CN101631514A - 用于经皮冠状动脉介入的多药物洗脱冠状动脉支架 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药剂组合，其包括抗增殖剂、抗炎药、抗生长因子和胞外基质(ECM)分子，它们被涂布在支架上以防止急性和亚急性血栓形成、增强内皮向内生长以及防止新内膜增生和/或抑制新血管形成，并因此降低药物洗脱支架的再狭窄率。本发明也涉及使用此类多药物洗脱支架来治疗心脏病和其它脉管病症的方法。

Description

用于经皮冠状动脉介入的多药物洗脱冠状动脉支架

技术领域

【0001】本发明一般性地涉及脉管植入物(vascular implant)，更具体而言，涉及多药物洗脱管状脉管植入物(multiple drug-eluting tubularvascular implant)以及使用该植入物进行经皮冠状动脉腔内血管成形术以治疗心脏病及其它脉管病症的方法。

背景技术

【0002】经皮冠状动脉腔内血管成形术(PCTA)是一种稳固建立的用于治疗阻塞、损伤、狭窄、血栓等的方法，这些可以存在于体腔诸如冠状动脉及其它脉管中。

【0003】一种广泛使用的经皮冠状动脉血管成形术形式利用扩张球囊导管，其被引入并推进通过腔或机体脉管，直到其远端位于脉管系统中的期望位置。一旦处于跨越患病位点的位置，导管的可膨胀部分或球囊利用相对高压下的液体膨胀到预定尺寸。通过这样做，脉管被膨胀，从而将存在的任何损伤的动脉粥样硬化斑块径向地压向动脉壁内侧，和/或以另外的方式处理脉管的患病区域。球囊然后缩小为小的轮廓，以便扩张导管可以退出患者的脉管系统并且血流恢复通过扩张的动脉。

【0004】在上述种类的血管成形术中，可能存在动脉的再狭窄，其或是需要另一血管成形术——外科旁路手术，或是一些修复或加固该区域的方法。为减少再狭窄并加固该区域，医师可以在损伤处的动脉内部植入血管内假体用于保持脉管开放，诸如支架。

【0005】支架、移植物、支架-移植物、腔静脉过滤器和类似的可植入医疗装置总称为支架，它们是径向可膨胀的内假体，其一般地是在引入之后能够被植入并且径向扩大的血管内植入物。支架可以植入各种体腔或脉管内，诸如血管系统、尿路、胆管等的内部。支架可以用来增强机体脉管并预防血管成形术后血管系统中的再狭窄。它们可以是自膨胀的，诸如镍钛金属互化物(镍钛记忆合金)形状记忆支架；可机械膨胀的，诸如球囊可膨胀支架；或混合式可膨胀的。

【0006】药物化合物可以直接涂布在支架上以提供有效的使用点药物递送系统。此类系统可用于防止插入物导致的并发症，其可以包括炎症、感染、血栓形成或血凝块、再狭窄和细胞生长增殖，其中此类生长可闭塞通路。

【0007】一种方法用各种抗血栓形成剂或抗再狭窄剂涂布支架，以减少血栓形成和再狭窄。例如，用放射性材料浸渍支架通过抑制肌纤维母细胞的迁移和增殖显示出抑制再狭窄。照射被处理脉管可引起医师和患者的安全问题。另外，照射不允许一致地处理患病脉管。

【0008】可选地，支架也用化学药剂涂布，诸如肝素或磷酸胆碱，这两者显示出都减少血栓形成和再狭窄。尽管肝素和磷酸胆碱显示出短期内显著地减少动物模型中的再狭窄，但是用这些药剂治疗显示出对预防再狭窄没有长期效应。用足够的治疗有效量的肝素或磷酸胆碱装载支架以便使得以此种方式治疗再狭窄具有实用性是不可行的。

【0009】合成移植物已经以各种方式进行处理，以减少手术后再狭窄和血栓形成。例如，已经报告，聚氨酯的复合材料诸如网状聚碳酸酯氨基甲酸乙酯与膨胀的聚四氟乙烯(ePTFE)移植物相比减少再狭窄。该移植物的表面也已经利用射频辉光放电进行修饰以便向该ePTFE移植物添加聚对苯二甲酸酯。合成移植物也用生物分子诸如胶原浸渍。然而，这些方法在延长的期间内无一显著地减少血栓形成或再狭窄的发生。

【0010】合成移植物也用内皮细胞接种，但是用内皮接种的临床结果通常较差，也就是说，手术后的开放率低。此外，尽管与裸金属(BM)支架相比，药物洗脱(DE)冠状动脉支架在降低新血管形成率方面已经显示出优良的短期和中期结果，但是由于“晚期血栓形成”，在手术后3年超过5-15％的长期(≥2年)再狭窄率仍是相当大的，并且在某些患者群中不显著地优于BM支架。而且，在糖尿病患者中，DE支架的再狭窄率高达20-30％，并且对于这一群体而言，这些再狭窄率对于BM支架甚至更高。

发明内容

【0011】本发明涉及涂布在植入物上的药剂组合，其包括抗增殖剂、抗炎药、抗生长因子和胞外基质(ECM)分子或多种类型的ECM分子，以预防急性血栓形成、促进正常内皮细胞在支架内层(lining)中向内生长和/或抑制新血管形成，并从而降低包括支架在内的药物洗脱植入物的再狭窄率。本发明也涉及使用此类多药物洗脱植入物来治疗心脏病及其它脉管病症的方法。

【0012】在一个实施方式中，公开了管状脉管植入物，其包括包含抗增殖剂和抗炎药的第一外层涂层、包含至少一种抗生长因子剂的第二中间层涂层和包含至少一种非血栓形成胞外基质(ntECM)分子的第三底层涂层，其中第一外层涂层被配制用于在移植后立即和持续释放所述抗增殖剂和抗炎药，并且第二中间层涂层被配制用于延迟持续释放所述至少一种抗生长因子剂，并且其中所述至少一种ntECM分子永久地附着于所述植入物的一个或更多个表面。

【0013】在一个方面，所述中间层涂层嵌入所述第三底层中。在另一方面，所述至少一种抗生长因子剂共价结合于所述植入物的一个或更多个固定表面。

【0014】在一个方面，所述至少一种抗生长因子剂共价结合于一个或更多个涂布所述植入物的聚合物。在另一方面，所述抗增殖剂包括但是不局限于紫杉醇和放线菌素等。在一个相关方面，所述抗增殖剂是紫杉醇。

【0015】在另一方面，所述抗炎药包括但是不局限于神经钙蛋白抑制剂(calcineurin inhibitors)诸如西罗莫司、他克莫司、依维莫司、zotarolimus等。在一个相关方面，所述抗炎药是西罗莫司。

