 단백질(가용성)로서 보고된 이소형 2는 아미노산 위치 1-25번에 신호 펩티드를 함유하고 있다. 이소형 3은 EST 데이터를 기반으로 예측된다. 아래는 3개의 공지된 인간 FAM19A5 이소형들의 아미노산 서열이다.
(I) 이소형 1(UniProt: Q7Z5A7-1, 막 관통 단백질): 이 이소형을 표준 서열로 선정하였다.
MAPSPRTGSR QDATALPSMS STFWAFMILA SLLIAYCSQL AAGTCEIVTL DRDSSQPRRT IARQTARCAC RKGQIAGTTR ARPACVDARI IKTKQWCDML PCLEGEGCDL LINRSGWTCT QPGGRIKTTT VS(서열번호 1)
(II) 이소형 2(UniProt: Q7Z5A7-2, 가용성 단백질):
MQLLKALWAL AGAALCCFLV LVIHAQFLKE GQLAAGTCEI VTLDRDSSQP RRTIARQTAR CACRKGQIAG TTRARPACVD ARIIKTKQWC DMLPCLEGEG CDLLINRSGW TCTQPGGRIK TTTVS(서열번호 2)
(III) 이소형 3(UniProt: Q7Z5A7-3):
MYHHREWPAR IIKTKQWCDM LPCLEGEGCD LLINRSGWTC TQPGGRIKTT TVS(서열번호 3)
용어 "FAM19A5"는 세포에 의해 자연적으로 발현되는 FAM19A5의 임의의 변이체 또는 이소형들을 포함한다. 따라서 본 명세서에 기재된 항체는 동일 종 내 서로 다른 이소형(예를 들어 인간 FAM19A5의 서로 다른 이소형)과 교차 반응하거나 인간 이외의 종의 FAM19A5(예를 들어 마우스 FAM19A5)와 교차 반응할 수 있다. 이와 다르게, 상기 항체는 인간 FAM19A5에 특이적일 수 있고 다른 종들과는 어떠한 교차 반응성도 나타내지 못할 수 있다. FAM19A5 또는 이의 임의의 변이체 및 이소형들은 이들을 자연적으로 발현하는 세포 또는 조직으로부터 분리되거나 재조합에 의해 생산될 수 있다. 인간 FAM19A5를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 GenBank 수탁번호 BC039396 및 다음과 같은 서열을 갖는다:
표 1A 인간 FAM19A5의 폴리뉴클레오티드 서열
용어 "FAM19A5 단백질에 대한 길항제"는 FAM19A5 단백질의 발현 및/또는 활성을 억제 및/또는 중화하는 모든 길항제를 지칭한다. 이러한 길항제는 펩티드, 핵산 또는 화합물일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 길항제는 FAM19A5를 표적으로 하는 안티센스-올리고뉴클레오티드, siRNA, shRNA, miRNA, dsRNA, 압타머, PNA(펩티드 핵산) 또는 이를 포함하는 벡터일 수 있다. 일부 양태에서, 상기 길항제는 FAM19A5 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분일 수 있다.
용어 "항체" 및 "항체들"은 당업계의 용어이고 본 명세서에서 호환적으로 사용될 수 있으며 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 가진 분자를 지칭한다. 본 명세서에서 사용하는 용어는 전체 항체 및 이들의 임의의 항원 결합 단편(즉, "항원-결합 부분") 또는 단일쇄를 포함한다. 일 양태에서, "항체"는 이황화 결합에 의해 서로 연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질 또는 이의 항원-결합 부분을 지칭한다. 또 다른 양태에서, "항체"는 단일 가변 도메인, 예를 들어 VHH 도메인을 포함하는 단일쇄 항체를 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서는 VH로 약칭함) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어져 있다. 특정 자연 발생 항체에서 상기 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 이루어져 있다. 특정 자연 발생 항체에서 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서는 VL로 약칭함) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어져 있다. 상기 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 이루어져 있다.
상기 VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라 칭하는 보다 보존된 영역들이 산재된 상보성 결정 영역(CDR)이라 칭하는 초가변성 영역으로 더욱 세분화될 수 있다. VH 및 VL 각각은 아미노 말단으로부터 카르복시 말단까지 다음과 같은 순서로 배치되어 있는 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어져 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 상기 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 상기 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어 효과기 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분(Clq)을 비롯한 숙주 조직 또는 인자에 면역 글로불린이 결합하는 것을 매개할 수 있다.
용어 "Kabat 번호 표기(Kabat numbering)" 및 유사한 용어들은 당업계에서 인정되어 있고 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 중쇄 및 경쇄 가변 영역에서 아미노산 잔기의 번호를 표기하는 체계를 말한다. 특정 양태에서, 항체의 CDR은 Kabat 번호 표기 체계에 따라 결정될 수 있다(예를 들어 Kabat EA & Wu TT(1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391 and Kabat EA et al, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조). Kabat 번호 표기 체계를 이용하면 항체 중쇄 분자 내 CDR들은 전형적으로 아미노산 위치 31 내지 35번(CDR1) (경우에 따라 35번 이후에 하나 또는 2개의 추가 아미노산을 포함할 수 있음(Kabat 번호 표기 방식에서는 35A 및 35B로 지칭됨)), 아미노산 위치 50 내지 65번(CDR2) 및 아미노산 위치 95 내지 102번(CDR3)에 존재한다. Kabat 번호 표기 체계를 이용하면 항체 경쇄 분자 내 CDR들은 전형적으로 아미노산 위치 24 내지 34번(CDR1), 아미노산 위치 50 내지 56번(CDR2) 및 아미노산 위치 89 내지 97번(CDR3)에 존재한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 항체의 CDR들은 Kabat 번호 표기 방식에 따라 결정하였다.
문구 "Kabat에서와 같은 아미노산 위치 번호 표기", "Kabat 위치" 및 이들의 문법적 변형은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991)에서 항체 컴필레이션의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대해 사용되는 번호 표기 체계를 지칭한다. 이 번호 표기 체계를 이용하면, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FW 또는 CDR의 단축 또는 이에 삽입하는 것에 해당하는 더 적거나 추가 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52번 이후 단일 아미노산 삽입(Kabat에 따르면 잔기 52a번) 및 중쇄 FW 잔기 82번 이후 삽입된 잔기(예를 들어 Kabat에 따르면 잔기 82a번, 82b번 및 82c번 등)를 포함할 수 있다. 표 1B를 참조할 것.
표 1B
소정의 항체에 대한 잔기의 Kabat 번호 표기는 "표준" Kabat 번호 표기된 서열과 상기 항체의 서열의 상동성의 영역에서 정렬에 의해 결정될 수 있다. 대신에 Chothia는 구조 루프의 위치를 지칭한다(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Kabat 번호 표기 관례를 이용하여 번호 표기하였을 때 Chothia CDR-H1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32 내지 H34 사이에서 변한다(이는 Kabat 번호 표기 방식이 H35A와 H35B에서 끼워 넣기(insertions)를 두기 때문이다; 35A도 35B도 없다면, 루프는 32에서 끝난다; 35A만 있다면 루프는 33에서 끝난다; 35A 및 35B가 2개 모두 있다면 루프는 34에서 끝난다). AbM 초가변 영역은 Kabat CDR과 Chothia 구조 루프 사이의 절충을 대변하는 것으로, Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다.
IMGT(ImMunoGeneTics)도 CDR을 포함한 면역 글로불린 가변 영역에 대한 번호 표기 체계를 제공한다. 예를 들어 본 명세서에 참고로서 포함되는 Lefranc, M.P. et al., Dev. Comp. Immunol. 27: 55-77(2003)를 참조할 것. IMGT 번호 표기 체계는 5,000개를 넘는 서열의 정렬, 구조 데이터 및 초가변 루프의 특성 분석에 기반한 것으로, 모든 종에 대해 가변 및 CDR 영역의 비교를 용이하게 한다. IMGT 번호 표기 체계에 따르면, VH-CDR1은 26번 내지 35번 위치에 있고, VH-CDR2는 위치 51번 내지 57번 위치에 있고, VH-CDR3은 93번 내지 102번 위치에 있고, VL-CDR1은 27번 내지 32번 위치에 있고, VL-CDR2는 50번 내지 52번 위치에 있고, VL-CDR3은 89번 내지 97번 위치에 있다.
본 개시 내용에서 논의되는 모든 중쇄 불변 영역 아미노산 위치에 대해서 번호 표기는 서열화된 최초의 인간 IgG1인 골수종 단백질 EU의 아미노산 서열을 기재한 Edelman et al., 1969, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63(1): 78-85)에 최초로 기재된 EU 인덱스에 따른다. Edelman et al.의 EU 인덱스는 또한 Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda에 제시되어 있다. 이에 따라 문구 "Kabat에 제시된 EU 인덱스" 또는 "Kabat의 EU 인덱스" 및 "Kabat에 제시된 EU 인덱스에 따른 위치 ...." 및 이들의 문법적 변형들은 Kabat 1991에 제시된 Edelman et al.의 인간 IgG1 EU 항체를 기반으로 하는 잔기 번호 표기 체계를 지칭한다.
가변 도메인(중쇄 및 경쇄 모두) 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열에 사용된 번호 표기 체계는 Kabat 1991에 제시된 것이다.
항체는 면역 글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY), 임의의 유형(예를 들어 IgD, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 또는 IgA2), 또는 임의의 아형(예를 들어 인간에서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4; 및 마우스에서 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3)을 가질 수 있다. 면역 글로불린, 예를 들어 IgG1은 많아야 몇 개의 아미노산에서 서로 다른 여러 동종이인자형(allotype)으로 존재한다. 본 명세서에 개시된 항체는 통상적으로 알려진 이소형, 유형, 아형 또는 동종이인자형 중 임의의 것으로 이루어질 수 있다. 특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 아형 또는 이들의 임의의 혼성형이다. 특정 양태에서, 상기 항체는 인간 IgG1 아형 또는 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 아형을 갖는다.
"항체"는 예로서 자연 발생 및 비-자연 발생 항체; 단클론성 및 다클론성 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 및 비-인간 항체, 전합성 항체; 단일쇄 항체; 단일 특이적 항체; 다중 특이적 항체(2중 특이적 항체 포함); 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 분자를 포함하는 테트라머 항체; 항체 경쇄 모노머; 항체 중쇄 모노머; 항체 경쇄 다이머; 항체 중쇄 다이머; 항체 경쇄-항체 중쇄 쌍; 세포내 항체(intrabody); 헤테로콘쥬게이트(heteroconjugate) 항체; 1가 항체; 단일쇄 항체; 카멜화(camelized) 항체; 아피바디(affybody); 항-이디오타입(항-Id) 항체(예를 들어 항-항-Id 항체 포함), 및 완전히 항원 결합할 수 있는 단일 모노머 가변 항체 도메인(예를 들어 VH 도메인 또는 VL 도메인)으로 이루어진 결합 분자를 포함하는 단일-도메인 항체(sdAb)를 포함한다(Harmen M. M. and Haard H. J. Appl Microbiol Biotechnol. 77(1): 13-22 (2007)).
본 명세서에서 사용하는 용어 항체의 "항원-결합 부분은 항원(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 이러한 "단편"은 예를 들어 약 8 내지 약 1500개의 아미노산 길이이고, 적합하게는 약 8 내지 약 745개 아미노산 길이, 적합하게는 약 8 내지 약 300개, 예를 들어 약 8 내지 약 200개 아미노산 또는 약 10개 내지 약 50개 또는 100개 아미노산 길이이다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 항체, 예를 들어 본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체의 "항원-결합 부분"이란 용어에 포함되는 결합 단편의 예들은 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 연결부에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 도메인 및 이황화-연결된 Fvs(sdFv)로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546); 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR) 또는 (vii) 경우에 따라 합성 링커에 의해 접합될 수 있는 2개 이상의 분리된 CDR의 조합을 포함한다. 또한 Fv 단편의 2개의 도메인인 VL과 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 이용하여 이들을 VL과 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬(단일쇄 Fv(scFv)로서 알려짐)로서 만들 수 있는 합성 링커에 의해 접합될 수 있다; 예를 들어 Bird et al., (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 참조. 이러한 단일쇄 항체는 또한 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 종래 기술을 이용하여 얻어지며, 상기 단편들은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 무손상 면역 글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "가변 영역"과 "가변 도메인"은 호환하여 사용되며 당업계에서는 보편적이다. 상기 가변 영역은 전형적으로 항체의 일부, 일반적으로 경쇄 또는 중쇄의 일부를 지칭하는 것으로, 전형적으로 상기 성숙한 중쇄 내에는 약 아미노-말단 110 내지 120개의 아미노산이 있고 상기 성숙한 경쇄 내에는 약 90 내지 115개의 아미노산이 있고, 이들은 항체들 사이에서 서열이 광범위하게 상이하고 특정 항체의 특정 항원에 대한 결합과 특이성에서 사용된다. 상기 서열 가변성은 상보성 결정 영역(CDR)이라고 불리는 영역에 집중되는 반면에, 상기 가변 도메인에서 더 고도로 보존된 영역은 프레임워크 영역(FR)이라고 불린다.
특정 기전 또는 이론에 국한되기를 바라는 것은 아니지만, 상기 경쇄 및 중쇄의 CDR은 항원과 항체의 상호작용 및 특이성을 주로 담당하는 것으로 믿어진다. 특정 양태에서, 상기 가변 영역은 인간 가변 영역이다. 특정 양태에서, 상기 가변 영역은 설치류 또는 쥐과의 CDR과 인간 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 가변 영역은 영장류(예를 들어 비-인간 영장류) 가변 영역이다. 특정 양태에서, 상기 가변 영역은 설치류 또는 쥐과의 CDR과 영장류(예를 들어 비-인간 영장류) 프레임워크 영역(FR)을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "중쇄(HC)"는 항체와 관련하여 사용하였을 때 불변 도메인의 아미노산 서열을 토대로 IgG의 아형, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하여 각각 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 유형을 발생시키는 임의의 별개의 타입, 예를 들어 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 및 뮤(μ)를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "경쇄(LC)"는 항체와 관련하여 사용하였을 때 불변 도메인의 아미노산 서열을 토대로 임의의 별개의 타입, 예를 들어 카파(κ) 및 람다(λ)를 지칭할 수 있다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 잘 공지되어 있다. 특정 양태에서, 상기 경쇄는 인간 경쇄이다.
용어 "VL" 및 "VL 도메인"은 항체의 경쇄 가변 영역을 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다.
용어 "VH" 및 "VH 도메인"은 항체의 중쇄 가변 영역을 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은 호환적이고 당업계에서 통상적인 의미를 갖는다. 상기 불변 도메인은 항체 부분, 예를 들어 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관여하지 않지만 Fc 수용체와의 상호작용과 같은 다양한 효과기 기능을 나타낼 수 있는 경쇄 및/또는 중쇄의 카르복시 말단 부분이다. 면역 글로불린 분자의 불변 영역은 일반적으로 면역 글로불린 가변 도메인에 비해 더 보존된 아미노산 서열을 갖고 있다.
"Fc 영역"(단편 결정화 가능한 영역) 또는 "Fc 도메인" 또는 "Fc"는 면역계의 다양한 세포(예를 들어 효과기 세포) 상에 위치한 Fc 수용체 또는 고전적 보체계의 제1 성분(C1q)에 대한 결합을 포함하여, 숙주 조직 또는 인자에 면역 글로불린이 결합하는 것을 매개하는 항체의 중쇄의 C-말단 영역을 지칭한다. 이에 따라, Fc 영역은 제1 불변 영역 면역 글로불린 도메인(예를 들어 CH1 또는 CL)을 제외한 항체의 불변 영역을 포함한다. IgG, IgA 및 IgD 항체 이소형에서, Fc 영역은 항체의 2개의 중쇄의 제2(CH2) 및 제3(CH3) 불변 도메인으로부터 유래된 2개의 동일한 단백질 단편을 포함하고; IgM 및 IgE Fc 영역은 각각의 폴리펩티드 사슬에 있는 3개의 중쇄 불변 도메인(CH 도메인 2-4)을 포함한다. IgG의 경우에 Fc 영역은 면역 글로불린 도메인 Cγ2와 Cγ3 및 Cγ1과 Cγ2 사이의 힌지를 포함한다. 면역 글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 변할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 C226번 또는 P230번 위치에 있는 아미노산 잔기(또는 이들 2개의 아미노산 사이의 아미노산)로부터 중쇄의 카르복시-말단까지 신장되는 것으로 한정되는데, 번호 표기는 Kabat에서와 같이 EU 인덱스를 따른다. 인간 IgG Fc 영역의 CH2 도메인은 약 아미노산 231번으로부터 약 아미노산 340번으로 연장되어 있고, CH3 도메인은 Fc 영역에서 Cm 도메인의 C-말단 측에 위치해 있는바, 즉 IgG의 약 아미노산 341번으로부터 약 아미노산 447번으로 연장되어 있다. 본 명세서에서 사용하는 Fc 영역은 임의의 동종이인자형 변이체를 포함하는 천연 서열 Fc, 또는 변이체 Fc(예를 들어 비-자연 발생 Fc)일 수 있다. Fc는 또한 이 영역이 분리 상태에 있거나 또는 "Fc 융합 단백질"(예를 들어 항체 또는 면역유착(immunoadhesion))이라고도 하는 "Fc 영역을 포함하는 결합 단백질"과 같은 Fc-포함 단백질 폴리펩티드와 관련하여 의미하는 것일 수 있다.
"천연 서열 Fc 영역" 또는 "천연 서열 Fc"는 자연에서 발견된 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역은 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역뿐만 아니라 이들의 자연 발생 변이체를 포함한다. 천연 서열 Fc는 Fc들의 다양한 동종이인자형을 포함한다(예를 들어 Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1; Vidarsson G. et al. Front Immunol. 5:520(2014년10월20일 온라인 공개) 참조).
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 면역 글로불린의 Fc 영역에 결합하는 수용체이다. IgG 항체에 결합하는 FcR은 Fcγ 패밀리의 수용체와 이들 수용체의 대립 유전자 변이체 및 다른 방식으로 스플라이싱된 형태를 포함한다. 상기 Fcγ 패밀리는 3개의 활성화 수용체(마우스의 FcγRI, FcγRIII 및 FcγRIV; 인간의 FcγRIA, FcγRIIA 및 FcγRIIIA) 및 하나의 저해 수용체(FcγRIIB)로 이루어져 있다. 인간 IgG1은 대부분의 인간 Fc 수용체와 결합하며 가장 강한 Fc 효과기 기능을 끌어낸다. 인간 IgG1은 그가 결합하는 활성화 Fc 수용체의 유형과 관련하여 쥐의 IgG2a와 동등한 것으로 볼 수 있다. 역으로, 인간 IgG4는 최소의 Fc 효과기 기능을 끌어낸다(Vidarsson G. et al. Front Immunol. 5:520(2014년10월20일 온라인 공개) 참조).
상기 불변 영역은 하나 이상의 효과기 기능을 제거하기 위해서 예를 들어 재조합 기술에 의해 조작될 수 있다. "효과기 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용 또는 그로부터 생기는 생화학적 반응을 지칭한다. 예시적인 "효과기 기능"은 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, ADCC 및 항체 의존성 세포-매개 식작용(ADCP)과 같은 FcγR-매개 효과기 기능 및 세포 표면 수용체(예를 들어 B 세포 수용체; BCR)의 하향조절을 포함한다. 이러한 효과기 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어 항체 가변 도메인)과 조합되는 것을 필요로 한다. 따라서 용어 "Fc 기능이 없는 불변 영역"은 Fc 영역에 의해 매개된 하나 이상의 효과기 기능이 감소되거나 또는 없는 불변 영역을 포함한다.
항체의 효과기 기능은 서로 다른 접근법에 의해 감소 또는 회피될 수 있다. 항체의 효과기 기능은 Fc 영역이 결여된 항체 단편(예를 들어 Fab, F(ab')2, 단일쇄 Fv(scFv) 또는 모노머 VH 또는 VL 도메인으로 이루어진 sdAb와 같은)을 사용함으로써 감소 또는 회피될 수 있다. 이와 달리, Fc 영역의 다른 가치 있는 특성(예를 들어 긴 반감기 및 헤테로다이머화)은 보유하면서 Fc 영역에서 특정 잔기에 연결되어 있는 당을 제거하여 항체의 효과기 기능을 감소시킴으로써 소위 무당화(aglycosylated) 항체가 생성될 수 있다. 무당화 항체는 예를 들어 당이 부착되어 있는 잔기를 결실 또는 변경함으로써, 당을 효소적으로 제거함으로써, 글리코실화 저해제의 존재하에 배양된 세포에 항체를 생산함으로써 또는 단백질을 글리코실화할 수 없는 세포(예를 들어 박테리아 숙주 세포)에서 항체를 발현함으로써 생성될 수 있다. 예를 들어 미국특허공개번호 20120100140 참조할 것. 또 다른 접근법은 효과기 기능이 감소된 IgG 아형의 Fc 영역을 이용하는 것으로, 예를 들어 IgG2 및 IgG4 항체는 IgG1 및 IgG3보다 더 낮은 수준의 Fc 효과기 기능을 갖는 것을 특징으로 한다. Fc 부분의 CH2 도메인에서 힌지 영역에 가장 가까이 있는 잔기가 항체의 효과기 기능을 담당하는데, 선천 면역계의 효과기 세포 상에서 C1q(보체) 및 IgG-Fc 수용체(FcγR)에 대해 크게 중첩된 결합 부위를 함유하고 있기 때문이다(Vidarsson G. et al. Front Immunol. 5:520(2014년10월20일 온라인 공개)). 따라서 Fc 효과기 기능이 감소되거나 없는 항체는 예를 들어 IgG4 이소형의 IgG 항체의 CH2 도메인과 IgG1 이소형의 IgG 항체의 CH3 도메인을 포함하는 키메라 Fc 영역 또는 IgG2의 힌지 영역과 IgG4의 CH2 영역을 포함하는 키메라 Fc 영역(예를 들어 Lau C. et al. J. Immunol. 191:4769-4777 (2013) 참조) 또는 Fc 효과기 기능을 변경, 예를 들어 Fc 기능을 감소시키거나 없게 하는 돌연변이를 가진 Fc 영역을 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 돌연변이가 있는 이러한 Fc 영역은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 개시 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국특허공개번호 20120100140와 그 안에 인용된 미국출원과 PCT 출원들 및 An et al., mAbs 1:6, 572-579 (2009)를 참조할 것.
"힌지", "힌지 도메인" 또는 "힌지 영역" 또는 "항체 힌지 영역"은 CH1 도메인을 CH2 도메인과 접합시키고 힌지의 상, 중 및 하부를 포함하는 중쇄 불변 영역의 도메인을 지칭한다(Roux et al., J. Immunol. 1998 161:4083). 상기 힌지는 항체의 결합 및 효과기 영역 간 가요성의 수준 변화를 제공하고 또한 2개의 중쇄 불변 영역 사이의 분자간 이황화 결합을 위한 부위를 제공한다. 본 명세서에 개시되어 있는 바와 같이, 힌지는 모든 IgG 이소형에 대해 Glu216에서 시작하여 Gly237에서 끝난다(Roux et al., 1998 J Immunol 161:4083). 야생형 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 힌지의 서열이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어 Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Vidarsson G. et al., Front Immunol. 5:520(2014년10월20일 온라인 공개)를 참조할 것.
