KR20220029524A - 항-ｖｅｇｆ 육량체 항체, 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
항-VEGF 육랑체 항체, 및 상기 육량체 항체를 포함하는 조성물이 개시된다.
Description
본 개시는 항체의 다량체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 항-VEGF 육랑체 항체, 및 상기 육량체 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
혈관 내피 성장인자(Vascular endothelial growth factor; VEGF)는 혈관 형성을 촉진하는 세포에 의해 생성되는 신호 단백질로서, 혈관 형성(vasculogenesis)과 혈관신생(angiogenesis)에 관여한다. VEGF의 정상적인 기능은 배아 발생 동안 새로운 혈관을 만들거나 외상 후 또는 막힌 혈관을 우회하기 위하여 새로운 혈관을 만드는 것이지만, 질환에 기여하기도 한다. 암세포는 VEGF를 발현하여 성장과 전이를 일으키며, VEGF의 과잉발현은 눈의 망막에서 혈관성 질환을 유발할 수 있다. VEGF는 저산소증에 빠진 망막 상피세포에서 분비되어 혈관 내피세포의 분화와 망막 혈관의 투과성을 증가시킴으로써 나이-관련 황반변성(age-related macular degeneration; AMD)에 동반된 신생혈관의 생성이나 이상혈관의 투과성 증가에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 나이-관련 황반변성에서 혈관 내피 성장인자를 막는 것은 중요한 치료법으로, 여러 혈관 내피 성장인자 길항제가 사용되고 있다. 대표적으로 베바시주맙(Bevacizumab, Avastin®), 라니비주맙(Ranibizumab, Lucentis®), 아플리버셉트(Aflibercept, Eylea®) 등을 들 수 있다.
나이-관련 황반변성과 같은 안 질환(ocular diseases)의 치료를 위해 상기한 바와 같은 혈관 내피 성장인자 길항제 등은 유리체내 주사(intravitreal injection)에 투여되고 있는바, 이 경우 투여 간격(dosing intervals)을 늘리는 것이 절실히 요구된다. 이를 위해 거대분자(macromolecules)의 분자량을 늘려 유리체내 반감기를 증가시키고자 하는 시도가 있었다. 예를 들어, 국제공개 WO 2017/117464호는 항-VEGF-A 항체 및 포스포릴콜린 함유 중합체를 포함하되, 상기 중합체는 상기 항체의 가변 영역의 외측에 있는 시스테인에서 항체에 공유 결합되고, 상기 시스테인은 재조합 DNA 기술을 통해서 부가된 항체 접합체로서, 미접합 항체에 비해 1.5배 이상 증가된 반감기를 가짐으로써 투여 빈도를 줄일 수 있는, 항체-생체고분자 접합체(Antibody-Biopolymer Conjugate, ABC)를 개시하고 있다. 이 문헌은 항체-생체고분자 접합체가 300 내지 1,750 kDa의 분자량을 가질 수 있으며, 월 1회 보다 잦지 않은 빈도로 투여될 수 있다고 기재하고 있다.
한편, 미국특허 제9,540,442호는 N-말단에서 C-말단 방향으로 IgG 힌지, CH2 및 CH3 부위를 포함하는 항체로서, CH2 부위에서 EU 넘버링에 따라 279번, 285번 또는 287번 위치 아미노산이 시스테인 잔기로 변이되고 CH3 부위가 C-말단에서 뮤 테일피스(mu-tailpiece)에 연결되어, 항체 단위들이 상이한 단위의 변이된 위치에 있는 시스테인들 및 상이한 뮤 테일피스들 사이의 디설파이드 결합을 통해 다량체화될 수 있는 항체를 개시하고 있다. 이 문헌은 DR4나 DR5와 같은 사멸 수용체 패밀리(Death Receptor Family)에 특이적으로 결합하는 항체를 예시하고 있으나, VEGF에 특이적으로 결합하는 항체에 대해서는 교시하거나 암시한 바 없다.
본 개시의 목적은 항-VEGF 육량체 항체를 제공하기 위한 것이다.
본 개시의 다른 목적은 유효성분으로 상기 육량체 항체를 포함하는 혈관신생 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 개시의 또 다른 목적은 상기 육량체 항체를 높은 비율로 포함하는 항체 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 개시의 일 측면은 6개의 동일한 항체 단량체(monomers)가 공유 결합에 의해 연결되어 있고, 상기 항체 단량체는 혈관 내피 성장인자(VEGF)에 특이적으로 결합하는 것인, 육량체 항체(hexameric antibody)를 제공한다.
본 개시의 다른 측면은 유효성분으로 상기 육량체 항체를 포함하는, 혈관신생 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 개시의 또 다른 측면은 조성물의 전체 중량 대비 상기 육량체 항체를 90중량% 이상으로 포함하는 항체 조성물을 제공한다.
본 개시에 따른 항-VEGF 육량체 항체는 증가된 분자량을 가지면서 망막 및 맥락막으로의 이동에 문제가 없고 유리체 및 망막/맥락막 내 잔존 량이 높으며 증가된 안구내 반감기를 가짐으로써, 유리체내 투여 시 투여빈도를 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 항체 발현 및 정제 시 육량체 비율이 매우 높아 고순도로 효율적으로 제조될 수 있다.
도 1은 토끼 및 인간화 항-VEGF 항체의 아미노산 서열을 비교한 도면이다.
도 2는 라니비주맙 및 변이 라니비주맙의 아미노산 서열을 비교한 도면이다.
도 3은 항-VEGF 육량체 항체의 정제 후 SDS-PAGE 분석결과를 보여주는 도면이다.
도 4a 및 4b는 항-VEGF 단량체 및 육량체 항체의 VEGF 결합능을 보여주는 그래프이다.
도 5는 항-VEGF 육량체 항체의 HUVEC 세포에서 VEGF에 의해 유도되는 칼슘 억제 효능을 보여주는 그래프이다.
도 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g 및 6h는 항-VEGF 육량체 항체의 응집체 함량 분석 결과를 보여주는 도면이다.
도 7a, 7b 및 7c는 항-VEGF 육량체 항체의 FcγRⅠ, Ⅱ, Ⅲ에 대한 결합능을 보여주는 도면이다.
도 8은 항-VEGF 육량체 항체의 FcRn에 대한 결합능을 보여주는 도면이다.
도 9a, 9b 및 9c는 항-VEGF 육량체 항체의 인간 약동학 예측 결과를 보여주는 도면이다.
도 10a, 10b, 10c 및 10d는 항-VEGF 육량체 항체의 랫트 맥락막혈관신생 저해 효과를 보여주는 도면이다.
도 11은 항-VEGF 육량체 항체의 원숭이 망막 투과 시험 결과를 보여주는 도면이다. ILM(inner limiting membrane, 내경계막), INL(inner nuclear layer, 속행층), ONL(outer nuclear layer, 바깥핵층), Ch(Choroid, 맥락막)을 의미한다.
도 12a 및 12b는 항-VEGF 육량체 항체의 형성 동적 광산란 분석으로 보여주는 도면이다.
도 2는 라니비주맙 및 변이 라니비주맙의 아미노산 서열을 비교한 도면이다.
도 3은 항-VEGF 육량체 항체의 정제 후 SDS-PAGE 분석결과를 보여주는 도면이다.
도 4a 및 4b는 항-VEGF 단량체 및 육량체 항체의 VEGF 결합능을 보여주는 그래프이다.
도 5는 항-VEGF 육량체 항체의 HUVEC 세포에서 VEGF에 의해 유도되는 칼슘 억제 효능을 보여주는 그래프이다.
도 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g 및 6h는 항-VEGF 육량체 항체의 응집체 함량 분석 결과를 보여주는 도면이다.
도 7a, 7b 및 7c는 항-VEGF 육량체 항체의 FcγRⅠ, Ⅱ, Ⅲ에 대한 결합능을 보여주는 도면이다.
도 8은 항-VEGF 육량체 항체의 FcRn에 대한 결합능을 보여주는 도면이다.
도 9a, 9b 및 9c는 항-VEGF 육량체 항체의 인간 약동학 예측 결과를 보여주는 도면이다.
도 10a, 10b, 10c 및 10d는 항-VEGF 육량체 항체의 랫트 맥락막혈관신생 저해 효과를 보여주는 도면이다.
도 11은 항-VEGF 육량체 항체의 원숭이 망막 투과 시험 결과를 보여주는 도면이다. ILM(inner limiting membrane, 내경계막), INL(inner nuclear layer, 속행층), ONL(outer nuclear layer, 바깥핵층), Ch(Choroid, 맥락막)을 의미한다.
도 12a 및 12b는 항-VEGF 육량체 항체의 형성 동적 광산란 분석으로 보여주는 도면이다.
본원에서, 용어 '항체'는 전체 항체(whole antibody) 및 임의의 항원 결합 단편 또는 그의 단일쇄를 포함한다. '항체'는 디설파이드(disulfide) 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L) 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는 당단백질을 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변부위(VH 또는 HV) 및 중쇄 불변부위로 구성된다. 중쇄 불변부위는 3개의 영역, 즉 CH1, CH2 및 CH3으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변부위(VL 또는 LV) 및 경쇄 불변부위로 이루어진다. 경쇄 불변부위는 하나의 영역, 즉 CL로 이루어진다. VH 및 VL 부위는 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 보다 잘 보존된 영역과, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변부위로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4(VH의 경우 HFR1, HCDR1, HFR2, HCDR2, HFR3, HCDR3, HFR4; VL의 경우 LFR1, LCDR1, LFR2, LCDR2, LFR3, LCDR3, LFR4)의 순서로, 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다. 중쇄 및 경쇄의 가변부위는 항원과 상호작용하는 결합 영역을 함유한다. 불변부위는 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터(effector) 세포) 및 전통적인 보체계의 제1 성분(C1q)을 비롯하여 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에서, 용어 '인간화 항체'는 분자의 항원 결합부는 실질적으로 비인간 종으로부터의 면역글로불린으로부터 유래한 반면, 분자의 나머지 면역글로불린 구조는 인간 면역글로불린의 구조 및/또는 서열에 기초하는 것인 분자를 가리킨다. 항원-결합 부분은 불변부위 상에 융합된 완전한 가변부위를 포함할 수도 있고 가변부위 내의 적절한 프레임워크 부분에 그래프트된 상보성 결정부(CDR)만을 포함할 수도 있다. 항원-결합 부분은 야생형이거나 1 이상의 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있는데, 예컨대, 인간 면역글로불린에 보다 더 밀접히 닮도록 변형될 수 있다. 인간화 항체들 중 몇몇 유형은 모든 CDR 서열을 보존한다(예컨대 토끼 항체로부터의 모든 6개의 CDR을 함유하는 인간화된 토끼 항체). 다른 유형들은 하나 이상의 CDR이 오리지널 항체와 다를 수 있다.
본원에서, 용어 'Fc', 'Fc 부위' 및 'Fc 영역'은 항체분자 중의 힌지부 또는 그의 일부, CH2, CH3 영역으로 이루어지는 부분을 말한다. IgG 클래스의 Fc 영역은 EU 넘버링(EU INDEX라고도 불린다)으로, 예를 들면 226번째의 시스테인으로부터 C 말단, 또는 230번째의 프롤린으로부터 C 말단까지를 의미하는데 이것에 한정되지 않는다. Fc 부위는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 단일클론 항체 등을 펩신이나 파파인 등의 단백질 분해효소로 부분 소화한 후에, 프로틴 A 칼럼 또는 프로틴 G 칼럼에 흡착된 분획을 재용출함으로써 적절하게 취득될 수 있다.
본 발명자들은 항체를 유리체내에 투여하게 되면 확산속도에 의해 안구 전실 또는 후실, 즉 망막 쪽을 통하여 안구에서 몸으로 배출되게 되는바, 확산을 통한 안구 내 배출속도를 늦추기 위하여 항체의 분자량을 늘리면 확산속도가 감소하여 오랫동안 유리체 및 망막에 잔류할 수 있으리라는 점에 착안하였다. 이에, 육량체 형태의 항-VEGF 항체를 고순도 및 고수율로 제조하고, 육량체 항체가 망막 및 맥락막으로의 이동에 문제가 없으며, 유리체 및 망막/맥락막 내에 잔존하는 항체 양이 단량체 보다 월등히 높고, 단량체 보다 안구내 반감기가 크게 증가함을 확인하였다.
