CN112169024B - 药物复合涂层冠状动脉可降解支架及试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物复合涂层冠状动脉可降解支架,包括:支架,其由可降解材料制成,支架上涂载有紫杉醇或其衍生物和比伐卢定或其衍生物。本发明还公开了包含药物复合涂层冠状动脉可降解支架的试剂盒。本发明采用可降解聚乳酸材料使得患者术后数年内支架逐步降解,从而恢复血管结构及舒缩功能。同时,将紫杉醇或其衍生物及比伐卢定或二者衍生物涂载于血管支架的表面,可有效发挥紫杉醇的抗血管增生作用,抑制平滑肌细胞增生及其再狭窄;并可有效发挥比伐卢定在血管腔内的抗凝血瀑布效应,避免支架血栓形成。

Description

药物复合涂层冠状动脉可降解支架及试剂盒
技术领域
本发明属于心血管介入器械,涉及药物复合涂层冠状动脉可降解支架及试剂盒。
背景技术
自1977年Gruentzig在世界上完成首例经皮冠状动脉腔内成形术以来,经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryinterventions,PCI)在短短30多年间经历了三个阶段:单纯球囊扩张(POBA)时代、金属裸支架(BMS)时代和药物洗脱支架(DES)时代,目前PCI已经成为狭窄性冠状动脉疾病的标准治疗方法,尤其新一代DES的广泛使用。然而血管内永久性置入金属支撑物将会影响血管正常的收缩与舒张功能,也会导致诸如慢性炎症反应、晚期及极晚期支架血栓甚至金属支架丝断裂等潜在风险。最理想的支架设计理念是介入术后血管得到有效机械性支撑,同时借助洗脱出的抗增殖药物防治管腔再狭窄,之后支架缓慢降解并被组织完全吸收,血管结构以及舒缩功能完全恢复至自然状态。目前上市的生物可降解支架(BioresorbableVascularScaffolds,BVS)即是按照这种理念设计的支架,接受BVS治疗的方法称之血管修复疗法,被誉为PCI发展史上的第四次革命。
BVS的临床疗效得到越来越多循证医学证据支持,一项在欧美、日本和中国进行的4个RCT(ABSORBII、ABSORBJapan、ABSORBChina、ABSORBIII)荟萃研究共计纳入3389例单支或双支病变患者,分别接受BVS(N=2164)和依维莫司洗脱支架Xience(N=1225)治疗,主要终点为1年病人相关终点(PoCE),包括死亡、心肌梗死或血管重建;器械相关终点(DoCE)也即靶病变失败率(TLF),包括心源性死亡、心肌梗死和靶血管血运重建。结果随访1年发现,除BVS组支架血栓(包括确定的和可能的)数值较高但无显著性差异(P=0.08)之外,两组间PoCE(P=0.34)和DoCE(P=0.16)均没有显著性差异,提示BVS的安全性和有效性均可与新一代DES相媲美,证实BVS在相对简单的病变中取得优异疗效。而PRAGUE-19、TROFIII、RAIregistry、IT-DISAPPEARS、ABSORBCohortB等研究初步证实,BVS治疗复杂病变也有较好的安全性及有效性,临床应用中需注意选择合适的复杂病变及患者类型,从简单病变逐渐过渡至ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、多支血管病变及长血管病变,同时需要精准测量血管大小、掌握正确的置入技巧。BVS治疗STEMI可能更具有优势,一方面BVS支架丝较宽,捕获支架与管壁之间血栓物质的能力有所增加,可减少血管远端栓塞;同时由于急性期血管痉挛收缩导致的支架尺寸不足,可能被BVS的生物吸收及正性血管重构所抵消,使用金属支架则几乎做不到。PRAGUE-19研究入选STEMI患者196例,随机分为BVS组和Xience组,随访2年时BVS组与对照组生存率无显著性区别(P=0.275);随访3年时使用光学相干成像(OCT)分析10位病人2056个支架丝/203帧,其中99.4%支架丝取得理想结果,支架丝断裂仅5帧、支架血栓1帧,无贴壁不良或覆盖不全。TROFIII试验为前瞻性、随机单盲对照、非劣效性多中心研究,纳入STEMI患者190例,比较BVS与Xience的血管愈合情况,主要和次要终点:6个月的血管愈合评分、临床终点(院内/术后1个月、6个月、12个月至3年随访)、造影终点(直径狭窄百分比、最小管腔直径、晚期丢失率和再狭窄率)、OCT终点(愈合评分、平均/最小支架直径/面积/体积),结果显示BVS展现了与Xience相似的安全性和良好的血管愈合及支架覆盖结果。RAIregistry研究入选多支血管病变的患者比例高达57.3%,初步结果显示BVS治疗复杂冠脉病变安全、有效。IT-DISAPPEARS试验是首个在弥漫性血管病变中使用BVS的多中心前瞻性研究,结果证明只要采用正确的BVS置入技术,BVS治疗弥漫性血管病变可与新一代DES支架媲美。ABSORBCohortB试验多排CT(MSCT)亚组6年随访结果显示,MSCT随访在绝大多数BVS患者中切实可行,MSCT研究证实患者受益于因斑块或者介质减少带来的晚期管腔获得,并伴随适应性重构,使用MSCT无创评估是随访BVS患者的替代策略。总之,无论是随机对照RCT试验还是真实世界“all-comer”研究,无论对于简单病变还是复杂病变,结果均显示BVS安全、有效,BVS不仅仅是一款新支架,更重要的是血管修复新理念。