용어 "CH1 도메인"은 중쇄 불변 도메인에서 힌지에 가변 도메인을 연결하는 중쇄 불변 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용하는 CH1 도메인은 A118에서 시작하여 V215에서 끝난다. 용어 "CH1 도메인"은 야생형 CH1 도메인 뿐만 아니라 이의 자연에 존재하는 변이체(예를 들어 동종이인자형)를 포함한다. IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4(야생형 및 동종이인자형 포함)의 CH1 도메인 서열은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어 위의 Kabat EA et al., (1991) 및 Vidarsson G. et al., Front Immunol. 5:520(2014년10월20일 온라인 공개 참조). 예시적인 CH1 도메인은 예를 들어 미국특허공개 20120100140 및 그 안에 인용된 미국특허와 공개공보 및 PCT 공보에 기재되어 있는 항체의 생물학적 활성, 예를 들어 반감기를 변경하는 돌연변이를 가진 CH1 도메인을 포함한다.
용어 "CH2 도메인"은 중쇄 불변 도메인에서 CH3 도메인에 힌지를 연결하는 중쇄 불변 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용하는 CH2 도메인은 P238에서 시작하여 K340에서 끝난다. 용어 "CH2 도메인"은 야생형 CH2 도메인 뿐만 아니라 이의 자연에 존재하는 변이체(예를 들어 동종이인자형)를 포함한다. IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4(야생형 및 동종이인자형 포함)의 CH2 도메인 서열은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어 위의 Kabat EA et al., (1991) 및 Vidarsson G. et al., Front Immunol. 5:520(2014년10월20일 온라인 공개 참조). 예시적인 CH2 도메인은 예를 들어 미국특허공개 20120100140 및 그 안에 인용된 미국특허와 공개공보 및 PCT 공보에 기재되어 있는 항체의 생물학적 활성, 예를 들어 반감기 및/또는 감소된 Fc 효과기 기능을 변경하는 돌연변이를 가진 CH2 도메인을 포함한다.
용어 "CH3 도메인"은 중쇄 불변 도메인에서 CH2 도메인에 대해 C-말단인 중쇄 불변 영역을 말한다. 본 명세서에서 사용하는 CH3 도메인은 G341에서 시작하여 K447에서 끝난다. 용어 "CH3 도메인"은 야생형 CH3 도메인 뿐만 아니라 이의 자연에 존재하는 변이체(예를 들어 동종이인자형)를 포함한다. IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4(야생형 및 동종이인자형 포함)의 CH3 도메인 서열은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어 위의 Kabat EA et al., (1991) 및 Vidarsson G. et al., Front Immunol. 5:520(2014년10월20일 온라인 공개 참조). 예시적인 CH3 도메인은 예를 들어 미국특허공개 20120100140 및 그 안에 인용된 미국특허와 공개공보 및 PCT 공보에 기재되어 있는 항체의 생물학적 활성, 예를 들어 반감기를 변경하는 돌연변이를 가진 CH3 도메인을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 유형(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE 항체)을 지칭한다.
"동종이인자형"은 몇 개의 아미노산에서 차이가 있는 특정 이소형 그룹 내 자연 발생 변이체를 지칭한다(예를 들어 Jefferis et al., (2009) mAbs 1:1 참조). 본 명세서에 기재되어 있는 항체는 임의의 동종이인자형을 가질 수 있다. IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 동종이인자형은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 위의 Kabat EA et al., (1991); Vidarsson G. et al., Front Immunol. 5:520(2014년10월20일 온라인 공개); 및 Lefranc MP, mAbs 1:4, 1-7(2009)을 참조할 것.
문구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 본 명세서에서 호환하여 사용된다.
본 명세서에서 사용하는 "분리된 항체"는 서로 다른 항원 특이성을 가진 다른 항체들이 실질적으로 없는 항체를 의미한다(예를 들어 FAM19A5에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 FAM19A5 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나 FAM19A5의 에피토프에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 서로 다른 종의 다른 FAM19A5 단백질에 교차 반응성을 가질 수 있다.
"결합 친화성"은 일반적으로 분자(예를 들어 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너(예를 들어 항원) 간의 비공유 상호작용의 전체 합의 강도를 의미한다. 달리 제시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용하는 "결합 친화성"은 결합 쌍의 멤버(예를 들어 항체 및 항원) 간 1:1 상호작용을 반영한 고유 결합 친화성을 의미한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로 해리 상수(KD)에 의해 표현될 수 있다. 친화성은 평형 해리 상수(KD) 및 평형 결합 상수(KA)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 다수의 방법으로 측정 및/또는 표시될 수 있다. 상기 KD는 koff/kon의 몫으로부터 계산되고 몰 농도(M)로 표시되고, KA는 kon/koff의 몫으로부터 계산된다. kon은 예를 들어 항원에 대한 항체의 결합 속도 상수를 의미하고, koff는 예를 들어 항원에 대한 항체의 해리를 의미한다. kon 및 koff는 면역분석(예를 들어 효소결합 면역흡착 분석(ELISA)), BIACORETM 또는 역학적 배제 분석(KinExA®)과 같이 당업자에게 공지된 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "특이적으로 결합", "특이적으로 인식", "특이적 결합", "선택적 결합" 및 "선택적으로 결합"은 항체와 관련하여 유사한 용어들이고, 항원(예를 들어 에피토프 또는 면역 복합체)에 결합하는 분자(예를 들어 항체)를 지칭하는 것으로 이러한 결합은 당업자에 의해 이해되는 것이다. 예를 들어, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 예를 들어 면역분석, BIACORETM, KinExA® 3000 기기(Sapidyne Instruments, Boise, ID) 또는 당업계에 공지되어 있는 다른 분석법들에 의해 결정하였을 때 일반적으로 더 낮은 친화도를 가진 다른 펩티드 또는 폴리펩티드에 결합할 수 있다. 특정 양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 이 분자가 또 다른 항원에 결합할 때 KA보다 적어도 2 logs, 2.5 logs, 3 logs, 4 logs 이상 더 큰 KA으로 상기 항원에 결합한다.
항체는 전형적으로 10-5 내지 10-11 M 이하의 해리 상수(KD)에 의해 반영되는 높은 친화도로 이들의 동족 항원(cognate antigen)에 특이적으로 결합한다. 약 10-4 M를 넘는 임의의 KD는 일반적으로 비특이적 결합을 의미하는 것으로 간주된다. 본 명세서에서 사용하는 항원에 "특이적으로 결합하는" 항체는 높은 친화도로 항원 및 실질적으로 동일한 항원에 결합하는 항체를 지칭하는 것으로, 이는 예를 들어 상기 소정의 항원을 사용하는 BIACORE™ 2000 기기에서 면역분석(예를 들어 ELISA) 또는 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술에 의해 결정하였을 때 10-7 M 이하, 바람직하게 10-8 M 이하, 훨씬 더 바람직하게 10-9 M 이하, 가장 바람직하게 10-8 M 내지 10-10 M 이하의 KD를 갖는 것을 의미하지만, 이 항체는 관련 없는 항원에는 높은 친화도로 결합하지 않는다.
본 명세서에서 사용하는 "항원"은 단백질, 펩티드 또는 합텐(hapten)과 같은 임의의 천연 또는 합성 면역원성 물질을 지칭한다. 항원은 FAM19A5 또는 이의 단편일 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 "에피토프"는 당업계의 용어로서 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 국재화된 영역을 지칭한다. 에피토프는 예를 들어 폴리펩티드의 인접 아미노산들(선형 또는 인접 에피토프)일 수 있거나 또는 에피토프는 예를 들어 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들의 2개 이상의 인접하지 않은 영역들이 합쳐진 것(입체형태, 비선형, 불연속 또는 비-인접 에피토프)일 수 있다. 인접 아미노산들로부터 형성된 에피토프는 항상 그렇지는 않지만 전형적으로 변성(denaturing) 용매에 노출시 유지되는 반면에, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매로 처리시 상실된다. 에피토프는 전형적으로 특유의 공간적 입체형태 내 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 20개의 아미노산을 포함한다. 소정의 항체에 의해 어떤 에피토프가 결합되는가를 결정하기 위한 방법(즉, 에피토프 매핑)은 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어 (예를 들어 FAM19A5의) 중첩 또는 인접 펩티드를 소정의 항체(예를 들어 항-FAM19A5 항체)와의 반응성에 대해 시험하는 면역블롯팅과 면역침전 분석을 포함한다. 에피토프의 공간적 입체형태를 결정하는 방법은 당업계의 기술 및 본 명세서에 기재된 기술, 예를 들어 x선 결정학, 2차원 핵자기공명 및 HDX-MS를 포함한다(예를 들어 Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996) 참조).
특정 양태에서, 상기 항체가 결합하는 에피토프는 예를 들어 NMR 분광법, X-선 회절 결정학 연구, ELISA 분석, 질량분광분석과 결합한 수소/중수소 교환(예를 들어 액체 크로마토그래피 전자분무 질량분광분석), 어레이-기반 올리고-펩티드 스캐닝 분석 및/또는 돌연변이유발 매핑(예를 들어 부위-지향 돌연변이 유발 매핑)에 의해 결정될 수 있다. X-선 결정학의 경우에 결정화는 당업계에 공지된 방법 중 임의의 방법을 이용하여 달성될 수 있다(예를 들어 Giege R et al, (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350; McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23; Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274; McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303 참조). 항체:항원 결정은 잘 공지된 X-선 회절 기술을 이용하여 연구될 수 있고 X-PLOR(Yale University, 1992, Molecular Simulations, Inc.에 의해 배포; 예를 들어 Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff H.W. et al.,; U.S. 2004/0014194 참고) 및 BUSTER(Bricogne G. (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt1):37-60; Bricogne G. (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P. et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)와 같은 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 정제(refine)될 수 있다. 돌연변이 유발 매핑 연구는 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 알라닌 스캐닌 돌연변이 유발 기술을 포함한 돌연변이 유발 기술들의 기재에 대해서는 예를 들어 Champe M. et al., (1995) J Biol Chem 270:1388-1394 및 Cunningham B.C. & Wells J.A. (1989) Science 244: 1081-1085를 참고할 것.
용어 "에피토프 매핑"은 항체-항원 인식에 대한 분자 결정 요인의 동정 과정을 지칭한다.
2개 이상의 항체와 관련하여 용어 "동일 에피토프에 결합"은 소정의 방법에 의해 결정할 때 항체들이 아미노산 잔기의 동일 세그먼트에 결합한다는 것을 의미한다. 항체들이 본 명세서에 기재된 항체와 "FAM19A5 상의 동일 에피토프"에 결합하는지 여부를 결정하기 위한 기술은 에피토프 매핑 방법, 예를 들어 에피토프의 원자 분해능을 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 x-선 분석 및 수소/중수소 교환 질량분광분석(HDX-MS)을 포함한다. 다른 방법은 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이체에 대한 항체의 결합을 모니터링하는 것으로, 여기서 상기 항원 서열 내 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합 손실은 대개 에피토프 성분의 표시로서 간주된다. 또한 에피토프 매핑을 위한 전산 조합법도 이용할 수 있다. 이들 방법은 조합 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리로부터 특정한 짧은 펩티드를 친화성 분리하는 관심 항체의 능력에 의존한다. 동일한 VH 및 VL 또는 동일한 CDR1, 2 및 3 서열을 가진 항체는 동일한 에피토프에 결합할 것으로 예상된다.
"표적과의 결합에 대해 또 다른 항체와 경쟁"하는 항체는 상기 다른 항체의 표적 결합을 (부분적으로 또는 완전히) 저해하는 항체를 지칭한다. 2개의 항체가 표적과의 결합에 대해 서로 경쟁하는지 여부, 즉 하나의 항체가 다른 하나의 항체의 표적 결합을 저해하는지 여부와 저해하는 정도는 공지된 경쟁 실험을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 양태에서, 어느 한 항체는 또 다른 항체의 표적 결합에서 경쟁하며 이 결합을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%까지 저해한다. 저해 또는 경쟁 수준은 항체가 "차단 항체"(즉, 표적과 먼저 배양되는 저온 항체)인지에 따라 다를 수 있다. 경쟁 분석은 예를 들어 E.d. Harlow and David Lane, Cold Spring Harb Protoc; 2006; doi:10.1101/pdb.prot4277 또는 E.d. Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999에 의한 "Using Antibodies"의 제11장에 기재된 대로 실시할 수 있다. 경쟁 항체는 동일 에피토프, 중첩 에피토프 또는 인접 에피토프(예를 들어 입체장애에 입증됨)에 결합한다.
다른 경쟁 결합 분석으로는 고상 직접 또는 간접 방사성 면역분석(RIA), 고상 직접 또는 간접 효소 면역분석(EIA), 샌드위치 경쟁 분석(Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242 (1983) 참조); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614 (1986) 참조); 고상 직접 표지화 분석, 고상 직접 표지화 샌드위치 분석(Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988) 참조); 1-125 표지를 사용하는 고상 직접 표지 RIA(Morel et al., Mol. Immunol. 25(1):7 (1988) 참조); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(Cheung et al., Virology 176:546 (1990) 참조); 및 직접 표지화 RIA(Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77 (1990) 참조)를 포함한다.
"2중 특이적" 또는 "2중 기능성 항체"는 2개의 서로 다른 중쇄/경쇄 쌍과 2개의 서로 다른 결합 부위를 가진 인공 혼성 항체이다. 2중 특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 다양한 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어 Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992)를 참조할 것.
본 명세서에서 사용하는 "단클론성 항체"는 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성과 친화성을 보이는 항체이거나 또는 모든 항체가 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성과 친화성을 보이는 항체 조성을 지칭한다. 따라서 용어 "인간 단클론성 항체"는 단일 결합 특이성을 보이고 인간 생식계(germline) 면역 글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 선택적 불변 영역을 가진 항체 또는 항체 조성을 지칭한다. 일부 양태에서, 인간 단클론성 항체는 예를 들어 불멸화 세포에 융합된 인간 중쇄 전이 유전자와 경쇄 전이 유전자를 포함하는 게놈을 가진 유전자 도입(transgenic) 비-인간 동물, 예를 들어 유전자 도입 마우스로부터 얻은 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산된다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "재조합 인간 항체"는 (a) 인간 면역 글로불린 유전자에 대해 유전자 도입 또는 염색체 도입(transchromosomal) 동물(예를 들어 마우스)로부터 분리된 항체 또는 그로부터 제조된 하이브리도마, (b) 항체를 발현하기 위해 형질전환된 숙주 세포로부터, 예를 들어 트랜스펙토마(transfectoma)로부터 분리된 항체, (c) 재조합 조합 인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체, 및 (d) 다른 DNA 서열에 인간 면역 글로불린 유전자 서열을 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 항체와 같은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 모든 인간 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 생식계 유전자에 의해 코딩되는 특정한 인간 생식계 면역 글로불린 서열을 이용하지만 예를 들어 항체 성숙화 중에 일어나는 후속 재배열과 돌연변이를 포함하는 가변 및 불변 영역을 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이(예를 들어 Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9): 1117-1125 참조), 상기 가변 영역은 외래 항원에 대해 특이적인 항체를 형성하도록 재배열되는 다양한 유전자에 의해 코딩되는 항원 결합 도메인을 함유한다. 재배열 외에도, 상기 가변 영역은 외래 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시키기 위해 다수의 단일 아미노산 변화(체세포 돌연변이 또는 초돌연변이라고 함)에 의해 더욱 변형될 수 있다. 상기 불변 영역은 항원에 대한 추가 반응으로 변할 것이다(즉, 이소형 변화). 따라서 항원에 반응하여 경쇄 및 중쇄 면역 글로불린 폴리펩티드를 코딩하는 재배열되고 체세포 돌연변이된 핵산 분자는 본래의 핵산 분자와 서열 동일성을 가질 수 없지만, 대신에 실질적으로 동일하거나 유사할 것이다(즉, 적어도 80% 동일성을 가짐).
"인간 항체(HuMAb)"는 프레임워크와 CDR 영역이 2개 모두 인간 생식계 면역 글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 가진 항체를 지칭한다. 또한 상기 항체가 불변 영역을 함유하면 상기 불변 영역 또한 인간 생식계 면역 글로불린 서열로부터 유래된다. 본 명세서에 기재된 항체는 인간 생식계 면역 글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 본 명세서에서 사용하는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식계로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하지 않는다. 용어 "인간" 항체와 "완전한 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화" 항체는 비-인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부가 인간 면역 글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 치환된 항체를 지칭한다. 항체의 인간화된 형태의 일부 양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부가 인간 면역 글로불린의 아미노산으로 치환되었고 하나 이상의 CDR 영역 내부의 아미노산의 일부, 대부분 또는 전부는 변하지 않고 남아 있다. 아미노산의 작은 첨가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 이들이 특정 항원에 결합하는 항체의 능력을 없애지 않는 한 허용 가능하다. "인간화" 항체는 원 항체의 항원 특이성과 유사한 항원 특이성을 유지한다.
"키메라 항체"는 마우스 항체로부터 가변 영역이 유래되고 인간 항체로부터 불변 영역이 유래된 항체와 같이 하나의 종으로부터 가변 영역이 유래되고 또 다른 종으로부터 불변 영역이 유래된 항체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "교차 반응"은 상이한 종의 FAM19A5에 결합하는 본 명세서에 개시된 항체의 능력을 지칭한다. 예를 들어 인간 FAM19A5에 결합하는 본 명세서에 개시된 항체는 또한 또 다른 종의 FAM19A5(예를 들어 마우스 FAM19A5)에도 결합할 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 교차 반응성은 결합 분석(예를 들어 SPR, ELISA)에서 정제된 항원과의 특이적 반응성을 검출함으로써 또는 FAM19A5를 생리학적으로 발현하는 세포에 결합하거나 또는 그렇지 않으면 상기 세포와 기능적으로 상호작용함으로써 측정될 수 있다. 교차 반응성을 결정하기 위한 방법은 본 명세서에 기재되어 있는 표준 결합 분석, 예를 들어 BIACORETM 2000 SPR 기기(Biacore AB, Uppsala, 스웨덴)를 사용한 BIACORETM 표면 플라즈몬 공명(SPR) 분석, 또는 유세포 계수 기술을 포함한다.
본 명세서에 개시된 용어 "자연 발생"을 대상체에 적용시 대상체가 자연에서 발견될 수 있다는 사실을 의미한다. 예를 들어 자연의 소스로부터 분리될 수 있고 실험실에서 사람에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체(바이러스 포함) 내 존재하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 자연 발생이다.
"폴리펩티드"는 적어도 2개의 연속 연결된 아미노산 잔기를 포함하는 사슬을 지칭하는 것으로, 상기 사슬의 길이에 상한은 없다. 단백질 내 하나 이상의 아미노산 잔기는 글리코실화, 포스포릴화 또는 이황화 결합 형성과 같은 변형을 함유할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. "단백질"은 하나 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함한다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고, cDNA일 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "벡터"는 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 의미하고자 하는 것이다. 벡터의 일 유형은 추가 DNA 조각이 결찰될 수 있는 원형의 이중가닥 DNA 루프를 지칭하는 "플라스미드"이다. 벡터의 또 다른 유형은 추가 DNA 조각이 바이러스 게놈에 연결될 수 있는 바이러스 벡터이다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자가 복제할 수 있다(예를 들어 박테리아성 복제 기원을 가진 박테리아 벡터 및 에피소말(episomal) 포유류 동물). 다른 벡터들(예를 들어 비-에피소말 포유류 벡터)는 숙주 세포에 도입시 숙주 세포의 게놈으로 통합될 수 있고 이에 의해 숙주 게놈을 따라서 복제된다. 나아가 특정 벡터는 이들이 작동적으로 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터를 본 명세서에서는 "재조합 발현 벡터"(또는 단순히 "발현 벡터")라 한다. 일반적으로 재조합 DNA 기술에서 활용성이 있는 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드"와 "벡터"는 플라스미드가 벡터의 가장 보편적으로 사용되는 형태이므로 호환하여 사용될 수 있다. 그러나 등가의 기능을 수행하는 다른 형태의 발현 벡터, 예를 들어 바이러스 벡터(예를 들어 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)도 또한 포함된다.
본 발명에서 사용하는 용어 "재조합 숙주 세포"(또는 간단히 "숙주 세포")는 세포 내 자연적으로 존재하지 않는 핵산을 포함하는 세포를 지칭하는 것으로, 재조합 발현 벡터가 도입된 세포일 수 있다. 이러한 용어들은 특정한 대상 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손도 지칭하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 돌연변이나 환경적인 영향으로 인해 다음 세대들에게서는 특정한 변형이 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로 모 세포와 동일할 수 없지만 여전히 본 명세서에서 사용하는 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 사용하는 용어 "연결된"은 2개 이상의 분자의 회합을 지칭한다. 상기 연결은 공유 연결 또는 비공유 연결일 수 있다. 상기 연결은 또한 유전자 연결(즉 재조합에 의한 융합)일 수 있다. 이러한 연결은 화학적 콘쥬게이션 및 재조합 단백질 생산과 같은 당업계에서 인정하는 다양한 기술을 이용하여 달성될 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "치료 유효량"은 대상의 질환 또는 장애를 "치료"하거나 질환 또는 장애(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성)의 위험, 잠재성, 가능성 또는 발생을 감소시키는 데 효과적인 약물 단독 또는 또 다른 치료제와 조합한 약물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 질환 또는 장애(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성)를 갖거나 가질 위험이 있는 대상에 일부 개선 또는 실익을 제공하는 약물 또는 치료제(예를 들어 본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체)의 양을 포함한다. 이에 따라 "치료 유효량"은 질환 또는 장애의 위험, 잠재성, 가능성 또는 발생을 감소시키거나 또는 일부 완화, 경감을 제공하고/또는 적어도 하나의 지표를 감소시키고/또는 질환 또는 장애(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성)의 적어도 하나의 임상 증상을 감소시키는 양이다.
II. 망막병증 및/또는 황반변성을 치료하는 방법
본 명세서는 필요로 하는 대상에서 안구 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 보다 구체적으로, 본 명세서에 개시된 방법은 망막병증, 특히 당뇨병성 망막병증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법은 또한 황반변성, 특히 노화-관련 황반변성을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 아래에 기재되어 있는 바와 같이, 당뇨병성 망막병증 및 노화-관련 황반변성과 같은 눈 장애는 망막 전위 감소와 관련이 있다. 따라서 본 명세서는 또한 필요로 하는 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상)에서 망막 전위를 개선하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 상기 대상에 FAM19A5 단백질에 대한 길항제("FAM19A5 길항제")를 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, shRNA, miRNA, dsRNA 표적화 FAM19A5, 압타머, PNA 또는 이를 포함하는 벡터이다. 다른 양태에서, 상기 FAM19A5 길항제는 상기 FAM19A5 단백질("항-FAM19A5 항체")에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 상기 항-FAM19A5 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터이다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 FAM19A5 단백질에 결합하고 FAM19A5 활성을 감소시킨다.