본 개시의 일 측면은 6개의 동일한 항체 단량체(monomers)가 공유 결합에 의해 연결되어 있고, 상기 항체 단량체는 혈관 내피 성장인자(VEGF)에 특이적으로 결합하는 것인, 육량체 항체(hexameric antibody)를 제공한다.
구체예에서, 항체 단량체는 면역글로불린 G(IgG)의 아이소타입(isotype)을 갖는 것일 수 있다.
구체예에서, 항체 단량체는 Fc 부위 내 CH2 영역, CH3 영역, 또는 CH2 영역 및 CH3 영역에서 디설파이드(disulfide) 결합에 의해 연결되어 있는 것일 수 있다.
구체예에서, 항체 단량체가 카밧 넘버링에 따라 309번 아미노산이 시스테인으로 변이되거나, Fc의 C-말단에 뮤 테일피스(mu-tailpiece)가 연결되어 있거나, 309번 아미노산이 시스테인으로 변이되고 Fc의 C-말단에 뮤 테일피스가 연결되어 있는 것일 수 있다.
구체예에서, 항체 단량체가 카밧 넘버링에 따라 310번 아미노산이 루이신으로 변이되거나, 430번 아미노산이 히스티딘으로 변이되거나, 310번 아미노산이 루이신으로 변이되고 430번 아미노산이 히스티딘으로 변이되어 있는 것일 수 있다.
IgG의 불변영역의 루이신 309 위치는 IgM의 시스테인 414와 상동의 위치에 있으며, 인간 IgM에서 단량체간의 이황화다리 결합을 이루며, J 체인이 없는 상황에서 육량체를 형성하는데 중요한 위치이다. 또한, 인접한 아미노산인 히스티딘 310 위치도 루이신으로 돌연변이를 도입할 수 있는데, 양성전하를 가진 히스티딘이 이황화다리 결합을 방해할 수 있기 때문이다. 인간 IgM으로부터 18개 아미노산으로 구성된 꼬리조각, 뮤 테일피스(서열번호 61)를 IgG의 C-말단 라이신 447 뒤에 추가할 수 있다. IgM 꼬리조각 펩타이드 연장은 IgM 조립을 주도하는 역할을 할 수 있다. 꼬리 조각의 앞쪽 절반에 위치한 소수성 아미노산은 정확한 위상을 생성하는데 필요한 필수 정보를 가지고 있으며, 단량체간의 조립은 두 개의 꼬리조각 사이에 이황화 결합이 형성됨으로써 촉진될 수 있다.
구체예에서, 항체 단량체는 인간 생식계열(germ-line) 면역글로불린과 비교하여 카밧 번호(Kabat numbering) 13Q, 37I, 74S, 77T 및 105Q 중 하나 이상을 갖는 중쇄 프레임워크를 갖는 중쇄 가변부위; 22T, 43A, 48L 또는 48I, 83F 및 100Q 중 하나 이상을 갖는 경쇄 프레임워크를 갖는 경쇄 가변부위; 또는 이들의 결합을 포함하는 것일 수 있다.
추가로, 중쇄 프레임워크는 49A 및 73D 중 하나 이상을 갖는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 37 또는 서열번호 51의 HFR1, 서열번호 38 또는 서열번호 52의 HFR2, 서열번호 39 또는 서열번호 53의 HFR3, 및 서열번호 40의 HFR4 중 하나 이상의 중쇄 프레임워크를 갖는 중쇄 가변부위; 서열번호 41의 LFR1, 서열번호 42 또는 서열번호 54의 LFR2, 서열번호 43의 LFR3, 및 서열번호 44의 LFR4 중 하나 이상의 경쇄 프레임워크를 갖는 경쇄 가변부위; 또는 이들의 결합을 포함하는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 37의 HFR1, 서열번호 38의 HFR2, 서열번호 39의 HFR3, 및 서열번호 40의 HFR4로 이루어지는 중쇄 프레임워크를 갖는 중쇄 가변부위; 및 서열번호 41의 LFR1, 서열번호 42의 LFR2, 서열번호 43의 LFR3, 및 서열번호 44의 LFR4로 이루어지는 경쇄 프레임워크를 갖는 경쇄 가변부위를 포함하는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체가 서열번호 51의 HFR1, 서열번호 52의 HFR2, 서열번호 53의 HFR3, 및 서열번호 40의 HFR4로 이루어지는 중쇄 프레임워크를 갖는 중쇄 가변부위; 및 서열번호 41의 LFR1, 서열번호 54의 LFR2, 서열번호 43의 LFR3, 및 서열번호 44의 LFR4로 이루어지는 경쇄 프레임워크를 갖는 경쇄 가변부위를 포함하는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 45 또는 서열번호 55의 HCDR1, 서열번호 46 또는 서열번호 56의 HCDR2, 및 서열번호 47 또는 서열번호 57의 HCDR3 중 하나 이상의 중쇄 CDR을 갖는 중쇄 가변부위; 서열번호 48 또는 서열번호 58의 LCDR1, 서열번호 49 또는 서열번호 59의 LCDR2, 및 서열번호 50 또는 서열번호 60의 LCDR3 중 하나 이상의 경쇄 CDR을 갖는 경쇄 가변부위; 또는 이들의 결합을 포함하는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 30의 중쇄 가변부위; 및 서열번호 31의 경쇄 가변부위를 포함하는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 32의 중쇄 가변부위; 및 서열번호 33의 경쇄 가변부위를 포함하는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 34, 서열번호 35 또는 서열번호 36의 중쇄 가변부위; 및 서열번호 33의 경쇄 가변부위를 포함하는 것일 수 있다.
구체예에서, 항체는 이펙터(effector) 기능이 감소 또는 제거된 것일 수 있다. 예를 들면, 항체는 FcγRⅠ, FcγR Ⅱ, FcγR Ⅲ, 및 FcRn 중 하나 이상에 대한 결합능이 감소 또는 제거된 것일 수 있다. 예를 들면, 항체는 L234A, L235A, P331G, I253A 및 H310A 중 하나 이상의 변이를 갖는 것일 수 있다.
항원 중화능만이 목적인 항체 의약품의 경우, Fc 영역이 갖는 ADCC 등의 이펙터 기능은 필요하지 않으며, 또한 눈과 같은 특정부분에서 작용하는 항체의 경우 시스템에서 오래 지속되는 것은 바람직하지 않을 수 있기 때문에 Fc 영역의 Fcγ 수용체나 FcRn의 결합은 불필요할 수 있다. IgG1의 Fc 돌연변이를 도입하여 감소된 면역 이펙터 기능을 갖는 치료용 항체를 개발할 수 있다. 소위 'LALA' 이중 돌연변이(L234A 및 L235A)는 Winter 그룹에 의해 처음 도입되어 FcγR와의 친화도를 감소시켜 결과적으로 ADCC(antibody dependent cellular cytotoxicity) 활성이 감소될 수 있다. CDC(complement dependent cytotoxicity) 활성도 Fc 돌연변이로 감소될 수 있다. IgG1의 D270A, K322A, P329A 및 P331A 돌연변이는 C1q와의 결합력을 감소시켜 보체(complement) 활성화를 저해할 수 있다. P331S 돌연변이는 C1q와의 결합력이 약하게 보유하지만, P331G 돌연변이는 C1q와의 결합이 전혀 없어 CDC 활성이 나타나지 않을 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 74 또는 서열번호 75의 Fc 부위를 갖는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 69 또는 서열번호 71의 중쇄를 포함하는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 69의 중쇄 및 서열번호 70의 경쇄를 포함하는 것일 수 있다.
예를 들면, 항체 단량체는 서열번호 71의 중쇄 및 서열번호 72의 경쇄를 포함하는 것일 수 있다.
구체예에서, 육량체 항체는 VEGF에 대해 KD 100 pM 이하의 결합 친화도를 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, 항체는 VEGF에 대해 KD 50 pM 이하, 30 pM 이하, 20 pM 이하, 15 pM 이하, 10 pM 이하, 5 pM 이하, 1~50 pM, 1~30 pM, 1~20 pM, 1~15 pM, 1~10 pM, 1~5 pM의 결합 친화도를 갖는 것일 수 있다.
구체예에서, 육량체 항체는 Tm 70 ℃ 이상의 열 안정성을 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, 항체는 Tm 70 ℃, Tm 71 ℃, Tm 72 ℃, Tm 73 ℃, Tm 74 ℃, Tm 75 ℃, Tm 70~75 ℃, Tm 73~75 ℃의 열 안정성을 갖는 것일 수 있다.
본 개시에 따른 육량체 항체는 예를 들어 약 900kDa의 높은 분자량을 가지면서도, 망막 및 맥락막으로의 이동에 문제가 없고, 유리체 및 망막/맥락막 내에 잔존하는 항체 양이 단량체 보다 월등히(예를 들어 유리체에서 3배 이상, 망막/맥락막에서 9배 이상) 높으며, 단량체 보다 안구내 반감기가 크게, 예를 들어 2배 이상, 크게 증가한 것일 수 있다.
본 개시의 다른 측면은 유효성분으로 상기 육량체 항체를 포함하는, 혈관신생 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
구체예에서, 제약 조성물은 수성 제약 조성물일 수 있다.
본원에서, 용어 "수성 제약 조성물"은 수성 담체를 함유하는 제약 용도에 적합한 조성물을 가리킨다. 제약 용도에 적합한 조성물은 멸균, 균질 및/또는 등장성일 수 있다. 수성 제약 조성물은 예를 들어, 액체 제제 또는 재구성되는 동결건조된 제제를 의미한다.
구체예에서, 수성 제약 조성물은 상기 유효성분 이외에, 완충제 및 등장화제(tonicity agent)를 포함할 수 있다.
완충제는 예를 들어, pH를 5.0 내지 7.5 범위로 유지시키는 것으로서, 예를 들어, 수성 제약 조성물의 pH는 5.0 내지 7.5, 5.0 내지 7.0, 5.0 내지 6.5, 5.0 내지 6.0, 5.0 내지 5.5일 수 있다. 완충제의 예들은 당업계에 알려진 통상적인 것들 중 하나 이상으로서, 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산 또는 프탈산의 염과 같은 유기산 염; 트리스, 트로메타민 히드로글로라이드 또는 포스페이트 완충제, 히스티딘과 같은 아미노산 완충제를 포함할 수 있다. 특정 예에서, 완충제는 히스티딘 버퍼(histidine buffer)일 수 있다. 예를 들어, 완충제는 1~50 mM, 5~50 mM, 5~40 mM, 5~30 mM, 5~20 mM, 5~15 mM 범위의 농도를 가질 수 있다.
예를 들어, 등장화제는 염(salt)일 수 있다. 염은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, 및 K2SO4로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으며, 특히 NaCl일 수 있다. 예를 들어, 염은 50~200 mM, 75~175 mM, 100~150 mM 범위의 농도를 가질 수 있다. 특정 예에서, 등장화제는 당 또는 당 알코올, 또는 폴리올이 아닌 것일 수 있다. 당 또는 당 알코올, 또는 폴리올의 예들은 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스, 글리세롤 등을 포함하는 것일 수 있다.
구체예에서, 수성 제약 조성물은 안정화제, 계면활성제 또는 둘 다를 포함하지 않는 것일 수 있다. 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있으며, 예를 들어, 폴리소르베이트류(예컨대, 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트); 상기 폴리옥시에틸렌 뒤의 수치(20)은 옥시에틸렌기(-(CH2CH2O)-)의 총 개수를 의미함), 폴록사머(PEO-PPO-PEO 공중합체; PEO: poly(ethylene oxide), PPO: poly(propylene oxide)), 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 화합물(예컨대, 폴리옥시에틸렌-스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(알킬: C1-C30), 폴리옥시에틸렌 모노라우릴 에테르, 알킬페닐 폴리옥시에틸렌 코폴리머(알킬: C1-C30) 등), 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulphate, SDS) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 예컨대, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트류(예컨대, 폴리소르베이트 20)일 수 있다. 상기 안정화제는 하나 이상의 아미노산 또는 그의 염, 예를 들어 히스티딘을 제외한 아미노산 또는 그의 염을 포함하는 것일 수 있다. 상기 아미노산의 예들은 발린, 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 이소루이신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 프롤린을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 수성 제약 조성물은 프롤린을 포함하지 않을 수 있다. 다른 특정 예에서, 수성 제약 조성물은 프롤린을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 수성 제약 조성물은 항-VEGF 항체와 함께 5~50 mM의 히스티딘 버퍼 및 50~200 mM의 NaCl을 포함하거나(comprising) 이들을 필수성분으로 하여 이루어지거나(consisting essentially of) 이들로 이루어지는(consisting of) 것일 수 있다.