即便如此,置入BVS仍有约8%的靶病变失败率,再狭窄率与DES相似,BVS置入早期及晚期面临的血栓问题仍是最大潜在风险。ABSORBIII研究入选2008名稳定或不稳定性心绞痛患者,其中1322人接受BVS治疗,686人接受DES治疗,研究终点是靶病变失败(定义为1年内的心源性死亡、靶血管梗死或缺血事件驱动的再血管化)。结果显示,两组靶病变失败率相比BVS不劣于DES(BVS7.8%vsDES6.1%),虽然在支架内血栓形成方面两组没有统计学差异(BVS1.5%vsDES0.7%),但24h至30d内发生的亚急性支架血栓BVS组更高(0.9VS0.1,P=0.04)。Cassese等对6项关于BVS及DES的临床研究(n=3738)进行荟萃分析,结果显示,在靶血管失败、再血管化以及死亡方面两组之间并无统计学差异,但BVS组支架血栓发生率几乎是DES组的2倍,而亚急性血栓的发生率则达到3倍(OR3.11;95%CI1.24–7.82,P=0.02)。另一项关于BVS和DES临床研究荟萃分析共入选10500例,同时纳入急性冠脉综合征患者,其中8351例接受BVS治疗,2159例接受DES治疗。研究结果显示BVS的支架血栓发生率比DES增高1倍(OR2.06;95%CI1.07–3.98)。德国ISAR-AVSORB注册研究入选419名患者接受BVS治疗,1年后结果显示,明确的支架血栓发生率高达2.6%。而German/Swiss注册研究显示,在1870例置入BVS的患者中,支架血栓发生率在30d为1.8%,12个月则为3%。因此,虽然BVS置入后伴随支架的逐步降解,血管结构可恢复并进行正常的舒缩活动,从而可能有更加良好临床收益,但支架血栓事件在BVS仍需要高度重视。支架血栓是BMS、DES和BVS所共同面临的一个挑战,目前新一代DES支架血栓发生率已降至0.2%,尽管支架血栓的发生率较低,但其后果严重,死亡率较高,是PCI最主要的死亡原因之一,如何把血栓形成的风险降至最低始终是目前国内外支架研发的焦点和前沿领域。PCI术后血栓高风险的原因除与全身情况如糖尿病、射血分数(EF)值较低、肾功能衰竭、STEMI等有关外,还与PCI导致的血管夹层、支架不完全膨胀、多个支架、小血管支架置入、长病变等因素有关。研究表明,较早期BVS支架血栓与介入操作技术相关性更大,超过支架本身因素,如支架扩张不充分或贴壁不良,在<2.5mm血管中使用BVS等。在德国和瑞士4个中心进行的BVS研究显示,较早期BVS置入过程中支架血栓发生率达到3.3%(n=369),但在BVS置入技术改良之后如血管直径>2.5mm、使用OCT指导、充分后扩张和积极抗凝等措施后,支架血栓发生率降为1.0%(n=292)。ABSORBIII亚组结果显示,在<2.5mm的血管置入BVS,1年支架血栓BVS组高达4.6%(n=375)、Xience组为1.5%;但在>2.5mm的血管置入支架,1年BVS组支架血栓为0.8%,Xience组为0.5%。因此,介入操作技术对BVS支架血栓的发生有着十分重要的影响,更应优化BVS介入操作技术及围手术期药物治疗等,以提高患者的临床获益。PCI围手术期血栓形成的机制主要包括两个环节:凝血酶活化和血小板激活,其中凝血反应在该过程中发挥承上启下的作用。凝血酶除了将纤维蛋白原转变为纤维蛋白参与凝血过程外,还通过激活凝血酶受体引发直接或者间接凝血酶介导的分子和细胞间的相互作用。伴随凝血过程的瀑布式反应,凝血酶既能使内皮通透性增强,引发一系列血管损伤反应;凝血酶又具有生长激素样作用,促进血管损伤后的增殖反应;同时还与血小板、蛋白激酶和粘附分子等形成复杂的网络连接,因而凝血酶在再狭窄过程中既起着重要的始动作用,又贯穿于全过程,有效抑制凝血酶在抗细胞增殖、抗再狭窄治疗中意义重大。理论上采用有效地抗凝和抗血小板治疗有助于降低血栓发病率,然而早期的注册研究入选8402例患者,分别置入CYPHER和TAXUS支架,观察到确定的支架血栓83例,可能的支架血栓127例,并发现支架血栓中66%的患者对氯吡格雷依从性良好,提示即使氯吡格雷依从性良好的患者仍无法避免支架血栓的风险。