CN216169073U - 双通道靶向涂层药物支架 - Google Patents

Abstract

本实用新型提供一种双通道靶向涂层药物支架，包括一支架本体，所述支架本体的外侧面开设有若干凹槽，所述凹槽内填充有第一药物层；所述支架本体的内侧面覆盖有第二药物层；所述第一药物层还包裹于所述支架本体和所述第二药物层外。本实用新型的一种双通道靶向涂层药物支架，在有效达到抑制内膜增生的同时，促进支架腔内面CD34+细胞靶向归巢形成再内皮化，达到降低支架植入术后远期血栓形成的发生的效果。

Description

双通道靶向涂层药物支架

技术领域

本实用新型涉及医疗器械领域，尤其涉及一种双通道靶向涂层药物支架。

背景技术

《中国心血管病报告2018》指出，我国心血管病现患人数2.9亿，占居民疾病死亡构成40％以上，高于肿瘤和其他疾病而居首位。据估计全国因心血管病住院总费用每年高达千亿元，正极大危害着人民健康并占用了巨大社会医疗资源。

心血管病的主要病理改变为动脉粥样硬化，它几乎侵犯体内各级动脉而产生相应靶器官功能不足。近十年来迅猛发展的经皮腔内血管成形术和支架成形术等腔内微创手术已成为治疗动脉粥样硬化疾病的重要手段。然而术后出现的靶血管再狭窄是引发治疗失败的根本原因。学者们认为早期再狭窄的原因是靶血管动脉中膜平滑肌细胞增殖迁移、细胞外基质沉积引发的新生内膜增生，而远期再狭窄的原因可能与支架材料、药物载体涂层引发靶血管过度炎症反应、支架内血栓和新生动脉粥样硬化形成等因素有关。因此如何降低支架内再狭窄的发生，可能是提高支架植入术临床疗效的重要方向。

现有的为降低支架再狭窄而出现的载药类支架产品大致有以下三类。第一类：非开槽类药物涂层支架，该类产品支架结构与传统支架结构类似，在该结构基础上将抑制平滑肌细胞增生以及细胞外基质沉积的药物涂抹于支架外表面。这类产品上市后学者们发现早期(术后6月至12月)靶血管确实有较好的通畅率，但中远期(术后12月至36月)出现的迟发性再狭窄、支架内血栓事件甚至血管闭塞仍不可避免。因为该类支架产品利用药物抑制早期再狭窄，但伴随药物在体内逐渐洗脱，载药浓度逐渐降低，支架材料以及药物涂层材料对靶血管的过度炎症刺激持续存在，因此远期仍会出现再狭窄。第二类：利用激光技术在钴铬合金支架的外侧部分开槽并在内填充可降解材料包裹的药物。一方面降低了药物涂层对靶血管的刺激，另一方面达到了向动脉壁靶向释放药物的作用。然而，该产品晚期的心血管并发症与非靶向药物洗脱支架无明显差异。究其原因，可能是支架本身的内皮化延迟有关，内皮细胞无法粘附金属支架，金属支架表面缺乏一层“内皮膜”从而导致血液内其他细胞成份如巨噬细胞、血小板以及纤维蛋白的沉积，诱发血栓的形成。第三类：以Genousstent为代表的，俘获可分化为内皮细胞的CD34+细胞新型生物工程支架。该类支架产品虽促进了支架腔内面再内皮化过程，相比于第二类开槽式支架有着更低的再狭窄发生率、支架性心梗发生率和死亡率，但两组的晚期心血管并发症并无差别。这也提示我们，尽管加速了内皮化的进程，支架自身的设计还是会诱发动脉壁内的炎症引发晚期血栓以及内膜的增生。除以上原因以外，该类产品促进CD34+聚集的药物为抗CD34+抗体，单纯的CD34+抗体是非提纯蛋白，溶质内含有提纯时混入的杂质成分，可能是诱发动脉壁内炎症引起晚期血栓的原因之一。因此如何在改进支架设计以及降低涂层对血管壁的刺激作用的同时避免诱发炎症促进CD34+细胞归巢靶血管实现再内皮化成为了降低支架再狭窄的重点。

发明内容

针对上述现有技术中的不足，本实用新型提供一种双通道靶向涂层药物支架，在降低支架对动脉壁的炎症刺激的同时，促进支架腔内面CD34+细胞靶向归巢形成再内皮化，达到降低支架植入术后远期再狭窄的发生的效果。

为了实现上述目的，本实用新型提供一种双通道靶向涂层药物支架，包括一支架本体，所述支架本体的外侧面开设有若干凹槽，所述凹槽内填充有第一药物层；所述支架本体的内侧面覆盖有第二药物层；所述第一药物层还包裹于所述支架本体和所述第二药物层外。

优选地，所述第一药物层包括聚乳酸、丙酮和紫杉醇。

优选地，所述第二药物层包括前列环素和聚乳酸。

优选地，支架本体采用镍钛合金支架本体。

本实用新型由于采用了以上技术方案，使其具有以下有益效果：

1、降低支架金属材料对靶血管的炎症刺激：选用了生物惰性更高，对血管组织刺激更小的镍钛合金作为支架的结构基础，并进行高质量喷砂，抛光。在保证支架结构稳定的同时，尽可能减少支架对血管壁的力学损伤。