망막병증(예를 들어 당뇨병성 망막병증) 및/또는 황반변성(예를 들어 노화-관련 황반변성)을 가진 대상은 망막 내 다음과 같은 특징 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: (i) 망막 전위 감소, (ii) 혈관 주위 세포 손실, (iii) 무세포성 모세혈관 형성 증가, (iv) 혈관 울혈 증가(예를 들어 망막의 신경 섬유층 내에서), (v) 세포사멸성 세포 증가(예를 들어 망막의 신경 섬유층 및/또는 내핵층 내에서), (vi) 망막 및/또는 맥락막 혈관신생 증가 및 (vii) 성상세포 형성 증가(예를 들어 망막의 신경 섬유층 및/또는 신경절 세포층 내 PDGF 염색 증가에 의해 입증됨). 실시예 6-10을 참조할 것.
따라서 임의의 단일 이론에 구속되지 않고 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제(예를 들어 항-FAM19A5 항체)는 상술한 특징 중 하나 이상을 감소, 완화 및/또는 반전시킴으로써 망막병증 및/또는 황반변성을 치료할 수 있다. 일부 양태에서, FAM19A5 길항제는 FAM19A5 단백질을 중화시킬 수 있는, 예를 들어 FAM19A5 중화제이다. 다른 양태에서, FAM19A5 길항제는 항-FAM19A5 항체이다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 중화 항체이다.
일부 양태에서, FAM19A5 길항제는 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상)에서 망막 전위를 개선할 수 있다. 특정 양태에서, 망막 전위 개선은 기준(예를 들어 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제로 치료하지 않은 DR 또는 AMD 대상의 해당 값) 대비 A-파, B-파 및/또는 진동소파전위에 대한 값의 증가를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 A-파, B-파 및/또는 진동소파전위에 대한 값은 기준 대비 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 이상이다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제(예를 들어 항-FAM19A5 항체)는 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상)의 망막 내 혈관 주위 세포의 손실을 감소 또는 방지할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 망막 내 혈관 주위 세포의 손실은 기준(예를 들어 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제로 치료하지 않은 DR 또는 AMD 대상의 해당 값) 대비 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소된다.
일부 양태에서, 본 개시 내용의 FAM19A5 길항제는 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상)의 망막 내 무세포성 모세혈관 형성을 감소 및/또는 저해할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 무세포성 모세혈관의 형성은 기준(예를 들어 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제로 치료하지 않은 DR 또는 AMD 대상의 해당 값) 대비 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소 및/또는 저해된다.
일부 양태에서, FAM19A5 길항제(예를 들어 항-FAM19A5 항체)는 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상)의 망막 내 혈관 울혈을 감소 및/또는 저해할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 망막 내 혈관 울혈은 기준(예를 들어 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제로 치료하지 않은 DR 또는 AMD 대상의 해당 값) 대비 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소 및/또는 저해된다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제는 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상) 내 망막 세포의 세포사멸을 감소 및/또는 저해할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 세포사멸이 진행되는 망막 세포의 개수는 기준(예를 들어 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제로 치료하지 않은 DR 또는 AMD 대상의 해당 값) 대비 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소된다.
일부 양태에서, FAM19A5 길항제는 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상)의 망막 내 혈관신생(예를 들어 망막 및/또는 맥락막 혈관신생)을 감소 및/또는 저해할 수 있다. 특정 양태에서, 망막 내 혈관신생(예를 들어 망막 및/또는 맥락막 혈관신생)은 기준(예를 들어 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제로 치료하지 않은 DR 또는 AMD 대상의 해당 값) 대비 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소 및/또는 저해된다.
일부 양태에서, FAM19A5 길항제는 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상)의 망막 내 PDGF를 감소 및/또는 저해한다.특정 양태에서, 망막 내 PDGF의 발현은 기준(예를 들어 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제로 치료하지 않은 DR 또는 AMD 대상의 해당 값) 대비 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 감소 및/또는 저해된다. 일부 양태에서, 상기 PDGF 발현의 감소 및/또는 저해는 상기 대상의 망막 내 성상세포 형성 감소와 관련이 있다.
일부 양태에서, 본 명세서에서 사용하는 용어 "기준"은 본 명세서에 개시된 조성물(예를 들어 FAM19A5 길항제, 예를 들어 항-FAM19A5 항체)을 투여 받지 않은 해당 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상)을 지칭한다. 용어 "기준"은 또한 본 명세서에 개시된 조성물을 투여하기 전의 동일한 대상(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상)을 지칭할 수도 있다. 특정 양태에서, 용어 "기준"은 대상들(예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성을 가진 대상들)의 집단의 평균을 지칭한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용으로 치료할 수 있는 망막병증은 당뇨병성 망막병증을 포함한다. 특정 양태에서, 당뇨병성 망막병증은 비-증식성 당뇨병성 망막병증(NPDR)이다. 다른 양태에서, 당뇨병성 망막병증은 증식성 당뇨병성 망막병증(PDR)이다. 일부 양태에서, 당뇨병성 망막병증은 당뇨병성 황반병증이다. 다른 양태에서, 당뇨병성 망막병증은 당뇨병성 황반부종이다. 일부 양태에서, 당뇨병성 망막병증은 망막 내 허혈성 손상과 관련된 임의의 망막병증이다.
일부 양태에서, 본 개시 내용으로 치료할 수 있는 황반변성은 노화-관련 황반변성(AMD)을 포함한다. 일부 양태에서, 노화-관련 황반변성은 초기 AMD이다. 다른 양태에서, 노화-관련 황반변성은 중기 AMD이다. 다른 양태에서, 노화-관련 황반변성은 후기 또는 진행성 AMD(즉, 지도 모양 위축)이다. 일부 양태에서, 노화-관련 황반변성은 건성(비-삼출성) AMD이다. 다른 양태에서, 노화-관련 황반변성은 습성(혈관신생성 또는 삼출성) AMD이다.
일부 양태에서, 본 방법으로 치료할 수 있는 대상은 래트 또는 마우스와 같은 비인간 동물이다. 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법으로 치료할 수 있는 대상은 인간이다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제(예를 들어 항-FAM19A5 항체), 2중 특이적 분자 또는 면역 접합체 또는 이의 조성물은 안내 투여 또는 본 명세서에 개시된 조성물(예를 들어 FAM19A5 길항제)을 테논낭하, 결막하, 맥락막상, 유리체내 및 눈 안의 유사 위치로 전달할 수 있는 임의의 다른 투여를 통해 대상에 전달된다. 일부 양태에서, 안내 투여는 유리체내 투여를 포함한다.
본 명세서에 개시된 FAM19A5 길항제 또는 이의 조성물(예를 들어 항-FAM19A5 항체)의 투여를 위한 투여량은 약 0.0001 내지 100 mg/kg 범위에 있다.
일부 양태에서, FAM19A5 길항제 또는 이의 조성물은 망막병증(예를 들어 당뇨병성 망막병증) 및/또는 황반변성(예를 들어 노화-관련 황반변성)을 치료하기 위한 하나 이상의 추가 제제(예를 들어 치료제), 예를 들어 표준 치료법, 예를 들어 (i) 코르티코스테로이드, (ii) 항-혈관 형성 저해제(예를 들어 항-VEGF 저해제), (iii) 레이저 치료(예를 들어 레이저 광응고술), (iv) 항산화제와 조합하여 투여될 수 있다. FAM19A5 길항제 또는 이의 조성물과 조합하여 사용할 수 있는 현재 이용 가능한 다른 치료 옵션으로는 수술(예를 들어 유리체절제술) 및 교정 가능한 위험 인자 조절(예를 들어 글루코오스 및 콜레스테롤 수치 저하, 흡연 중단)이 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
III. FAM19A5 길항제
일부 양태에서, 본 개시 내용에 유용한 FAM19A5 길항제는 FAM19A5를 특이적으로 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, shRNA, miRNA, dsRNA, 압타머, PNA(펩티드 핵산) 또는 이를 포함하는 벡터이다. 다른 양태에서, FAM19A5 길항제는 FAM19A5 단백질("항-FAM19A5 항체"), 항-FAM19A5 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다.
본 명세서에 개시된 방법에 유용한 항체는 특정 기능적 특징 또는 특성을 특징으로 하는 단클론 항체를 포함한다. 예를 들어 상기 항체는 가용성 FAM19A5 및 막 결합 FAM19A5를 포함한 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합한다. 가용성 및/또는 막 결합 인간 FAM19A5에 특이적 결합 외에도, 본 명세서에 기재된 항체는 또한 (a) KD가 10 nM 이하인 가용성 인간 FAM19A5에 결합하고; (b) KD가 10 nM 이하인 막 결합 인간 FAM19A5에 결합하고; 또는 (a) 및 (b) 모두이다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 높은 친화도, 예를 들어 KD가 10-7 M 이하, 10-8 M(10 nM) 이하, 10-9 M(1 nM) 이하, 10-10 M(0.1 nM) 이하, 10-11 M 이하 또는 10-12 M 이하, 예를 들어 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M 또는 10-9 M 내지 10-7 M, 예를 들어 10-12 M, 5 × 10-12 M, 10-11 M, 5 × 10-11 M, 10-10 M, 5 × 10-10 M, 10-9 M, 5 × 10-9 M, 10-8 M, 5 × 10-8 M, 10-7 M 또는 5 × 10-7 M인 가용성 인간 FAM19A5 또는 막 결합 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합한다. 다양한 종의 인간 FAM19A5에 대한 항체의 결합능을 평가하기 위한 표준 분석법은 예를 들어 ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함하여 당업계에 공지되어 있다. 적합한 분석법은 실시예 부분에 상세하게 기재되어 있다. 상기 항체의 결합 동역학(예를 들어 결합 친화도)은 ELISA, BIACORE™ 분석 또는 KINEXA®와 같은 당업계에 알려진 표준 분석법에 의해 평가될 수도 있다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 예를 들어 ELISA에 의해 결정했을 때 KD가 10-7 M 이하, 10-8 M(10 nM) 이하, 10-9 M(1 nM) 이하, 10-10 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M, 10-9 M 내지 10-7 M, 또는 10-8 M 내지 10-7 M인 가용성 인간 FAM19A5에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 KD가 10 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 10 nM, 0.1 내지 5 nM, 0.1 내지 1 nM, 0.5 내지 10 nM, 0.5 내지 5 nM, 0.5 내지 1 nM, 1 내지 10 nM, 1 내지 5 nM 또는 5 내지 10 nM인 가용성 FAM19A5에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 ELISA에 의해 결정했을 때 KD가 약 1 pM, 2 pM, 3 pM, 4 pM, 5 pM, 6 pM, 7 pM, 8 pM, 9 pM, 10 pM, 20 pM, 30 pM, 40 pM, 50 pM, 60 pM, 70 pM, 80 pM, 90 pM, 100 pM, 200 pM, 300 pM, 400 pM, 500 pM, 600 pM, 700 pM, 800 pM 또는 900 pM, 또는 약 1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM 또는 9 nM, 또는 약 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM 또는 90 nM인 가용성 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 KD가 예를 들어 ELISA에 의해 결정했을 때 10-7 M 이하, 10-8 M(10 nM) 이하, 10-9 M(1 nM) 이하, 10-10 M 이하, 10-12 M 내지 10-7 M, 10-11 M 내지 10-7 M, 10-10 M 내지 10-7 M, 10-9 M 내지 10-7 M 또는 10-8 M 내지 10-7 M인 막 결합 인간 FAM19A5에 결합한다. 특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 ELISA에 의해 결정했을 때 KD가 10 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 10 nM, 0.1 내지 5 nM, 0.1 내지 1 nM, 0.5 내지 10 nM, 0.5 내지 5 nM, 0.5 내지 1 nM, 1 내지 10 nM, 1 내지 5 nM 또는 5 내지 10 nM인 막 결합 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 ELISA에 의해 결정했을 때 KD가 약 1 pM, 2 pM, 3 pM, 4 pM, 5 pM, 6 pM, 7 pM, 8 pM, 9 pM, 10 pM, 20 pM, 30 pM, 40 pM, 50 pM, 60 pM, 70 pM, 80 pM, 90 pM, 100 pM, 200 pM, 300 pM, 400 pM, 500 pM, 600 pM, 700 pM, 800 pM 또는 900 pM, 또는 약 1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM 또는 9 nM, 또는 약 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM 또는 90 nM인 막 결합 인간 FAM19A5에 결합한다.
특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법에 유용한 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5 에피토프에 결합하기 위해(또는 결합을 저해하기 위해) 본 명세서에 개시된 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항-FAM19A5 항체와 교차 경쟁한다.
특정 양태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 기준 항체의 결합을 저해하되, (i) 상기 기준 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 기준 항체의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열번호 23, 서열번호 24 및 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하거나; (ii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하거나; (iii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하거나; (iv) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나; (v) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나; (vi) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 97의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 98의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하거나; (vii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하거나; (viii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 108의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 109의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 110의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 111의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함하거나; (ix) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하거나; (x) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 122의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하거나; (xi) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하거나; (xii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하거나; (xiii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하거나; (xiv) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (xv) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 기준 항체는 (a) 각각 서열번호 35 및 39를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (b) 각각 서열번호 36 및 40을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (c) 각각 서열번호 37 및 41을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (d) 각각 서열번호 38 및 42를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (e) 각각 서열번호 155 및 166을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (f) 각각 서열번호 156 및 167을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (g) 각각 서열번호 157 및 168을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (h) 각각 서열번호 158 및 169를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (i) 각각 서열번호 159 및 170을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (j) 각각 서열번호 160 및 171을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (k) 각각 서열번호 161 및 172를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (1) 각각 서열번호 162 및 173을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (m) 각각 서열번호 163 및 174를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (n) 각각 서열번호 164 및 175를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; 또는 (o) 각각 서열번호 165 및 176을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5에 대한 이러한 기준 항체의 결합을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%만큼 저해한다. 경쟁 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프 또는 인접 에피토프에 결합한다(예를 들어 입체장애에 의해 입증됨). 표적에 결합하기 위해 2개의 항체가 서로 경쟁하는지 여부는 RIA 및 EIA와 같은 당업계에 공지된 경쟁 실험을 이용하여 결정할 수 있다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 본 명세서에 개시된 기준 항체와 동일한 FAM19A5 에피토프에 결합하되, (i) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하거나; (ii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하거나; (iii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하거나; (iv) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나; (v) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하거나; (vi) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 97의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 98의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하거나; (vii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하거나; (viii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 108의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 109의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 110의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 111의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함하거나; (ix) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하거나; (x) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 122의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하거나; (xi) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하거나; (xii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하거나; (xiii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하거나; (xiv) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (xv) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 기준 항체는 (a) 각각 서열번호 35 및 39를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (b) 각각 서열번호 36 및 40을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (c) 각각 서열번호 37 및 41을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (d) 각각 서열번호 38 및 42를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (e) 각각 서열번호 155 및 166을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (f) 각각 서열번호 156 및 167을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (g) 각각 서열번호 157 및 168을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (h) 각각 서열번호 158 및 169를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (i) 각각 서열번호 159 및 170을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (j) 각각 서열번호 160 및 171을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (k) 각각 서열번호 161 및 172를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (l) 각각 서열번호 162 및 173을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (m) 각각 서열번호 163 및 174를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; (n) 각각 서열번호 164 및 175를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; 또는 (o) 각각 서열번호 165 및 176을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
2개의 항체가 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위한 기술은 예를 들어 에피토프의 원자 분해능을 제공하는 항원:항체 복합체의 결정의 x-선 분석 및 수소/중수소 교환 질량분광분석(HDX-MS)과 같은 에피토프 매핑 방법, 항원 서열 내 아미노산 잔기의 변형으로 인한 결합 손실을 대개 에피토프 성분의 표시로서 간주하는 항원 단편 또는 항원의 돌연변이된 변이체에 대한 항체의 결합을 모니터링하는 방법, 에피토프 매핑을 위한 전산 조합 방법을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법에 유용할 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 예를 들어 인간 FAM19A5의 단편에 대한 항체의 결합에 의해 결정된 바와 같이 성숙한 인간 FAM19A5의 적어도 하나의 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 TLDRDSSQPRRTIARQTARC(서열번호 6 또는 서열번호 2의 아미노산 잔기 42 내지 61)의 아미노산 서열 내 위치한 단편, 예를 들어 서열번호 6의 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산을 가진 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 아미노산 잔기 46 내지 51(즉, DSSQPR), 예를 들어 아미노산 잔기 46, 50 및 52(즉, D---P-R), 예를 들어 서열번호 2의 아미노산 잔기 46, 47, 48 및 50(즉, DSS-P)에 해당하는 하나 이상의 아미노산에서 서열번호 6에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 CDMLPCLEGEGCDLLINRSG의 아미노산 서열 내에 위치한 단편(서열번호 9 또는 서열번호 2의 아미노산 90 내지 109), 예를 들어 서열번호 9의 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 아미노산을 가진 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 하나 이상의 아미노산 잔기 99 내지 107(즉, EGCDLLINR), 예를 들어 아미노산 잔기 102, 103, 105 및 107(즉, DL-I-R), 예를 들어 아미노산 잔기 99, 100, 102, 103, 105 및 107(즉, EG-DL-I-R), 예를 들어 서열번호 4의 아미노산 잔기 99, 100 및 107(즉, EG------R)에서 서열번호 9에 결합한다.
일부 양태에서, 상기 적어도 하나의 에피토프는 서열번호 6과 적어도 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 적어도 하나의 에피토프는 서열번호 9와 적어도 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 인간 FAM19A5 에피토프 또는 서열번호 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 아미노산 서열 내 위치한 단편, 예를 들어 서열번호 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산을 가진 에피토프에만 결합한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용의 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 6 또는 천연 입체형태(즉, 미변성)의 이의 단편에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 서열번호 9 또는 천연 입체형태(즉, 미변성)의 이의 단편에 결합한다. 다른 양태에서, 상기 적어도 하나의 에피토프는 서열번호 5와 적어도 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 상기 에피토프는 서열번호 10과 적어도 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 글리코실화 및 글리코실화되지 않은 인간 FAM19A5 모두에 결합한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 추가로 하나 이상의 추가 FAM19A5 에피토프에 결합한다. 따라서 특정 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 6의 에피토프 및 추가 에피토프 또는 서열번호 9의 에피토프 및 추가 에피토프에 결합한다. 다른 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 5, 서열번호 9의 에피토프 및 추가 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 6의 에피토프, 서열번호 10의 에피토프 및 추가 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 추가 FAM19A5 에피토프는 QLAAGTCEIVTLDR(서열번호 5, 에피토프 F1), TLDRDSSQPRRTIARQTARC(서열번호 6, 에피토프 F2), TARCACRKGQIAGTTRARPA(서열번호 7, 에피토프 F3), ARPACVDARIIKTKQWCDML(서열번호 8, 에피토프 F4), CDMLPCLEGEGCDLLINRSG(서열번호 9, 에피토프 F5) 또는 NRSGWTCTQPGGRIKTTTVS(서열번호 10, 에피토프 F6) 또는 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 또는 서열번호 10의 아미노산 서열 내 위치한 단편 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 또는 서열번호 10의 아미노산 서열 내 위치한 단편은 서열번호 5, 서열번호 6 및 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 또는 서열번호 10의 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산을 가진 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 추가 FAM19A5 에피토프는 서열번호 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 또는 서열번호 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 아미노산 서열 내 위치한 단편, 예를 들어 서열번호 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산을 가진 단편, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 본 개시 내용의 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 천연 입체형태(즉, 미변성)의 상기 하나 이상의 추가 에피토프 중 임의의 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 글리코실화 및 글리코실화되지 않은 하나 이상의 FAM19A5 에피토프 모두에 결합한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용의 항-FAM19A5 항체(예를 들어 scFv) 또는 이의 항원-결합 부분은 EP2, EP4 및/또는 EP8로서 동정된 적어도 하나의 FAM19A5 에피토프에 결합하되, EP2는 아미노산 DSSQP(서열번호 66)를 포함하거나 상기 아미노산들로 본질적으로 이루어지거나 또는 상기 아미노산들로 이루어지고, EP4는 아미노산 ARCACRK(서열번호 68)를 포함하거나 상기 아미노산들로 본질적으로 이루어지거나 또는 상기 아미노산들로 이루어지고, EP8은 아미노산 TCTQPGGR(서열번호 72)을 포함하거나 상기 아미노산들로 본질적으로 이루어지거나 또는 상기 아미노산들로 이루어진다. 일부 양태에서, 상기 적어도 하나의 에피토프는 EP2, EP4 또는 EP8과 적어도 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분만이 EP2에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 EP4 및 EP8에 결합한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 EP6, EP7 또는 EP8로서 동정된 적어도 하나의 FAM19A5 에피토프에 결합하되, EP6은 아미노산 KTKQWCDML(서열번호 70)을 포함하고, EP7은 아미노산 GCDLLINR(서열번호 71)을 포함하고, EP8은 아미노산 TCTQPGGR(서열번호 72)을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 적어도 하나의 에피토프는 EP6, EP7 또는 EP8과 적어도 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 EP6, EP7 또는 EP8에만 결합한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 EP6, EP7 및 EP8에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 EP7 및 EP8에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 EP7에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 67, 서열번호 68, 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 FAM19A5 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 본 명세서는 예를 들어 면역 분석(예를 들어 ELISA), 표면 플라스마 공명 또는 역학적 배제 분석에 의해 측정했을 때 FAM19A 패밀리 내 다른 단백질들에 비해 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 친화도로 FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다. 특정 양태에서, 본 명세서는 예를 들어 면역 분석에 의해 측정했을 때 FAM19A 패밀리 내 또 다른 단백질과의 교차 반응성 없이 FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 천연 항체가 아니거나 자연 발생 항체가 아니다. 예를 들어 상기 항-FAM19A5 항체는 예를 들어 더 많거나 더 적거나 또는 상이한 유형의 번역후 변형을 가짐으로써 자연 발생 항체와 다른 번역후 변형을 갖는다.
IV. 예시적인 항-FAM19A5 항체
본 명세서에 개시된 방법에서 사용할 수 있는 특정 항체는 본 명세서에 개시된 CDR 및/또는 가변 영역 서열을 가진 항체, 예를 들어 단클론 항체 뿐만 아니라 이들의 가변 영역 또는 CDR 서열에 적어도 80% 동일성(예를 들어 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성)을 가진 항체이다. 상기 서로 다른 항-FAM19A5 항체에 대한 VH 및 VL CDR에 대한 아미노산 서열들이 각각 표 2 및 3에 제공되어 있다. 다음과 같은 항체에 대한 CDR은 Kabat 번호 표기 체계(위 참조)를 이용하여 동정하였다: 1-65, 3-2, 2-13, 1-28, P2-C12, 13B4, 13F7, 15A9, Pl-A03, P1-A08, P1-F02, P2-A01, P2-A03, P2-F07, P2-F11, SS01-13, SS0l-13-s5 및 S5-2.GKNG. 다음과 같은 항체에 대한 CDR은 IMGT 번호 표기 체계(위 참조)를 이용하여 동정하였다: 1-7A-IT, Low-PI, 1-30, 1-17, 1-32, 4-11, 6-10, 2-13D, 2-13D-37, 2-13D-37-1.5W-41 및 2-13D-37-3W-16. 본 개시 내용의 서로 다른 항-FAM19A5 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열들이 각각 표 4 및 5에 제공되어 있다.