【0016】在一个方面，所述至少一种抗生长剂包括但是不局限于抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)多克隆或单克隆抗体或抗血小板衍生生长因子(PDGF)多克隆或单克隆抗体，或者其组合。在一个相关方面，所述至少一种抗生长剂是抗VEGF单克隆抗体。在又一个相关方面，所述至少一种抗生长剂是抗PDGF单克隆抗体。

【0017】在另一方面，所述至少一种ntECM分子包括但是不局限于层粘连蛋白(laminen)、肝素、硫酸肝素蛋白聚糖、弹性蛋白和纤连蛋白、软骨素或其组合。在一个相关方面，所述至少一种ntECM分子是纤连蛋白。在一个方面，ECM分子增强正常内皮细胞向支架腔内的附着和向内生长。

【0018】在一个方面，所述管状脉管植入物是支架。

【0019】在另一实施方式中，公开了管状脉管植入物，其包括包含紫杉醇和西罗莫司的第一外层涂层以及包含至少一种抗生长因子剂的第二中间层涂层，其中第一外层涂层被配制用于在移植后立即持续释放所述紫杉醇和西罗莫司，而第二中间层涂层被配制用于延迟持续释放所述至少一种抗生长因子剂。

【0020】在一相关方面，所述装置进一步包括包含至少一种非血栓形成胞外基质(ntECM)分子的第三底层涂层，其中所述至少一种ntECM分子永久地附着于所述植入物的一个或更多个表面。

【0021】在一个实施方式中，公开了预防具有阻塞的心脏动脉的对象中目标损伤再狭窄(TLR)或目标脉管再狭窄(TVR)的方法，所述方法包括插入管状脉管植入物，其中所述植入物包括：包含抗增殖剂和抗炎药的第一外层涂层、包含至少一种抗生长因子剂的第二中间层涂层和包含至少一种非血栓形成胞外基质分子(ntECM)的第三底层涂层，其中所述第一外层涂层被配制用于在移植后立即持续释放所述抗增殖剂和抗炎药，并且所述第二中间层涂层被配制用于延迟持续释放所述至少一种抗生长因子剂，并且其中所述至少一种ntECM分子永久地附着于所述植入物的一个或更多个表面。

【0022】在一个方面，所述涂层可以在所述植入物的外表面上、各端上或者一端上。

附图简述

【0023】图1显示了(I)裸金属支架的透视图，其包括下述图解：(II)所述支架网络的主要线支柱(main wire strut)，(III)主要线支柱的横截面透视图，和(IV)主要线支柱横截面的端视图。

【0024】图2显示了图1(I)-(IV)的透视图和图解，包括(V)显示第一13涂层的金属支柱横截面的端视图，(VI)显示第一13和第二14涂层的金属支柱横截面的端视图，和(VII)显示第一13、第二14和第三15涂层的金属支柱横截面的端视图。

【0025】图3显示了涂布表面20的一部分(VIII)的展开图，其描绘了第二14涂层内的抗生长因子抗体(Ab)(箭头)，包括插入或嵌入第一13涂层中的抗体。

发明详述

【0026】在描述本组合物、方法和治疗方法之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定组合物、方法和实验条件，因为这些组合物、方法和条件可以改变。还应当理解，本文使用的术语仅仅用于描述特定实施方式的目的，并不意图进行限制，因为本发明的范围将仅仅在所附权利要求书中进行限定。

【0027】如在本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代，除非上下文清楚地另外指示。如此，例如，提及“该方法”时包括一个或更多个方法和/或本文所述类型的步骤，对于本领域技术人员而言，在阅读公开内容等后，所述方法和步骤将变得显而易见。

【0028】除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。尽管类似于或等价于本文所述的那些方法和材料的任何方法和材料都可被用于本发明的实践或测试中，但是现在描述了优选的方法和材料。

【0029】一般而言，结合本发明使用的治疗剂(即药物)可以是任何药学上可接受的治疗剂。如本文所用，“药学上可接受的”意指当被引入可植入或可插入医疗装置之中或之上时被美国食品与药物监督管理局或农业部批准或能够被其批准用于人或动物的药剂。例如，治疗剂包括但是不限于抗炎药、抗生长剂、抗增殖剂和其组合。

【0030】此外，对本发明有用的药物包括但是不限于：抗血栓形成剂，诸如肝素、硫酸肝素蛋白聚糖、肝素衍生物、尿激酶和PPack (右旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯甲基酮)；抗增殖剂，诸如enoxaprin、血管肽素或能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体、水蛭素和乙酰水杨酸、氨氯地平和多沙唑嗪；抗炎药，诸如糖皮质激素、倍他米松、地塞米松、强的松龙、皮质甾酮、布地缩松、雌激素、柳氮磺吡啶和5-氨基水杨酸；免疫抑制剂，诸如西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司、依维莫司和地塞米松；抗肿瘤药/抗增殖药/抗缩瞳剂，诸如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春花碱、长春新碱、埃博霉素(epothilones)、氨甲喋呤、及其它叶酸拮抗剂(例如，培美曲塞(pemetrxed))、硫唑嘌呤、溴氯哌喹酮、阿霉素、放线菌素和突变霉素；内皮他丁、血管他丁和胸苷激酶抑制剂及其类似物或衍生物；麻醉药，诸如利多卡因、布比卡因和罗哌卡因；抗凝剂，诸如D-Phe-Pro-Pro-Arg氯甲基酮、包含RGD肽的化合物、抗纤维蛋白酶化合物、血小板受体拮抗剂、抗凝血酶反密码子、抗血小板受体抗体、阿司匹林(阿司匹林也被归类为止痛药、退热药和消炎药)、双嘧哌胺醇、鱼精蛋白、水蛭素、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂和蜱类抗血小板肽；脉管细胞生长促进剂，诸如生长因子、血管内皮细胞生长因子(FEGF，所有类型，包括VEGF-2)、生长因子受体、转录激活因子和翻译促进剂；脉管细胞生长抑制剂，诸如抗增殖剂、生长因子抑制剂、生长因子受体拮抗剂、转录阻遏剂、翻译阻遏剂、复制抑制剂、抑制抗体、针对生长因子的抗体、由生长因子和细胞毒素组成的双官能分子、由抗体和细胞毒素组成的双官能分子；胆固醇降低剂；血管舒张剂；以及干涉内源血管作用机制的药剂；抗氧化剂，诸如普罗布考；抗菌剂，诸如青霉素、头孢噻吩、苯唑西林、妥布霉素(tobranycin)生血管物质，诸如酸性和碱性成纤维细胞(fibrobrast)生长因子，雌激素包括雌二醇(E2)、雌三醇(E3)和17-β雌二醇；和用于心力衰竭的药物，诸如异羟洋地黄毒甙、β-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括卡托普利和依那普利(enalopril)。