구체예에서, 수성 제약 조성물은 25 ℃에서 20 cP 이하의 점도를 가질 수 있다. 상기 점도는 25 ℃에서 1~20 cP, 2~18 cP, 2~15 cP, 3~15 cP, 2~10 cP, 3~10 cP, 5~15 cP, 5~10 cP 범위 내의 것일 수 있다.
구체예에서, 상기 제약 조성물은 혈관신생 안 질환을 치료하는데 유용하다. 본 개시에 따른 수성 제약 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 "혈관신생 안 질환"은 비정상적인 혈관신생, 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관 투과성, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증(특히 증식성 당뇨병성 망막병증), 당뇨 황반 부종, nAMD (신생혈관성 나이 관련 황반변성(AMD))와 관련된 CNV를 포함하는 신생혈관성 (삼출성) 나이 관련 황반변성(AMD), 망막 허혈과 연관된 후유증, 중심성 망막 정맥 폐색 (CRVO) 및 후안부 혈관신생(posterior segment neovascularization)을 포함하고 이로 제한되지 않는, 안 혈관신생과 관련된 병태, 질환 또는 장애를 포함한다.
구체예에서, 수성 제약 조성물은 항-VEGF 육량체 항체 이외에 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 추가의 약리학적 작용제는 예를 들어 안 질환 치료에 유용한 다른 항체를 포함할 수 있다.
구체예에서, 수성 제약 조성물은 경구 또는 비경구로 투여되는 것일 수 있다. 비경구 투여(예컨대, 주사)인 경우에는 안구 내 투여(예컨대, 유리체내 투여), 정맥내 투여, 피하 투여, 근육 투여, 복강내 투여, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 또는 종양내 투여 등일 수 있으며, 특히 유리체내 투여로 투여할 수 있다. 특정 예에서, 수성 제약 조성물은 항-VEGF 육량체 항체를 포함하는 안약 조성물일 수 있고, 이 경우, 눈의 유리체내로 투여되는 주사제일 수 있다.
구체예에서, 본 개시에 따른 제약 조성물은 나이, 건강상태, 질환의 중증도 등을 포함한 환자의 상태에 따라 안과 의사와 같은 전문가의 판단에 따라 적절한 투여 주기 및/또는 용량으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 항-VEGF 육량체 항체를 고농도로 함유할 수 있으므로, 한번에 투여되는 유효성분의 양을 증가시킬 수 있으며, 이에 따라 덜 빈번하게, 즉 보다 긴 주기로 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 3 개월 이상 마다 1회, 4개월 마다 1회, 5개월 마다 1회, 6개월 이상 마다 1회의 투여주기로 투여할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 부피당 투여되는 유효성분의 양을 증가시킬 수 있는바, 예를 들어 2~20 mg 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 상기 용량은 안내 투여에 적합한 다양한 부피, 예컨대 100 ㎕ 이하, 50 내지 100 ㎕, 50 ㎕ 이하로 투여될 수 있다.
구체예에서, 수성 제약 조성물은 용액 또는 동결건조 분말 형태일 수 있다. 상기 조성물은 바이알, 앰플, 또는 프리필드 시린지(pre-filled syringe)에 함유되어 있는 것일 수 있다. 특정 예에서, 본 개시의 수성 제약 조성물을 제공하기 위해 동결건조가 고려된다. 동결건조 기술은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 동결건조물은 환자에게 투여하기 전에, 수성 재구성제로 재구성해야 한다. 이 단계는 동결건조물 내의 항체 및 다른 성분을 재용해시켜 환자에게 주사하기 적합한 용액을 제공할 수 있게 한다. 재구성을 위해 사용되는 수성 매질의 부피는 생성된 제약 조성물 내의 항체의 농도를 결정한다. 동결건조 전 부피보다 작은 부피의 재구성제를 사용한 재구성은 동결건조 전보다 더 농축된 조성물을 제공한다. 재구성 인자(동결건조 후의 제제의 부피:동결건조 전 제제의 부피)는 1:0.5 내지 1:6일 수 있다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 동결건조물은 재구성되어 적어도 40 ㎎/㎖, 예를 들어 40~100 ㎎/㎖의 항-VEGF 육량체 항체 농도를 갖는 수성 조성물을 제공할 수 있고, 재구성제의 부피는 이에 따라 선택될 것이다. 필요한 경우, 재구성된 제제는 의도된 투여량을 전달하기에 적절할 때 환자에게 투여하기 전에 희석될 수 있다. 통상적인 재구성제는 임의로 보존제를 함유하는 멸균수 또는 완충제를 포함한다. 동결건조물이 완충제를 포함하는 경우, 재구성제는 추가의 완충제(동결건조물의 완충제와 동일하거나 상이할 수 있음)를 포함할 수 있거나 완충제(예를 들어, WFI(주사용수) 또는 생리 염수)를 포함하지 않을 수 있다.
본 개시의 수성 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 부형제의 예들은 항균제, 항산화제, 정전기 방지제, 지질, 예컨대 인지질 또는 지방산, 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤, 단백질 부형제, 예컨대 혈청 알부민(인간 혈청 알부민), 재조합 인간 알부민, 젤라틴, 카제인, 염 형성 반대 이온, 예컨대 나트륨 등을 제한 없이 포함한다.
본 개시의 또 다른 측면은 조성물의 전체 중량 대비 상기 육량체 항체를 90중량% 이상으로 포함하는 항체 조성물을 제공한다.
구체예에서, 육량체 항체를 95중량% 이상으로 포함할 수 있다.
상기 항체 조성물은 육량체의 함량이 매우 높으며, 단량체를 제외하고는 이량체, 삼량체, 사량체, 오량체는 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 개시의 또 다른 측면은 상기 조성물 또는 상기 항-VEGF 항체를 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)으로 대상 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, VEGF에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료를 필요로 하는 대상 또는 환자에게 투여되는 경우 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다.
용어 "치료(treating 또는 treatment)"는 대상, 예컨대 사람을 포함한 포유류에서 질환 또는 의학적 증상을 치료함을 의미하고, 이는 다음을 포함한다:
(a) 질환 또는 의학적 증상의 억제, 즉, 대상에서 질환 또는 의학적 증상의 진행을 늦춤 또는 정지; 또는
(b) 대상에서 질환 또는 의학적 증상을 경감.
본원에서, "대상" 또는 "환자"라는 용어는 영장류, 토끼, 돼지, 말, 개, 고양이, 양 및 소를 포함하고 이로 제한되지 않는 인간 및 비-인간 포유동물을 지칭한다. 예를 들어, 대상 또는 환자는 인간이다.
본 개시의 추가적인 측면은 상기 제약 조성물 또는 상기 항-VEGF 육량체 항체를 대상 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상 또는 인간에게 항-VEGF 항체를 전달하는 방법을 제공한다.
추가적인 다른 측면은 VEGF에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 혈관신생 질환, 예를 들어 혈관신생 안 질환, 특히 나이 관련 황반변성을 치료하기 의한 약제를 제조하는데 있어서 상기 제약 조성물 또는 상기 항-VEGF 육량체 항체의 용도를 제공한다.
추가적인 또 다른 측면은 상기 제약 조성물 또는 상기 항-VEGF 육량체 항체를 사용하여 VEGF에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 혈관신생 질환, 예를 들어 혈관신생 안 질환, 특히 나이 관련 황반변성을 치료하기 의한 약제를 제조하는 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 실시예에 의거 구체적으로 설명하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 어떤 식으로든지 제한하고자 하는 것은 아니다.
<제조예 1> 토끼 면역화 및 면역 라이브러리 제조
토끼(New Zealand White) 4마리에게 VEGF165(Sino biological, CA)를 4차에 걸쳐 복강 투여하여 VEGF로 면역화하였다. 면역화된 토끼 4마리의 비장 및 골수 추출물을 받아 RNA를 분리하였다. GoScripts 키트(Promega, USA)를 사용하여 제조사의 지시에 따라 cDNA를 합성하였다. 이때 사용한 mRNA는 2 ㎍이었다.
상기 cDNA를 주형으로 하여 토끼 항체의 가변부위(VL와 VH) 유전자를 증폭하였다. 먼저, 토끼 항체의 경쇄 가변부위(VL)를 증폭하기 위하여, 상기 cDNA를 주형으로 토끼 경쇄 가변부위의 서열번호 1, 2, 3, 7로 기재되는 5' 특이적 프라이머들과 서열번호 4, 5, 6, 8로 기재되는 3' 특이적 프라이머들을 각각 쌍으로 사용하여 PCR을 수행하여 토끼 항체 경쇄 유전자를 선택적으로 증폭하였다. 또한, 토끼 항체의 중쇄 가변부위(VH)를 증폭하기 위하여, 상기 cDNA를 주형으로 생쥐 중쇄 가변부위의 서열번호 9, 10, 11, 12로 기재되는 5' 특이적 프라이머들과 서열번호 13, 14로 기재되는 3' 특이적 프라이머들을 각각 쌍으로 사용하여 PCR을 수행하여 토끼 항체 중쇄 유전자를 선택적으로 증폭하였다. 마지막으로, scFv 링커 부분을 증폭하기 위하여, pComb3X-scFv DNA를 주형으로 서열번호 15, 16, 17으로 기재되는 5' 특이적 프라이머들과 서열번호 18, 19, 20, 21로 기재되는 3' 특이적 프라이머들을 각각 쌍으로 사용하여 PCR을 수행하여 링커 유전자를 선택적으로 증폭하였다.
상기 PCR에서 증폭된 각각의 VL과 링커 그리고 VH 유전자를 주형으로 연장(extension) PCR을 수행하였다. 먼저, VL 유전자의 연장 PCR을 위하여, 상기 PCR에서 증폭된 100 ng의 VL, 링커, VH 유전자와, 서열번호 22로 기재되는 프라이머와 서열번호 23으로 기재되는 프라이머를 이용하였다. 이들 PCR 반응조건은 95 ℃에서 5 분간 예비변성 후, 95 ℃에서 50 초, 55 ℃에서 50 초, 72 ℃에서 1 분으로 Ex-Taq DNA 중합효소(Takara사)를 사용하여 30회 반복 수행하였다.
위에서 얻은 VL-Linker-VH(scFv) 유전자와 pComb3XSS 벡터를 각각 제한효소 SfiⅠ으로 절단한 후 정제하고 절단된 두 DNA 단편을 접합(ligation)시킨 후 효소를 불활성화시켰다. 그 후에 XXPC DNA 농축 칼럼을 이용하여 증류수로 용출한 후, 상기 라이브러리 DNA를 E. coli ER2738에 전기충격유전자전달법(electroporation)으로 형질전환시켰다.
그 후 SOC 배지에서 배양한 후 500 ㎖ SB + 카르베니실린(50 ㎍/㎖)과 M13K07 헬퍼 파지(MOI: 1:20)가 있는 2 L 플라스크에 넣고 37 ℃ 30 분간 정치하고 카나마이신을 50 ㎍/㎖이 되도록 넣고 30 ℃에서 하룻밤 동안 진탕배양하였다. 다음날 배양액을 원심분리하여 세포를 침전시키고, 상층액에 있는 라이브러리 파지만을 수거하였다.
<제조예 2> 파지 라이브러리 스크리닝
위에서 제조한 토끼 면역 라이브러리 파지를 이용하여 패닝(panning) 및 스크리닝을 수행하였다. 5 ㎍/㎖ 재조합 인간 VEGF 융합 단백질로 코팅된 Immunotube(Immunotube®)로 3회의 바이오 패닝을 수행하여, 인간 VEGF에 반응성을 가지는 클론을 선별하였다. 아웃풋 플레이트에서 자란 콜로니에서 무작위로 96개의 파지 클론을 선별하여, 파지 효소 면역어세이를 통해 인간 VEGF에 대한 반응성을 테스트하였다.