那么目前最新型强效的P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛预防支架血栓的疗效如何?ATLANTIC研究显示,对于PCI患者无论院前负荷量给予替格瑞洛还是院内给药,术后30天仍有相当比例的支架血栓发生,院前负荷量给药支架血栓的比例为0.2%,院内给药则为1.2%(P=0.02),而且替格瑞洛对PCI术前TIMI血流状态及ST段回落情况并无明显改善。因此即使服用最新型抗血小板药物也不能完全避免支架血栓,必须进一步优化更有效的抗栓以及抗细胞增殖策略。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷,并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供药物复合涂层冠状动脉可降解支架。
本发明另有一个目的是提供包含所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架的试剂盒。
为此,本发明提供的技术方案为:
药物复合涂层冠状动脉可降解支架,包括:
支架,其由可降解材料制成,所述支架上涂载有紫杉醇或其衍生物和比伐卢定或其衍生物。
优选的是,所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架中,所述支架的表面喷涂的药物总量为:紫杉醇或其衍生物5~7μg/mm;比伐卢定或其衍生物13~15μg/mm。
优选的是,所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架中,所述支架上的涂层厚度为10μm。
优选的是,所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架中,使用甲醇溶解紫杉醇制备第一喷涂液,使用纯净水溶解比伐卢定制备第二喷涂液,将第一喷涂液及第二喷涂液逐层喷涂于支架表面,待溶剂挥发后进行再次喷涂。
优选的是,所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架中,所述可降解材料为聚乳酸。
优选的是,所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架中,所述支架的支架梁厚度为160μm。
优选的是,所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架中,所述支架为中空管状,采用静电纺丝技术制备。
优选的是,所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架中,所述支架上的涂层中含有控释载体外消旋聚乳酸。紫杉醇或其衍生物和比伐卢定或其衍生物形成的涂层附着和覆盖于整个支架主体的全部外表面,所述控释载体与涂覆药物的总量的质量比为1:1。
优选的是,所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架中,所述支架的表面每隔10000~20000μm的距离设置直径300~700μm的微孔,所述微孔内也涂载有紫杉醇或其衍生物和比伐卢定或其衍生物。
包含所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架的试剂盒。
本发明至少包括以下有益效果:
本发明由于采用可降解聚乳酸材料使得患者术后数年内支架逐步降解,从而恢复血管结构及舒缩功能。同时,将紫杉醇及比伐卢定涂载于血管支架的表面,可有效发挥紫杉醇的抗血管增生作用,抑制平滑肌细胞增生及其再狭窄;并可有效发挥比伐卢定在血管腔内的抗凝血瀑布效应,避免支架血栓形成。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现,部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架的结构示意图;
图2为本发明其中一个实施例中的各组间复查冠脉造影结果对比图,A:试验组;B:阴性对照组;C:阳性对照组。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明,以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解,本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