【0031】支架通常被用作留在管腔内的管状结构，以减轻阻塞。通常地，支架以未膨胀形式被插入腔中并且然后自主膨胀，或者在第二装置的帮助下原位膨胀。典型的膨胀方法通过使用导管安装的血管成形术球囊发生，所述血管成形术球囊在狭窄的脉管或机体通路内膨胀，以便切断和破坏与所述脉管的壁部分有关的阻塞并且获得扩大的腔。

【0032】本发明的植入物或支架可以利用任意数目的方法制造。例如，支架可以从中空的或成形的不锈钢管或丝网制造，所述不锈钢管或丝网可以利用激光、放电碾磨、化学蚀刻或其它方式进行机械加工。所述支架被插入体内，并且以未膨胀形式被放置在期望的位置处。在一个实施方式中，膨胀可以在血管内通过球囊导管实现，其中所述支架的最终直径是所用球囊导管的直径的函数。

【0033】应当理解，按照本发明的支架可以以形状记忆材料被体现，包括例如，适当的镍和钛合金或不锈钢。

【0034】通过以预定的方式配置不锈钢，例如，通过将其扭成编织结构，由不锈钢形成的结构可以被制成自膨胀式。在这种实施方式中，在支架形成之后，其可以被压缩以占据足够小的空间，以便允许其通过插入工具插入血管或其它组织中，其中所述插入工具包括适当的导管或柔性杆。

【0035】在从导管中显现时，支架可以被设置成膨胀为期望的结构，其中膨胀是自动的或者由压力、温度的改变或电刺激而触发。

【0036】无论所述支架的设计如何，优选的是具有在足够专一性和足够浓度下施用的药物联合剂量，以便在规定的区域提供有效的剂量。在这方面，涂层中的“贮存器尺寸(reservoir size)”优选被设计成这样的尺寸：其在期望位置以及以期望的量充分施用所述药物联合剂量。

【0037】在一个实施方式中，支架的整个内表面和外表面可以涂布有治疗剂量的量的药物/药物组合。然而，重要的是注意涂布技术可以根据所述药物组合而改变。另外，涂布技术可以根据包含所述支架或其它管腔内医疗装置的材料而改变。在一个方面，涂层可以在所述植入物的外表面、各端部或一端上。

【0038】本发明的管状脉管植入物包括立即和/或延迟持续释放药物输送涂层。所述涂层可以经由常规涂布工艺诸如浸渍涂布、喷涂和浸涂被施用于所述植入物。

【0039】在一个实施方式中，本发明的管状脉管植入物包括伸长的径向可膨胀管状植入物，其具有沿着纵向植入物轴延伸的内部腔表面和相对的外表面。所述植入物可以包括永久性可植入支架、可植入移植支架或临时支架，其中所述临时支架被定义为在脉管内部可膨胀并且之后从所述脉管可撤回的支架。植入物结构可以包括线圈支架(coilstent)、记忆线圈支架、镍钛金属互化物支架(Nitinol stent)、网状支架(mesh stent)、吊盘支架(scaffold stent)、套筒支架(sleeve stent)、可渗透支架、具有温度传感器的支架、多孔支架等。所述植入物可以按照常规方法展开，诸如通过可膨胀球囊导管、通过自展开机构(在从导管释放之后)或通过其它适当工具。伸长的径向可膨胀管状植入物可以是移植支架，其中所述移植支架是在移植物内部或外部具有支架的复合装置。所述移植物可以是脉管移植物，诸如ePTFE移植物、生物学移植物或编织移植物。视情况而定，本主题药物可以被掺入移植材料中。

【0040】在一个实施方式中，公开了管状脉管移植物，其包括：包含抗增殖剂和抗炎药的第一外层涂层、包含至少一种抗生长因子剂的第二中间层涂层和包含至少一种非血栓形成胞外基质(ntECM)分子的第三底层涂层，其中所述第一外层涂层被配制用于在移植后立即和持续释放所述抗增殖剂和抗炎药，并且所述第二中间层涂层被配制用于延迟持续释放所述至少一种抗生长因子剂，并且其中所述至少一种ECM分子永久地附着于所述植入物的一个或更多个表面。如本文所用，“非血栓形成”意味着与血液接触的材料产生血栓或凝块——包括栓子、或免疫通路或补体系统活化的倾向减少。

【0041】药物组合可以以多种方式被掺入植入物上或者附着于植入物。在一个实施方式中，药物组合被直接掺入聚合物基体(matrix)中并被喷到植入物的外表面上。药物组合随时间流逝从聚合物基体洗脱并进入周围组织中。药物组合优选保留在植入物上至少三天到高达大约六个月，并且更优选在七天与三十天之间。

【0042】任意数目的不可侵蚀聚合物可以与药物组合结合使用。在本申请中可以用于涂层的聚合物可以是可吸收的或不可吸收的，并且必须是生物相容的以便最小化对血管壁的刺激。聚合物可以是生物稳定的或可生物吸收的，这取决于期望的释放速率或期望的聚合物稳定程度，但是可生物吸收的聚合物是优选的，因为与生物稳定的聚合物不同，其在移植之后不会长久存在而引起任何不利的、慢性的局部反应。此外，可生物吸收的聚合物不存在这样的危险，即在延长的时间期间内，在植入物与涂层之间可存在由生物环境应力所引起的粘附损失，该应力即使在植入物被包封在组织中之后也可移去涂层并引入另外的问题。