최종 선별된 클론에 대하여 DNA를 시퀀싱하여, 상이한 상보성 결정부위 서열을 가지는 것으로 확인된 6개의 scFv 클론으로 분류하였다. 이후 VEGF 결합능을 확인하기 위한 효소 면역에세이를 통하여 최종 1종의 2~19 클론을 선별하였으며, 이것이 서열번호 24 및 서열번호 25로 기재되는 아미노산 서열을 코딩하는 서열번호 26 및 서열번호 27로 기재되는 염기서열임을 확인하였다.
<제조예 3> 토끼 항-VEGF 항체에 대한 인간화 항체 제조
인간화 항체 디자인을 위하여 IMGT/V-QUEST에서 2-19 클론의 중쇄 가변부위 및 경쇄 가변부위와 가장 유사한 인간 생식계(germ-line) 서열을 확인하였다. 중쇄 가변부위의 경우 IGHV3-21 및 IGHV3-53이며, 경쇄의 경우 IGKV1-27이 가장 높은 유사성을 보임을 확인하였다. 이 서열을 토대로 대부분의 프레임워크 부분은 인간 서열로 바꾸고 항원 결합에 영향을 줄 수 있는 중쇄 서열, 카밧 번호 D28, D30의 경우 토끼 서열로, V24의 경우 V 또는 A, V37의 경우 V 또는 I, G49의 경우 G 또는 A, S73의 경우 S 또는 D, F91의 경우 F 또는 Y로 토끼 서열 및 인간 서열이 들어가도록 하였으며, T63의 경우 CDR 내에 당화가 생성되므로 A로 치환하는 것으로 디자인하였다. 경쇄의 경우 카밧 번호 N22의 경우 N 또는 T, P43의 경우 P 또는 A, L48의 경우 L 또는 I, A83의 경우 V 또는 F, F91의 경우 F 또는 Y로 토끼 서열 및 인간 서열이 들어가도록 디자인하였다. 도 1에 토끼 및 인간화 항-VEGF 항체의 아미노산을 비교하여 나타내었다. 도 1에서 굵은 체가 인간 서열이고, 밑줄친 부분이 용해도 증대에 기여한 아미노산이다.
인간화 서열로 변환하고자 하는 중쇄 및 경쇄 부분 및 2-19 scFv 형태를 전체 IgG 형태로 변환하기 위하여 서열번호 26 및 서열번호 27을 주형으로 하여 합성 올리고 프라이머를 조합시킨 PCR(assembly PCR)을 수행하였다. 동물 발현 벡터 pCEP6-WPRE (Fc 부분이 삽입되어 있는 벡터)에 대한 TAKARA사 인퓨전 키트(Infusion kit) 내의 지시사항에 따라 인간화 항체 경쇄 발현벡터 및 중쇄 발현벡터 2-19에 대해 동일한 방법으로 제조한 후 DNA 서열분석을 통하여 확인하였다. 서열번호는 다음과 같다: Hz1 HV; 서열번호 28, Hz1 LV; 서열번호 29, Hz2 HV; 서열번호 30, Hz2 LV; 서열번호 31.
<제조예 4> 라니비주맙의 활성 증대 및 친수성 향상을 위한 변이 항-VEGF 항체 제조
라니비주맙(루센티스) Fab 형태에서 전체 항체 형태로 전환, 활성증대 및 친수성 향상을 위하여 Hz2 항체의 중쇄 가변부위의 프레임워크 부분 서열로 교체하기 위하여 파지 라이브러리를 제조하였다. 중쇄 가변부위의 프레임워크 부분의 경우 Hz2 서열을 토대로 카밧 번호 A24, V27, G49, F69, L71, T73, S76, A78, K94 서열을 V, I, A, F, L, T, S, A, R로 치환될 수 있도록 프라이머를 제조하여 제조예 2의 방법으로 라이브러리 제조 및 스크리닝을 수행하였다. 그 결과 10개의 후보군을 확보하였으며, 그 중 결합력이 좋은 4개의 클론, Lu007의 가변부위(서열번호 32, 서열번호 33), F8의 가변부위(서열번호 34, 서열번호 33), E9의 가변부위(서열번호 35, 서열번호 33), H2의 가변부위(서열번호 36, 서열번호 33)를 선별하였다. 도 2에 루센티스와 변이 루센티스의 아미노산 서열을 비교하여 나타내었다. 도 2에서 굵은 체는 Hz 서열을, 밑줄 친 부분은 Hz2 아미노산, HCDR3 변형 아미노산을 나타낸다.
<실시예 1> 항-VEGF 육량체 항체 제조
항체의 분자량을 증가시키기 위하여 항체 육량체를 제조하였다. 육량체의 가변영역으로는 아바스틴(로슈 사), 아플리버셉트(리제너론 사), Hz1의 가변부위(서열번호 28, 29), Hz2의 가변부위(서열번호 30, 31), Lu007의 가변부위(서열번호 32, 33) 등 4종의 항체와 1종의 수용체 Fc 융합체를 사용하였다. 이 중 Hz1에는 육량체 형성을 용이하게 하기 위해 HV에는 G44C 변이를, LV에는 G100C 변이를 도입 후 육량체를 제조하였다. 항체 불변영역 Fc 부분에 대한 육량체 형성을 용이하게 하기 위하여 카밧번호 L309C, H310L, E430H의 변이를 도입하고, Fc부분 C-말단에 IgM으로부터 얻은 꼬리 조각(mu-tailpiece(muTP), 서열번호 61)을 융합하여 항체 육량체를 제조하였다.
Fc 부분에 대한 Fcγ 수용체 결합을 저하시키기 위해 위에서 각각 L234A, L235A, P331G의 변이를 첨가하여 항체를 제조하였다(Hz2-F & Lu007-F).
각각의 유전자는 합성 올리고 프라이머를 조합시킨 PCR법(assembly PCR)에 의해 제작하였으며, 동물발현 벡터 pCEP6-WPRE에 TAKARA사 Infusion kit내의 지시사항에 따라 각 항체의 경쇄 발현 벡터 및 중쇄 발현벡터를 제조한 후 DNA 서열분석을 통하여 확인하였다. 서열번호는 다음과 같다.
서열번호 62: 아플리버셉트 AAA0289;
서열번호 63: 아바스틴 AAA0292 중쇄, 서열번호 64: 아바스틴 AAA0292 경쇄;
서열번호 65: 아바스틴 육량체 AAA0306 중쇄;
서열번호 66: 아플리버셉트 육량체 AAA0308;
서열번호 67: Hz1 육량체 AAA0322 중쇄, 서열번호 68: Hz1 육량체 AAA0322 경쇄;
서열번호 69: Hz2-F 육량체 AAA0589 중쇄, 서열번호 70: Hz2-F 육량체 AAA0589 경쇄;
서열번호 71: Lu007-F 육량체 AAA0592 중쇄, 서열번호 72: Lu007-F 육량체 AAA0592 경쇄;
서열번호 73: 아플리버셉트 CL kappa 육량체 AAA0600.
<실시예 2> 항체 발현 및 정제
육량체 항체 발현은 ExpiCHO-S system(Thermo 사)을 사용하였다. 햄스터 자궁세포 ExpiCHO-S의 일반 배양은 제조사의 지사에 따라 수행하였다. 먼저 ExpiCHO-S 2.5×106 cells/㎖로 계대 배양 후 하루 뒤, 세포수를 확인하여 5~6×106 cells/㎖인지 확인하고, 세포수를 맞추어 주었다. 중쇄 및 경쇄의 발현 벡터와 ExpiFectamineCHO complexes를 만들어 주었다. ExpiFectamineCHO/벡터 DNA 복합체를 만들고 상온에서 3분 이내에 배지에 넣어준 후 flask를 37 ℃, 8% CO2 배양기에서 125rpm 교반기에 넣고 배양했다. 이후 18-22 시간 뒤, Enhancer와 ExpiCHOFeed를 천천히 넣고 32 ℃, 5% CO2 배양기에서 125rpm 교반기에서 배양했다. D5에 한 차례 더 ExpiCHOFeed를 천천히 넣고 32 ℃, 5% CO2 배양기에서 125rpm 교반기에서 배양했다. 이후 12일 후에 배양액을 회수한 후 5000rpm, 15분, 실온에서 원심분리 후 0.22 ㎛ Amicon Ultra-15(Millipore사) 필터를 통과시켜 세포 찌꺼기를 제거하였다.
정제는 AKTA pure 기기 및 Mabselectsure(GE사) 컬럼을 사용하여 먼저 1× PBS(pH 7.4) 버퍼를 이용하여 컬럼을 평형화하고 이후 상등액을 컬럼에 로딩 후 완전히 모든 시료가 로딩된 후 1× PBS(pH 7.4) 버퍼로 세척단계를 거쳤다. UV280 값이 평형화되면 30mM 소듐 아세테이트(pH 3.4) 버퍼를 이용하여 항체를 용출하였다. 용출후 바로 1M Tris(pH 8.0)을 첨가하여 중화하였다. 중화 후 바로 10mM 히스티딘, 135mM NaCl, pH 5.5 버퍼로 버퍼 교환을 하였다. 정제 완료 후 SDS-PAGE를 통해 정제 결과를 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보는 바와 같이, 모든 육량체에서 공통적으로 단량체, 이량체, 삼량체, 사량체, 오량체, 육량체가 형성됨을 확인하였다. 그러나 특이하게도 AAA0589의 경우, 육량체량이 다른 육량체에 비해 월등히 높으며, 단량체를 제외하고는 이량체, 삼량체, 사량체, 오량체는 거의 없는 것으로 확인되었다.
<실시예 3> VEGF 결합능 확인을 위한 ELSIA 수행
VEGF에 대한 결합능을 확인하기 위하여 ELISA를 수행하였다. 먼저 hVEGF를 500 ng/㎖의 농도로 하여 이뮤노플레이트(immunoplate)에 100 ㎕를 첨가하여 상온에서 1시간동안 반응하였다. 2% 스킴 밀크를 PBST에 녹여 제조 후 VEGF 코팅이 끝난 웰에 200 ㎕를 첨가하여 2시간 상온에서 반응하였다. 반응 후 PBST 300 ㎕를 사용하여 3번 웰을 씻어 준 후 위에서 정제된 Hz2, AAA0289, AAA0308, AAA0589, AAA0592, AAA0600를 100 ng/㎖의 농도로 시작하여 2배씩 희석하여 총 11개 시료를 만들어 VEGF 코팅된 웰에 넣고 상온에서 20분간 반응하였다. 반응 후 PBST 300 ㎕를 사용하여 3번 웰을 씻어준 후 100 ㎕/웰로 항-hIgG-Fc HRP(1:3000, Thermo사) 첨가 후 30분간 반응하고 다시 위와 같이 3번 씻어준 후 TMB(BioFx사) 용액을 100 ㎕/웰로 넣고 5분간 실온에서 발색하였다. 발색이 끝나면 2N 황산 50 ㎕/웰로 첨가하여 발색을 중단하고 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였으며 그 결과를 도 4a 및 4b에 나타내었다.
도 4a 및 4b에서 보는 바와 같이, 단량체와 육량체 모두 VEGF에 결합함을 확인하였다.