2、外侧开槽设计，实现对支架外侧面靶向药物释放：单纯药物涂层释放药物的时间较短，且药物涂层还会引发靶血管过度炎症反应，因此对金属支架进行开槽，在支架外表面平直段凹槽内，填充药物涂层，从而达到对动脉壁单向、长期释放药物，从而有效起到抑制细胞增生的作用，同时避免了过多的药物释放刺激引起的延长内皮化速度。同时开创性的在支架内外双侧设置两种药理作用不同的药物，外表面填充抑制平滑肌细胞增生的紫杉醇，内表面涂覆有前列环素，前列环素(ONO1301)具有通过SDF-1途径诱导CD34+细胞归巢的作用，加速内皮化的进程，从而有效减少血栓形成风险。

3、符合治疗量的药物载量以及适当的载体材料，确保药物可控性释放：双通道支架选取聚乳酸(PDLL)作为药物载体，精准计量后填充进入支架开槽内。药物具有缓释、靶向且长期释放的效果。

附图说明

图1为本实用新型实施例的双通道靶向涂层药物支架的截面结构示意图。

具体实施方式

下面根据附图图1，给出本实用新型的较佳实施例，并予以详细描述，使能更好地理解本实用新型的功能、特点。

请参阅图1，本实用新型实施例的一种双通道靶向涂层药物支架，包括一支架本体1，支架本体1的外侧面开设有若干凹槽2，凹槽2内填充有第一药物层3；支架本体1的内侧面覆盖有第二药物层4；第一药物层3还包裹于支架本体和第二药物层4外。

第一药物层3包括聚乳酸、丙酮和紫杉醇。

第二药物层4包括前列环素和聚乳酸。

支架本体1采用镍钛合金支架本体。

本实用新型实施例的一种双通道靶向涂层药物支架，其第一药物层3和第二药物层4的制备过程如下：

1、紫杉醇准备：用丙酮作为溶剂，精密称取0.100g±0.010g聚乳酸(PDLL)作为药物载体，放入装有少量丙酮的5ml容量瓶中，定容至刻度线，摇匀，待用；精密称取0.050g±0.001g紫杉醇放入装有少量丙酮的5ml容量瓶中，定容至刻度线，摇匀，待用，用一个顶空瓶将两种溶液倒入内，封口膜密封。

2、前列环素ONO1301准备：用水作为溶剂，精密称取0.0010g±0.0001g ONO1301放入装有少量水的10ml容量瓶中，定容至刻度线，摇匀，待用。

3、药物填充：取已开槽支架称取裸支架的重量并记录。分别先浸涂ONO1301溶液，泡入30s匀速取出支架，晾干，用带少量去离子水的无尘布将外层的药物擦掉，晾干，连续两次，称重，若未到达目标重量，继续上面的步骤。随后分别浸涂紫杉醇溶液，泡入30s匀速取出支架，放入烘箱(37℃)，放入30min，用带少量乙醇的无尘布将内层的紫杉醇药物擦掉，用烘箱(37℃)烘干，连续两次。称重，若未到达目标重量，继续上面的步骤。

血管内球囊扩张以及支架植入术后血管再狭窄是引发治疗失败的根本原因，现有研究发现，靶血管动脉中膜平滑肌细胞增殖迁移、细胞外基质沉积引发的新生内膜增生是再狭窄的主要病理变化，其中异常增殖的平滑肌细胞是再狭窄的主要细胞来源。因此，在该理论基础上研发了抑制细胞增生的药物洗脱支架和药物涂层球囊等新技术产品。然而这些类产品早期(6月至12月)靶血管确实有较好的通畅率，但中远期(12月至36月)出现的迟发性再狭窄、支架内血栓事件甚至血管闭塞仍不可避免。远期再狭窄的原因可能与支架材料、药物载体涂层引发靶血管过度炎症反应、支架内血栓和新生动脉粥样硬化形成等因素有关。因此，如何改进支架设计以及降低涂层载体对血管壁的刺激作用成为了研究的重点。

目前较为前沿的设计是利用激光技术在钴铬合金支架的外侧部分开槽，利用可降解材料包裹药物填充凹槽2部分而设计的靶向药物洗脱支架，从而达到对动脉壁单向释放药物，避免了过多的涂层载体对动脉壁的刺激引发细胞过度增生，其早期临床结果令人鼓舞，但晚期的心血管并发症与非靶向药物洗脱支架无明显差异。究其原因，可能是支架本身的内皮化延迟有关，内皮细胞无法粘附金属支架，从而导致血液内其他细胞成份如巨噬细胞、血小板以及纤维蛋白的沉积，诱发血栓的形成。因此，如何加速再内皮化成为了另一项研究重点。