【0043】能被使用的适当的可生物吸收的聚合物包括选自下述的聚合物：脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚乙二酸亚烷基酯(polyalkylenes oxalates)、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯(polyoxaesters)、聚酰胺酯、包含酰氨基的聚氧杂酯、聚(酐)、聚磷腈、生物分子和它们的掺合物。为了本发明的目的，脂族聚酯包括丙交酯(其包括乳酸d-丙交酯、乳酸1-丙交酯和乳酸内消旋丙交酯)、ε-己内酯、乙交酯(包括羟基乙酸)、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、对-二噁烷酮、碳酸三亚甲基酯(trimethylene carbonate)(及其烷基衍生物)、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-2-酮的均聚物和共聚物及其聚合物掺合物。为了本发明的目的，聚(亚氨基碳酸酯)包括如由Kemnitzer和Kohn在Handbook ofBiodegradable Polymers，由Domb、Kost和Wisemen编辑，Hardwood Academic Press，1997，第251-272页中所述的。为了本发明的目的，共聚(醚-酯)包括在Journalof Biomaterials Research，Vol.22，第993-1009页，1988，Cohn和Younes和Cohn，Polymer Preprints(ACS Division of Polymer Chemistry)Vol.30(1)，第498页，1989中所述的那些共聚酯-醚(例如PEO/PLA)。为了本发明的目的，聚乙二酸亚烷基酯包括美国专利号4,208,511；4,141,087；4,130,639；4,140,678；4,105,034；和4,205,399。聚磷腈，由L-丙交酯、D，L-丙交酯、乳酸、乙交酯、羟基乙酸、对-二噁烷酮、碳酸三亚甲基酯和ε-己内酯制备的共聚-、三元以及更高级混合单体基聚合物，诸如由Allcock在The Encyclopedia of Polymer Science，Vol.13，第31-41页，Wiley Intersciences，John Wiley&Sons，1988以及由Vandorpe、Schacht、Dejardin和Lemmouchi在Handbook of BiodegradablePolymers，由Domb、Kost和Wisemen编辑，Hardwood Academic Press，1997，第161-182页中所述。来自HOOC--C₆H₄--O--(CH₂)_m--O--C₆H₄-COOH形式的二酸的聚酐，其中m是2至8范围内的整数，以及其与多达12个碳的脂族α-ω二酸的共聚物。聚氧杂酯、聚氧杂酰胺和含有胺和/或酰氨基的聚氧杂酯在下述之一或更多个中予以描述：美国专利号5,464,929；5,595,751；5,597,579；5,607,687；5,618,552；5,620,698；5,645,850；5,648,088；5,698,213和5,700,583。聚原酸酯，诸如由Heller在Handbook of BiodegradablePolymers，由Domb、Kost和Wisemen编辑，Hardwood Academic Press，1997，第99-118页所述的那些。为了本发明的目的，聚合生物分子包括可以在人体中酶促降解或者在人体中水解不稳定的天然发生物质，诸如纤维蛋白、纤维蛋白原、胶原、弹性蛋白和可吸收的生物相容性多糖，诸如壳聚糖、淀粉、脂肪酸(及其酯)、葡萄糖-聚糖(glucoso-glycans)和透明质酸。

【0044】也可以使用具有相对低的慢性组织响应的适当的生物稳定聚合物，诸如聚氨酯、硅树脂、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚烷基氧化物(polyalkyl oxides)(聚环氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮，以及水凝胶，诸如由交联的聚乙烯吡咯烷酮和聚酯形成的那些。其它聚合物也可以使用——如果它们在植入物上可以被溶解、固化或聚合。这些其它聚合物包括聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物，卤乙烯聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯醚，诸如聚乙烯甲醚；聚亚乙烯基卤化物(polyvinylidene halides)，诸如聚偏1，1-二氟乙烯和聚偏1，1-二氯乙烯；聚丙烯腈，聚乙烯酮；聚乙烯芳族化合物，诸如聚苯乙烯；聚乙烯酯，诸如聚醋酸乙烯酯；乙烯基单体彼此以及与烯烃的共聚物，诸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；聚酰胺，诸如锦纶66和聚己内酰胺；醇酸树脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂，聚氨酯；人造纤维；人造纤维-三乙酸酯、纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素；赛璐玢；硝酸纤维素(cellulose nitreate)；丙酸纤维素；纤维素醚(即，羧甲基纤维素和羟烷基纤维素)；和其组合。为了本申请的目的，聚酰胺也会包括形式为--NH--(CH₂)_n-CO-和NH--(CH₂)_x--NH--CO--(CH₂)_y--CO的聚酰胺，其中n优选是从6到13的整数；x是6到12范围内的整数；以及y是4到16范围内的整数。上面提供的列举是说明性的而不是限定性的。

【0045】在一些实施方式中，用于涂层的聚合物具有足够高的分子量，以便不是蜡质或粘性的。所述聚合物优选粘附至支架，并且在沉积到植入物上之后可容易变形，以便能够通过血液动力学应力而移位。聚合物分子量足够高以便提供足够的韧性，使得聚合物在植入物操作或展开期间不会被擦除，以及在植入物膨胀期间不会破裂，尽管破裂可以通过例如将涂层谨慎布置在在膨胀与塌陷形式之间不改变形状的植入物部分上来避免。本发明中使用的聚合物的熔点应当具有高于40℃的熔解温度，优选高于大约45℃，更优选高于50℃，以及最优选高于55℃。

【0046】通过在涂层混合物中混合一种或更多种治疗剂与涂层聚合物，可以配制涂层。治疗剂可以以液体、粉碎的固体或任何其它适当的物理形式存在。任选地，混合物可以包括一种或更多种添加剂，例如无毒的辅助物质，诸如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。其它合适的添加剂可以与聚合物和药物活性剂或化合物一起配制。例如，亲水性聚合物可以添加至生物相容性疏水涂层中以改变释放特性(或疏水聚合物可以被添加至亲水涂层中以改变释放特性)。一个实例将是添加选自聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素及其组合的亲水聚合物到脂族聚酯涂层中，以改变释放特性。适当的相对量可以通过监控治疗剂的体外和/或体内释放特性来测定。

【0047】在一个实施方式中——其可以用于药物作为单独单体而非而联合药物而被提供的情况，聚合物基体包括多个层。基底层可以包含聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)和聚甲基丙烯酸丁酯的溶液。药物组合可以被掺入该基底层中。另一层可以仅包含聚甲基丙烯酸丁酯并且充当扩散屏障以阻止药物组合过快洗脱。层或涂层的厚度决定药物组合从基体中洗脱的速率。基本上，药物组合通过扩散经过聚合物基体而从基体中洗脱。聚合物是可渗透的，从而允许固体、液体和气体从中逸出。聚合物基体的总厚度在大约1微米到大约20微米或更大的范围内。重要的是注意，在聚合物基体附着至植入物之前可以利用底涂层和金属表面处理。例如，可以使用酸洗、碱(碱)洗、盐化和聚对亚苯基二甲基沉积作为总工艺的一部分。

【0048】为进一步阐述，例如，可以将聚(乙烯-共聚-醋酸乙烯酯)(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)、聚甲基丙烯酸丁酯和药物组合溶液以多种方式掺入植入物中或植入物上。例如，所述溶液可以被喷到植入物上或者植入物可以被浸入所述溶液中。其它方法包括旋涂和RF等离子聚合。在一个实施方式中，将溶液喷到植入物上并且然后使其干燥。在另一实施方式中，溶液可以被充电成一种极性而植入物被电改变成相反的极性。以此种方式，溶液和植入物将彼此吸引。在使用此种类型的喷涂法时，废物可减少并且在涂层厚度方面可以实现更精确的控制。