<실시예 4> Octet을 이용한 항체 친화도 결정
VEGF에 대한 친화도 결정은 다음과 같이 수행하였다. Octet red96E를 사용하였으며, 바이오센서 AR2G에 고정화한 인간 VEGF와 애널라이트로서 사용한 AAA0308, AAA0589, AAA0592, AAA0600을 상호작용 시켜서 그 결합 및 해리값을 비교하여 측정하였다. 인간 VEGF는 재조합 인간 VEGF165(Sino biological, CA)를 사용하였으며, 아민 커플링법에 의해 AR2G 센서칩에 VEGF를 고정화하였다. 이때 사용된 VEGF의 양은 10 ㎍/㎖이며, 5 ㎚ 파장으로 코팅정도를 확인하였다. 각각 농도에 따른 반응성을 확인하기 위하여 AAA0589, AAA0592의 경우 항체 농도를 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625 nM의 농도로 측정하였으며, AAA0600의 경우 항체 농도를 0.6, 0.25, 0.125, 0.0625 nM의 농도로 측정하였다. 측정시 회전 속도는 100으로 설정하였으며, 온도는 30 ℃에서 측정하였다. 시료는 키네틱 버퍼(Molecular Device사)를 사용하여 농도를 조절하였다. 각각 농도의 항체 용액으로 5분간 결합상으로 하고 그 후 키네틱 버퍼로 전환하여 30분간 해리상으로 하였다. 각 항체에 대한 측정값은 표 1에 나타내였다. 그 결과 AAA0589, AAA0592의 경우 1 pM 이하의 아주 우수한 친화도를 나타냄을 확인하였으며, AAA0600의 경우도 2 pM 수준으로 우수한 친화도를 나타냄을 확인하였다.
| 시료 | KD(M) | kon(1/Ms) | kdis(1/s) |
| AAA0308 | <1.0E-12 | 5.10E06 | <1.0E-07 |
| AAA0589 | <1.0E-12 | 2.08E+05 | <1.0E-07 |
| AAA0592 | <1.0E-12 | 6.66E+05 | <1.0E-07 |
| AAA0600 | 2.03E-12 | 6.35E+05 | 1.08E-05 |
<실시예 5> HUVEC 세포에서 VEGF에 의해 유도되는 칼슘 억제 효능 비교
항체의 VEGF 억제 효능을 비교하기 위하여 HUVEC 세포내에서 VEGF에 의한 칼슘 증가 양을 비교하였다. 시료는 AAA0289, AAA0308, AAA0589, AAA0592, AAA0600을 사용하여 비교하는 시험을 수행하였다. EGM-2 SingleQuots(Lonza-Clonetics, Walkersville, MD, #CC-4176)를 넣은 EBM-2(Lonza-Clonetics, Walkersville, MD)에서 계대 2에서 7 사이로 유지한 HUVEC(LONZA, C2519AS) 세포를 사용하였으며, HUVEC 세포를 0.1% 콜라겐으로 코팅된 흑색 96-웰 플레이트(NUNC, 165305) 상에 30,000 세포/웰로 분주하여 하루 배양 후 칼슘 분석을 진행하였다. 정제된 물질을 넣지 않거나, 0.078125, 0.15625, 0.3125, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10 또는 20 nM을 VEGF165(R&D systems, 293-VE-500) 1.5 nM과 섞은 후 상온에서 30분 인큐베이팅하여 항체 항원간 결합을 유도하였다. 세포내의 칼슘양 측정은 칼슘 분석 키트(BD, #640176)를 제조사 지시에 따라 이용하였으며, 칼슘 인디케이터 염료를 각 웰에 첨가하고 37 ℃에서 1시간 동안 항온 처리를 하였다. 혼합물질 처리와 변화하는 HUVEC 세포내의 칼슘양 측정은 플렉스스테이션(Flexstation Ⅲ ROM v2.1.28, Molecular Devices)을 이용하였으며, 세포 플레이트에 50 ㎕의 처리물을 자동기계장치로 가한 후 칼슘 지시인자 염료로부터 수득되는 형광성(여기=485 ㎚; 방출=525 ㎚)을 150초의 기간에 걸쳐 매 3초마다 기록하였다. 그 결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에서 보는 바와 같이, 몰수로 보면 육량체의 경우 상용화되어 시판되고 있는 AAA0289(아플리버셉트)와 IC50 값이 0.2 nM과 2.0 nM로 10배 이상 차이 남을 확인하였다. 그러나 육량체 간의 IC50 값은 거의 차이가 없음을 확인하였다.
<실시예 6> 육량체 항체의 농축 및 응집체, 육량체 함량 분석
안구내 동물 시험을 위하여 최소 40 ㎎/㎖ 농도의 단백질 농축이 필요하여 농축 및 응집체 측정 시험을 실시하였다. 정제 완료된 시료의 농축은 한외여과막을 이용하여 수행하였으며, 농축 완료 후 먼저 겔 여과 크로마토그래피법을 이용하여 응집체의 형성유무를 확인하였다. 조건은 다음과 같다. Waters Alliance 기기에 SEC-3 300A, 7.8×300 ㎜(Agilent사) 컬럼을 사용하였으며, 이동상은 1× PBS pH 7.4 버퍼를 사용하였으며, 유속은 1.0 ㎖/min의 조건으로 시험을 진행하였다. 결과는 각각의 육량체에 대하여 도 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g 및 6h에 나타내었다. 육량체 함량 측면에서는 AAA0322와 AAA0589가 가장 많은 육량체를 형성하는 것을 확인하였다.
농축과정에서 아바스틴 육량체 AAA0306, Hz1 육량체 AAA0325의 경우 10 ㎎/㎖ 이상 농축시 응집체 발생이 심하게 나타남과 Lu007 육량체 AAA0592의 경우 40 ㎎/㎖로 농축 후 계속해서 불안정하여 응집체가 생김을 육안으로 확인하였다. 그 외 AAA0308, AAA0589, AAA0600의 경우 40 ㎎/㎖ 농도로 농축시 응집체가 생기지 않음을 육안으로 확인하였으며, 이중 AAA0589의 경우 100 ㎎/㎖ 농도로 농축시에도 응집체가 생기지 않음을 확인하였다.
<실시예 7> Tm 값 측정을 통한 열 안정성 평가
안정한 항체 제제를 조제하기 위하여 높은 열 안정성을 갖는 것이 바람직하다. 안정성의 평가방법으로서 열변성 중간온도(Tm 값)의 평가를 수행하였으며, 일반적으로 열변성 중간온도는 높은 것이 바람직하다. 각 항체의 열안정성은 단백질의 접힌 상태에서 단백질의 내부에 위치하는 소수성 부분이 노출되면서 소수성 부분과 결합력을 갖는 염료가 도입됨에 따라 온도 증가에 의한 염료의 형광을 측정함으로써 수행되는 열이동분석법(PTS)을 사용하였다. Protein Thermal Shift Dye Kit(Catalog No. 4461146, Applied Biosystems)를 이용하여 제조사의 방법에 따라 PTS 어세이를 수행하였다. 구체적으로는, 각 항체 5 ㎍를 프로틴 써멀 시프트 다이(protein thermal shift dye)와 버퍼로 20 ㎕가 되게 혼합한 후 RT-PCR(C1000 thermal cycler equipped with a CFX96 optical reaction module, Bio-Rad)에서 20 ℃에서부터 60 초당 1 ℃씩 온도를 증가시키면서 95 ℃까지 ROX 시그널을 모니터링하였다. 용융 곡선을 바탕으로 각 항체의 용해점(melting temperature, Tm)을 결정하였다.
상기 항체의 용해점은 표 2에 나타내었다. 결과를 보면 AAA0589와 AAA0592가 열안정성에서 좋게 나타남을 확인하였으며, 대체적으로 아플리버셉트 기반 육량체 AAA0308, AAA0600의 경우 열안정성이 낮게 나타남을 확인하였다. 항체 기반 육량체 AAA0589, AAA0592에 비해 10 ℃ 이상 차이가 남을 확인하였다.
| 시료 | Tm(℃) |
| AAA0289 | 65 |
| AAA0308 | 63 |
| AAA0589 | 73 |
| AAA0592 | 75 |
| AAA0600 | 59 |
<실시예 8> AAA0589, AAA0592에 대한 FcγR Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ에 대한 결합 평가
FcγR Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ에 대한 결합평가는 이하와 같이 행하였다. Octet red96E를 사용하였으며, anti-pentia his 바이오센서에 100 mM FcγRⅠ(R&D system사, 1257-Fc), FcγRⅡ(R&D system사, 1597-CF), FcγRⅢ(R&D system사, 1257-Fc)을 로딩하여 5 ㎚ 정도의 시그널을 확인하였다. FcγRⅠ, FcγRⅡ, FcγRⅢ에 대한 AAA0589 및 AAA0592의 반응성을 확인하기 위하여 항체 농도를 100 nM의 농도를 아날라이트로 하여 결합력을 측정하였다. 측정시 rpm은 100으로 설정하였으며, 온도는 30 ℃에서 측정하였다. 시료는 키네틱 버퍼(Molecular Device사)를 사용하여 희석하였다. 각각 농도의 항체 용액으로 2분간 결합상으로 하고 그 후 키네틱 버퍼로 전환하여 2분간 해리상으로 하였다. Fcγ 수용체와 항체의 결합력은 도 7에 나타내었다.
도 7a, 7b 및 7c에서 보는 바와 같이, 양성대조군(Omal013; 중쇄: 서열번호 76, 경쇄: 서열번호 70)의 경우 정상적으로 Fcγ 수용체와 결합을 잘 하는 것으로 보이며, Fcγ 수용체와의 결합력을 약화시킨 AAA0589 및 AAA0592의 경우 예상한대로 결합하지 않음을 확인하였다.
<실시예 9> AAA0589, AAA0592의 FcRn에 대한 결합 평가
FcRn(neonatal Fc receptor; R&D system사, 8639-Fc)에 대한 결합평가는 이하와 같이 행하였다. Octet red96E를 사용하였으며, FAB2G(anti-Fab 2nd generation) 바이오센서에 10 ㎍/㎖의 양성대조군(Omal013), AAA0589, AAA0592 항체를 로딩하여 약 5 ㎚ 정도의 시그널을 확인하였다. FcRn의 반응성을 확인하기 위하여 FcRn 농도를 400nM의 농도를 FcRn 결합버퍼(100mM sodium phosphate, 150mM NaCl, 0.05% Tween20, pH6.0)로 희석하여 아날라이트로 사용하였으며, 측정시 rpm은 100으로 설정하였으며, 온도는 30 ℃에서 측정하였다. 시료는 FcRn 결합버퍼를 사용하여 희석하였다. 400 mM FcRn 농도의 용액으로 2분간 결합상으로 하고 그 후 FcRn 결합버퍼로 전환하여 2분간 해리상으로 하였다. FcRn과 항체의 결합력은 도 8에 나타내었다.
도 8에서 보는 바와 같이, 양성대조군(Omal013)은 정상적으로 FcRn과 결합을 잘 하는 것으로 보이며, 육량체 AAA0589, AAA0592는 결합이 양성대조군 대비 결합력이 감소한 것을 확인하였다.
<실시예 10> 육량체 투여 후 토끼 안구내 잔류량 측정 시험
토끼 유리체내 육량체 항체를 투여하고 투여일로부터 30일까지 서로 다른 7회의 시점에 안구전실, 유리체, 망막 및 맥락막에서의 육량체 항체의 농도를 측정하여 육량체 항체의 안구내 반감기 연장 효과를 확인하였다. 시험방법은 다음과 같다.