如图1所示,本发明提供一种药物复合涂层冠状动脉可降解支架,包括:
支架,其由可降解材料制成,所述支架上涂载有紫杉醇或其衍生物和比伐卢定或其衍生物。本发明采用可降解聚乳酸材料使得患者术后数年内支架逐步降解,从而恢复血管结构及舒缩功能。同时,将紫杉醇及比伐卢定涂载于血管支架的表面,可有效发挥紫杉醇的抗血管增生作用,抑制平滑肌细胞增生及其再狭窄;并可有效发挥比伐卢定在血管腔内的抗凝血瀑布效应,避免支架血栓形成。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述支架的表面喷涂的药物总量为:紫杉醇或其衍生物5~7μg/mm;比伐卢定或其衍生物13~15μg/mm。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述支架上的涂层厚度为10μm。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,使用甲醇溶解紫杉醇制备第一喷涂液,使用纯净水溶解比伐卢定制备第二喷涂液,将第一喷涂液及第二喷涂液逐层喷涂于支架表面,待溶剂挥发后进行再次喷涂。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述可降解材料为聚乳酸。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述支架的支架梁厚度为160μm。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述支架为中空管状,采用静电纺丝技术制备。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述支架上的涂层中含有控释载体外消旋聚乳酸。紫杉醇或其衍生物和比伐卢定或其衍生物形成的涂层附着和覆盖于整个支架主体的全部外表面,所述控释载体与涂覆药物的总量的质量比为1:1。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述支架的表面每隔10000~20000μm的距离设置直径300~700μm的微孔,所述微孔内也涂载有紫杉醇或其衍生物和比伐卢定或其衍生物。当有患者的情况较为危重时,可采用具有该种结构的支架,增加用药量,提高患者康复的进度和效率。
本发明还提供包含所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架的试剂盒。
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案,现提供如下的实施例进行说明:
本发明公开了一种血管药物支架,包括支架本体及涂载于支架本体上的药物。支架本体为中空管状,材料为聚乳酸,其在冠脉内植入后可逐步降解。其表面涂载抗增殖药紫杉醇和抗凝药比伐卢定。
本发明所述的血管药物支架,由于采用可降解聚乳酸材料使得患者术后数年内支架逐步降解,从而恢复血管结构及舒缩功能。同时,将紫杉醇及比伐卢定涂载于血管支架的表面,可有效发挥紫杉醇的抗血管增生作用,抑制平滑肌细胞增生及其再狭窄;并可有效发挥比伐卢定在血管腔内的抗凝血瀑布效应,避免支架血栓形成。
本发明所述的血管药物支架的支架本体制作材料为左旋聚乳酸,采用静电纺丝技术制备。支架梁厚度为160μm;将支架折叠并固定于相应规格的球囊导管上,在冠脉内采用球囊扩张的方式使支架膨胀。其最大压力为16atm,命名压力为8atm。支架本体在X光下不可见,但所固定的球囊两端采用的铂金标记在X光下可见,可用于支架的定位。
本发明所述的血管药物支架的涂载药物为抗增殖药紫杉醇及抗凝药比伐卢定,使用甲醇溶解紫杉醇制备第一喷涂液,使用纯净水溶解比伐卢定制备第二喷涂液。将第一喷涂液及第二喷涂液逐层喷涂于支架表面,待溶剂挥发后进行再次喷涂。喷涂药物总量为:紫杉醇5~7μg/mm支架长度;比伐卢定14μg/mm支架长度。涂层厚度约为10μm。
在现有技术中,已有将抗增殖药物涂载于聚乳酸涂层支架本体制备药物洗脱可降解支架的技术,但尚无将紫杉醇(或其衍生物)和比伐卢定(或其衍生物)涂载于聚乳酸可降解支架本体的技术。
表1:复方中药单体生物可吸收支架参数
Figure BDA0002659547390000071
复方中药单体涂层BVS研究方案
1.研究目的
证实复方药物涂层生物可吸收支架抗支架内再狭窄的疗效及安全性。
2研究方法
2.1实验用动物
动物类型:巴马小型猪30-35KG。共18头。随机分为试验组,阴性对照组,阳性对照组,每组各6头。
2.2支架置入