【0049】在另一实施方式中，药物组合或其它治疗剂可以被掺入聚氟共聚物中，所述聚氟共聚物包含一定数量的第一部分和一定数量的第二部分，所述第一部分选自聚合偏1，1-二氟乙烯和聚合四氟乙烯，所述第二部分不同于所述第一部分并且与所述第一部分共聚合，从而产生聚氟共聚物，所述第二部分能够为聚氟共聚物提供韧性或弹性性能，其中第一部分与第二部分的相对数量有效地提供涂层及从中产生的膜，所述涂层和膜具有有效用于处理可植入装置的性质。

【0050】在根据本发明的一个实施方式中，本发明的可膨胀管状植入物的外表面包括根据本发明的涂层。具有涂层的植入物外表面是组织接触表面并且是生物相容的。“立即或延迟持续释放药物递送系统涂布的表面”与“涂布表面”同义，该表面用根据本发明的立即和延迟持续释放药物递送系统涂布、覆盖或浸渍。

【0051】在另一实施方式中，本发明的伸长径向可膨胀管状植入物的内腔表面或整个表面(即内表面和外表面)具有涂布表面。具有持续释放药物递送系统涂层的内腔表面也可以是流体接触表面，并且是生物相容的以及血液相容的。

【0052】在一些实施方式中，植入物诸如支架可以用非聚合物涂层涂布，所述涂层优选多孔涂层并且包括(例如，用其浸渍或与其混合)一种或更多种药物活性化合物。此类涂层可以包括陶瓷材料、在生理流体中基本不溶的有机材料以及其它合适的涂层，这是本领域技术人员将会理解的。在一些其它实施方式中，装置本身的表面是多孔的，例如，装置可以由多孔材料诸如陶瓷或特殊制造的高分子材料形成，或者装置可以以表面实现多孔特征的方式形成，并且药物活性化合物被携带在装置表面的孔中，从而允许在引入生物环境中后逐渐释放化合物。装置的表面可以进一步涂布高分子材料，例如，所述材料调节一种药剂或多种药剂的释放、改进生物相容性、或在医疗处理中以另外的方式改进装置的性能。

【0053】本发明的另一方面涉及具有基体的植入物，所述基体诸如纤维基体，诸如织造或非织造织物，例如血管纱布(gauze)(诸如GORTEX^TM纱布)，其中布置了一种或更多种药物活性化合物。在一些实施方式中，基体被布置在植入物上，或是缠绕在框架的单独元件(例如，线)周围，或是包围整个装置。

【0054】美国专利号5,773,019、6,001,386和6,051,576公开了可植入控制释放装置和药物。用于制造表面涂布的植入物的本发明方法包括通过例如浸涂或喷涂将涂层沉积到植入物上。在涂布植入物一端或两端的情况中，仅将待被涂布表面暴露于浸渍或喷射。被处理表面可以是植入物的全部或部分内腔表面、外表面或者内表面和外表面两者。植入物可以由多孔材料制造，以增强在可适用植入物表面之上或之中的多个微孔中的沉积或涂布，其中微孔尺寸优选为大约100微米或以下。

【0055】与治疗再狭窄和新内膜增生相关的问题可以通过选择用于涂布植入物的药剂来解决。在本发明的一些实施方式中，所选择的药剂是低溶解度部分并且包括至少四种药物活性化合物。药物活性化合物可以是相同的或不同的化学种类，并可以按照需要以等摩尔或非等摩尔浓度形成，以便基于化合物的相对活性和其它药物代谢动力学性质提供最佳治疗。药物组合，特别是使用联合药物制剂的情况，本身可以有利地相对不溶于生理流体，诸如血液和血浆，并且当溶解于生理流体时具有再生任一或所有药物活性化合物的特性。换句话说，在低溶解度药剂溶于生理流体的方面来说，其在溶解后迅速且有效地转化为组成的药物活性化合物。药剂的低溶解度因此确保药剂在规定区域附近的持久性。低溶解度药剂迅速转化为组成的药物活性化合物确保在被治疗部位附近稳定的、受控剂量的药物活性化合物。

【0056】在根据本发明的一些实施方式中，药物活性化合物彼此直接共价结合。当药物活性化合物彼此通过共价连接直接结合时，所述连接可以通过经由每个活性化合物上的活性基团形成合适的共价键而形成。例如，在一个药物活性化合物上的酸基可以与另一药物活性化合物上的胺、酸或醇缩合，分别形成相应的酰胺、酐或酯。

【0057】除羧酸基团、胺基团和羟基基团外，在药物活性部分之间形成键的其它合适的活性基团包括磺酰基团、巯基基团(sulthydrylgroups)以及羧酸的卤酸(haloic acid)和酸酐衍生物。

【0058】在其它实施方式中，药物活性化合物可以通过中间连接体彼此共价连接。连接体有利地具有两个活性基团，其中之一与一个药物活性化合物上的活性基团互补，而其中另一个与另一药物活性化合物上的活性基团互补。例如，当药物活性化合物都具有游离羟基时，连接体可以适当地为二酸，其将与两种化合物反应而在两个残基之间形成二醚键。除羧酸基团、胺基团和羟基基团之外，用于在药物活性部分之间形成键的其它合适的活性基团包括磺酰基团、巯基基团以及羧酸的卤酸和酸酐衍生物。

【0059】合适的二酸连接体包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、反丁烯二酸、酒石酸、苯二甲酸、间苯二酸和对苯二酸。尽管二酸被提名，本领域技术人员会理解，在一些情况中，相应的酰基卤或酸酐(单侧或双侧的)优选作为连接体试剂。优选的酐是琥珀酸酐。另一优选的酐是马来酸酐。技术人员可以使用其它酐和/或酰基卤，以得到优良效果。

【0060】合适的氨基酸包括β-丁酸、2-氨基乙酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。此外，合适氨基酸的酸基在其用作连接体基团之前可以被转化为酐或酰基卤。

【0061】合适的二胺包括1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷。

【0062】合适的氨基醇包括2-羟基-1-氨基乙烷、3-羟基-1-氨基乙烷、4-羟基-1-氨基丁烷、5-羟基-1-氨基戊烷、6-羟基-1-氨基己烷。

【0063】合适的羟基烷基酸包括2-羟基乙酸、3-羟基丙酸、4-羟基丁酸酯、5-羟基戊酸、5-羟基己酸。

【0064】本领域技术人员将理解，通过选择具有合适的活性基团的药物部分，以及通过使它们与合适的连接体匹配，可以制备在本发明范围内的很多本发明化合物。

【0065】如关于低溶解度药剂所用，术语“低溶解度”涉及药剂在生物流体诸如血浆、淋巴液、腹水等中的溶解度。一般而言，“低溶解度”是指药剂在pH范围为大约5至约8的水溶液中仅非常轻微地可溶，特别是对于生理溶液诸如血液、血浆等而言。按照本发明的一些低溶解度药剂将具有约100μg/ml以下、优选约20μg/ml以下、更优选约15μg/ml以下以及更优选约10μg/ml以下的溶解度。溶解度指在25℃的温度下在水中，如通过在1995USP中所述的方法测量的，除非另外指出。这包括轻微可溶的化合物(约10mg/ml至约1mg/ml)、非常轻微可溶的化合物(约1mg/ml至约0.1mg/ml)以及几乎不溶或不溶的化合物(小于约0.1mg/ml)。