표 2 가변 중쇄 CDR 아미노산 서열(Kabat 체계에 따름)
표 3 가변 경쇄 CDR 아미노산 서열(Kabat 체계에 따름)
표 4: 가변 중쇄 아미노산 서열
표 5 가변 경쇄 아미노산 서열
따라서 본 명세서는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하되 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호: 35-38, 155-165 또는 232-240의 아미노산 서열을 포함하는 분리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다(표 4 참조). 다른 양태에서, 상기 분리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 35-38, 155-165 또는 232-240으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역의 CDR을 포함한다(표 4 참조).
본 명세서는 또한 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하되 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 39-42, 166-176 또는 241-250의 아미노산 서열을 포함하는 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다(표 5 참조). 다른 양태에서, 상기 분리된 항-FAM19A5 항체는 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 39-42, 166-176 또는 241-250으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역의 CDR을 포함한다(표 5 참조).
특정 양태에서, 상기 분리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호: 35-38, 155-165 또는 232-240으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역의 CDR 및 서열번호 39-42, 166-176 또는 241-250으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역의 CDR을 포함한다.
본 명세서는 또한 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, (i) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하고; (ii) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하고; (iii) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하고; (iv) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하고; (v) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하고; (vi) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하고; (vii) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 168의 아미노산 서열을 포함하고; (viii) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 169의 아미노산 서열을 포함하고; (ix) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하고; (x) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하고; (xi) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 161의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 172의 아미노산 서열을 포함하고; (xii) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 162의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하고; (xiii) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 163의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하고; (xiv) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 164의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하고; (xv) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 165의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하는 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다. 일부 양태에서, 분리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, 상기 VH는 표 4에 나타낸 VH 서열을 포함하고 상기 VL은 표 5에 나타낸 VL 서열을 포함한다.
본 명세서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 35-38, 155-165 또는 232-240에 나타낸 아미노산 서열(표 4 참조)과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 분리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다.
본 명세서는 또한 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 39-42, 166-176 또는 241-250에 나타낸 아미노산 서열(표 5 참조)과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 분리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다.
본 명세서는 또한 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 35-38, 155-165 또는 232-240에 나타낸 아미노산 서열(표 4 참조)과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 39-42, 166-176 또는 241-250에 나타낸 아미노산 서열(표 5 참조)과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 분리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용은
(a) 각각 서열번호 35 및 39를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(b) 각각 서열번호 36 및 40을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(c) 각각 서열번호 37 및 41을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(d) 각각 서열번호 38 및 42를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(e) 각각 서열번호 155 및 166을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(f) 각각 서열번호 156 및 167을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(g) 각각 서열번호 157 및 168을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(h) 각각 서열번호 158 및 169를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(i) 각각 서열번호 159 및 170을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(j) 각각 서열번호 160 및 171을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(k) 각각 서열번호 161 및 172를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(l) 각각 서열번호 162 및 173을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(m) 각각 서열번호 163 및 174를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(n) 각각 서열번호 164 및 175를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(o) 각각 서열번호 165 및 176을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(p) 각각 서열번호 232 및 241을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(q) 각각 서열번호 233 및 242를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(r) 각각 서열번호 234 및 242를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(s) 각각 서열번호 235 및 243을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(t) 각각 서열번호 236 및 244를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(u) 각각 서열번호 236 및 245를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(v) 각각 서열번호 236 및 246을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(w) 각각 서열번호 236 및 247을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(x) 각각 서열번호 236 및 248을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(y) 각각 서열번호 236 및 249를 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(z) 각각 서열번호 237 및 250을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(aa) 각각 서열번호 238 및 250을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열;
(bb) 각각 서열번호 239 및 250을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열; 또는
(cc) 각각 서열번호 240 및 250을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 분리된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 제공한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 (i) 2-13의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 2-13의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합; (ii) 3-2의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 3-2의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (iii) 1-65의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 1-65의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (iv) 1-28의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 1-28의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (v) P2-C12의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 P2-C12의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (vi) 13B4의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 13B4의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (vii) 13F7의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 13F7의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (viii) 15A9의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 15A9의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (ix) P1-A03의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 P1-A03의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (x) P1-A08의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 P1-A08의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xi) P1-F02의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 P1-F02의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xii) P2-A01의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 P2-A01의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xiii) P2-A03의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 P2-A03의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xiv) P2-F07의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 P2-F07의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xv) P2-F11의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 F2-F11의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xvi) SS01-13의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 SS01-13의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xvii) SS01-13-s5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 SS01-l3-s5의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xviii) S5-2.GKNG의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 S5-2.GKNG의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xix) 1-7A-IT의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 1-7A-IT의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xx) Low-PI의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 Low-PI의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xxi) 1-30의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 1-30의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xxii) 1-17의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 1-17의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xxiii) 1-32의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 1-32의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xxiv) 4-11의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 4-11의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xxv) 6-10의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 6-10의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xxvi) 2-13D의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 2-13D의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xxvii) 2-13D-37의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 2-13D-37의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 임의의 조합; (xxviii) 2-13D-37-1.5W-41의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 2-13D-37-1.5W-41의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3- 41 또는 이들의 임의의 조합; 또는 (xxiv) 2-13D-37-3W-16의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합 및/또는 2-13D-3W-16의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 명세서에 개시된 서로 다른 항-FAM19A5 항체에 대한 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열은 표 2에 제공되어 있다. 본 명세서에 개시된 서로 다른 항-FAM19A5 항체에 대한 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열은 표 3에 제공되어 있다.
일부 양태에서, 본 개시 내용의 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은:
(a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1; 및/또는
(b) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는
(c) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 또는 이의 항원-결합 부분은:
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VH CDR 중 1개, 2개 또는 3개 모두를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은:
(a) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1; 및/또는
(b) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(c) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VL CDR 중 1개, 2개 또는 3개 모두를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은:
(a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2;
(c) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3;
(d) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(e) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(f) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은:
(a) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는
(c) 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VL CDR 중 1개, 2개 또는 3개 모두를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하고:
(a) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(b) 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(c) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VL CDR 중 1개, 2개 또는 3개 모두를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하고:
(a) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2;
(c) 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3;
(d) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(e) 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(f) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용의 항-FAM19A5 항체는 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하고:
(a) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는
(c) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VH CDR 중 1개, 2개 또는 3개 모두를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하고:
(a) 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(b) 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(c) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VL CDR 중 1개, 2개 또는 3개 모두를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하고:
(a) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2;
(c) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3;
(d) 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(e) 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(f) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용의 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하고:
(a) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는
(c) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VH CDR 중 1개, 2개 또는 3개 모두를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하고:
(a) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(b) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(c) 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 VL CDR 중 1개, 2개 또는 3개 모두를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 FAM19A5에 특이적으로 결합하고:
(a) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1;
(b) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2;
(c) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3;
(d) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1;
(e) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2; 및/또는
(f) 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 상기 CDR 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개를 포함한다.
본 명세서에 기재된 VH 도메인 또는 이의 하나 이상의 CDR은 중쇄, 예를 들어 전장(full length) 중쇄를 형성하기 위한 불변 도메인에 연결될 수 있다. 유사하게, 본 명세서에 기재된 VL 도메인 또는 이의 하나 이상의 CDR은 경쇄, 예를 들어 전장 경쇄를 형성하기 위한 불변 도메인에 연결될 수 있다. 전장 중쇄 및 전장 경쇄는 조합하여 전장 항체를 생성한다.
따라서 특정 양태에서, 본 명세서는 항체 경쇄 및 중쇄, 예를 들어 별개의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 항체를 제공한다. 상기 경쇄와 관련하여, 특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 항체의 경쇄는 카파(kappa) 경쇄이다. 또 다른 특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 항체의 경쇄는 람다(lambda) 경쇄이다. 또 다른 특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 항체의 경쇄는 인간 카파 경쇄 또는 인간 람다 경쇄이다. 특정 양태에서, FAM19A5 폴리펩티드(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 본 명세서에 기재된 임의의 VL 또는 VL CDR 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하되, 상기 경쇄의 불변 영역은 인간 카파 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, FAM19A5 폴리펩티드(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 본 명세서에 기재된 VL 또는 VL CDR 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하되, 상기 경쇄의 불변 영역은 인간 람다 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 인간 불변 영역 서열의 비제한적인 예는 당업계에 기재되어 있다. 예를 들어 미국특허번호 5,693,780 및 위의 Kabat EA et al, (1991)를 참조할 것.
상기 중쇄와 관련하여 일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 항체의 중쇄는 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 또는 뮤(μ) 중쇄일 수 있다. 또 다른 특정 양태에서, 기재된 항체의 중쇄는 인간 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 또는 뮤(μ) 중쇄를 포함할 수 있다. 일 양태에서, FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 본 명세서에 기재된 VH 또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하되, 상기 중쇄의 불변 영역은 중쇄는 인간 감마(γ) 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양태에서, FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 본 명세서에 개시된 VH 또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하되, 상기 중쇄의 불변 영역은 본 명세서에 기재되어 있거나 당업계에 공지되어 있는 인간 중쇄의 아미노산을 포함한다. 인간 불변 영역 서열의 비제한적인 예는 당업계에 기재되어 있다. 예를 들어 미국특허번호 5,693,780 및 위의 Kabat EA et al., (1991)를 참조할 것.
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 본 명세서에 기재된 VH 또는 VH CDR 및 VL과 VL CDR을 포함하는 VL 도메인 및 VH 도메인을 포함하되, 상기 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역 글로불린 분자 또는 인간 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역 글로불린 분자의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 특정 양태에서, FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 본 명세서에 기재된 임의의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인 및 VH 도메인을 포함하되, 상기 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역 글로불린 분자 및 임의의 아형의 면역 글로불린 분자(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl 및 IgA2)의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 불변 영역은 아형(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4) 및 동종이인자형(예를 들어 Glm, G2m, G3m 및 nG4m) 및 이들의 변종을 포함하는 천연 인간 IgG의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어 Vidarsson G. et al. Front Immunol. 5: 520(2014년10월20일 온라인 공개) 및 Jefferis R. and Lefranc MP, mAbs 1: 4, 1-7(2009)를 참조할 것. 일부 양태에서, 상기 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 또는 이들의 변종의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Fc 효과기 기능, 예를 들어 보체-의존성 세포 독성(CDC) 및/또는 항체-의존성 세포성 식균 작용(ADCP)을 갖지 않는다. 효과기 기능은 Fc 영역에 의해 매개되며, 상기 Fc 영역의 CH2 도메인에서 힌지 영역에 가장 근접한 잔기는 선천성 면역계의 효과기 세포 상에서 Clq(보체) 및 IgG-Fc 수용체(FcγR)에 대해 크게 중첩되는 결합 부위를 포함하기 때문에 항체의 효과기 기능을 담당한다. 또한 IgG2 및 IgG4 항체는 IgG1 및 IgG3 항체보다 낮은 수준의 Fc 효과기 기능을 갖고 있다. 항체의 효과기 기능은 (1) Fc 영역이 결여된 항체 단편(예를 들어 Fab, F(ab')2, 단일쇄 Fv(scFv) 또는 모노머 VH 또는 VL 도메인으로 이루어진 sdAb와 같은)을 사용하고; (2) 예를 들어 당이 부착되어 있는 잔기를 결실 또는 변경함으로써, 당을 효소적으로 제거함으로써, 글리코실화 저해제의 존재하에 배양된 세포에서 항체를 생성함으로써, 또는 단백질을 글리코실화할 수 없는 세포(예를 들어 박테리아 숙주 세포, 예를 들어 미국특허공개 20120100140 참조)에서 항체를 발현함으로써 무당화 항체를 생성하고; (3) 효과기 기능이 감소된 IgG 아형의 Fc 영역을 사용하고(예를 들어 IgG2 및 IgG4 항체의 영역 또는 IgG2 및 IgG4 항체의 CH2 도메인을 포함하는 키메라 Fc 영역, 예를 들어 미국특허공개 20120100140 및 Lau C. et al. J. Immunol. 191:4769-4777 (2013) 참조); 및 (4) Fc 기능을 감소시키거나 없게 하는 돌연변이를 가진 Fc 영역을 생성시키는 것을 포함한 당업계에 공지된 서로 다른 접근법에 의해 감소 또는 회피될 수 있다. 예를 들어 미국특허공개 20120100140 및 그 안에 인용된 미국 및 PCT 출원 및 An et al, mAbs 1:6, 572-579(2009)를 참조할 것.
이에 따라 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 단일쇄 Fv(scFv) 또는 단량체 VH 또는 VL 도메인으로 이루어진 sdAb이다. 이러한 항체 단편은 당업계에 잘 알려져 있고 위에 기재되어 있다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 Fc 효과기 기능이 감소되거나 없는 Fc 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 불변 영역은 인간 IgG2 또는 IgG4의 Fc 영역의 아미노산 서열을 포함하고, 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 IgG2/IgG4 이소형을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 항-FAM19A5 항체는 IgG4 이소형의 IgG 항체의 CH2 도메인 및 IgG1 이소형의 IgG 항체의 CH3 도메인을 포함하는 키메라 Fc 영역, 또는 IgG2의 힌지 영역과 IgG4의 CH2 영역을 포함하는 키메라 Fc 영역, 또는 Fc 효과기 기능이 감소되거나 없는 돌연변이를 가진 Fc 영역을 포함한다. Fc 효과기 기능이 감소되거나 없는 Fc 영역은 당업계에 공지된 것들을 포함한다. 예를 들어 Lau C. et al, J. Immunol. 191: 4769-4777(2013); An et al, mAbs 1:6, 572-579(2009); 및 미국특허공개번호 20120100140 및 그 안에 인용된 미국특허 및 공개공보 및 PCT 공개공보를 참조할 것. 또한 Fc 효과기 기능이 감소되거나 없는 Fc 영역은 당업자라면 용이하게 만들 수 있다.
V. 핵산 분자
본 명세서에 기재된 또 다른 양태는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분 중 어느 하나를 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자에 관한 것이다. 상기 핵산은 전세포(whole cell), 세포 용해물 또는 일부 정제되거나 실질적으로 순수한 형태에 존재할 수 있다. 핵산은 다른 세포 성분 또는 다른 오염 물질, 예를 들어 다른 세포 핵산(예를 들어 다른 염색체 DNA, 예를 들어 자연에서 분리된 DNA에 연결된 염색체 DNA) 또는 단백질로부터 알칼리/SDS 처리, CsCl 밴딩(banding), 칼럼 크로마토그래피, 제한 효소, 아가로스 겔 전기영동 및 당업계에 잘 알려진 그 외의 기술을 포함한 표준 기술에 의해 정제될 때 "분리"되거나 "실질적으로 순수하게 된다". F. Ausubel, el al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York을 참조할 것. 본 명세서에 기재된 핵산은 예를 들어 DNA 또는 RNA일 수 있고 인트론 서열을 함유하거나 함유할 수 없다. 특정 양태에서, 상기 핵산은 cDNA 분자이다.
본 명세서에 기재된 핵산은 표준 분자 생물학 기술을 이용하여 얻을 수 있다. 하이브리도마에 의해 발현된 항체(예를 들어 아래에 추가 설명되어 있는 바와 같이 인간 면역 글로불린 유전자를 운반하는 유전자 도입 마우스로부터 제조된 하이브리도마)의 경우에 하이브리도마에 의해 만들어진 항체의 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 cDNA는 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 얻을 수 있다. 면역 글로불린 유전자 라이브러리부터 (예를 들어 파아지 디스플레이 기술을 사용하여) 얻은 항체의 경우에 상기 항체를 코딩하는 핵산을 라이브러리로부터 회수할 수 있다.
특정 핵산 분자는 본 개시 내용의 다양한 항-FAM19A5 항체의 VH 및 VL 서열을 코딩하는 것들이다. 이러한 항체의 VH 서열을 코딩하는 예시적인 DNA 서열들은 서열번호 43-46 및 177에 나타나 있다. 이러한 항체의 VL 서열을 코딩하는 예시적인 DNA 서열들은 서열번호 47-50 및 178에 나타나 있다.
표 6 가변 중쇄 폴리뉴클레오티드 서열
표 7 가변 경쇄 폴리뉴클레오티드 서열
본 명세서에 개시된 항-FAM19A5 항체를 제조하기 위한 방법은 상기 항체의 관련 중쇄 및 경쇄, 예를 들어 각각 서열번호 43 및 47, 서열번호 44 및 48, 서열번호 45 및 49, 서열번호 46 및 50, 서열번호 177 및 178을 신호 펩티드와 함께 상기 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포주에서 발현하는 것을 포함할 수 있다. 이들 뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주 세포는 본 명세서에 포함된다.
VH 및 VL 세그먼트를 코딩하는 DNA 단편이 수득되면, 이들 DNA 단편은 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작하여 예를 들어 가변 영역 유전자를 전장 항체 사슬 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 변환할 수 있다. 이들 조작에서 VL 또는 VH-코딩 DNA 단편은 항체 불변 영역 또는 가요성 링커와 같은 또 다른 단백질을 코딩하는 또 다른 DNA 단편에 작동적으로 연결된다. 이와 관련하여 사용된 용어 "작동적으로 연결"은 2개의 DNA 단편이 접합되어 상기 2개의 DNA 단편에 의해 코딩된 아미노산 서열이 프레임 내 남아 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
VH 영역을 코딩하는 분리된 DNA는 VH-코딩 DNA를 중쇄 불변 영역(힌지, CH1, CH2 및/또는 CH3)을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결함으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당 업계에 공지되어 있고(예를 들어 Kabat, EA, el al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참고) 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 얻을 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역, 예를 들어 IgG2 및/또는 IgG4 불변 영역일 수 있다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우에 VH-코딩 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결될 수 있다.
VL 영역을 코딩하는 분리된 DNA는 VL-코딩 DNA를 경쇄 불변 영역(CL)을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결함으로써 전장 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 인간 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있고(예를 들어 Kabat, EA, et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242) 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 얻을 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역 일 수 있다.
scFv 항체를 생성하기 위해서 상기 VH- 및 VL-코딩 DNA 단편은 가요성 링커, 예를 들어 아미노산 서열(Gly4-Ser)3을 코딩하는 또 다른 단편에 작동적으로 연결되어 상기 VH 및 VL 서열은 VL 및 VH 영역이 가요성 링커에 의해 접합된 인접 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있다(예를 들어 Bird et al, (1988) Science 242: 423-426; Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348: 552-554 참조).
일부 양태에서, 본 개시 내용은 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 다른 양태에서, 상기 벡터는 유전자 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 개시 내용에 적합한 벡터는 발현 벡터, 바이러스 벡터 및 플라스미드 벡터를 포함한다. 일 양태에서, 상기 벡터는 바이러스 벡터이다.
본 명세서에서 사용하는 발현 벡터는 삽입된 코딩 서열의 전사 및 번역에 필요한 요소를 포함하는 임의의 핵산 구조체를 지칭하거나, RNA 바이러스 벡터의 경우에는 적절한 숙주 세포로 도입시 복제와 번역에 필요한 요소를 지칭한다. 발현 벡터는 플라스미드, 파지미드, 바이러스 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
본 개시 내용의 발현 벡터는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 부분에 대한 코딩 서열은 발현 조절 서열에 작동 가능하게 연결된다. 본 명세서에서 사용하는 2개의 핵산 서열은 각 성분 핵산 서열이 그의 기능을 유지하도록 허용하는 방식으로 공유 결합될 때 작동 가능하게 연결된다. 코딩 서열 및 유전자 발현 조절 서열은 코딩 서열의 발현 또는 전사 및/또는 번역을 유전자 발현 조절 서열의 영향 또는 제어하에 있도록 공유 결합될 때 작동 가능하게 연결되어 있는 것이라고 한다. 5' 유전자 발현 서열에서 프로모터의 유도가 코딩 서열의 전사를 일으키고 2개의 DNA 서열 사이의 결합 특성이 (1) 프레임-이동(frame-shift) 돌연변이의 도입을 일으키지 않거나 (2) 코딩 서열의 전사를 지시하는 프로모터 영역의 능력을 방해하지 않거나 또는 (3) 단백질로 번역되는 상응하는 RNA 전사체의 능력을 방해하지 않는 경우에 2개의 DNA 서열이 작동 가능하게 연결되어 있는 것이라고 한다. 이에 따라 유전자 발현 서열이 코딩 핵산 서열의 전사에 영향을 미칠 수 있는 경우에 상기 유전자 발현 서열은 코딩 핵산 서열에 작동 가능하게 연결되어 생성된 전사체가 원하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분으로 번역된다.
바이러스 벡터는 다음과 같은 바이러스의 핵산 서열을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다: 레트로바이러스, 예를 들어 몰로니(Moloney) 쥐 백혈병 바이러스, 하비(Harvey) 쥐 육종 바이러스, 쥐 유방 종양 바이러스 및 라우스(Rous) 육종 바이러스; 렌티바이러스; 아데노바이러스; 아데노-연관 바이러스; SV40형 바이러스; 폴리오마바이러스; 앱스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스; 유두종 바이러스; 헤르페스 바이러스; 우두 바이러스; 소아마비 바이러스; 및 레트로바이러스와 같은 RNA 바이러스. 당업계에 잘 알려진 다른 벡터를 쉽게 사용할 수 있다. 특정 바이러스 벡터는 비-필수 유전자가 관심 유전자로 대체된 비-세포병성 진핵 바이러스를 기반으로 한다. 비-세포병성 바이러스에는 생활 주기가 게놈 바이러스 RNA를 DNA로 역전사한 후 이어서 숙주 세포 DNA로 프로바이러스 통합하는 것을 수반하는 레트로바이러스가 포함된다. 레트로바이러스는 인간 유전자 치료 시험을 위해 승인되었다. 가장 유용한 것은 복제-결함이 있는 레트로바이러스이다(즉, 원하는 단백질의 합성을 지시할 수 있지만 감염성 입자를 생성할 수 없음). 이러한 유 전적으로 변형된 레트로바이러스 발현 벡터는 생체내에서 유전자의 고효율 형질 도입에 있어서 일반적으로 유용하다. 복제-결함이 있는 레트로바이러스의 생산을 위한 표준 프로토콜(외생 유전 물질을 플라스미드로 혼입하는 단계, 플라스미드를 사용하여 패키지 세포주를 형질 주입시키는 단계, 패키지 세포주에 의해 재조합 레트로바이러스 생산하는 단계, 조직 배양 배지로부터 바이러스 입자를 수거하는 단계 및 바이러스 입자로 표적 세포를 감염시키는 단계 포함)은 Kriegler, M., Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, W.H Freeman Co., New York(1990) and Murry, E. T, Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Humana Press, Inc., Cliffton, N.J.(1991)에 제공되어 있다.