2 ㎏ 정도의 체중을 갖는 뉴질랜드 화이트 토끼를 염산 케타민(35 ㎎/㎏)과 럼푼(xylazine, 5mg/kg)을 혼합하여 근육주사를 통해 마취시킨 후 안구마취제 알카인(proparacaine)을 1-2방울 눈에 떨어뜨려 안구 마취를 진행하였다. 필요한 경우 산동제를 투여하였다. 포비돈-아이오다인(Povidone-iodine)으로 결막 부위를 소독한 후 개안기(Eye speculum)로 안구를 노출시켜 후보 단백질 및 양성 대조군 단백질 2 ㎎/eye의 양을 수술적 각막윤부(surgical limbus)에서 1 ㎜ 이상 떨어진 위치에 해밀턴 시린지(Hamilton syringe)를 이용하여 안구 내 유리체로 투여(intravitreal injection)하였다. 투여 부피는 50 ㎕ 로 안압이 높아지지 않도록 유의하였고 시료 투여는 군당 3마리(좌안/우안 총 6개 안구)를 사용하였다. 투여 후 정해진 7회의 시점 (0.3, 1, 4, 7, 14, 21, 30 일)에 토끼를 안락사 시킨 후 안방수를 주사기를 이용하여 뽑아내었다. 안구를 적출한 후 유리체, 망막과 맥락막을 분리하고 각각의 지르코늄 비드(Zirconium bead)를 첨가하고 조직 분쇄기(Precellys 24)를 이용하여 조직을 갈아 용액을 만들었고, 면역분석법(ELISA)을 통해 후보 물질과 대조군의 농도를 확인하였다. 면역분석법을 이용한 정량은 다음과 같이 수행하였다. 먼저 hVEGF를 500 ng/㎖의 농도로 하여 이뮤노플레이트(immunoplate)에 100 ㎕를 첨가하여 4 ℃에서 밤새도록 반응하였다. 2% BSA를 PBST에 녹여 제조 후 VEGF 코팅이 끝난 웰에 각 200 ㎕를 첨가하여 1시간 상온에서 반응하였다. 반응 후 PBST 300 ㎕를 사용하여 3회 웰을 씻어 준 후 위에서 정제된 Standard, QC 시료를 제조하고 VEGF 코팅된 웰에 넣고 상온에서 1시간 반응하였다. 각 시료의 희석은 다음과 같이 수행하였다. 표준품의 농도는 사내제작 아플리버셉트 AAA0289의 경우 0.22 ng/㎖, 0.36 ng/㎖, 0.58 ng/㎖, 0.93 ng/㎖, 1.49 ng/㎖, 2.3 ng/㎖, 3.8 ng/㎖, 6.1 ng/㎖, 9.7 ng/㎖, 15.6 ng/㎖, 25 ng/㎖로, 육량체 항체 AAA0589의 경우 0.36 ng/㎖, 0.58 ng/㎖, 0.93 ng/㎖, 1.49 ng/㎖, 2.3 ng/㎖, 3.8 ng/㎖, 6.1 ng/㎖, 9.7 ng/㎖, 15.6 ng/㎖, 25 ng/㎖, 40 ng/㎖로 총 11개 농도로 제조 하였다. QC 시료는 AAA0289의 경우 0.42 ng/㎖, 0.83 ng/㎖, 2.5 ng/㎖, 7.5 ng/㎖, 15 ng/㎖로, AAA0589의 경우 0.83 ng/㎖, 1.67 ng/㎖, 5.0 ng/㎖, 15 ng/㎖, 30 ng/㎖로 총 5개 농도로 제조하였다. 분석시료 중 유리체 시료는 먼저 16,000배 희석 후 2배씩 다시 희석하여 최종 64,000배까지 3개의 희석 시료를 제조하였으며, 안방수와 망막 및 맥락막 시료의 경우 1,600배부터 2배씩 희석하여 64,000배까지 4개의 희석 시료를 제조하여 사용하였다. 1시간 반응 후 PBST 300 ㎕를 사용하여 3회 웰을 씻어 준 후 100 ㎕/웰로 항-hIgG-Fc horseradish peroxidase(Thermo Fisher Scientific사) 를 AAA0589 는 1:20,000, AAA0289는 1:40,000으로 희석하여 첨가하였다. 1시간 반응하고 다시 위와 같이 3번 씻어준 후 tetramethylbenzidine (BioFx사) 용액을 100 ㎕/웰로 넣고 10분간 실온에서 발색하였다. 발색이 끝나면 2N 황산 50 ㎕/웰로 첨가하여 발색을 중단하고 Spectramax i3(Molecular devices사)를 이용하여 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였으며 SoftmaxPro6.4 버전을 사용하였으며, 정량은 5 파라미터(parameter)를 이용한 커브적정을 사용하여 결정하였다. 결과는 표 3,4,5 및 6 에 나타내었다.
표 4에서 보는 바와 같이 900 kDa의 육량체 항체가 망막 및 맥락막으로의 이동에 전혀 문제가 없는 것을 확인하였으며, 평균적으로 육량체 항체가 단량체보다 유리체 및 망막/맥락막 내에 잔존하는 항체 양이 동등 이상으로 높을 뿐만 아니라 투여 30일 까지 동등 이상의 농도가 유지됨이 확인되었다. 특히 AAA0589의 유리체내 반감기는 투여 14일차에 AAA0289 보다 3.3배 증가하였고, 30 일차에는 1.6 배 증가하는 등 AAA0289보다 우수한 반감기 연장 효과가 확인되었다. 반감기 계산에서 유리체 총량은 1.25 ㎖ 로 계산하였다.
| Day | 유리체(㎍/㎖) | 안방수(㎍/㎖) | 망막 및 맥락막(㎍/㎖) | |||
| 평균 | 표준편차 | 평균 | 표준편차 | 평균 | 표준편차 | |
| 0 | 1593.9 | 269.0 | 29.7 | 33.7 | 21.3 | 8.0 |
| 0.3 | 1300.4 | 248.5 | 33.3 | 44.1 | 14.6 | 7.0 |
| 1.0 | 1121.8 | 175.0 | 77.1 | 33.5 | 14.7 | 6.5 |
| 4.0 | 773.0 | 92.6 | 53.0 | 9.1 | 12.8 | 2.8 |
| 7.0 | 594.4 | 48.0 | 37.6 | 10.5 | 7.8 | 3.8 |
| 14.0 | 131.3 | 19.0 | 8.3 | 2.4 | 3.4 | 1.8 |
| 21.0 | 42.3 | 40.9 | 5.6 | 0.9 | 0.9 | 0.3 |
| 30.0 | 13.8 | 5.4 | 0.2 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| Day | 유리체(㎍/㎖) | 안방수(㎍/㎖) | 망막 및 맥락막(㎍/㎖) | |||
| 평균 | 표준편차 | 평균 | 표준편차 | 평균 | 표준편차 | |
| 0 | 1739.0 | 287.0 | 27.9 | 37.6 | 124.9 | 92.6 |
| 0.3 | 1607.9 | 243.7 | 37.7 | 36.2 | 23.7 | 17.7 |
| 1.0 | 1628.2 | 222.9 | 61.5 | 43.4 | 18.3 | 12.3 |
| 4.0 | 1334.3 | 200.1 | 61.7 | 31.5 | 53.6 | 28.7 |
| 7.0 | 1431.6 | 90.0 | 38.0 | 18.8 | 17.0 | 8.9 |
| 14.0 | 797.6 | 109.1 | 16.9 | 6.8 | 10.4 | 12.1 |
| 21.0 | 278.5 | 154.1 | 10.7 | 1.2 | 1.5 | 1.7 |
| 30.0 | 78.3 | 67.7 | 1.8 | 0.4 | 2.5 | 1.9 |
| 시료 | 안구조직 |
14일 후 잔량 (㎍) |
투여량 (㎍) |
반감기 (T1/2), days | AAA289 대비 증가비율 |
| AAA0289 | 유리체 | 131.3 | 2000.0 | 4.2 | 1.0 |
| AAA0289 | 안방수 | 8.3 | 2000.0 | 4.0 | 1.0 |
| AAA0289 | 망막 및 맥락막 | 3.4 | 2000.0 | 5.3 | 1.0 |
| AAA0589 | 유리체 | 797.6 | 2000.0 | 13.9 | 3.3 |
| AAA0589 | 안방수 | 16.9 | 2000.0 | 6.5 | 1.6 |
| AAA0589 | 망막 및 맥락막 | 10.4 | 2000.0 | 4.7 | 0.9 |
| 시료 | 안구조직 |
30일 후 잔량 (㎍) |
투여량 (㎍) |
반감기 (T1/2), days | AAA289 대비 증가비율 |
| AAA0289 | 유리체 | 13.8 | 2000.0 | 3.9 | 1.0 |
| AAA0289 | 안방수 | 0.2 | 2000.0 | 5.1 | 1.0 |
| AAA0289 | 망막 및 맥락막 | 0.1 | 2000.0 | 4.1 | 1.0 |
| AAA0589 | 유리체 | 78.3 | 2000.0 | 6.4 | 1.6 |
| AAA0589 | 안방수 | 1.8 | 2000.0 | 4.6 | 0.9 |
| AAA0589 | 망막 및 맥락막 | 2.5 | 2000.0 | 5.2 | 1.3 |
<실시예 11> 육량체 항체의 토끼 약동학 시험으로부터 도출한 인간 약동학 예측
육량체 항체 AAA0589 와 경쟁물질 KSI-301(코디악 사이언스 사)의 토끼 약동학 데이터를 이종간 척도법에 따라 인간 약동학 데이터로 예측하였고 이 때 인간 유리체 부피는 생리학적 최대 부피인 4 ㎖로 가정하여 예측하였다. 예측에는 실시예 11의 육량체의 토끼 유리체내 약동학 데이터와 KSI-301의 토끼 유리체내 약동학 데이터(Kodiak Corporate presentation March 2020; https://ir.kodiak.com)를 사용하였다. 약동학적 매개면수 산출은 Phoenix WinNonlin 소프트웨어를 사용하였고 인간 약동학 예측에는 mrgsolve(R package) 소프트웨어를 사용하였다.
도 9a, 9b 및 9c에서 보는 것과 같이 육량체 항체와 KSI-301의 예측된 인간 안방수내 청소율(CLivt)는 각각 약 0.030 ㎖/day, 0.041 ㎖/day로, 육량체 항체가 KSI-301에 비해 안방수 내에서 더 느리게 소실되었다. 또한 예측된 인간 안방수 내 반감기는 육량체 항체와 KSI-301이 각각 약 93.6 day, 67.8 day로 육량체 항체가 KSI-301에 비해 안방수 내에서 더 긴 반감기를 보였다. 투여 후 6개월(180일) 후 안방수 내에서 예측된 약물의 잔여농도는 육량체 항체를 2 mg/eye투여하였을 때 132 ㎍/㎖, KSI-301를 5㎎/eye 투여하였을 때 199 ㎍/㎖로, 육량체 항체는 KSI-301에 비해 낮은 용량을 투여하여도 안방수 내에서 KSI-301와 유사한 수준의 농도로 남아 있었다. 이는 육량체 항체가 KSI-301에 비해 더 낮은 안방수내 청소율을 갖기 때문으로 판단된다.
<실시예 12> 랫트 맥락막혈관신생 모델을 이용한 육량체 항체의 효력시험
육량체 항체가 비정상적인 맥락막의 혈관 신생 억제에 효과가 있는지 확인하기 위하여 갈색-노르웨이 랫트의 안구에 레이저를 조사하여 맥락막혈관신생 (choroidal neovascularization, CNV)을 유발한 뒤, 육량체 항체 및 대조물질 아플리버셉트를 투여하고 효력을 평가하였다. 시험방법은 다음과 같다. 수컷 6주령 갈색-노르웨이 랫트를 입수하여 7일간 순화하였다. 동물의 우측 안구에 산동제(마드리아실 1% 점안액, 알콘)을 점안한 후, 촬영할 동물을 마취한 후 안구에 레이저(Elite, Lumenis, USA)를 532 nm, power 100 mW, duration 0.1 sec의 조건으로 조사하였으며, 시신경을 중심으로 6개의 지점을 만들었다. 레이저 조사 당일에 동물이 마취된 상태에서 시험물질 10 ㎕를 해당 동물의 우측 안구에 31 게이지 주사바늘이 장착된 주사기를 이용하여 초자체내 투여하였다. 투여한 그룹은 용매대조군(Vehicle control), 양성대조군(아플리버셉트 400 μg/eye), 육량체 항체 AAA0589 400 μg/eye 투여군, 육량체 항체 AAA0589 1000 μg/eye 투여군 이었다. 시험물질 투여 개시일로부터 주 1회 체중을 측정하였다. 또한 시험물질 투여일로부터 0, 3, 7, 10 및 14일 후에 동물의 왼쪽 안구에 산동제를 점안한 후 동물을 마취하고 2 % 형광 소디움 염(Sigma-Aldrich, USA) 약 0.5 ㎖ 을 미정맥을 통해 주입, 안저카메라(TRC-50IX, TOPCON, japan)를 이용하여 약 2 분 이내에 안구를 촬영하였다. 망막 CNV 확인 및 약효 평가는 망막 형광 안저 사진을 이용하여 수행하였다. 이미지 분석은 ImageJ software(NIH, Bethesda, MD)를 이용하여 조사부위의 형광 강도를 분석하였다. 시험물질 투여 후 14 일째에 동물을 마취시킨 다음 방혈/치사 하였고 우안을 적출하여 주사기를 이용하여 각막 중앙에 구멍을 내고 10 % 중성완충포르말린용액에 고정하였다. 고정한 우측 안구는 Isolectin B4(Isolectin GS IB4, Alexa FluorTM 488 conjugate, InvitrogenTM, Lot 278700)으로 염색하여 CNV 면적 (㎛2)을 데이터로 산출하였다.