【0066】本发明的化合物在生理流体中缓慢溶解，但是在溶解于生理流体之后相对迅速地离解成药物活性化合物。在一些实施方式中，本发明化合物的溶解速率在约0.001μg/天至约10μg/天的范围内。在一些实施方式中，所述化合物具有约0.01至约1μg/天范围内的溶解速率。在其它实施方式中，本发明化合物具有约0.1μg/天的溶解速率。

【0067】使用聚合物基体以便在很多控制释放系统中调节生物活性剂的释放以及它们的生物利用度使得很多药物的功效最大化并且药理作用延长，同时最小化或消除可能与单剂量施用有关的任何潜在毒性。属于控制药物从聚合物基体释放的主要因素之列的是其分子大小(或分子量)和水溶性。使用生物活性剂的假二聚物(pseudodimer)对控制释放可以是有用的。这种方法增加药物大小并减小其溶解度，而不会损害其活性游离形式的适时生物利用度。假二聚偶联药物的分子量可以在200与60,000Da之间或更大。

【0068】假二聚物可以由两种药物单体形成，通过在非药理学重要的位置利用连接基团连接它们而进行。药物的假二聚物的形成增加药物的有效分子量而不影响其药理学部分或生物利用度。一般而言，增加分子量减小生物活性剂的水溶性。分子量的增加以及水溶性的减小提供延迟被调节药物从植入物涂层洗脱的机制。假二聚偶联药物遍及聚合物涂层内的聚合物基体分散提供控制释放的另一机制，因为较大分子量的偶联药物将通常展示出从涂层中更慢的扩散。

【0069】在根据本发明的一些实施方式中，药剂溶解于聚合物涂层内。在一个方面，优选的是，聚合物涂层是相对非极性或疏水性聚合物，其充当相对疏水性药剂的优良溶剂。在另一方面，在聚合物涂层中的药剂应当是这样的：该药剂将充分溶解在聚合物涂层中，遍及聚合物涂层均匀分布。

【0070】在根据本发明的一些实施方式中，所述聚合物是非生物可侵蚀的。用于本发明的非生物可侵蚀聚合物的实例包括聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，EVA)、聚乙烯醇和聚氨酯，诸如聚碳酸酯基聚氨酯。在本发明的其它实施方式中，聚合物是生物可侵蚀的。用于本发明的生物可侵蚀聚合物的实例包括聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯或其衍生物和共聚物。技术人员将理解，聚合物的生物侵蚀性或非生物侵蚀性的选择取决于系统的最终物理形式。其它示例性聚合物包括聚硅氧烷以及来自透明质酸的聚合物衍生物。

【0071】此外，合适的聚合物包括天然发生的(胶原、透明质酸)或合成的物质，其与体液和哺乳动物组织生物可相容，而且在将与聚合物接触的体液中基本不溶。其它合适的聚合物包括聚丙烯、聚酯、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷、聚羧酸、聚丙烯酸烷基酯、纤维素醚、聚烷基-丙烯酸烷基酯共聚物、聚酯-聚氨酯嵌段共聚物、聚醚-聚氨酯嵌段共聚物、聚二噁烷酮、聚-(β-羟丁酸)、聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯、聚乙醇酸和PEO-PLA共聚物。

【0072】本发明的涂层可以通过混合一种或更多种合适的单体和药剂、然后聚合单体形成聚合物体系而形成。以此种方式，所述药剂被溶解或分散在聚合物中。在其它实施方式中，药剂被混合到液体聚合物或聚合物分散体中，然后聚合物被进一步处理而形成涂层。合适的进一步处理包括用合适的交联剂交联、液体聚合物或聚合物分散体进一步聚合、与合适的单体共聚合、与合适的聚合物嵌段进行嵌段共聚合等。该进一步处理将药物捕集在聚合物中，这样药物被悬浮或分散在聚合物涂层中。

【0073】在根据本发明的一些实施方式中，用于形成聚合物的单体与药学活性剂组合并混合，以制备药剂在单体溶液中的均匀分散体。然后将该分散体按照常规涂布方法应用于植入物，之后通过常规引发剂诸如UV光引发交联过程。在根据本发明的其它实施方式中，聚合物成分与药学活性剂结合形成分散体。然后将该分散体应用于植入物并将聚合物交联以形成固体涂层。在根据本发明的其它实施方式中，聚合物和药学活性剂与合适的溶剂混合以形成分散体，其然后以常规方式被应用于植入物。然后通过常规方法诸如热蒸发去除溶剂，结果是聚合物和药学活性剂(它们一起形成持续释放药物递送系统)作为涂层保留在植入物上。

【0074】可以使用类似的方法，其中药学活性剂被溶解在聚合物成分中。

【0075】在根据本发明的一些实施方式中，系统包括相对刚性的聚合物。在其它实施方式中，系统包括柔软且有延展性的聚合物。仍在其它实施方式中，系统包括具有粘合特征的聚合物。聚合物的硬度、弹性、粘合性以及其它特征可根据需要而变化。

【0076】在根据本发明的一些实施方式中，聚合物是非生物可侵蚀的，或者仅以低于药剂溶解速率的速率生物可侵蚀，并且颗粒的直径是这样的：当涂层被应用于植入物时，颗粒的表面暴露于周围组织。在这类实施方式中，药剂的溶解与颗粒的暴露表面积成比例。

【0077】在根据本发明的其它实施方式中，聚合物涂层对周围组织中的水具有渗透性，例如在血浆中的水。在这类情况中，水溶液可以渗透聚合物，从而接触药剂。溶解速率可由复杂的变量集合控制，诸如聚合物的渗透性，药剂的溶解度，生理流体的pH、离子强度和蛋白质组成等。然而，在一些实施方式中，可以调整渗透性，以便溶解速率主要或者在一些情况下几乎完全由药剂在周围液相中的溶解度来控制。仍在其它实施方式中，药剂在周围流体中可以具有高溶解度。在此类情况中，可以调整基体渗透性，以便溶解速率主要或者在一些情况下几乎完全由聚合物的渗透性来控制。

【0078】按照本发明的一个实施方式，植入物诸如支架的涂层可以包括药物-聚合物层(也称为“贮器”或“贮存器层”)或者可选地包括无聚合物的药物层、任选的底层(primer layer)和任选的面涂层。药物-聚合物层用作药物的贮器。贮存器层或无聚合物药物层可以被直接应用到植入物表面上。任选的面涂层——其可以基本上无任何药物，用作速率限制膜，其有助于控制一种药物或多种药物释放速率。任选的底层可以被应用于植入物表面上以改善药物-聚合物层或无聚合物药物层与植入物的粘合。