일 양태에서, 상기 바이러스는 이중 가닥 DNA 바이러스인 아데노-연관 바이러스이다. 아데노-연관 바이러스는 복제-결함이 있도록 조작될 수 있으며 광범위한 세포 유형 및 종을 감염시킬 수 있다. 또한 열 및 지질 용매 안정성; 조혈 세포를 포함한 다양한 계통의 세포에서 높은 형질 도입 빈도; 중복 감염 저해가 결여되어 여러 일련의 형질 도입이 가능하다는 장점이 있다. 보고에 따르면, 아데노-연관 바이러스는 부위-특이적 방식으로 인간 세포 DNA에 통합될 수 있어 삽입 돌연변이의 유발 가능성과 레트로바이러스 감염의 삽입된 유전자 발현 특성의 가변성을 최소화할 수 있다. 또한 야생형 아데노-연관 바이러스 감염은 선택적 압력이 없는 상태에서 100회가 넘는 계대 중에 조직 배양으로 추적되었으며, 이는 아데노-연관 바이러스 게놈 통합이 비교적 안정한 반응임을 의미한다. 아데노-연관 바이러스는 염색체외 방식으로 작용할 수도 있다.
다른 양태에서, 상기 벡터는 렌티바이러스로부터 유래된다. 특정 양태에서, 상기 벡터는 비-분열 세포를 감염시킬 수 있는 재조합 렌티바이러스의 벡터이다.
렌티바이러스 게놈과 프로바이러스 DNA는 일반적으로 레트로바이러스에서 발견되는 2개의 긴 말단 반복(LTR) 서열이 양옆에 있는 3개의 유전자인 gag, pol 및 env를 갖는다. gag 유전자는 내부 구조(매트릭스, 캡시드 및 뉴클레오캡시드) 단백질을 코딩하고; pol 유전자는 RNA-지향 DNA 중합효소(역전사효소), 프로테아제 및 인테그라아제를 코딩하고; env 유전자는 바이러스 외피 당단백질을 코딩한다. 5' 및 3' LTR은 비리온 RNA의 전사 및 폴리아데닐화를 촉진하는 역할을 한다. LTR은 바이러스 복제에 필요한 다른 모든 시스-작용(cis-acting) 서열을 포함한다. 렌티바이러스는 vif, vpr, tat, rev, vpu, nef 및 vpx(HIV-1, HIV-2 및/또는 SIV에서)를 포함한 추가 유전자를 갖고 있다.
상기 게놈(tRNA 프라이머 결합 부위)의 역전사 및 바이러스 RNA를 입자(Psi 부위)로 효율적으로 봉입하기 위해 필요한 서열이 5' LTR에 인접하여 있다. 봉입(또는 레트로바이러스 RNA를 감염성 비리온으로 패키징)에 필요한 서열이 바이러스 게놈으로부터 누락되어 있는 경우에 시스 결함(cis defect)은 게놈 RNA의 봉입을 막는다.
그러나 그 결과 얻어진 돌연변이체는 모든 비리온 단백질의 합성을 지시할 수 있는 상태로 남아 있다. 본 개시 내용은 패키징 기능을 보유하고 있는 2개 이상의 벡터, 즉 gag, pol 및 env 뿐만 아니라 rev 및 tat를 사용하여 적합한 숙주 세포를 형질 주입시키는 것을 포함하는, 비-분열 세포를 감염시킬 수 있는 재조합 렌티바이러스를 생산하는 방법을 제공한다. 아래에 개시되는 바와 같이, 기능성 tat 유전자가 결여된 벡터는 특정 용도에 바람직하다. 이에 따라, 예를 들어 제1 벡터는 바이러스 gag 및 바이러스 pol을 코딩하는 핵산을 제공할 수 있고 또 다른 벡터는 패키징 세포를 생산하기 위해 바이러스 env를 코딩하는 핵산을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 전달 벡터로서 동정된 이종 유전자를 제공하는 벡터를 패키징 세포에 도입하면 관심 외래 유전자를 운반하는 감염성 바이러스 입자를 방출하는 생산자 세포(producer cell)가 얻어진다.
위에 나타낸 벡터 및 외래 유전자의 구성에 따르면, 제2 벡터는 바이러스 외피(env) 유전자를 코딩하는 핵산을 제공할 수 있다. 상기 env 유전자는 레트로바이러스를 포함한 거의 모든 적합한 바이러스로부터 유래될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 env 단백질은 인간 및 다른 종의 세포의 형질 도입을 가능하게 하는 양쪽성 외피 단백질이다.
레트로바이러스-유래 env 유전자의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다: 몰로니 쥐 백혈병 바이러스(MoMuLV 또는 MMLV), 하비 쥐 육종 바이러스(HaMuSV 또는 HSV), 쥐 유방 종양 바이러스(MuMTV 또는 MMTV), 긴팔원숭이 백혈병 바이러스(GaLV 또는 GALV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV). 수포성 구내염 바이러스(VSV) 단백질 G(VSV G), 간염 바이러스 단백질 및 인플루엔자의 단백질과 같은 다른 env 유전자를 사용할 수도 있다.
바이러스 env 핵산 서열을 제공하는 벡터는 본 명세서의 다른 곳에 기재되어 있는 조절 서열과 작동 가능하게 연관된다.
특정 양태에서, 상기 벡터는 HIV 독성 유전자 env, vif, vpr, vpu 및 nef가 비-분열 세포를 형질 도입하는 벡터의 능력을 저하시키지 않고 결실된 렌티바이러스 벡터를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 벡터는 3' LTR의 U3 영역의 결실을 포함하는 렌티바이러스 벡터를 포함한다. U3 영역의 결실은 전체 결실 또는 부분 결실일 수 있다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 FVIII 뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 개시 내용의 렌티바이러스 벡터는 (a) gag, pol 또는 gag 및 pol 유전자를 포함하는 제1 뉴클레오티드 서열 및 (b) 이종 env 유전자를 포함하는 제2 뉴클레오티드 서열을 사용하여 형질 주입될 수 있고; 이때 상기 렌티바이러스 벡터는 기능성 tat 유전자가 결여되어 있다. 다른 양태에서, 상기 세포는 rev 유전자를 포함하는 제4 번째 뉴클레오티드 서열을 사용하여 추가로 형질 주입된다. 특정 양태에서, 상기 렌티바이러스 벡터는 vif, vpr, vpu, vpx 및 nef 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 기능성 유전자가 결여되어있다.
특정 양태에서, 렌티바이러스 벡터는 gag 단백질, Rev-반응 요소, 중앙 폴리퓨린 트랙(cPPT) 또는 이들의 임의의 조합을 코딩하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
렌티바이러스 벡터의 예는 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함되는 WO9931251, WO9712622, WO9817815, WO9817816 및 WO9818934에 개시되어 있다.
다른 벡터는 플라스미드 벡터를 포함한다. 플라스미드 벡터는 당업계에 광범위하게 기재되어 있으며 본 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989를 참조할 것. 지난 수 년 동안 플라스미드 벡터가 숙주 게놈 내부에서 복제할 수 없고 그 안에 통합할 수 없기 때문에 세포에 유전자를 생체내 전달하는데 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 그러나 숙주 세포와 상용성이 있는 프로모터를 가진 이들 플라스미드는 플라스미드 내에서 작동 가능하게 코딩된 유전자로부터 펩티드를 발현할 수 있다. 시장 공급업체로부터 입수 가능한 통상적으로 사용되는 몇몇 플라스미드는 pBR322, pLTCl8, pLTCl9, 다양한 pcDNA 플라스미드, pRC/CMV, 다양한 pCMV 플라스미드, pSV40 및 pBlueScript를 포함한다. 특이적 플라스미드의 추가 예는 pcDNA3.l, 카탈로그 번호 V79020; pcDNA3.l/hygro, 카탈로그 번호 V87020; pcDNA4/myc-His, 카탈로그 번호 V86320; 및 pBudCE4.l, 카탈로그 번호 V53220(모두 Invitrogen(Carlsbad, CA)사 제품)을 포함한다. 다른 플라스미드는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 추가로, 플라스미드는 특정 DNA 단편을 제거 및/또는 추가하는 표준 분자 생물학 기술을 이용하여 맞춤형으로 설계할 수 있다.
VI. 항체 생산
FAM19A5(예를 들어 인간 FAM19A5)에 면역 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편은 항체 합성을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 화학적 합성 또는 재조합 발현 기술에 의해 생산될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 달리 의미하지 않는 한 분자 생물학, 미생물학, 유전 분석, 재조합 DNA, 유기 화학, 생화학, PCR, 올리고뉴클레오티드 합성 및 변형, 핵산 혼성화 및 당업계의 관련 기술 분야의 종래 기술을 이용한다. 이들 기술은 예를 들어 본 명세서에 인용된 참고 문헌에 기재되어 있으며 문헌에서 완전하게 설명되어 있다. 예를 들어 Maniatis T et al., (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J et al., (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J et al., (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel FM et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons(1987 and annual updates); Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons(1987 and annual updates) Gait (ed.) (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein (ed.) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Birren B et al., (eds.) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press를 참고할 것.
특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 예를 들어 합성, DNA 서열의 유전공학을 통한 생성을 수반하는 임의의 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 항체(예를 들어 재조합 항체)이다. 특정 양태에서, 이러한 항체는 생체내 동물 또는 포유류(예를 들어 인간)의 항체 생식계 레퍼토리 내에 자연 존재하지 않는 서열(예를 들어 DNA 서열 또는 아미노산 서열)을 포함한다.
VII. 약제학적 조성물
본 명세서는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제(Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 원하는 정도의 순도를 가진 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 조성물을 제공한다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 포스페이트, 시트레이트 및 그 외 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜타놀; 및 m-크레졸과 같은); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 폴리머; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물들; EDTA와 같은 킬레이트화제; 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염형성 대이온; 금속 복합체(예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체에 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 2중 특이적 분자 또는 면역 복합체를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체에 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 유효량 및 경우에 따라 하나 이상의 추가 예방제 또는 치료제를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항체는 상기 약제학적 조성물에 포함된 유일한 활성 성분이다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 FAM19A5 활성을 감소시키고 녹내장과 같은 안구 질환, 장애 또는 증상을 치료하는데 유용할 수 있다.
비경구 제제에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 금속이온 봉쇄제 또는 킬레이트화제 및 그 외 다른 약제학적으로 허용되는 물질을 포함한다. 수성 비히클의 예들은 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장 덱스트로오스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로오스 및 락테이트 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유를 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항미생물제가 페놀 또는 크레졸, 수은함유물질, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함하는 다용량 용기에 패키지된 비경구 제제에 첨가될 수 있다. 등장화제는 염화나트륨 및 덱스트로오스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 황산수소나트륨을 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 염산염을 포함한다. 현탁 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 Polysorbate 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속이온의 봉쇄제 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 수혼화성 비히클용 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
본 개시 내용의 약제학적 조성물은 대상에 대한 임의의 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 눈의 테논낭하, 결막하, 맥락막상, 유리체내 및 유사 위치에 상기 조성물을 전달할 수 있는 임의의 경로를 통해 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 대상에 안구 투여를 통해 전달된다. 일부 양태에서, 안구 투여는 유리체내 투여를 포함한다. 본 명세서에서는 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여 또한 고려된다. 주사제는 종래의 형태로, 액체 용액이나 현탁액, 주사 전에 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로 제조되거나 또는 유화액으로서 제조될 수 있다. 주사제, 용액 및 유화액은 또한 하나 이상의 부형제를 함유한다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한 필요한 경우, 투여할 약제학적 조성물은 또한 소량의 습윤 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제와 같은 비독성 보조 물질 및 예를 들어 아세트산 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 제제를 함유할 수 있다.
항체의 비경구 투여용 제제는 주사용 즉석 멸균액, 피하주사용 정제를 포함하여 사용 직전에 용매와 바로 즉석 조합할 수 있는 동결건조 분말과 같은 멸균 건조 가용성 제품, 주사용 즉석 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 즉석 조합할 수 있는 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 유화액을 포함한다. 상기 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내 투여의 경우에 적합한 담체는 생리식염수 또는 인산 완충 식염수(PBS) 및 글루코오스, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 증점제와 가용화제를 함유한 용액을 포함한다.
항체를 포함하는 국소용 혼합물은 국소 및 전신 투여에 대해 기재된 대로 제조된다. 그 결과 얻은 혼합물은 용액, 현탁액, 유화액 등일 수 있으며, 크림, 겔, 연고, 유화액, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 폼, 에어로졸, 관주액(irrigation), 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제형으로서 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 예를 들어 흡입에 의한 국소용 에어로졸로서 제형화될 수 있다(예를 들어 염증성 질환, 특히 천식 치료에 유용한 스테로이드 전달용 에어로졸을 기재하고 있는 미국특허번호 4,044,126, 4,414,209 및 4,364,923 참조). 기도 투여용 이들 제형은 분무기용 에어로졸 또는 용액 형태이거나 흡입제용 미세 분말로서 단독 또는 락토오스와 같은 비활성 담체와 조합할 수 있다. 이러한 경우, 제형의 입자는 일 양태에서 50 마이크론 미만의 직경, 일 양태에서는 10 마이크론 미만의 직경을 갖는다.
본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 눈 안에 있는 것과 같은 피부와 점막에 국소 도포와 같이 국소용 또는 국부용으로 겔, 크림 및 로션 형태로 또한 눈에 적용 또는 수조내(intracisternal) 또는 척수내 적용을 위해 제제화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달용으로 그리고 눈이나 점막 투여용 또는 흡입 요법용으로도 고려된다. 상기 항체의 점비액(nasal solution)은 단독으로 다른 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다.
이온영동 및 전기영동 디바이스를 포함한 경피 패치는 당업자에게 잘 알려져 있으며 항체를 투여하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 이러한 패치는 미국특허번호 6,267,983, 6,261,595, 6,256,533, 6,167,301, 6,024,975, 6,010715, 5,985,317, 5,983,134, 5,948,433 및 5,860,957에 개시되어 있다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 약제학적 조성물은 용액, 유화액 및 그외 다른 혼합물로서 투여용으로 재구성할 수 있는 동결건조 분말이다. 상기 동결건조 분말은 또한 고체 또는 겔로서 재구성 및 제형화될 수 있다. 상기 동결건조 분말은 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 적합한 용매에 용해시켜 제조된다. 일부 양태에서, 상기 동결건조 분말은 멸균성이다. 상기 용매는 상기 분말 또는 상기 분말로부터 제조된 재구성 용액의 안정성 또는 그 외 다른 약리학적 성분을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용 가능한 부형제는 덱스트로오스, 소르비톨, 프룩토오스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코오스, 수크로오스 또는 그 외 다른 적합한 제제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 용매는 또한 시트레이트, 인산 나트륨 또는 인산 칼륨과 같은 완충제 또는 일 양태에서 약 중성 pH의 다른 이러한 완충제를 함유할 수 있다. 이어서 상기 용액을 멸균 여과한 후 당업자에게 공지된 표준 조건에서 동결건조하여 원하는 제형을 제공한다. 일 양태에서, 상기 얻어진 용액은 동결건조용 바이알에 배분될 수 있다. 각각의 바이알은 상기 화합물의 단일 투여량 또는 다수의 투여량을 함유할 수 있다. 상기 동결건조된 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은 적절한 조건에서 보관될 수 있다.
이러한 동결건조된 분말을 주사용수에 의해 재구성하여 비경구 투여용으로 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해서 상기 동결건조된 분말을 멸균수 또는 다른 적합한 담체에 첨가한다. 그 정확한 양은 선택한 화합물에 따라 다르다. 이러한 양은 경험적으로 결정할 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합부분, 2중 특이적 분자 또는 면역 복합체 및 본 명세서에 제공된 다른 조성물들은 또한 치료할 대상의 특정 조직, 수용체 또는 다른 신체 영역을 표적으로 하도록 제형화될 수도 있다. 이러한 표적화 방법이 다수 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 명세서에서 이러한 표적화 방법은 모두 본 조성물에 사용하는 것이 고려된다. 표적화 방법의 비제한적 예에 대해서는 예를 들어 미국특허번호 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 제6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 및 5,709,874를 참조할 것. 특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 벡터 또는 이의 항원-결합 부분은 녹내장을 치료하고/또는 녹내장 관련 염증을 감소, 개선 또는 저해하기 위해 사용될 수 있다.
생체내 투여를 위해 사용되는 조성물은 멸균성일 수 있다. 이는 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 이루어진다.
VIII. 키트
본 명세서는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 양태에서, 본 명세서는 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 같은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 성분들 중 하나 이상이 채워진 하나 이상의 용기 및 경우에 따라 사용 설명서를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 상기 키트는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 본 명세서에 기재된 것들과 같은 임의의 예방제 또는 치료제를 함유한다.
실시예
실시예 1
당뇨병성 망막병증의 마우스 모델에서 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여 후 망막 전위차 평가
당뇨병성 망막병증에 대한 항-FAM19A5 항체 치료의 효과 평가를 시작하기 위해서 제2형 당뇨병성 db/db 마우스(B6.BKS(D)-Leprdb/j)(25주령)를 사용하였다. 간단히, 마우스를 1주일간 안정화시킨 다음, 인간 IgG 대조군 항체 또는 항-FAM19A5 항체(1-65 또는 3-2 클론)를 마우스에 마이크로펌프 시스템을 사용하여 유리체내 투여하였다(2주마다 4 μg/눈으로 총 7회 투여량). 정상(즉, 당뇨병이 없는 야생형) 마우스를 대조군으로 사용하였다. 다음, 망막 전위 검사(ERG)를 이용하여 망막 전위를 평가하였다.
ERG는 광수용체(간상체 및 추상체), 내부 망막 세포(양극성 및 무축삭 세포) 및 신경절 세포를 포함한 망막의 다양한 세포에 의해 발생되는 전기적 활성(즉, 망막 전위)을 측정하는 진단 검사이다. 일반적으로 밝은 자극 섬광시 건강한 눈의 ERG는 초기 음 편향("A-파")과 이후 "진동소파전위"(OP)로 알려진 고주파수 진동이 중첩된 기울기가 점차 더 커지고 더 빠른 피크를 가진 B-파로 구성된 복잡한 파형을 나타낼 것이다. 상기 A-파는 간상체의 집단 반응에 의해 좌우되고 상기 암순응(scotopic) B-파는 간상체 양극성 신경세포의 반응에 의해 좌우된다. 상기 OP는 양극성, 무축삭 및 신경절 세포가 상호 작용하는 내망상층 내에서 발생한다. Wilsey et al., Curr Opin Ophthalmol 27(2): 118-124 (2016)를 참조할 것. 이들 값을 평가함으로써 망막 내에서 발견되는 다양한 세포의 건강상태를 평가할 수 있다.
ERG를 이용하여 망막 전위를 평가하기 위해서 2.5% 페닐에프린 염산염의 국소 처리에 의해 서로 다른 처리군의 동물들의 눈의 동공을 확장시켰다. 다음, 동물들을 제모하고 마취(케타민(80 mg/kg) 및 자일라진(16 mg/kg) 투여 후 0.5% 파라카인 사용)하고 피부, 꼬리 및 각막에 전극을 부착하였다. 백색광의 단일 섬광(0.9 log cd sec/m2)으로 망막을 자극하였다. 다른 동물의 눈 내부의 전기적 활성(즉, "망막 전위차")을 평가하기 위해서 A-파(A-파의 골(trough)에서 기준선까지), B 파(A-파의 골에서 B-파의 피크까지), 진동소파전위(OP)(B-파의 상행각(ascending limb)에서 관찰되는 작은 진동의 진폭과 시간) 진폭값을 측정하였다.
도 1a-1c에 나타낸 바와 같이, 상기 항-FAM19A5 항체(클론 1-65 또는 3-2)를 투여 받은 마우스는 대조군 IgG 항체를 투여 받은 마우스에 비해 개선된 A-파, B-파 및 진동소파전위를 가졌다. 이로부터 항-FAM19A5 항체를 투여 받은 동물이 정상적인 망막 기능을 회복했음을 알 수 있었다.
실시예 2
당뇨병성 망막병증의 마우스 모델에서 항-FAM19A5 항체 처리 후 형태학적 변화의 평가
항-FAM19A5 항체 처리가 망막의 형태학적 변화를 초래하였는지 여부를 평가하기 위해서 실시예 1의 제2형 당뇨병 db/db 마우스를 희생시키고 동물로부터 양쪽 눈을 적출하였다.
적출 후, 각 동물의 하나의 눈을 하루 동안 10% 중성 포르말린에 고정하였다. 그 후, 각막, 수정체와 공막을 제거하고 남은 안구 조직을 진탕하면서 1시간 동안 증류수로 5회 세척하였다. 마지막 세척 후 증류수를 제거하고 안구 조직을 37℃의 0.1 M Tris 완충액에 녹인 3% 트립신에서 2시간 동안 배양하였다. 다음으로, 망막 혈관을 나머지 망막 조직으로부터 분리하고 과요오드산-쉬프(PAS)로 염색하기 위해 슬라이드에 부착하여 초기 당뇨병성 망막병증의 특징적인 표지자(예를 들어 혈관 주위 세포 손실 및 무세포성 모세혈관 형성)에 대한 망막 미세혈관을 평가하였다.
동물 각각의 나머지 눈을 4% 글루타르알데히드에 미리 고정시킨 다음, 10% 포르말린에 3일 동안 고정시켰다. 다음, 눈을 일회용 카세트에 넣고 파라핀 블록에 포매하였다. 다음, 동결한 조직을 박편화하고 추가 분석을 위해 슬라이드에 올려놓았다. 혈관 울혈, 혈관 표지자(CD31 및 VEGF), 망막 세포 보호 효과를 분석하기 위해서 H&E, TUNEL 분석 및 IHC 분석을 수행하였다.
도 2A는 서로 다른 처리군에 속하는 동물들의 대표적인 망막 영역의 현미경 사진(100× 배율)을 제공하고 있다. 항-FAM19A5 항체(클론 1-65 또는 3-2)를 투여 받은 마우스에서 검출된 내피 세포 대 혈관 주위 세포의 비(E/P 비율)와 무세포성 모세혈관의 개수와 길이는 모두 정상적인 건강한 동물과 유사하였다. 도 2b-2d를 참조할 것. 대조적으로, 인간 IgG 대조군 항체로 처리한 마우스는 훨씬 더 높은 E/P 비율을 가졌으며, 이는 혈관 주위 세포의 손실을 시사한다. 도 2b를 참조할 것. 인간 IgG 대조군 마우스는 또한 더 많은 수의 무세포성 모세혈관 형성을 가졌고(도 2c) 무세포성 모세혈관은 훨씬 더 길었다(도 2d). 이 결과는 항-FAM19A5 항체가 당뇨병성 망막병증 모델에서 세포 주위 세포 손실을 방지하고 망막 미세혈관을 무세포성 모세혈관 형성으로부터 보호할 수 있음을 시사한다.