术前3d给予实验动物双联抗血小板(阿司匹林100mgqd+氯吡格雷75mgqd)治疗,持续至手术当日。动物麻醉、插管后,分离颈动脉(或从股动脉直接穿刺),置入鞘管,经鞘管注射肝素(体重KG×150)iu。使用6FAmplatzR0.75造影管行左右冠状动脉造影,判断造模结果,保留图像。经EBU3.5或Amplatz1.0指引导管,将VersaTurn导丝置于每只小型猪LAD、LCX或RCA远端(LCX:左回旋支;LAD:左前降支:RCA:右冠状动脉)。于适宜部位置入不同药物剂量配比(表1)的三种试验用支架2.75×15mm或对照用支架(阴性对照组为无抗增殖药物的聚乳酸支架,阳性对照组为涂覆依维莫司的聚乳酸支架)2.75×15mm。术后再次造影观察血管状况确保贴壁良好,支架扩张后直径达到参考血管1.1-1.3倍。伤口清创,局部予150万单位青霉素无菌缝合。
表2研究用试验及对照支架的涂覆药物
Figure BDA0002659547390000081
2.3随访
术后随访时间为12周。术后肌注青霉素200万U/d,持续3天。每头猪给予双联抗血小板至实验结束。随访期间观察小型猪的一般活动情况,进食量等。
术后12周后采用相同方法麻醉动物,经颈动脉或股动脉完成左、右冠状动脉造影,多体位投照,留存图像。
2.4取材
12周造影结束后,采用注射氯化钾的方式处死动物,立即开胸取出心脏,分离置入支架部位的血管节段,采用生理盐水冲洗,确保没有肉眼可见血液残留。取出带支架的冠状动脉,分为3段,每段各5mm,用于后续检测。同时取每只动物未进行支架植入的LCX直径约2.75mm的部分,长度15mm,用于后续的研究的对照。
3研究结果
3.1支架植入情况
根据冠脉造影实际判断,在18头小型猪(每组6头)冠状动脉中实际植入支架30枚,其中阴性对照组10枚,阳性对照组9枚,试验组11枚(每亚组3或4枚)。实验随访过程中,每组各有一只动物死亡(每组损失2枚支架),尸检结果均提示急性支架血栓。动物死亡及支架血栓的发生率在各组间无统计学差异。
3.2支架内再狭窄情况
支架植入术后3个月复查造影,结果显示:各组动物支架植入血管节段均有不同程度的支架内内膜增生(再狭窄)。与阴性对照组相比,试验组动物支架内节段直径狭窄(DiameterStenosis,DS)明显减轻(P<0.05),其直径狭窄程度与阳性对照支架相当,具体见表3、图2。
表3冠状动脉造影结果组间对比
Figure BDA0002659547390000091
注:*试验组与阴性对照组相比,直径狭窄率差异具有统计学意义(P=0.03);△试验组与阳性对照组相比,试验组直径狭窄差异无统计学意义(P=0.811)
这里说明的模块数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的药物复合涂层冠状动脉可降解支架的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上,但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用,它完全可以被适用于各种适合本发明的领域,对于熟悉本领域的人员而言,可容易地实现另外的修改,因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下,本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (3)

1.药物复合涂层冠状动脉可降解支架,其特征在于,由以下组分组成:
支架,其为中空管状,采用静电纺丝技术制备,由聚乳酸制成,所述支架上涂载有紫杉醇或其衍生物和比伐卢定或其衍生物,所述支架的表面每隔10000~20000μm的距离设置直径300~700μm的微孔,所述微孔内也涂载有紫杉醇或其衍生物和比伐卢定或其衍生物;
使用甲醇溶解紫杉醇制备第一喷涂液,使用纯净水溶解比伐卢定制备第二喷涂液,将第一喷涂液及第二喷涂液逐层喷涂于支架表面,待溶剂挥发后进行再次喷涂;所述支架的表面喷涂的药物总量为:紫杉醇或其衍生物5~7μg/mm;比伐卢定或其衍生物13~15μg/mm,
所述支架上的涂层厚度为10μm所述支架上的涂层中含有控释载体外消旋聚乳酸,
所述控释载体与涂覆药物的总量的质量比为1:1。
2.如权利要求1所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架,其特征在于,所述支架的支架梁厚度为160μm。
3.包含如权利要求1至2任一所述的药物复合涂层冠状动脉可降解支架的试剂盒。
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