【0079】可以选择控制剂以提供期望的生物活性剂洗脱速率。偶联药物可以被合成，使得通过选择不同的控制剂，特定的生物活性剂可以具有两种不同的洗脱速率。具有两种不同洗脱速率的生物活性剂例如将允许在24小时的手术内迅速递送药学上活性的药物，而例如在接下来的6至12个月内较为缓慢稳定地递送药物。

【0080】控制剂可以与生物活性剂共价连接。利用生物活性剂的共价连接调节生物活性剂的物理性质和生物利用度而不改变它们的药理学作用可以包括利用聚乙二醇(PEG)作为聚合物。PEG可以与复杂蛋白质和其它生物分子共价连接以增加它们的生物稳定性，并因此增加它们的体内停留时间。在几乎所有情况中，使PEG与生物活性剂连接已经通过建立酯键而实现，前提是随着修饰的药物被代谢，水溶性PEG会通过水解而被释放。

【0081】涂层的贮存器层以及任选的底层和面涂层可以通过将聚合物或聚合物掺合物溶解在溶剂或溶剂混合物中，并通过喷涂或将植入物浸入溶液中将得到的聚合物溶液施用在植入物上而形成。为将一种药物或多种药物引入贮存器层中，溶液形式的一种药物或多种药物可以与聚合物溶液混合。可选地，为制造无聚合物的药物层，一种药物或多种药物可以溶解于合适的溶剂或溶剂混合物中，并且通过喷涂或将植入物浸入药物溶液中，可以将得到的药物溶液施用在植入物上。

【0082】代替将药物引入溶液中的是，药物可以作为胶体系统而引入，诸如在适当溶剂相中的悬浮液。为制备该悬浮液，可以利用胶体化学中使用的常规技术将药物分散在溶剂相中。取决于多种因素，例如药物的性质，本领域技术人员会选择形成悬浮液的溶剂相的合适溶剂，以及待分散在溶剂相中的药物的量。悬浮液可以与聚合物溶液混合，并且混合物可以如上所述被施用在植入物上。可选地，药物悬浮液可以被施用在植入物上而不与聚合物溶液混合。

【0083】植入物涂层的最外层可以是面涂层或贮存器层(如果没有使用任选的面涂层的话)。植入物涂层的最外层可以由聚合物的掺合物组成，所述掺合物包括一种或更多种亲水聚合物和一种或更多种疏水聚合物。涂层最外层中的亲水与疏水聚合物之间的质量比通常可以在约1∶100与1∶9之间。

【0084】通常，聚合物的疏水性可以利用Hildebrand溶解度参数δ计量。术语“Hildebrand溶解度参数”是指测量物质内聚力的参数。δ参数如下测定：δ＝(δE/V)^1/2，其中δ是溶解度参数，(cal/cm³)^1/2；δE是蒸发能，cal/摩尔；以及V是摩尔体积，cm³/摩尔。

【0085】在聚合物掺合物中相比该掺合物中的其它聚合物的δ值具有较低δ值的无论哪一种聚合物都被称为疏水聚合物，而具有较高δ值的聚合物被称为亲水的。如果两种以上的聚合物在掺合物中使用，则每一种可以以其δ值次序进行排列。为了本发明的实践，特定聚合物的δ值对于将聚合物归类为疏水或亲水的是无关紧要的，只要两种聚合物的δ值的差异足以允许亲水聚合物移动至或大量出现在表面即可。

【0086】聚(乙烯-共聚-乙烯醇)(乙烯-乙烯醇共聚物，EVAL)是可以被用作用于制造贮存器层或面涂层的聚合物掺合物的疏水成分的典型聚合物的一个实例。EVAL也可用于制备任选的底层。EVAL是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的水解产物，并且具有通式--[CH₂--CH₂]_m--[CH₂--CH(OH)]_n--。EVAL也可以包括三元共聚物，其具有可达约5摩尔％的衍生自苯乙烯、丙烯和其它合适的不饱和单体的单元。可以使用由Aldrich Chemical Co.ofMilwaukee，Wis.以商品名EVAL商业供应的乙烯和乙烯醇共聚物品牌。

【0087】可以使用的疏水聚合物和亲水聚合物的其它实例包括：聚丙烯酸酯，诸如聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)和聚(甲基丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸丁酯)(甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物)，以及氟化聚合物和/或共聚物，诸如聚(偏1，1-二氟乙烯)和聚(偏1，1-二氟乙烯-共聚-六氟丙烯)(偏1，1-二氟乙烯-六氟丙烯)共聚物)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(羟基戊酸酯)、聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共聚-戊酸酯)(羟基丁酸酯-戊酸酯共聚物)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(乙醇酸-共聚-碳酸三亚甲基酯)(乙醇酸-碳酸三亚甲基酯共聚物)、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共-聚(醚-酯)、聚乙二酸亚烷基酯、聚磷腈、生物分子(诸如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原和透明质酸)、聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、乙烯基卤聚合物和共聚物(诸如聚氯乙烯)、聚乙烯基醚(诸如聚乙烯基甲基醚)、聚偏1，1-二氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚乙烯基芳族化合物(诸如聚苯乙烯)、聚乙烯基酯(诸如聚乙酸乙烯酯)、乙烯基单体彼此以及与烯烃的共聚物(诸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)、聚酰胺(诸如锦纶66和聚己内酰胺)、醇酸树脂、聚碳酸酯、聚甲醛、聚酰亚胺、聚醚、环氧树脂、聚氨酯、人造纤维、人造纤维-三乙酸酯、纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、赛璐玢、硝酸纤维素、丙酸纤维素、纤维素醚和羧甲基纤维素。

【0088】适合制备植入物涂层的一些溶剂的代表性实例包括N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、环己酮、二甲苯、甲苯、丙酮、异丙醇、甲基乙基酮、丙二醇一甲醚、甲基丁基酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和二噁烷。也可以使用一些溶剂混合物。所述混合物的代表性实例包括：