또한 도 3에 나타낸 바와 같이, 항-FAM19A5 항체로 처리한 마우스(하단 2개의 패널)는 또한 인간 IgG 대조군 항체를 투여 받은 마우스(우측 상단 패널)에 비해 망막의 신경 섬유층에서 혈관 울혈이 훨씬 감소하였다. TUNEL 분석은 항-FAM19A5 항체로 처리한 마우스의 망막의 신경 섬유층과 내핵층 모두 인간 IgG 대조군 항체로 처리한 마우스의 망막의 상응하는 층들에 비해 세포사멸이 진행된 세포가 적다는 것을 입증하였다. 도 4를 참조할 것. 이는 항-FAM19A5 항체가 당뇨병에 의해 야기된 손상으로부터 망막 세포를 보호할 수 있음을 시사한다.
마지막으로, 도 5에 나타낸 바와 같이, 인간 IgG 대조군 항체로 처리한 마우스의 신경 섬유층은 광범위한 CD31 및 VEGF 염색을 보였으며, 이는 당뇨병성 망막병증의 더 진전된 단계의 특징인 혈관신생을 의미한다. 대조적으로, 항-FAM19A5 항체(클론 1-65 또는 3-2)로 처리한 마우스는 CD31 및 VEGF 염색이 훨씬 감소하였다. 이 결과는 항-FAM19A5 항체가 당뇨병성 망막병증 모델에서 혈관신생을 효과적으로 차단할 수 있음을 시사한다.
종합적으로, 상기 데이터는 항-FAM19A5 항체가 당뇨병성 망막병증과 같은 망막병증과 관련된 기저 병태 대부분을 개선하여 상기 질환을 치료할 수 있음을 입증하였다.
실시예 3
노화-관련 황반변성 마우스 모델에서 맥락막 혈관신생에 대한 항-FAM19A5 항체의 효과 평가
노화-관련 황반변성에 대한 항-FAM19A5 항체 치료의 효과를 평가하기 위해서 마우스 유도 맥락막 혈관신생(CNV) 모델을 사용하였다. 보다 구체적으로 CNV 모델은 인간의 습성 노화-관련 황반변성의 동물 모델이다. 간단히, C57BL/6 마우스를 1주 동안 안정화시킨 후, 동물의 눈의 동공을 확장시켰다(2.5% 페닐에프린 염산염의 국소 처리에 의해). 다음, 동물을 2% Fluorescein(Sigma)으로 복강내 처리하여 혈관을 염색하였다. Fluorescein 주사한 후 약 3-5분에 마우스를 마취시키고 레이저(240 mW, 70 ms 지속시간)에 의한 Phoenix 녹색 레이저 광응고술을 이용하여 시신경의 4개 영역에 습성 AMD 유사 병변을 유도하였다. 도 6을 참조할 것. 그 후, CNV 유도 당일(즉, 0일) 및 CNV 유도 후 3일 및 7일 째에 인간 IgG 대조군 항체나 항-FAM19A5 항체를 마우스(4 μg/눈)에 유리체내 투여하였다. CNV 유도 후 13일 째에 형광 안저 혈관 조영술(FFA) 및 이미지 J 프로그램을 이용하여 맥락막 혈관신생의 정도를 측정하여 보정된 총 형광(CTF = 적분 밀도-(선택한 병변의 면적 × 배경 판독의 평균 형광) 값을 계산하였다. 또한 이미지 유도 광학 간섭 단층 촬영(OCT) 장비를 사용하여 망막 단층 촬영을 수행하여 신생혈관 병변의 정도를 측정하였다. 이미지 J 프로그램을 이용하여 신생혈관 병변을 정량화하였다.
도 7a에 나타낸 바와 같이. CNV 유도 직후 및 항체 처리 전(0일, 좌측 열), 레이저에 노출된 4개의 영역(화살표로 표시)에서 관찰된 형광 세기는 2개의 처리군 모두에서 유사하였다. 그러나 CNV 유도 후 13일 째에 항-FAM19A5 항체로 처리한 마우스는 인간 IgG 대조군 항체로 처리한 마우스에 비해 통계적으로 더 낮은 CTF 값을 가졌다. 도 7b를 참조할 것. 이 효과는 이미지 유도 광 간섭 단층 촬영(OCT)(도 8a-8c 참조) 및 H&E 염색(도 10b 참조) 모두에 의해 확인되었다. 이들 결과는 항-FAM19A5 항체가 레이저에 의해 야기된 맥락막 혈관신생을 저해 및/또는 감소시킬 수 있음을 입증하였다.
실시예 4
노화-관련 황반변성의 마우스 모델에서 항-FAM19A5 항체의 생체내 투여 후 망막 전위차의 평가
노화-관련 황반변성에 대한 항-FAM19A5 항체 치료의 효과를 추가로 평가하기 위해서 망막 전위 조영술(ERG)을 이용하여 실시예 3의 마우스에서 망막 전위를 평가하였다. 간단히, 2.5% 페닐에프린 염산염의 국소 처리에 의해 다른 처리군의 동물의 눈의 동공을 확장시켰다. 다음, 동물을 마취시키고 피부, 꼬리 및 각막에 전극을 부착하였다. 백색광의 단일 섬광(0.9 log cd sec/m2)으로 망막을 자극하였다. 다른 동물의 눈 내부의 전기적 활성(즉, "망막 전위차")을 평가하기 위해서 B-파값을 실시예 1에서 앞서 기재한 바와 같이 측정하였다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 상기 항-FAM19A5 항체로 처리한 CNV-유도 마우스는 인간 IgG 항체 군의 마우스에 비해 개선된 B-파 망막 전위를 가졌다. 이 결과는 CNV-유도 마우스에 항-FAM19A5 항체 투여는 정상적인 망막 기능을 회복시켰음을 시사한다.
실시예 5
노화-관련 황반변성의 마우스 모델에서 항-FAM19A5 항체 처리 후 형태학적 변화의 평가
다음, 항-FAM19A5 항체 투여가 망막 내 형태학적 변화를 초래하였는지 여부를 평가하기 위해서 실시예 3 및 4의 CNV-유도 마우스를 희생시키고 동물로부터 양쪽 눈을 적출하였다. 다음, 눈을 48시간 동안 10% 중성 포르말린에 고정하였다. 그 후, 고정시킨 눈을 파라핀 블록에 포매하고 H&E 및 IHC 분석을 수행하였다. H&E를 이용하여 실시예 3에 나타낸 맥락막 혈관신생에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과를 확인하였다. 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)의 발현에 대해 IHC를 이용하여 염색하였다. PDGF는 망막 신경세포로부터 분비되는 것으로 알려져 있으며 성상세포의 형성과 맥락막 혈관신생에 중요한 역할을 한다.
도 10a 및 10b에 나타낸 바와 같이, 항-FAM19A5 항체로 처리한 CNV-유도 마우스에서는 인간 IgG-처리군에 비해 맥락막 혈관신생이 CNV 유도 후 13일까지 크기가 유의적으로 감소하였다. 이 결과를 통해 초기 데이터(실시예 3 참조)가 맥락막 혈관신생에 대한 항-FAM19A5의 저해 효과를 입증하는 것임을 확인하였다. 그리고 도 11에 나타낸 바와 같이 항-FAM19A5 항체로 처리한 CNV-유도 마우스는 IgG-처리군에 비해 망막의 신경 섬유층과 신경절 세포층 모두에서 PDGF 염색이 현저히 적었다.
실시예 6
드루젠 생성에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과 평가
상술한 바와 같이, 드루젠은 눈의 브루크 막과 망막 색소 상피(RPE) 사이에 쌓인 세포외 물질(주로 단백질 및 지질)의 작은 황색 또는 백색 축적물이다. 항-FAM19A5 항체의 투여가 드루젠 형성을 저해할 수 있는지 평가하기 위해서 웅성 APP/PS-1/tau 유전자 도입 치매 마우스(C57BL/6; 4개월령)를 사용하였다. 간단히, 항-FAM19A5 항체를 마우스에 총 8주 동안 일주일에 2회 0.7 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 연령이 일치하는 미처리 미투여 야생형 C57BL/6 및 APP/PS-1/tau 유전자 도입 마우스를 대조군으로 사용하였다. 초기 항체 투여 후 8주째에 동물을 희생시키고 동물로부터 눈을 적출하였다. 수확 후 눈을 4℃에서 24시간 동안 4% 파라포름알데히드(PFA)에 고정되었다. 그 후, 눈을 OCT 컴파운드(Lot no. 686794, Sigma, USA)와 함께 플라스틱 몰드에 넣고 동결시켰다. 다음, 동결 된 눈 조직을 -20℃의 마이크로톰(Cryostats CM1860, Leica, Germany)을 사용하여 박편화(25 μm 두께)하였다. 박편화된 조직 절편을 슬라이드 위에 올려 올리고머성 Aβ 및 Alexa 647 팔로이딘으로 염색하여 드루젠 형성을 관찰하였다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 미처리 APP/PS-1/tau 유전자 도입 마우스에서 올리고머성 Aβ는 시각 색소 세포의 주변 내에서 강하게 발현되는 반면, 드루젠(양성 팔로이딘 염색에 의해 입증됨)은 망막 조직, 추상 세포 및 신경절 세포층의 주변 내에서 강하게 발현되었다. 이와 달리, 항-FAM19A5 항체로 처리한 APP/PS-1/tau 유전자 도입 마우스에서는 미투여 야생형 C57BL/6 대조군 마우스와 유사하게 무시할만한 올리고머성 Aβ 및 드루젠 염색이 있었다.
위의 결과를 통해 항-FAM19A5 항체가 주변 조직을 포함하여 망막 내에서 올리고머성 Aβ 및 드루젠 형성을 저해할 수 있음을 확인하였다.
종합적으로 위의 데이터는 항-FAM19A5 항체가 노화-관련 황반변성과 같은 황반변성과 관련된 기저 병태 대부분을 개선하여 상기 질환을 치료할 수 있음을 입증하였다.
실시예 7
정맥 투여 후 당뇨병성 망막병증에 대한 항-FAM19A5 항체의 저해 효과 평가
정맥내 투여 후 당뇨병성 망막병증에 대한 항-FAM19A5 항체의 치료 효과를 평가하기 위해서 제2형 당뇨병 db/db 마우스(예를 들어 실시예 1에 기재된 마우스)를 사용하였다. 간단히, 동물을 안정화시킨 후 다음 중 하나로 처리하였다: (i) 인간 IgG 항체, (ii) 애플리버셉트(EYLEA®, Regeneron Pharmaceuticals) 또는 (iii) 항-FAM19A5 항체(클론 1-30). 인간 IgG 항체와 애플리버셉트를 각각 음성 및 양성 대조군으로 사용하였다. 미투여군(즉, 당뇨병성 망막병증이 없는 동물)를 추가 대조군으로 사용하였다. 서로 다른 치료 처방을 마이크로펌프 시스템을 사용하여 마우스의 유리체강에 유리체내 투여하거나(2주마다 2 μL/눈의 투여량으로 총 7회) 또는 꼬리 정맥 주사를 통해 정맥내 투여하였다(2주마다 100 μL의 투여량으로 총 7회). 처리군을 아래 표 8에 기재하였다.
표 8 처리군
예를 들어 혈청 내 혈당 농도 및/또는 체중을 측정함으로써 동물의 전반적인 건강상태를 주기적으로 모니터링하였다. 마지막 투여 후, 마우스를 안락사시키고 동물로부터 양쪽 눈을 적출하였다. 적출 후, 눈을 OCT 블록 위에 준비한 다음, 실시예 2에 기재되고 아래에서 더욱 자세히 설명하는 바와 같이 트립신 분해 분석, 헤마톡실린-에오신 염색(H&E 염색), TUNEL 분석 및 면역 형광 염색을 위해 고정시켰다. 트립신 분해 분석을 수행하여 미세혈관을 혈관 주위 세포 손실 및 무세포성 모세혈관 형성(즉, 초기 당뇨병성 망막병증의 표지자)에 대해 평가하였다. H&E 염색, TUNEL 분석, 면역 형광 염색을 수행하여 혈관 울혈, 혈관 표지자(CD31 및 VEGF), 망막 세포 보호 효과를 분석하였다.
H&E 분석
동결 조직을 박편화하고 슬라이드에 올린 후(실시예 2 참조), 슬라이드를 실온에서 약 1시간 동안 건조시켰다. 다음, 슬라이드를 헤마톡실린으로 3-5분 동안 염색하고 Hcl 용액으로 30초 동안 세척하였다. 다음, 슬라이드를 에오신 용액에 1분 동안 담근 후 다시 Hcl 용액으로 세척하였다. 다음으로, 슬라이드를 80% 내지 100% 에탄올로 3분 동안 세척하고 카르복실렌 및 자일렌과 각각 5분 동안 반응시켰다. 염색된 슬라이드는 현미경(NanoZoomer 2.0 RS, Hamamatsu)을 사용하여 관찰하였다.
TUNEL 분석
동결 조직 절편이 장착된 슬라이드(실시예 2 참조)를 실온에서 약 1시간 동안 건조시켰다. 일단 건조되면 슬라이드를 1% 파라포름알데히드에 10분 동안 담근 다음 PBS로 5분 동안 2회 세척하였다. 다음, 슬라이드를 평형 완충액에 10분 동안 침지하였다. 다음, 가습 챔버에서 조직 샘플을 TdT 효소로 37℃에서 2시간 동안 처리하였다. 다음, 슬라이드를 PBS로 2분 동안 4회 세척하였다. 염색한 슬라이드를 실온에서 완전히 건조시켰다. 건조되면 조직 샘플을 DAPI로 염색하고 형광 현미경(LEICA DM 2500)으로 관찰하였다.
면역 형광 분석
동결 조직 절편이 장착된 슬라이드(실시예 2 참조)를 실온에서 약 1시간 동안 건조하였다. 일단 건조되면 조직 샘플을 PBS에 녹인 5%(v/v) Triton X-100 용액으로 처리하고 PBS로 5분 동안 3회 세척하였다. 다음으로, 조직을 정상 당나귀 혈청과 3%(v/v) BSA, 0.5% Triton X-100 용액으로 1시간 동안 블로킹하였다. 그 후, 조직을 4℃에서 밤새 항-VEGF 및/또는 항-CD31 1차 항체(PBS에서 3%(v/v) BSA 및 0.5% 트리톤 X-100 용액으로 1:300 희석)로 염색하였다. 다음날, 샘플을 PBS로 5분 동안 3회 세척하였다. 다음, 조직 샘플을 2차 항체(Alexa Fluor 555 Donkey 항-Rabbit IgG, PBS에서 3%(v/v) BSA 및 0.5% 트리톤 X-100 용액으로 1:500 희석)와 함께 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 샘플을 PBS로 5분 동안 3회 세척하고 DAPI로 염색하고 형광 현미경(LEICA DM 2500)으로 관찰하였다.
결과
표 9(아래) 및 도 13a와 13c에 나타낸 바와 같이(실시예 2에 제공된 데이터와 일치), 항-FAM19A5 항체로 처리한 동물(정맥내 및 유리체내 투여군 모두)의 E/P 비(즉, 내피 세포 대 혈관 주위 세포의 비)는 항-인간 IgG 단독으로 처리한 동물("음성 대조군")에 비해 낮다. 항-FAM19A5 투여는 양성 대조군(즉, 애플리버셉트로 처리한 동물)과 비교했을 때에도 E/P 비에 더 큰 영향을 갖는 것으로 나타났으며 미투여(즉, 건강한) 동물에서 관찰된 비와 유사하였다. 유리체내 투여에서 가장 큰 효과가 관찰되었지만 정맥 투여에서도 주목할만한 치료 효과가 관찰되었다. 동물의 눈에서 무세포성 모세혈관의 수를 측정했을 때 유사한 결과가 관찰되었다(표 9 및 도 13b 참조).
표 9 조직학적 분석
투여 경로는 또한 혈관 울혈을 감소시키고 당뇨병으로 인한 손상으로부터 망막 세포를 보호하는 항-FAM19A5 항체의 능력에 상당한 영향을 갖지 않는 것으로 보였다(도 14 참조). 그리고 도 15에 나타낸 바와 같이 TUNEL 분석은 항-FAM19A5 항체를 정맥내 처리한 마우스의 망막 신경 섬유층과 내핵층 모두가 인간 IgG 대조군 항체로 처리한 마우스의 망막에 있는 해당 층에 비해 세포사멸이 진행된 세포가 적다는 것을 보여주었다. 상기 효과는 항-FAM19A5 항체를 유리체내 처리한 동물과 비슷했다(도 14 및 15 참조, IVT 대 IV군). CD31 및 VEGF(신생혈관 형성에 대한 표지자)의 발현을 평가했을 때도 유사한 결과가 관찰되었다. 항-FAM19A5 항체를 유리체내 또는 정맥내 처리한 두 동물 모두에서 대조군 동물(즉, 인간 IgG 대조군 항체 단독으로 처리한 동물)에 비해 CD31 및 VEGF 발현이 훨씬 감소하였다(도 16a 및 16b 참조).
종합적으로, 위의 데이터는 실시예 2의 결과(즉, 유리체내 투여에 의한)를 확인하였고, 또한 항-FAM19A5 항체가 정맥내 및 유리체내 투여 후 당뇨병성 망막병증에 대한 치료 효과를 가질 수 있음을 입증하였다.
개요 및 요약 부분은 아니지만 상세한 설명 부분은 청구범위를 해석하기 위해 사용되는 것으로 이해해야 할 것이다. 개요 및 요약 부분은 발명자(들)에 의해 고려되는 본 개시 내용의 예시적인 양태들의 하나 이상을 나타내지만 모든 예시적인 양태들을 나타내는 것은 아니므로, 본 개시 내용과 첨부된 청구범위를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 개시 내용은 특정 기능 및 이들의 관계의 구현을 설명하는 기능적 구성요소를 통해 위에서 설명하였다. 이들 기능적 구성요소의 경계는 설명의 편의를 위해 본 명세서에서는 임의로 정의하였다. 상기 특정 기능과 이들의 관계가 적절하게 수행되는 한 대체 경계를 정의할 수 있다.
특정 양태의 상술한 설명은 타인이 당업계 기술 내 지식을 응용함으로써 본 개시 내용의 일반적인 개념을 벗어나지 않는 범위에서 과도한 실험없이 다양한 응용을 위해 이러한 특정 양태들을 용이하게 변형 및/또는 조정할 수 있도록 본 개시 내용의 일반적인 속성을 완전히 드러내는 것일 것이다. 따라서 이러한 조정 및 변형은 본 명세서에 제시된 교시 및 지침에 입각하여 개시된 양태들의 균등물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서의 문구 또는 용어는 본 명세서의 용어 또는 문구가 본 발명의 교시 및 지침에 비추어 당업자에 의해 해석될 수 있도록 제한이 아닌 설명하려는 목적이라는 것을 이해해야 한다.
본 개시 내용의 폭과 범위는 상술한 예시적인 양태들 중 어느 것에 의해서도 제한되어서는 안 되며, 후술하는 청구범위 및 그의 등가물에 따라서만 정의되어야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허출원, 인터넷 사이트 및 수탁번호/데이터베이스 서열(폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열 2개 모두 포함)은 마치 각각의 개별 간행물, 특허, 특허출원, 인터넷 사이트 또는 수탁번호/데이터베이스 서열이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로서 포함되는 것으로 표시된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> NEURACLE SCIENCE CO., LTD.