再内皮化的研究主要是促进内皮细胞的再生。我们的前期研究发现，再狭窄的动物模型中动脉壁及损伤部位会出现CD34+细胞的浸润，而这部分细胞可分化成为内皮细胞参与再狭窄过程的修复。如果在再狭窄过程中外源性增加CD34+细胞的数量，可加速损伤动脉的内皮化进程，从而有效的抑制内膜增生。在临床试验中，目前研制出俘获可分化为内皮细胞的CD34+细胞新型生物工程支架(Genous stent)用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病，并完成了与第二代药物洗脱支架比较的临床随机对照试验(TRIAS试验)。5年随访结果表明与药物洗脱支架相比，Genous stent有着更低的再狭窄发生率、支架性心梗发生率和死亡率，因此提示了内皮细胞再生在抑制再狭窄形成中的重要作用，但两组的晚期心血管并发症并无差别。这也提示我们，尽管加速了内皮化的进程，支架自身的设计还是会诱发动脉壁内的炎症引发晚期血栓以及内膜的增生，因此，如何优化支架设计在进一步降低涂层或者支架对动脉壁内炎性细胞的激活并加速支架腔内面的内皮化是亟待解决的重要问题。

我们的前期研究发现，单纯的CD34+抗体是非提纯蛋白，溶质内含有提纯时混入的杂质成分，可能是诱发动脉壁内炎症引起晚期血栓的原因之一。因此，如何避免诱发炎症而不影响CD34+细胞靶向回归是更为可靠的解决办法。Yoshiki等人研究发现，前列环素(ONO1301)具有通过SDF-1途径诱导CD34+细胞归巢的作用。此外，由于前列环素(ONO1301)在生物学和化学性质方面稳定，不具有诱发炎症的特点；同时前列环素释放长效，是理想的涂层药物。因此，我们的假设是结合靶向药物支架和生物学基础研究的优势，构建双向药物支架。支架的外侧面(管壁面)开槽，填充紫衫醇药物靶向作用于动脉粥样硬化斑块，减轻炎症抑制内膜增生；而支架内侧面(腔内面)涂覆前列环素ONO1301分子俘获内皮祖细胞加速内皮化的进程。

本实用新型实施例的一种双通道靶向涂层药物支架，其使用方法如下：

1、术前准备：排空胃内容物，支架植入术前禁食12h，禁水8h。术前麻醉和术前手术区域的准备均遵照汇智赢华标准操作规程实施。动物诱导麻醉后称重，预防性给予抗生素，耳缘静脉放置留置针用于静脉补液，气管插管完成后，手术区域备皮消毒，固定在手术台上。

2、术中操作：

(a)麻醉及肝素化：动物气管插管全身麻醉，平卧位，建立静脉液路，输注抗菌药物。右侧股动脉穿刺前给予肝素化，静脉推注肝素钠注射液(150U/kg)，监测ACT，确认ACT值大于250s。手术过程中，实时监测实验动物的呼吸、心率、血氧饱和度等。

(b)建立通路：右侧后肢腹股沟区备皮，消毒铺巾，右侧股动脉在超声引导下采用Seldinger穿刺技术穿刺，留置血管鞘(造影用)。左锁骨下动脉在超声引导下采用Seldinger穿刺技术穿刺，留置血管鞘(植入支架用)。

(c)造影测量目标血管直径：经由右侧后肢股动脉血管鞘导入0.035”泥鳅导丝和猪尾造影导管，推注造影剂，行肾下动脉、双侧髂动脉造影术。测量肾下动脉、左髂动脉血管直径。

(d)植入材料选择及准备：按测量的正常左髂动脉直径增加10％-20％，选择相应的双通道靶向药物支架直径规格。体外检查植入器械外观完整性及输送性能，通过手柄部三通阀和尾柄处鲁尔接头注入肝素生理盐水，排出输送系统管道内空气。

(e)左髂动脉植入双通道靶向药物支架：输送装置从左锁骨下动脉位置沿加硬导丝导入，将预装的双通道靶向药物支架推送到左髂动脉位置，通过外鞘管前端的显影环和支架显影点将支架近端定位，然后释放。

(f)植入结束，造影测量：支架置放结束后，撤出输送器，交换导管导丝，留置猪尾导管于支架远端造影，正位、左前斜、右前斜角度观察支架释放后形态。缝合右侧股动脉穿刺点与左锁骨下动脉脉穿刺点，手术结束。

3、术后观察：术后，待动物复苏，送回动物房观察，进行后续饲养和管理。观察实验动物的健康状态、饮食、行为、用药等，观察是否有发热等异常临床症状，及时安排治疗。

以上结合附图实施例对本实用新型进行了详细说明，本领域中普通技术人员可根据上述说明对本实用新型做出种种变化例。因而，实施例中的某些细节不应构成对本实用新型的限定，本实用新型将以所附权利要求书界定的范围作为本实用新型的保护范围。

Claims (2)

1.一种双通道靶向涂层药物支架，其特征在于，包括一支架本体，所述支架本体的外侧面开设有若干凹槽，所述凹槽内填充有第一药物层；所述支架本体的内侧面覆盖有第二药物层；所述第一药物层还包裹于所述支架本体和所述第二药物层外。

2.根据权利要求1所述的双通道靶向涂层药物支架，其特征在于，所述支架本体采用镍钛合金支架本体。

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