도 10a, 10b, 10c 및 10d에서 보는 것과 같이 망막형광강도분석결과, 시험물질 투여 후 7 일째부터 14 일째까지 육량체 항체 400 μg/eye 투여군의 망막형광강도 수준은 용매 대조군에 비하여 통계학적으로 유의하게 낮은 수준을 보였으며, 시험물질 투여 후 3 일째부터 14 일째까지 육량체 항체 1000 μg/eye 투여군의 망막형광강도 수준 또한 용매대조군 대비 유의하게 낮은 수준을 보였다. 시험물질 AAA0589 투여군 에서 용량 상관성 있게 망막형광강도 수준이 감소하였으며, 이는 시험물질의 작용으로 사료된다. 시험 종료일에 안구를 적출하여 분석한 결과, 육량체 항체 투여군의 맥락막 혈관신행 면적 수준은 대조군에 비하여 통계학적으로 유의하게 낮은 수준을 보였다. 결론적으로, 육량체 항체의 초자체내 투여는 레이저 조사로 유발된 갈색 노르웨이 랫트를 이용한 맥락막 혈관신생 모델에서 맥락막 혈관 신생 억제에 도움을 줄 수 있을 것으로 사료된다.
<실시예 13> 항 VEGF 육량체 항체의 원숭이 망막 투과 시험
항 VEGF 육량체 항체가 유인원의 망막에서 투과 능력이 있는지 평가하기 위하여 cynomolgus 원숭이에게 유리체 내 단회 투여 시험을 수행하고, 부검한 개체에 대하여 공초점 현미경을 이용하여 망막 내 약물의 투과 정도를 평가하였다. 28~32 개월의 체중 2.3~2.6 kg 범위의 수컷 원숭이 5마리를 시험 개시 전까지 동물실에서 적절히 사육하며 순화기간을 1주일 이상 두고, 시험 개시 전 체중을 측정하여 시험에 영향이 없는 동물을 선발하여, 1 마리씩 1 군으로 군 분리를 실시하였다. 육량체 항체 및 대조물질 아바스틴을 각 5 ㎎, 1.25 ㎎ 을 안구 당 50 ㎕ 로 유리체 내 투여하였다. 시험물질 투여 후 1일, 7일, 14일에 군 별 부검을 진행하였다. 부검은 주사마취제를 이용해 과마취를 유도한 뒤 경안검 안구적출술을 시행하여 안구를 적출하였다. 적출된 안구는 Davidson 용액에 고정하였으며 삭정, 탈수 및 파라핀 침투 등의 일반적인 조직처리 과정을 거쳐 파라핀 블록으로 제작하고 박절하였다. 박절한 조직 절편에 Cys3 AffiniPure F(ab')2 Fragment Donkey Anti-Human IgG (H+L) 항체를 1:500으로 면역형광염색을 수행한 뒤 공초점현미경 (LSM880, Carls Zeiss, Germany)을 이용하여 망막 내 투과정도를 평가하였다.
도 11에서 보는 것과 같이, 공초점 현미경 검사 결과 Cys3 AffiniPure F(ab')2 Fragment Donkey Anti-Human IgG (H+L) 항체를 이용하여 면역형광 염색한 안구에서 투여 1일 후 망막의 내경계막 및 맥락막의 혈관에서 시험물질에 대한 양성 염색이 관찰되었고, 투여 7일 후 망막의 신경섬유층에서 시험물질에 대한 양성 염색이 관찰되었다. 투여 14일 후 망막의 속핵층과 바깥핵층 사이까지 시험물질이 투과된 것을 확인할 수 있었다. 아바스틴 투여군의 경우 투여 14일 후 망막의 내경계막과 맥락막 혈관에서 양성 염색이 관찰되었다. 전체 시험 기간 동안 사망한 개체는 관찰되지 않았고, 조직병리학적 검사 결과 모든 시험물질 투여군에서 결막 및 망막의 염증이 관찰되었으나 이러한 변화는 유리체 내 투여로 인해 해당 동물종에서 관찰될 수 있는 배경 병변으로 판단되었다. 결론적으로 항 VEGF 육량체 항체는 투여 14일 이내에 유인원의 망막을 투과할 수 있는 것으로 판단된다.
<실시예 14> 육량체 형성 확인을 위한 분석용 초고속원심분리기 분석
육량체의 분자량을 확인하기 위하여 분석용 초고속원심분리기(analytical ultracentrifuge) 분석을 수행하였다. 분석용 초고속원심분리기는 입자를 침강시키는 원심분리기의 성능과 시간에 따른 침강을 검출하는 광학모듈의 기능이 결합되어있는 기술로, 검체의 분자량, 모양, 형태 등을 예측할 수 있다. 방법은 다음과 같다. 숯을 채운 에폰 중앙조각과 다른 부품을 조립하여 셀을 완성하고 400 ㎕ 완충액과 390 ㎕ 시료를 각각의 홀에 주입하였다. 시료는 10 mM 히스티딘, 135 mM 염화나트륨, pH 5.5 버퍼로 0.7 mg /㎖ 로 희석하여 준비하였다. 미리 20℃ Ti 로터에 조립된 셀을 1, 3 번 홀에 넣고 4 번 홀에는 평행추를, 2 번 홀에는 같은 무게의 셀을 넣어서 무게 차이가 서로 0.5 g 이내가 되도록 맞추었다. 분석용 초고속원심분리기(Beckman coulter, OptimaAUC)에 로터를 장착하고 진공을 유지하며 20 ℃ 3,000 rpm, 280 nm에서 1회 스캔하여 스캔범위(5.8~7.2 cm), 흡광도 및 분석 부피가 정상범위에 있는지 확인하였다. 1 시간 이상 온도평형을 유지하도록 한 다음 280 nm 에서 30,000 rpm, 90 초 간격, 150 회 스캔하고 스캔도중 부피의 변화가 생기지 않도록 확인하여 문제가 없으면 Sedfit 분석에 스캔결과를 사용하였다. 분석용 초고속원심분리기에서 다운받은 RunID752 미 가공 데이터를 확인하여 실험이 진행된 1~130 번 스캔 데이터를 Sedfit 16-1C 에서 연속 c 분포 모델을 선택하고 밀도 0.999722 g/cm3(Anton Paar, DMA-5000M), 점도 1.0065 mPa·s (Anton Paar, Lovis2000ME) 값을 매개변수값으로 입력하여 피팅 후 최종 결과 값을 얻었다.
표 7 에서 보는 것과 같이 Lot 번호가 서로 다른 두 개의 AAA0589의 시료를 분석용 초고속원심분리기로 실험한 결과 평가된 분자량은 801 kDa과 776 kDa으로 얻어졌으며, 다량체의 분포 비율이 76 %와 84 %로 얻어졌다. 예상된 육량체의 분자량 900 kDa 보다 약간 작은 분자량 평가값이 얻어졌다.
| AAA0589 | AAA0589 | |
| Lot 번호 | 20210127 | 20201109 |
| 침강계수(S) | 17.9 | 17.9 |
| 분자량(kDa) | 801 | 776 |
| 비율(%) | 75.78 | 84.02 |
<실시예 15> 육량체 형성 확인을 위한 동적 광산란 분석
육량체 항체의 분자량 예측을 위하여 동적 광산란법(Dynamic light scattering; DLS) 분석을 수행하였다. 동적 광산란법은 빛이 입자를 때릴 때 산란되는 빛 강도의 파동을 시간 흐름에 따라 측정하여 입자 사이즈를 예측할 수 있다. DynaPro 社의 NanoStar 기기를 사용하였고 시료는 10mM 히스티딘, 135 mM NaCl, pH 5.5 버퍼로 0.7 mg /㎖ 로 희석하고 0.2 μm 필터로 필터하여 분석하였다. 25 ℃에서 662.7 nm 파장의 레이저로 조사하여 5 초간 10회 측정하였다.
도 12a 및 12b와 같이 Lot 번호가 서로 다른 두 개의 육량체를 분석한 결과, 시료의 분자량이 1188~1292 kDa로 분석되었고 6.9% 미만의 다분산성을 갖는 것으로 확인되었다.
<110> Medytox Inc.
<120> Hexameric anti-VEGF antibody, and compositions comprising the
same
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<210> 1
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 1
gggcccaggc ggccgagctc gtgmtgaccc agactcca 38
<210> 2
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 2
gggcccaggc ggccgagctc gatmtgaccc agactcca 38
<210> 3
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 3
gggcccaggc ggccgagctc gtgatgaccc agactgaa 38
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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tctagaggaa ccacctagga tctccagctc ggtccc 36
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<212> DNA
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 6
tctagaggaa ccacctttga csaccacctc ggtccc 36
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<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 7
gggcccaggc ggccgagctc gtgctgactc agtcgccctc 40
<210> 8
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 8
tctagaggaa ccacctgtga cggtcagctg ggtccc 36
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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cagtcggtga aggagtccga g 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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cagtcgytgg aggagtccgg g 21
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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cagsagcagc tgrtggagtc cgg 23
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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actggccggc ctggcctgtg acggtcagct gggtccc 37
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<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 14
actggccggc ctggcctgag gagayrgtga ccagggtg 38
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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cgagctggag atcctaggtg gttcctctag atct 34
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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caatgtggaa atcaaaggtg gttcctctag atct 34
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<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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cgaggtggts gtcaaaggtg gttcctctag atct 34
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actccttcac cgactgccca ccaccgcc 28
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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actcctccar cgactgccca ccaccgcc 28
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> primer
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tccaycagct gctsctgccc accaccgcc 29
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 22
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<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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gaggaggagg aggaggagcc tggccggcct ggcctgag 38
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<213> Artificial Sequence
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Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
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Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Asn Arg Tyr Ser
20 25 30
Leu Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Val Gly Gly Ser Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Thr Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ser
85 90 95
Asp Arg Ser Ala Tyr Ala Pro Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val
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Thr Ile Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> rabbit antibody 2-19 light chain variable region
<400> 25
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Leu Tyr Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Val Tyr Asp Asp
85 90 95
Asp Ala Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Leu Arg
100 105 110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> rabbit antibody 2-19 heavy chain variable region
<400> 26
cagtcggtgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggaatcga cctcaatagg tattcactga cctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggaatcgtt ggtggtagtg gtgtcacata ctacgcgaac 180
tggacgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240
agtctgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gaggatctga tcgtagtgct 300
tatgcccctg acatctgggg cccaggcacc ctggtcacca tctcctca 348
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> rabbit antibody 2-19 light chain variable region
<400> 27
gagctcgata tgacccagac tccatcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc agtccagtca gagtgtttat agtaacaact acttagcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgctc taccaggcat ccaaactggc atctggggtc 180
tcatcgcggt tcagcggcag tggatctggg acacatttca ctctcaccat cagcggcgtg 240
cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt ctaggcgttt atgatgatga tgctgataat 300
gctttcggcg gagggaccga gctggagatc ctacgt 336
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20 25 30
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Gly Ile Val Gly Gly Ser Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
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Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Asn
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Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Asn Arg Tyr
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Ser Leu Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Val Gly Gly Ser Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ser Asp Arg Ser Ala Tyr Ala Pro Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Asn
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Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Leu Tyr Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Val Tyr Asp Asp
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Asp Ala Asp Asn Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Lu007 HV
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Lu007 LV
<400> 33
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 34
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody F8 HV
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Ala Ser Lys Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 35
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody E9 HV
<400> 35
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Ala Ser Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody H2 HV
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Ala Ser Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 37
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Hz2 HFR1
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Asn
20 25 30
<210> 38
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 38
Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 39
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Hz2 HFR3
<400> 39
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Hz2 or Lu007 HFR4
<400> 40
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Hz2 or Lu007 LFR1
<400> 41
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 42
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Hz2 LFR2
<400> 42
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 43
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Hz2 or Lu007 LFR3
<400> 43
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Hz2 or Lu007 LFR4
<400> 44
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 45
Arg Tyr Ser Leu Thr
1 5
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<211> 16
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<400> 46
Ile Val Gly Gly Ser Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 47
Gly Ser Asp Arg Ser Ala Tyr Ala Pro Asp Ile
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 48
Gln Ser Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Asn Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Hz1 or Hz2 LCDR2
<400> 49
Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Hz1 or Hz2 LCDR3
<400> 50
Leu Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 51
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 51
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr
20 25 30
<210> 52
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 52
Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Lu007 HFR3
<400> 53
Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
20 25 30
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 54
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> humanized antibody Lu007 HCDR1
<400> 55
His Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> humanized antibody Lu007 HCDR2
<400> 56
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe Lys
1 5 10 15
Arg
<210> 57
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Lu007 HCDR3
<400> 57
Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 58
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Lu007 LCDR1
<400> 58
Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Lu007 LCDR2
<400> 59
Phe Thr Ser Ser Leu His Ser
1 5
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> humanized antibody Lu007 LCDR3
<400> 60
Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 61
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mu-tailpiece
<400> 61
Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr
1 5 10 15
Cys Tyr
<210> 62
<211> 431
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0289, Aflibercept
<400> 62
Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu
1 5 10 15
Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val
20 25 30
Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr
35 40 45
Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe
50 55 60
Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu
65 70 75 80
Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg
85 90 95
Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile
100 105 110
Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr
115 120 125
Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys
130 135 140
His Gln His Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly
145 150 155 160
Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr
165 170 175
Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met
180 185 190
Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr
195 200 205
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
210 215 220
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
225 230 235 240
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
245 250 255
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
260 265 270
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
275 280 285
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
290 295 300
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
305 310 315 320
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
325 330 335
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
340 345 350
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
355 360 365
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
370 375 380
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
385 390 395 400
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
405 410 415
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
420 425 430
<210> 63
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0292(Avastin) Heavy Chain
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 64
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0292(Avastin) Light Chain
<400> 64
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 65
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0306(Avastin Hexamer) Heavy Chain
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Cys Leu Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser
450 455 460
Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr
465 470
<210> 66
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0308(Aflibercept hexamer)
<400> 66
Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu
1 5 10 15
Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val
20 25 30
Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr
35 40 45
Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe
50 55 60
Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu
65 70 75 80
Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg
85 90 95
Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile
100 105 110
Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr
115 120 125
Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys
130 135 140
His Gln His Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly
145 150 155 160
Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr
165 170 175
Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met
180 185 190
Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr
195 200 205
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
210 215 220
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
225 230 235 240
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
245 250 255
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
260 265 270
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
275 280 285
Ser Val Leu Thr Val Cys Leu Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
290 295 300
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
305 310 315 320
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
325 330 335
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
340 345 350
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
355 360 365
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
370 375 380
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
385 390 395 400
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
405 410 415
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
420 425 430
Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr
435 440 445
Cys Tyr
450
<210> 67
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0322(Hz1 hexamer) heavy chain
<400> 67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Leu Asn Arg Tyr
20 25 30
Ser Leu Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Val Gly Gly Ser Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ser Asp Arg Ser Ala Tyr Ala Pro Asp Ile Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Cys Leu Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly
450 455 460
Thr Cys Tyr
465
<210> 68
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0322(Hz1 hexamer) light chain
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Leu Tyr Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Val Tyr Asp Asp
85 90 95
Asp Ala Asp Asn Ala Phe Gly Cys Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 69
<211> 467
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0589(Hz2-F hexamer) heavy chain
<400> 69
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Asn Arg Tyr
20 25 30
Ser Leu Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Val Gly Gly Ser Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ser Asp Arg Ser Ala Tyr Ala Pro Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
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210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
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305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Gly Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His His
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly
450 455 460
Thr Cys Tyr
465
<210> 70
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0589(Hz2-F hexamer) light chain
<400> 70
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Leu Tyr Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Val Tyr Asp Asp
85 90 95
Asp Ala Asp Asn Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 71
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0592(Lu007-F hexamer) heavy chain
<400> 71
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Cys Leu Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Gly Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser
450 455 460
Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr
465 470
<210> 72
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0592(Lu007-F hexamer) light chain
<400> 72
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 73
<211> 562
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0600(Aflibercept CL kappa hexamer)
<400> 73
Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu
1 5 10 15
Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val
20 25 30
Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr
35 40 45
Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe
50 55 60
Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu
65 70 75 80
Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg
85 90 95
Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile
100 105 110
Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr
115 120 125
Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys
130 135 140
His Gln His Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly
145 150 155 160
Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr
165 170 175
Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met
180 185 190
Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Ala Pro Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
210 215 220
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
225 230 235 240
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
245 250 255
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
260 265 270
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
275 280 285
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
290 295 300
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Ser Asp Lys Thr
305 310 315 320
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
325 330 335
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
340 345 350
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
355 360 365
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
370 375 380
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
385 390 395 400
Ser Val Leu Thr Val Cys Leu Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
405 410 415
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Gly Ile Glu Lys Thr
420 425 430
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
435 440 445
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
450 455 460
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
465 470 475 480
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
485 490 495
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
500 505 510
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His His Ala
515 520 525
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535 540
Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr
545 550 555 560
Cys Tyr
<210> 74
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0589(Hz2-F hexamer) heavy chain Fc region
<400> 74
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Cys Leu Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Gly Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His His Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 75
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAA0592(Lu007-F hexamer) heavy chain Fc region
<400> 75
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Cys Leu Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Gly Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 76
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Omal013 heavy chain
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Asn Arg Tyr
20 25 30
Ser Leu Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Val Gly Gly Ser Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ser Asp Arg Ser Ala Tyr Ala Pro Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
Claims (33)
- 6개의 동일한 항체 단량체(monomers)가 공유 결합에 의해 연결되어 있고, 상기 항체 단량체는 혈관 내피 성장인자(VEGF)에 특이적으로 결합하는 것인, 육량체 항체(hexameric antibody).
- 제1항에 있어서, 항체 단량체는 면역글로불린 G(IgG)의 아이소타입을 갖는 것인 육량체 항체.
- 제2항에 있어서, 항체 단량체는 Fc 부위 내 CH2 영역, CH3 영역, 또는 CH2 영역 및 CH3 영역에서 디설파이드 결합에 의해 연결되어 있는 육량체 항체.
- 제3항에 있어서, 항체 단량체가 카밧 넘버링에 따라 309번 아미노산이 시스테인으로 변이되거나, Fc의 C-말단에 뮤 테일피스(mu-tailpiece)가 연결되어 있거나, 309번 아미노산이 시스테인으로 변이되고 Fc의 C-말단에 뮤 테일피스가 연결되어 있는 것인 육량체 항체.
- 제4항에 있어서, 항체 단량체가 카밧 넘버링에 따라 310번 아미노산이 루이신으로 변이되거나, 430번 아미노산이 히스티딘으로 변이되거나, 310번 아미노산이 루이신으로 변이되고 430번 아미노산이 히스티딘으로 변이되어 있는 것인 육량체 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단량체는 인간 생식계열(germ-line) 면역글로불린과 비교하여 카밧 번호 13Q, 37I, 74S, 77T 및 105Q 중 하나 이상을 갖는 중쇄 프레임워크를 갖는 중쇄 가변부위; 22T, 43A, 83F 및 100Q 중 하나 이상을 갖는 경쇄 프레임워크를 갖는 경쇄 가변부위; 또는 이들의 결합을 포함하는 것인 육량체 항체.
- 제6항에 있어서, 중쇄 프레임워크는 49A 및 73D 중 하나 이상을 추가로 갖는 것인 육량체 항체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 37 또는 서열번호 51의 HFR1, 서열번호 38 또는 서열번호 52의 HFR2, 서열번호 39 또는 서열번호 53의 HFR3, 및 서열번호 40의 HFR4 중 하나 이상의 중쇄 프레임워크를 갖는 중쇄 가변부위; 서열번호 41의 LFR1, 서열번호 42 또는 서열번호 54의 LFR2, 서열번호 43의 LFR3, 및 서열번호 44의 LFR4 중 하나 이상의 경쇄 프레임워크를 갖는 경쇄 가변부위; 또는 이들의 결합을 포함하는 것인 육량체 항체.
- 제8항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 37의 HFR1, 서열번호 38의 HFR2, 서열번호 39의 HFR3, 및 서열번호 40의 HFR4로 이루어지는 중쇄 프레임워크를 갖는 중쇄 가변부위; 및 서열번호 41의 LFR1, 서열번호 42의 LFR2, 서열번호 43의 LFR3, 및 서열번호 44의 LFR4로 이루어지는 경쇄 프레임워크를 갖는 경쇄 가변부위를 포함하는 것인, 육량체 항체.
- 제8항에 있어서, 항체 단량체가 서열번호 51의 HFR1, 서열번호 52의 HFR2, 서열번호 53의 HFR3, 및 서열번호 40의 HFR4로 이루어지는 중쇄 프레임워크를 갖는 중쇄 가변부위; 및 서열번호 41의 LFR1, 서열번호 54의 LFR2, 서열번호 43의 LFR3, 및 서열번호 44의 LFR4로 이루어지는 경쇄 프레임워크를 갖는 경쇄 가변부위를 포함하는 것인 육량체 항체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 45 또는 서열번호 55의 HCDR1, 서열번호 46 또는 서열번호 56의 HCDR2, 및 서열번호 47 또는 서열번호 57의 HCDR3 중 하나 이상의 중쇄 CDR을 갖는 중쇄 가변부위; 서열번호 48 또는 서열번호 58의 LCDR1, 서열번호 49 또는 서열번호 59의 LCDR2, 및 서열번호 50 또는 서열번호 60의 LCDR3 중 하나 이상의 경쇄 CDR을 갖는 경쇄 가변부위; 또는 이들의 결합을 포함하는 것인 육량체 항체.
- 제9항 또는 제11항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 30의 중쇄 가변부위; 및 서열번호 31의 경쇄 가변부위를 포함하는 것인 육량체 항체.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 32의 중쇄 가변부위; 및 서열번호 33의 경쇄 가변부위를 포함하는 것인 육량체 항체.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 34, 서열번호 35 또는 서열번호 36의 중쇄 가변부위; 및 서열번호 33의 경쇄 가변부위를 포함하는 것인 육량체 항체.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단량체는 이펙터(effector) 기능이 감소 또는 제거된 것인 육량체 항체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단량체는 FcγRⅠ, FcγRⅡ, FcγR Ⅲ, 및 FcRn 중 하나 이상에 대한 결합능이 감소 또는 제거된 것인 육량체 항체.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단량체는 L234A, L235A, P331G, I253A 및 H310A 중 하나 이상의 변이를 갖는 것인 육량체 항체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 74 또는 서열번호 75의 Fc 부위를 갖는 것인 육량체 항체.
- 제18항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 69 또는 서열번호 71의 중쇄를 포함하는 것인 육량체 항체.
- 제19항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 69의 중쇄 및 서열번호 70의 경쇄를 포함하는 것인 육량체 항체.
- 제19항에 있어서, 항체 단량체는 서열번호 71의 중쇄 및 서열번호 72의 경쇄를 포함하는 것인 육량체 항체.
- 유효성분으로 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 육량체 항체를 포함하는, 혈관신생 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제22항에 있어서, 수성 제약 조성물인 조성물.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 혈관신생 질환은 안 질환인 것인 조성물.
- 제24항에 있어서, 안 질환은 비정상적인 혈관형성, 맥락막 혈관신생(CNV), 망막 혈관 투과성, 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 당뇨 황반 부종, 신생혈관성 나이 관련 황반변성(AMD), 신생혈관성(삼출성) 나이 관련 황반변성(AMD), 망막 허혈과 연관된 후유증, 중심성 망막 정맥 폐색(CRVO) 및 후안부 혈관신생(posterior segment neovascularization)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 것인 조성물.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구로 투여하기 위한 조성물.
- 제26항에 있어서, 유리체 내로 주사하기 위한 조성물.
- 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 3 개월 이상 마다 1회 투여주기로 투여하기 위한 조성물.
- 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 40 ㎎/㎖ 이상의 농도를 갖는 조성물.
- 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 용액 또는 동결건조 분말 형태인 조성물.
- 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 바이알, 앰플, 또는 프리필드 시린지에 함유되어 있는 조성물.
- 조성물의 전체 중량 대비 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 육량체 항체를 90중량% 이상으로 포함하는 항체 조성물.
- 제32항에 있어서, 육량체 항체를 95중량% 이상으로 포함하는 조성물.
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