<120> USE OF ANTI-FAM19A5 ANTIBODIES
<130> 3763.012PC01/C-K/DKC
<150> US 62/746,194
<151> 2018-10-16
<160> 301
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 132
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 1
Met Ala Pro Ser Pro Arg Thr Gly Ser Arg Gln Asp Ala Thr Ala Leu
1 5 10 15
Pro Ser Met Ser Ser Thr Phe Trp Ala Phe Met Ile Leu Ala Ser Leu
20 25 30
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130
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<211> 125
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 2
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1 5 10 15
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20 25 30
Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser
35 40 45
Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr Thr Thr Val Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 3
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1 5 10 15
Trp Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu
20 25 30
Ile Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys
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Thr Thr Thr Val Ser
50
<210> 4
<211> 1501
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 4
ggcggcggag gatggcgcgc gcggggcccg cacgtggagg ccggcgcggg ggcgcgggca 60
gggccggctg ctgagacgcg ctgctgcccc ccgcgcgggc gccgcggctt caatggcgcc 120
atcgcccagg accggcagcc ggcaagatgc gaccgccctg cccagcatgt cctcaacttt 180
ctgggcgttc atgatcctgg ccagcctgct catcgcctac tgcagtcagc tggccgccgg 240
cacctgtgag attgtgacct tggaccggga cagcagccag cctcggagga cgatcgcccg 300
gcagaccgcc cgctgtgcgt gtagaaaggg gcagatcgcc ggcaccacga gagcccggcc 360
cgcctgtgtg gacgcaagaa tcatcaagac caagcagtgg tgtgacatgc ttccgtgtct 420
ggagggggaa ggctgcgact tgttaatcaa ccggtcaggc tggacgtgca cgcagcccgg 480
cgggaggata aagaccacca cggtctcctg acaaacacag cccctgaggg ggccccggga 540
gtggccttgg ctccctggag agcccacgtc tcagccacag ttctccactc gcctcggact 600
tcacccgttc tctgccgccc gcccactccg tttccctgtg gtccgtgaag gacggcctca 660
ggccttggca tcctgagctt cggtctgtcc agccgacccg aggaggccgg actcagacac 720
ataggcgggg ggcggcacct ggcatcagca atacgcagtc tgtgggagcc cggccgcgcc 780
cagcccccgc cgaccgtggc gttggccctg ctgtcctcag aggaggagga ggaggaggca 840
gctccggcag ccacagaagg ctgcagccca gcccgcctga gacacgacgc ctgccccagg 900
ggactgtcag gcacagaagc ggcctcctcc cgtgccccag actgtccgaa ttgcttttat 960
tttcttatac tttcagtata ctccatagac caaagagcaa aatctatctg aacctggacg 1020
caccctcact gtcagggtcc ctggggtcgc ttgtgcgggc gggagggcaa tggtggcaga 1080
gacatgctgg tggccccggc ggagcggaga gggcggccgt ggtggaggcc tccaccccag 1140
gagcaccccg cacaccctcg gaggacgggc ttcggctgcg cggaggccgt ggcacacctg 1200
cgggaggcag cgacggcccc cacgcagacg ccgggaacgc aggccgcttt attcctctgt 1260
acttagatca acttgaccgt actaaaatcc ctttctgttt taaccagtta aacatgcctc 1320
ttctacagct ccatttttga tagttggata atccagtatc tgccaagagc atgttgggtc 1380
tcccgtgact gctgcctcat cgatacccca tttagctcca gaaagcaaag aaaactcgag 1440
taacacttgt ttgaaagaga tcattaaatg tattttgcaa agcccaaaaa aaaaaaaaaa 1500
a 1501
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<220>
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<400> 5
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1 5 10
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epitope F2
<400> 6
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epitope F3
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Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
1 5 10 15
Ala Arg Pro Ala
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
1 5 10 15
Cys Asp Met Leu
20
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<213> Artificial Sequence
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Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
1 5 10 15
Asn Arg Ser Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Epitope F6
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Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
1 5 10 15
Thr Thr Val Ser
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val Arg
1 5 10 15
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1 5 10 15
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Val Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser
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Ile Arg Ser Asp Gly Ser Asn Pro
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<213> Artificial Sequence
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Gln Asn Asp
1
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody VH
<400> 35
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody VH
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Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ala Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Pro Gly Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val
100 105 110
Asp Ser Ala Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 37
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-65 Antibody VH
<400> 37
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 136
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-28 Antibody VH
<400> 38
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Ala Ile Arg Ser Asp Gly Ser Asn Pro Ser Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Lys Asp Asn Gly Arg Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Asn Gly Tyr Cys Ala Leu Asp Ala Tyr Arg Ser Gly
100 105 110
Gly Tyr Ser Cys Gly Val Tyr Pro Gly Ser Ile Asp Ala Trp Gly His
115 120 125
Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
130 135
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<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody VL
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Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
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Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp Phe Gln Gln
20 25 30
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Leu Val Thr Val Ile Tyr Trp Asp Asp Glu
35 40 45
Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ala Leu Ser Gly Ser
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65 70 75 80
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100
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody VL
<400> 40
Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr
20 25 30
Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ser Asn Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Glu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asn Gly
85 90 95
Gly Ile Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-65 Antibody VL
<400> 41
Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
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Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp
20 25 30
Tyr Gln Gln Lys Ser Pro Ser Ser Ala Pro Leu Thr Val Ile Tyr Trp
35 40 45
Asn Asp Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Gly Ser Thr His Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly
85 90 95
Tyr Val Gly Val Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 42
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-28 Antibody VL
<400> 42
Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Leu Glu Gly Thr Val
1 5 10 15
Glu Ile Thr Cys Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln
20 25 30
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Gln Asn Asp Lys
35 40 45
Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser
50 55 60
Thr Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Val Glu Asp Glu Ala Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gly Ser Glu Asp Ser Ser Thr Leu Ala Gly Ile Phe Gly
85 90 95
Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100
<210> 43
<211> 388
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody VH
<400> 43
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60
gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagc agccatggca tgttctgggt gcgacagacg 120
cccggcaagg ggttggaata tgtcgctgaa attaccaatg atggtagtgg cacaaactac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 240
ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc cagatctact 300
tatgaatgtc ctggtggttt tagttgttgg ggtgatactg gtcaaataga cgcatggggc 360
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcca 388
<210> 44
<211> 394
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody VH
<400> 44
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60
gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagc agcttcaaca tgttctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggctggaata cgtcgctcaa attagcagca gtggtagtag cacaaactac 180
gcacccgcgg tgaggggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 240
ctgcagctga acaaccccgg ggctgaagac accggcacct actactgcgc caaaagtagt 300
tatgactgtc cttacggtca ttgtagtagt ggtgttgata gtgctggtga gatcgacgca 360
tggggccacg ggaccgaagt catcgtctcc tcca 394
<210> 45
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-65 Antibody VH
<400> 45
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60
gtctgcaagg cctccgggtt caccttcagc agctatcaga tgggctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggctggaatg ggtcggtgtt attaacaaga gtggtagtga cacatcatac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacagtgagg 240
ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc caaaggttct 300
gctagttata taactgctgc taccatcgac gcatggggcc acgggaccga agtcatcgtc 360
tcctcc 366
<210> 46
<211> 408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-28 Antibody VH
<400> 46
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctcagcctc 60
gtctgcaagg cctccgggtt cgacttcagc gattatggca tgggttgggt gcgacaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggttgctgct attagaagtg atggtagtaa cccatcatac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgaaggaca acgggcgaag cacagtgagg 240
ctgcagctga acaacctcag ggctgaggac accgccacct actactgcgc caaggatggt 300
aatggttact gtgctctcga tgcttatcgt agtggtggtt atagttgtgg tgtttatcct 360
ggtagcatcg acgcatgggg ccacgggacc gaagtcatcg tctcctcc 408
<210> 47
<211> 315
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody VL
<400> 47
ggccctgact cagccgtcct cggtgtcagc aaacccagga gaaaccgtca agataacctg 60
ctccgggggt agctatagct atggctggtt ccagcagaag tctcctggca gtgcccttgt 120
cactgtgatc tactgggatg atgagagacc ctcggacatc ccttcacgat tctccggtgc 180
cctatccggc tccacaaaca cattaaccat cactggggtc caagccgacg acgaggctgt 240
ctatttctgt gggactgaag acatcagcgg cactgctggt gtatttgggg ccgggacaac 300
cctgaccgtc ctggg 315
<210> 48
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody VL
<400> 48
ggccctgact cagccgtcct cggtgtcagc aaacccagga gaaaccgtca agatcacctg 60
ctccgggggt ggcagctatg ctggaagtta ctattatggc tggtaccagc agaaggcacc 120
tggcagtgcc cctgtcactc tgatctatga aagcaacaag agaccctcgg acatcccttc 180
acgattctcc ggttccacat ctggctccac agccacacta accatcactg gggtccaagc 240
cgatgacgag gctatctatt actgtgggag ctgggacagt agcaatggtg gtatatttgg 300
ggccgggaca accctgaccg tcctagg 327
<210> 49
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-65 Antibody VL
<400> 49
ggccctgact cagccgtcct cggtgtcagc aaaccctggg gaaactgtca agatcacctg 60
ctccgggggt ggtagcagtg gctatggtta tggctggtat cagcagaagt cacctagcag 120
tgcccctctc actgtgatct actggaacga caagagaccc tcggacatcc cttcacgatt 180
ctccggttcc aaatccggct ccacacacac attaaccatc actggggtcc aagccgagga 240
cgaggctgta tatttctgtg ggaatgatga ctacagcagt gatagtggat atgtcggtgt 300
atttggggcc gggacaaccc tgaccgtcct a 331
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-28 Antibody VL
<400> 50
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacctggaag gaaccgtcga gatcacctgc 60
tccgggagtg gctatggtta tggctggtat cagcagaagt ctcctggcag tgcccctgtc 120
actgtgatct atcagaacga caagagaccc tcggacatcc cttcacgatt ctccggttcc 180
aaatccggct ccacgggcac attaaccatc actggggtcc aagtcgagga cgaggctgtc 240
tattactgtg ggagtgaaga cagcagcact cttgctggta tatttggggc cgggacaacc 300
ctgaccgtcc ta 312
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<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M3 mutant
<400> 51
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Ile Glu Glu Arg Ser Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 52
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M4 mutant
<400> 52
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Val Lys Cys Ser Cys Phe Pro Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 53
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M5 mutant
<400> 53
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Asn Lys Pro Ser Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 54
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M6 mutant
<400> 54
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Leu Gln Arg Trp Trp
50 55 60
Cys Gln Met Glu Leu Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 55
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M7 mutant
<400> 55
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Glu Cys Lys Thr Leu Pro
65 70 75 80
Asp Asn Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 56
<211> 101
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M8 mutant
<400> 56
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Ser Cys Ser Ser Gly Asn Lys Ile Lys
85 90 95
Thr Thr Thr Val Ser
100
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody HC
<400> 57
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ala Glu Ile Thr Asn Asp Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Glu Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp
100 105 110
Thr Gly Gln Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
130 135 140
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
145 150 155 160
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
165 170 175
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
195 200 205
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
210 215 220
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230 235 240
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
245 250 255
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
260 265 270
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
275 280 285
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
290 295 300
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
305 310 315 320
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
325 330 335
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
340 345 350
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
355 360 365
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
370 375 380
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
385 390 395 400
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
405 410 415
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
420 425 430
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
435 440 445
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 58
<211> 461
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody HC
<400> 58
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ala Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val
50 55 60
Arg Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Pro Gly Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ser Tyr Asp Cys Pro Tyr Gly His Cys Ser Ser Gly Val
100 105 110
Asp Ser Ala Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
130 135 140
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
145 150 155 160
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
165 170 175
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
180 185 190
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
195 200 205
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
210 215 220
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
225 230 235 240
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
245 250 255
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
260 265 270
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
275 280 285
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
290 295 300
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
305 310 315 320
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
325 330 335
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
340 345 350
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
355 360 365
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
370 375 380
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
385 390 395 400
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
405 410 415
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
420 425 430
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
435 440 445
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
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<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-65 Antibody HC
<400> 59
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Ala Ser Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 60
<211> 466
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-28 Antibody HC
<400> 60
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Arg Ser Asp Gly Ser Asn Pro Ser Tyr Gly Ser Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Lys Asp Asn Gly Arg Ser Thr Val Arg
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Asn Gly Tyr Cys Ala Leu Asp Ala Tyr Arg Ser Gly
100 105 110
Gly Tyr Ser Cys Gly Val Tyr Pro Gly Ser Ile Asp Ala Trp Gly His
115 120 125
Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
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420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
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450 455 460
Gly Lys
465
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<211> 211
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-13 Antibody LC
<400> 61
Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp Phe Gln Gln
20 25 30
Lys Ser Pro Gly Ser Ala Leu Val Thr Val Ile Tyr Trp Asp Asp Glu
35 40 45
Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ala Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Thr Asn Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Gly Thr Glu Asp Ile Ser Gly Thr Ala Gly Val Phe Gly
85 90 95
Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Arg Ser Val Ala Ala Pro Ser Val
100 105 110
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
115 120 125
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
130 135 140
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
145 150 155 160
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
165 170 175
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
180 185 190
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
195 200 205
Gly Glu Cys
210
<210> 62
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-2 Antibody LC
<400> 62
Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr
20 25 30
Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ser Asn Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Glu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asn Gly
85 90 95
Gly Ile Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Arg Ser Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 63
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1 5 10 15
Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp
20 25 30
Tyr Gln Gln Lys Ser Pro Ser Ser Ala Pro Leu Thr Val Ile Tyr Trp
35 40 45
Asn Asp Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Gly Ser Thr His Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly
85 90 95
Tyr Val Gly Val Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Arg Ser
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Arg Ser Val Ala Ala Pro Ser Val
100 105 110
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
115 120 125
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
130 135 140
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
145 150 155 160
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
165 170 175
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
180 185 190
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
195 200 205
Gly Glu Cys
210
<210> 65
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5
<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 66
Asp Ser Ser Gln Pro
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 67
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 68
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1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 69
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1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 70
Lys Thr Lys Gln Trp Cys Asp Met Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 71
Gly Cys Asp Leu Leu Ile Asn Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 72
Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 73
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20
<210> 74
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 74
Thr Leu Ala Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 75
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 75
Thr Leu Asp Arg Ala Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 76
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 76
Thr Leu Asp Arg Asp Ala Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 77
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 77
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ala Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 78
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 78
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Ala Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 79
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 79
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Ala Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 80
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-08-BSA (#8)
<400> 80
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Ala Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 81
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-09-BSA (#9)
<400> 81
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Ala Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 82
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-10-BSA (#10)
<400> 82
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ala Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 83
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-11-BSA (#11)
<400> 83
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Arg Arg Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 84
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-12-BSA (#12)
<400> 84
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Ala Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Cys
20
<210> 85
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2-12-BSA (#13)
<400> 85
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Cys
20
<210> 86
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Wild-type FAM19A5 Isoform 2 (without signal peptide)
<400> 86
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1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Asp Ser Ser Gln Pro Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
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65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
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100
<210> 87
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M1 mutant
<400> 87
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Val Ile
1 5 10 15
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20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
Thr Thr Val Ser
100
<210> 88
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M2 mutant
<400> 88
Gln Phe Leu Lys Glu Gly Gln Leu Ala Ala Gly Thr Cys Glu Ile Val
1 5 10 15
Thr Leu Asp Arg Cys Cys Asn Lys Asn Arg Arg Thr Ile Ala Arg Gln
20 25 30
Thr Ala Arg Cys Ala Cys Arg Lys Gly Gln Ile Ala Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Ala Arg Pro Ala Cys Val Asp Ala Arg Ile Ile Lys Thr Lys Gln Trp
50 55 60
Cys Asp Met Leu Pro Cys Leu Glu Gly Glu Gly Cys Asp Leu Leu Ile
65 70 75 80
Asn Arg Ser Gly Trp Thr Cys Thr Gln Pro Gly Gly Arg Ile Lys Thr
85 90 95
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100
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 91
Asp Ala Ser Ser Gly Ala Ala Phe Gly Ser Tyr Gly Met Asp Pro
1 5 10 15
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 92
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 93
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 93
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1 5
<210> 94
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 94
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1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 95
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 96
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Trp Gln Leu Val Gly Gly Leu Asp Val
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 98
Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Val Tyr Ala Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 99
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1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 100
Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 101
Gly Tyr Ser Trp Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 102
Glu Ile Ser His Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 103
Ala Leu Arg Gly Thr Tyr Ser Arg Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 104
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1 5 10 15
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 105
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1 5
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 106
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ser Leu Asn
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 111
Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 112
Gln Glu Ser Ala Ser Ile Pro Arg Thr
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
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1 5
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<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 114
Ile Ile Tyr Pro Ser Thr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 115
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 115
Gly Ser Asn Trp Ser Ser Gly Met Asn Leu
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 116
Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly Ile Ser
1 5 10
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 117
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 118
Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Ser Ser Thr Gly Leu Thr
1 5 10
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<211> 5
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<220>
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1 5
<210> 120
<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 121
Gly Asp Ser Phe Gly Tyr Gly Leu
1 5
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<211> 11
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<220>
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<400> 122
Thr Ala Asp Thr Leu Ser Arg Ser Tyr Ala Ser
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P1-A08antibodyVL CDR2
<400> 123
Arg Asp Thr Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 124
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P1-A08antibodyVL CDR3
<400> 124
Ala Thr Ser Asp Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Gln Tyr Val
1 5 10
<210> 125
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Val Thr Tyr Ser Ser
85 90 95
Thr Gly Thr His Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
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Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Gly Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Pro Ala Tyr Asp Pro Ala
85 90 95
Ala Tyr Val Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Leu
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1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Thr Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gly Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
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Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn
20 25 30
Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Ser Ser Ala Asp Cys Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile
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Leu
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tgcaccgtct ctggattctc cctcagtacc tatgcagtga cctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggatacatt aattggcgtg gtgggacatc ctacgcgaac 180
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgga tctgaaaatg 240
accagtccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg ccagagatgc tagtagtggt 300
gctgcttttg ggtcttacgg catggacccc tggggcccag ggaccctcgt caccgtctct 360
tca 363
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<212> DNA
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gagctcgata tgacccagac tccatcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattagt agctacttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcctctgg ggtcccatcg 180
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gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggttatagta gtactaatgt ttggaatgct 300
ttcggcggag gcaccaatgt ggaaatcaaa 330
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Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Ala
20 25 30
Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Asn Trp Arg Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp
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Ala Ser Ser Gly Ala Ala Phe Gly Ser Tyr Gly Met Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
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210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
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385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Lys
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Thr Leu Ser Leu Asn Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
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Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Ile Gly Glu Ile Tyr His Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
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Lys Gly Arg Val Thr Met Ser Val Asp Lys Thr Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Trp Gln Leu Val Gly Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
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Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
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Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
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Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
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His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
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Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
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Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
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Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Ser Trp Thr Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Ser His Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Ala Leu Arg Gly Thr Tyr Ser Arg Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys
450
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Asn Leu Lys Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Val Asn Pro Phe Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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<213> Artificial Sequence
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<223> P1-A03HC
<400> 183
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
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Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asp Tyr
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Tyr Pro Ser Thr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Glu Leu Lys Met
65 70 75 80
Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Ser Asn Trp Ser Ser Gly Met Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
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Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
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Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
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130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
180 185 190
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
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245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
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Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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<223> P2-A03LC
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Pro Ala Tyr Asp Pro Ala
85 90 95
Ala Tyr Val Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Leu
100 105 110
Arg Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<220>
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Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Thr Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gly Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys Arg Ser Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn
20 25 30
Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Ser Ser Ala Asp Cys Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile
100 105 110
Leu Arg Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr Val
1 5 10 15
Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr
20 25 30
Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Asp Glu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Ser Ser Asn Gly
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Gly Ile Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala
130 135 140
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala
145 150 155 160
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val Ala Gln Ile Ser Ser Ser Gly Ser
165 170 175
Ser Thr Asn Tyr Ala Pro Ala Val Arg Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg
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Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser
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Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Tyr Gly Trp
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Tyr Gln Gln Lys Ser Pro Ser Ser Ala Pro Leu Thr Val Ile Tyr Trp
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50 55 60
Ser Gly Ser Thr His Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Asn Asp Asp Tyr Ser Ser Asp Ser Gly
85 90 95
Tyr Val Gly Val Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser Leu Val Cys
130 135 140
Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gln Met Gly Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Val Ile Asn Lys Ser
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Gly Ser Asp Thr Ser Tyr Gly Ser Ala Val Lys Gly Arg Ala Thr Ile
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Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg Leu Gln Leu Asn Asn Leu
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Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Lys Gly Ser Ala Ser
210 215 220
Tyr Ile Thr Ala Ala Thr Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val
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Ile Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
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Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp Phe Gln Gln
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Lys Ser Pro Gly Ser Ala Leu Val Thr Val Ile Tyr Trp Asp Asp Glu
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Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ala Leu Ser Gly Ser
50 55 60
Thr Asn Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp Glu Ala Val
65 70 75 80
Tyr Phe Cys Gly Thr Glu Asp Ile Ser Gly Thr Ala Gly Val Phe Gly
85 90 95
Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln
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Thr Pro Gly Gly Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr
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Phe Ser Ser His Gly Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly
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Gly Ser Ala Val Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln
180 185 190
Ser Thr Val Arg Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly
195 200 205
Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Glu Cys Pro Gly Gly Phe Ser
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Cys Trp Gly Asp Thr Gly Gln Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu
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Val Ile Val Ser Ser
245
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<213> Artificial Sequence
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agtgggggag ggtcttacgc aggatcttat tattatggat ggtaccagca aaaagcccct 120
gggtctgcac cagtcactct gatatacgag agcaataaac gcccttccga catccccagc 180
cgcttttctg gttctacctc tggcagtact gctaccttga ctattaccgg ggtccaggct 240
gacgacgaag ccatttatta ttgtggaagt tgggattcaa gcaacggggg tatattcggc 300
gctggtacta cccttaccgt gctgtccggt gggggtggga gcagtggagg tggaggaagt 360
gctgtaactc ttgatgaaag cgggggaggg ctgcaaaccc ctggcggggc cttgtccttg 420
gtttgtaagg cttccggatt tactttctca agttttaata tgttttgggt gcgacaggcc 480
ccagggaaag ggttggaata tgttgcacag atctccagct caggttcatc caccaattat 540
gcacctgccg tccgagggag ggctacaatt tctagggaca acgggcagtc aactgtacgg 600
ttgcagctta acaatcccgg agcagaagat acaggtacct attactgtgc taagagttca 660
tacgactgtc cctatggtca ctgttcctca ggtgttgact ccgcagggga gatagatgct 720
tgggggcatg ggaccgaagt gattgtgtca tct 753
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gccttgacac aaccctcatc agtatctgct aaccccggcg aaacagttaa aataacatgc 60
tcaggaggtg gttcatctgg ctatggatat gggtggtatc aacagaaatc accaagttcc 120
gcccccttga ccgtgattta ttggaatgat aagcgcccct cagacattcc cagtcgcttc 180
tcaggcagta aatcaggctc aacccatact cttactatca ccggtgtcca agcagaagat 240
gaagccgtgt atttttgtgg gaatgatgac tattccagcg attctggcta tgtaggagtg 300
ttcggtgccg gtactaccct cacagtattg agtggtggtg gcggaagttc aggtggtggt 360
ggaagcgctg tcactttgga tgaatcaggt ggaggcctcc aaaccccagg tggcgcactc 420
agtctcgtat gtaaagcctc tggtttcact ttcagctcat atcaaatggg atgggtgcgg 480
caggctcccg gcaaggggtt ggagtgggtc ggtgttatca acaagagcgg ctctgatact 540
agctatggaa gcgcagtcaa ggggagagct actataagca gggataatgg gcaaagtacc 600
gtcaggcttc aattgaacaa tctcagggct gaggatacag gaacctactt ctgcgccaaa 660
gggtcagcat cttatatcac agcagctacc attgacgcat ggggacatgg cacagaggtc 720
attgtttcca gt 732
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<212> DNA
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gctctgacac aaccaagctc tgtcagtgca aatccaggag agaccgttaa aatcacttgc 60
agcggaggct cttattccta cggatggttc cagcaaaaaa gtcctggttc agccctcgtt 120
actgtcatct actgggacga cgagcgccct agcgatattc ctagtagatt ctcaggggct 180
cttagcggct ccactaatac tttgaccatt actggagtac aggctgatga cgaagcagtt 240
tacttctgtg gcaccgaaga tataagcgga actgcagggg tatttggggc tggtacaaca 300
ctcacagtgc tctccggggg gggcgggagc tcaggaggcg gcggatcagc tgtaaccctg 360
gacgaatctg gtggggggct tcaaacaccc ggaggagccc tctccctcgt atgcaaagct 420
tcaggattca ccttctcttc acatggaatg ttctgggtaa ggcagacacc tggcaaaggg 480
cttgaatatg tagctgagat cactaatgac ggtagcggta caaactatgg gtctgctgtg 540
aaaggccggg ctacaataag tcgagacaat ggacaaagta ccgttagact ccagctcaac 600
aacctgcgag ctgaggacac aggcacttac ttttgtgcac gcagtactta cgagtgtcca 660
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Ala Ile Asn Lys Ser Gly Ser Asp Thr Ser
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Ala Ile Asn Lys Gly Gly Ser Asp Thr Ser
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Asn Met Phe
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Gln Ile Ser Ser Ser Glu Glu Asp Glu Asn Tyr Ala Pro Ala Val Lys
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Gly
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Ser Asn Tyr Ala Cys Pro Gly Gly Phe Ser Cys Trp Gly Asp Thr Gly
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Gln Ile Asp Ala
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Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser
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Gly Ser Trp Asp Ser Glu Asp Glu Asp His
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Gly Ser Trp Asp Ser Leu Ser Ser Ser His
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<212> PRT
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<220>
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<400> 233
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<220>
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<400> 234
Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly
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20 25 30
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35 40 45
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 1-7A-IT Ab VH
<400> 235
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1 5 10 15
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35 40 45
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gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtat 240
ctgcagatga acagcctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc cagatcttct 300
tatgtttgtc ctggtggttt tagttgttgg ggtgatactg gtcaaataga cgcatggggc 360
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 387
<210> 278
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-3W-16 VH
<400> 278
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctt 60
agctgcagcg cctccgggtt cgatttcagc agccatggca tgttctgggt gcgacaggcg 120
cccggcaagg ggttggaata tgtctcggag attaccaatg atggtagtgg cacaaactac 180
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtat 240
ctgcagatga acagcctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc cagatctaat 300
tatgcttgtc ctggtggttt tagttgttgg ggtgatactg gtcaaataga cgcatggggc 360
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 387
<210> 279
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SS01-13 VL
<400> 279
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aaccctgggg aaactgttcg tatcacctgc 60
tccgggggtg ctagcagtgg ctatggttat ggctggtatc agcagaagcc tagcagtgcc 120
cctctcactg tgatctacaa agacgacgaa agaccctcgg acatcccttc acgattctcc 180
ggttcctctt ccggctccac acacacatta accatcactg gggtccaagc cgaggacgag 240
gctgtatatt tctgtgggaa tgatgactac agcagtgata gtggatatgt cggtgtattt 300
ggggccggga caaccctgac cgtccta 327
<210> 280
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SS01-13-S5 VL
<400> 280
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aaccctgggg aaactgcgcg tatcacctgc 60
tccggtggtg ctagcagtgg ctatggttat ggctggtatc agcagaagcc tagcagtgcc 120
cctctcactg tgatctacaa agactctgaa agaccctcgg acatcccttc acgattctcc 180
ggttcctctt ccggctccac acacacatta accatcagcg gggtccaagc cgaggacgag 240
gctgtatatt tctgtgggaa tgatgactac agcagtgata gtggatatgt cggtgtattt 300
ggggccggga caaccctgac cgtccta 327
<210> 281
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> S5-2.GKNG VL
<400> 281
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aaccctgggg aaactgcgcg tatcacctgc 60
tccggtggtg ctagcagtgg ctatggttat ggctggtatc agcagaagcc tagcagtgcc 120
cctctcactg tgatctacaa agactctgaa agaccctcgg acatcccttc acgattctcc 180
ggttcctctt ccggctccac acacacatta accatcagcg gggtccaagc cgaggacgag 240
gctgtatatt tctgtgggaa tgatgactac agcagtgata gtggatatgt cggtgtattt 300
ggggccggga caaccctgac cgtccta 327
<210> 282
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 1-7A-IT VL
<400> 282
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatgaaaac aacaagagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtagca atggtggtat atttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 283
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Low-PI VL
<400> 283
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatgaaaac aacaagagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtagca atggtggtat atttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 284
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 1-30 VL
<400> 284
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagcgaaga agaacagtac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatcaggat gaagaaagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtgaag atgaagatca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 285
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 1-17 VL
<400> 285
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatgaagat gaacagagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtgaag atgaagatca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 286
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 1-32 VL
<400> 286
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatcaggat gaagaaagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtgaag atgaagatca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 287
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 4-11 VL
<400> 287
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatgaagac cacgagagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtagcg atgaagatca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 288
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 6-10 VL
<400> 288
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgtcaa gatcacctgc 60
tccgggggtg gcagctatgc tggaagttac tattatggct ggtatcagca gaagcctggc 120
agtgcccctg tcactctgat ctatcaggat ctgctgagac cctcggacat cccttcacga 180
ttctccggtt ccacatctgg ctccacagcc acactaacca tcactggggt ccaagccggc 240
gacgaggctg attattactg tgggagctgg gacagtctga gcagcagcca ttttggggcc 300
gggacaaccc tgaccgtcct a 321
<210> 289
<211> 309
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2-13D VL
<400> 289
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgcgaa gataacctgc 60
tccgggggtg tgtatagcta tggctggttc cagcagaagc ctggcagtgc ccttgtcact 120
gtgatctact gggatgatga gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggtgcccta 180
tccggctcca caaacacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaagacga ggctgattat 240
tattgtggga ctgaagacat cagcggcact gctggtgtat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctg 309
<210> 290
<211> 309
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37 VL
<400> 290
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgcgaa gataacctgc 60
tccgggggtg tgtatagcta tggctggttc cagcagaagc ctggcagtgc ccttgtcact 120
gtgatctact gggatgatga gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggtgcccta 180
tccggctcca caaacacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaagacga ggctgattat 240
tattgtggga ctgaagacat cagcggcact gctggtgtat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctg 309
<210> 291
<211> 309
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-1.5W-41 VL
<400> 291
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgcgaa gataacctgc 60
tccgggggtg tgtatagcta tggctggttc cagcagaagc ctggcagtgc ccttgtcact 120
gtgatctact gggatgatga gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggtgcccta 180
tccggctcca caaacacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaagacga ggctgattat 240
tattgtggga ctgaagacat cagcggcact gctggtgtat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctg 309
<210> 292
<211> 309
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-3W-16 VL
<400> 292
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgcgaa gataacctgc 60
tccgggggtg tgtatagcta tggctggttc cagcagaagc ctggcagtgc ccttgtcact 120
gtgatctact gggatgatga gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggtgcccta 180
tccggctcca caaacacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaagacga ggctgattat 240
tattgtggga ctgaagacat cagcggcact gctggtgtat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctg 309
<210> 293
<211> 747
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SS01-13 scFv
<400> 293
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aaccctgggg aaactgttcg tatcacctgc 60
tccgggggtg ctagcagtgg ctatggttat ggctggtatc agcagaagcc tagcagtgcc 120
cctctcactg tgatctacaa agacgacgaa agaccctcgg acatcccttc acgattctcc 180
ggttcctctt ccggctccac acacacatta accatcactg gggtccaagc cgaggacgag 240
gctgtatatt tctgtgggaa tgatgactac agcagtgata gtggatatgt cggtgtattt 300
ggggccggga caaccctgac cgtcctaggt cagtcctcta gatcttccgg cggtggtggc 360
agctccggtg gtggcggttc cgccgtgacg ttggacgagt ccgggggcgg cctccagacg 420
cccggaggag cgctctctct ctcttgcaaa gcctccgggt tcaccttcag cagctatcag 480
atgggctggg tgcgacaggc gcccggcaag gggctggaat gggtcggtgt tattaacaag 540
tctggtagtg acacatcata cgggtcggcg gtgaagggcc gtgccaccat ctcgagggac 600
aacgggcaga gcacactgta cctgcagatg aacaacctca gggctgagga caccgctgtt 660
tacttctgcg ccaaaggttc tgctagttac ataactgctg ctaccatcga cgcatggggc 720
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 747
<210> 294
<211> 747
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SS01-13-s5 scFv
<400> 294
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aaccctgggg aaactgcgcg tatcacctgc 60
tccggtggtg ctagcagtgg ctatggttat ggctggtatc agcagaagcc tagcagtgcc 120
cctctcactg tgatctacaa agactctgaa agaccctcgg acatcccttc acgattctcc 180
ggttcctctt ccggctccac acacacatta accatcagcg gggtccaagc cgaggacgag 240
gctgtatatt tctgtgggaa tgatgactac agcagtgata gtggatatgt cggtgtattt 300
ggggccggga caaccctgac cgtcctaggt cagtcctcta gatcttccgg cggtggtgga 360
tcctctggtg gtggtggttc cgccgtgacg ttggacgagt ccgggggcgg cctccagacg 420
cccggaggag cgctccgcct ctcttgcaag gcctccgggt tcaccttcag cagctatcag 480
atgggctggg tgcgacaggc gcccggcaag gggctggaat gggtcagcgc gattaataag 540
agcggtagtg acacatcata cgggtcggcg gtgaagggcc gtgccaccat ctcgagggac 600
aacgggcaga gcacactgta cctgcagatg aacagcctca gggctgagga caccgctgtt 660
tacttctgcg ccaaaggttc tgctagttac ataactgctg ctaccatcga cgcatggggc 720
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 747
<210> 295
<211> 747
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> S5-2.GKNG scFv
<400> 295
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aaccctgggg aaactgcgcg tatcacctgc 60
tccggtggtg ctagcagtgg ctatggttat ggctggtatc agcagaagcc tagcagtgcc 120
cctctcactg tgatctacaa agactctgaa agaccctcgg acatcccttc acgattctcc 180
ggttcctctt ccggctccac acacacatta accatcagcg gggtccaagc cgaggacgag 240
gctgtatatt tctgtgggaa tgatgactac agcagtgata gtggatatgt cggtgtattt 300
ggggccggga caaccctgac cgtcctaggt cagtcctcta gatcttccgg cggtggtgga 360
tcctctggtg gtggtggttc cgccgtgacg ttggacgagt ccgggggcgg cctccagacg 420
cccggaggag cgctccgcct ctcttgcaag gcctccgggt tcaccttcag cagctatcag 480
atgggctggg tgcgacaggc gcccggcaag gggctggaat gggtcagcgc gattaataag 540
ggcggtagtg acacatcata cgggtcggcg gtgaagggcc gtgccaccat ctcgagggac 600
aacgggcaga gcacactgta cctgcagatg aacagcctca gggctgagga caccgctgtt 660
tacttctgcg ccaaaggttc tgctagttac ataactgctg ctaccatcga cgcatggggc 720
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 747
<210> 296
<211> 747
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2-13D scFv
<400> 296
ctgactcagc cgtcctcggt gtcagcaaac ccaggagaaa ccgcgaagat aacctgctcc 60
gggggtgtgt atagctatgg ctggttccag cagaagcctg gcagtgccct tgtcactgtg 120
atctactggg atgatgagag accctcggac atcccttcac gattctccgg tgccctatcc 180
ggctccacaa acacattaac catcactggg gtccaagccg aagacgaggc tgattattat 240
tgtgggactg aagacatcag cggcactgct ggtgtatttg gggccgggac aaccctgacc 300
gtcctgggtc agtcctctag atcttccggc ggtggtggat cctctggtgg tggtggttcc 360
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctt 420
agctgcagcg cctccgggtt caccttcagc agccatggca tgttctgggt gcgacaggcg 480
cccggcaagg ggttggaata tgtctcggag attaccaatg atggtagtgg cacaaactac 540
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtat 600
ctgcagatga acagcctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc cagatctact 660
tatgaatgtc ctggtggttt tagttgttgg ggtgatactg gtcaaataga cgcatggggc 720
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 747
<210> 297
<211> 747
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37 scFv
<400> 297
ctgactcagc cgtcctcggt gtcagcaaac ccaggagaaa ccgcgaagat aacctgctcc 60
gggggtgtgt atagctatgg ctggttccag cagaagcctg gcagtgccct tgtcactgtg 120
atctactggg atgatgagag accctcggac atcccttcac gattctccgg tgccctatcc 180
ggctccacaa acacattaac catcactggg gtccaagccg aagacgaggc tgattattat 240
tgtgggactg aagacatcag cggcactgct ggtgtatttg gggccgggac aaccctgacc 300
gtcctgggtc agtcctctag atcttccggc ggtggtggat cctctggtgg tggtggttcc 360
gccgtgacgt tggacgagtc cgggggcggc ctccagacgc ccggaggagc gctccgcctt 420
agctgcagcg cctccgggtt cgatttcagc agccatggca tgttctgggt gcgacaggcg 480
cccggcaagg ggttggaata tgtctcggag attaccaatg atggtagtgg cacaaactac 540
gggtcggcgg tgaagggccg tgccaccatc tcgagggaca acgggcagag cacactgtat 600
ctgcagatga acagcctcag ggctgaggac accggcacct acttctgcgc cagatctact 660
tatgaatgtc ctggtggttt tagttgttgg ggtgatactg gtcaaataga cgcatggggc 720
cacgggaccg aagtcatcgt ctcctcc 747
<210> 298
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-1.5W-41 scFv
<400> 298
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgcgaa gataacctgc 60
tccgggggtg tgtatagcta tggctggttc cagcagaagc ctggcagtgc ccttgtcact 120
gtgatctact gggatgatga gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggtgcccta 180
tccggctcca caaacacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaagacga ggctgattat 240
tattgtggga ctgaagacat cagcggcact gctggtgtat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctgg gtcagtcctc tagatcttcc ggcggtggtg gatcctctgg tggtggtggt 360
tccgccgtga cgttggacga gtccgggggc ggcctccaga cgcccggagg agcgctccgc 420
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gcgcccggca aggggttgga atatgtctcg gagattacca atgatggtag tggcacaaac 540
tacgggtcgg cggtgaaggg ccgtgccacc atctcgaggg acaacgggca gagcacactg 600
tatctgcaga tgaacagcct cagggctgag gacaccggca cctacttctg cgccagatct 660
tcttatgttt gtcctggtgg ttttagttgt tggggtgata ctggtcaaat agacgcatgg 720
ggccacggga ccgaagtcat cgtctcctcc 750
<210> 299
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 2-13D-37-3W-16 scFv
<400> 299
gccctgactc agccgtcctc ggtgtcagca aacccaggag aaaccgcgaa gataacctgc 60
tccgggggtg tgtatagcta tggctggttc cagcagaagc ctggcagtgc ccttgtcact 120
gtgatctact gggatgatga gagaccctcg gacatccctt cacgattctc cggtgcccta 180
tccggctcca caaacacatt aaccatcact ggggtccaag ccgaagacga ggctgattat 240
tattgtggga ctgaagacat cagcggcact gctggtgtat ttggggccgg gacaaccctg 300
accgtcctgg gtcagtcctc tagatcttcc ggcggtggtg gatcctctgg tggtggtggt 360
tccgccgtga cgttggacga gtccgggggc ggcctccaga cgcccggagg agcgctccgc 420
cttagctgca gcgcctccgg gttcgatttc agcagccatg gcatgttctg ggtgcgacag 480
gcgcccggca aggggttgga atatgtctcg gagattacca atgatggtag tggcacaaac 540
tacgggtcgg cggtgaaggg ccgtgccacc atctcgaggg acaacgggca gagcacactg 600
tatctgcaga tgaacagcct cagggctgag gacaccggca cctacttctg cgccagatct 660
aattatgctt gtcctggtgg ttttagttgt tggggtgata ctggtcaaat agacgcatgg 720
ggccacggga ccgaagtcat cgtctcctcc 750
<210> 300
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Linker
<400> 300
Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 301
<211> 768
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-30 scFv
<400> 301
gctctcacac aaccttcctc tgtctctgct aatcctggcg agactgttaa aatcacctgc 60
tccggggggg gtagtgagga agaacagtat tactatggat ggtaccaaca aaagcctggg 120
tctgcacccg taacccttat ataccaagat gaggagcgcc catccgatat accctcacgc 180
ttctcaggca gtacatctgg gtcaactgca accctcacca ttacaggagt gcaagcaggt 240
gatgaggcag attattattg tgggtcatgg gactccgagg acgaggatca ttttggagct 300
ggcactacat tgacagtact gggccagtca tcaagaagtt caggtggcgg cggaagctcc 360
gggggcggtg gatcagcagt aactctcgac gaatctggag gcggtcttca aacccctggg 420
ggggctctga gactctcatg taaagccagc ggattcgatt tcgagtcatt taacatgttt 480
tgggtccgcc aggcccccgg taaaggcctg gagtatgtgt cccaaatatc aagttcagag 540
gaggacgaga actatgcccc agccgtgaaa ggtcgagcta caatttcccg agacaacggc 600
cagtcaacac tctacttgca gatgaacagc ctgagagccg aagacactgg tacatactat 660
tgtgctaaat ccagctacga ctgtccatac ggccattgtt catcaggagt agactccgca 720
ggtgagatag acgcatgggg tcatggcact gaggtcattg tgtcctct 768
Claims (61)
- 서열 유사성 19를 가진 패밀리, 멤버 A5("FAM19A5") 단백질에 대한 길항제("FAM19A5 길항제") 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 안구 질환의 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 치료는 필요로 하는 대상의 망막에서 기준(FAM19A5 길항제 투여 전의 대상 또는 FAM19A5 길항제를 투여하지 않은 대상의 해당 값) 대비 망막 전위를 개선시키는 것이며,
상기 FAM19A5 길항제는 FAM19A5 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분("항-FAM19A5 항체"), 상기 항-FAM19A5 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터인 것이며,
상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되,
(i) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 14에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 15에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 16에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 26에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 27에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 28에 나타낸 아미노산 서열로 구성;
(ii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 17에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 18에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 19에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 29에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 30에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 31에 나타낸 아미노산 서열로 구성; 또는
(iii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 212에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 213에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 216에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 222에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 225에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 224에 나타낸 아미노산 서열로 구성되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 망막 전위의 개선이 B-파, 진동소파전위 또는 이들의 조합의 증가를 포함하는 용도의 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상이 망막에서 망막 전위 감소와 관련된 질환 또는 증상을 갖는 용도의 약제학적 조성물로서,
상기 질환 또는 증상이 당뇨병성 망막병증 또는 노화-관련 황반변성인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 필요로 하는 대상에서 망막병증 또는 황반병증을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 서열 유사성 19를 가진 패밀리, 멤버 A5("FAM19A5") 단백질에 대한 길항제("FAM19A5 길항제") 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며,
상기 FAM19A5 길항제는 FAM19A5 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분("항-FAM19A5 항체"), 상기 항-FAM19A5 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터인 것이며,
상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되,
(i) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 14에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 15에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 16에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 26에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 27에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 28에 나타낸 아미노산 서열로 구성;
(ii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 17에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 18에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 19에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 29에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 30에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 31에 나타낸 아미노산 서열로 구성; 또는
(iii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 212에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 213에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 216에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 222에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 225에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 224에 나타낸 아미노산 서열로 구성되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물. - 제6항에 있어서, 상기 망막병증이 당뇨병성 망막병증인 용도의 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 당뇨병성 망막병증이 비증식성 당뇨병성 망막병증(NPDR)인 용도의 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 당뇨병성 망막병증이 증식성 당뇨병성 망막병증인 용도의 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 당뇨병성 망막병증이 대상의 망막 내에서 망막 전위 감소, 혈관 주위 세포 손실, 무세포성 모세혈관 형성, 혈관 울혈 또는 이들의 조합을 개선시키는 용도의 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 황반병증이 당뇨병성 황반부종인 용도의 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 당뇨병성 황반부종이 대상의 망막 내에서 망막 전위 감소, 혈관 주위 세포 손실, 무세포성 모세혈관 형성, 혈관 울혈 또는 이들의 조합을 개선시키는 용도의 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 기준(FAM19A5 길항제 투여 전의 대상 또는 FAM19A5 길항제를 투여하지 않은 대상의 해당 값) 대비 대상의 망막 전위를 개선시키는 용도의 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 망막 전위의 개선이 B-파, 진동소파전위 또는 이들의 조합의 증가를 포함하는 용도의 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 대상의 망막 내 혈관 주위 세포의 손실을 감소시키는 용도의 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 대상의 망막 내 무세포성 모세혈관 형성을 감소 또는 저해하는 용도의 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 대상의 망막 신경 섬유층 내에서 혈관 울혈을 감소 또는 저해하는 용도의 약제학적 조성물.
- 필요로 하는 대상에서 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 서열 유사성 19를 가진 패밀리, 멤버 A5("FAM19A5") 단백질에 대한 길항제("FAM19A5 길항제") 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며,
상기 FAM19A5 길항제는 FAM19A5 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분("항-FAM19A5 항체"), 상기 항-FAM19A5 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터인 것이며,
상기 항-FAM19A5 항체는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하되,
(i) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 14에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 15에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 16에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 26에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 27에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 28에 나타낸 아미노산 서열로 구성;
(ii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 17에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 18에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 19에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 29에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 30에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 31에 나타낸 아미노산 서열로 구성; 또는
(iii) 상기 중쇄 CDR1은 서열번호 212에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR2는 서열번호 213에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 중쇄 CDR3은 서열번호 216에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR1은 서열번호 222에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR2는 서열번호 225에 나타낸 아미노산 서열로 구성되고, 상기 경쇄 CDR3은 서열번호 224에 나타낸 아미노산 서열로 구성되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물. - 제18항에 있어서, 상기 황반변성이 노화-관련 황반변성인 용도의 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 노화-관련 황반변성이 건성(위축성) 황반변성인 용도의 약제학적 조성물
- 제19항에 있어서, 상기 노화-관련 황반변성이 습성(신생혈관 또는 삼출성) 황반변성인 용도의 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 노화-관련 황반변성이 (i) 초기 AMD, (ii) 중간 AMD 또는 (iii) 후기 또는 진행성 AMD(지도 모양 위축)인 용도의 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 노화-관련 황반변성이 대상의 망막 내 드루젠의 축적 또는 응집, 혈관신생, 망막 전위 감소, 성상세포 형성 또는 이들의 조합을 개선시키는 용도의 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 대상의 망막 내에서 혈관신생을 감소 또는 저해하는 용도의 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 레이저 유도 맥락막 혈관신생이 있는 마우스의 망막 내에서 혈관신생을 감소 또는 저해할 수 있는 용도의 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 기준(FAM19A5 길항제 투여 전의 대상 또는 FAM19A5 길항제를 투여하지 않은 대상의 해당 값) 대비 대상의 망막 신경 섬유층과 신경절 세포층 내에서 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)의 발현을 감소시키는 용도의 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 기준(FAM19A5 길항제 투여 전의 대상 또는 FAM19A5 길항제를 투여하지 않은 대상의 해당 값) 대비 대상의 망막 전위를 개선시키는 용도의 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 망막 전위의 개선이 B-파의 증가를 포함하는 용도의 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 대상의 망막 내 드루젠의 축적 또는 응집을 감소 또는 저해할 수 있는 용도의 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항, 제6항 또는 제18항에 있어서, 상기 항-FAM19A5 항체가:
(a) 효소결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 측정했을 때 KD가 10 nM 이하인 가용성 인간 FAM19A5에 결합하는 특성;
(b) ELISA에 의해 측정했을 때 KD가 10 nM 이하인 막 결합 인간 FAM19A5에 결합하는 특성; 및
(c) (a) 및 (b) 모두로부터 선택되는 특성을 나타내는 용도의 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항, 제6항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-FAM19A5 항체가 서열번호 6 또는 서열번호 9인 적어도 하나의 FAM19A5 에피토프에 특이적으로 결합하는 용도의 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항, 제6항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-FAM19A5 항체가 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되,
(i) 상기 VH가 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하고 상기 VL이 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나;
(ii) 상기 VH가 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하고 상기 VL이 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(iii) 상기 VH가 서열번호 236의 아미노산 서열을 포함하고 상기 VL이 서열번호 245에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 용도의 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항, 제6항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-FAM19A5 항체가 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일쇄 Fv(scFv)를 포함하는 용도의 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제1항, 제6항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-FAM19A5 항체가 IgG2, IgG4 또는 이들의 조합인 용도의 약제학적 조성물.
- 제50항에 있어서, 상기 항-FAM19A5 항체가 IgG2/IgG4 이소형 항체를 포함하는 용도의 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제1항, 제6항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-FAM19A5 항체가 키메라 항체, 인간 항체 또는 인간화 항체인 용도의 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항, 제6항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 안내 투여를 통해 투여되는 용도의 약제학적 조성물.
- 제58항에 있어서, 상기 안내 투여가 유리체내 투여를 포함하는 용도의 약제학적 조성물.
- 제1항, 제6항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FAM19A5 길항제가 정맥내 투여되는 용도의 약제학적 조성물.
- 제1항, 제6항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인 용도의 약제학적 조성물.
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