【0089】(1)DMAC和甲醇(例如，按质量计50∶50的混合物)；

【0090】(2)水、异丙醇和DMAC(例如，按质量计10∶3∶87的混合物)；

【0091】(3)异丙醇和DMAC(例如，按质量计80∶20、50∶50或20∶80的混合物)；

【0092】(4)丙酮和环己酮(例如，按质量计80∶20、50∶50或20∶80的混合物)；

【0093】(5)丙酮和二甲苯(例如，按质量计50∶50的混合物)；

【0094】(6)丙酮、FLUX REMOVER AMS和二甲苯(例如，按质量计10∶50∶40的混合物)；和

【0095】(7)1，1，2-三氯乙烷和氯仿(例如，按质量计80∶20的混合物)。

【0096】FLUX REMOVER AMS是由得克萨斯州Amarillo的TechSpray，Inc.制造的溶剂的商品名，其包含约93.7％的3，3-二氯-1，1，1，2，2-五氟丙烷和1，3-二氯-1，1，2，2，3-五氟丙烷的混合物以及余量的甲醇，并含有痕量的硝基甲烷。本领域技术人员会选择适于被溶解的特定聚合物的溶剂或溶剂混合物。

【0097】在形成包含疏水和亲水聚合物掺合物的植入物涂层的最外层之后，可以处理涂层的表面，以使表面富集亲水聚合物。为了使表面富集亲水聚合物，可以使用各种植入物涂层处理方法。按照一种涂布后处理方法，涂布的植入物可以暴露于增湿室环境。在约40℃与约80℃之间的温度下，范围更小地，在约45℃与约60℃之间的温度下，例如在约50℃的温度下，以及在约90％与约100％之间的相对湿度下，这种处理的时长可以在约12小时与28小时之间，例如约24小时。可以使用任何商业可得的增湿室。作为植入物在高温下暴露于高湿度水平的结果，水有望被沉积在植入物涂层的表面上。水将逐渐将亲水聚合物萃取到涂层表面，导致亲水聚合物迁移并且大量出现在涂层-空气界面。

【0098】根据另一种涂布后处理方法，涂布的植入物可以被物理放置在水凝胶膜例如聚(乙烯醇)水凝胶上，并且将其轻轻地来回滚动多次，以覆盖该植入物的整个表面。例如，涂布的植入物可以以所述方式滚动5与10次之间，同时当植入物被滚动时将约1atm与3atm之间的压力施加于该植入物。水凝胶膜与植入物涂层之间的物理接触可以改变涂层-空气界面，导致亲水聚合物萃取并大量出现在涂层-空气界面。

【0099】根据涂布后处理的又一种方法，涂布的植入物可以在约4℃至约-20℃的温度下冷却约30分钟与约2小时之间的时间期间。在冷却工艺之后，可以将植入物暴露于环境空气约24小时，或如上所述在增湿室中进行处理。这种方法有望导致水在涂层表面上的浓缩，产生亲水聚合物萃取并大量出现在涂层-空气界面。

【0100】任选地，如果期望，可以使用上述三种涂布后处理方法的任意组合。作为另一种选择，在涂布后处理之后，涂布的植入物可以被加热至大约等于涂层的疏水组分的玻璃化转变温度(Tg)的温度。

【0101】在另一实施方式中，代替疏水和亲水聚合物的掺合物，可以使用互穿聚合物网络(IPN)来制备植入物涂层的最外层，IPN包括至少一种疏水组分和至少一种亲水组分。为了本发明的目的，采用由国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)使用的IPN定义。IUPAC将IPN描述为包含两个或更多个网络的聚合物，所述两个或更多个网络至少部分在分子等级上交织，以在网络之间形成化学和物理结合。IPN的网络不能被分开，除非化学结合断裂。换句话说，IPN结构代表部分化学交联以及部分物理缠绕的两个或更多个聚合物网络。可以使用的一个IPN实例是表面水凝胶。

【0102】可以用于形成IPN的一个产品实例是PEG-基不饱和产品，例如，具有通式CH₂＝CX--COO--[CH₂--CH₂--O]_n--H的PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯的预聚物，其中X是氢(丙烯酸酯)或甲基(甲基丙烯酸酯)。PEG-(丙烯酸酯)或甲基丙烯酸酯的分子量可以在约10,000至100,00道尔顿的范围内。PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯预聚物可以被应用在药物-聚合物层或面涂层的表面并被固化，例如，利用通过UV辐照(UV引发剂)、光(光引发剂)或热(热引发剂)活化的自由基引发剂。适当的引发剂的实例包括苯乙酮、2，2-二甲氧基-2-苯酚-苯乙酮(UV引发剂)、樟脑醌(camproquinone)、氨基苯甲酸乙基-4-N，N，-二甲酯(光引发剂)和过氧化苯甲酰(热引发剂)。作为固化过程的结果，PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯将与下面的药物-聚合物层的聚合物部分交联并部分物理缠绕，因此形成包括IPN的最外涂层。PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯意图广泛地包括聚(乙二醇)-二丙烯酸酯(PEG-二丙烯酸酯)和聚(乙二醇)-二甲基丙烯酸酯(PEG-二甲基丙烯酸酯)。PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯和PEG-二丙烯酸酯或PEG-二甲基丙烯酸酯可以任选地分别用例如硬脂酸终止，以形成PEG-丙烯酸酯-硬脂酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯-硬脂酸酯。

【0103】可以用于形出IPN的其它产品的实例包括这类不饱和反应产物，诸如N-乙烯基吡咯烷酮、肝素及其衍生物、透明质酸及其衍生物，一些水凝胶形成产物，诸如聚(对苯二酸丁二酯-共聚物-乙二醇)(对苯二酸丁二酯-乙二醇共聚物)(PBT-PEG)，以及任意这些产品彼此之间的混合物或任意这些产品与PEG-丙烯酸酯或PEG-甲基丙烯酸酯的混合物。一类PBT-PEG聚合物也以商品名POLYACTIVE已知并且可得自荷兰的IsoTis Corp.。

【0104】在IPN基最外涂层已经形成之后，其可以进行涂布后处理，以使IPN的亲水组分大量出现或迁移到涂层-空气界面。例如，可以使用上述任意涂布后处理方法或其任意组合。

【0105】一种类型的IPN是水凝胶。如果期望在植入物涂层的最外层包括水凝胶，PBT-PEG可以用作水凝胶-形成产品。PBT-PEG可以用于不仅制造涂层的最外层(例如面涂层)，而且也可以用于制备植入物-涂层的所有其它层(例如，中间层或底层)。

【0106】可以与本发明的实施方式结合使用的植入物的实例包括支架-移植物(例如主动脉移植物)、人工心脏瓣膜、脑脊液分流器、起搏器电极、axius冠状动脉分流器和心腔内电极线(例如FINELINE和ENDOTAK，得自Guidant Corporation)。植入物下面的结构实际上可以具有任何设计。植入物可以由金属材料或合金制造，诸如但不限于钴铬铸造合金(例如ELGILOY)、不锈钢(316L)、“MP35N”、“MP20N”、ELASTINITE(镍钛记忆合金)、钽、钽基合金、镍-钛合金、铂、铂-基合金诸如铂-铱合金、金、镁、钛、钛-基合金、锆-基合金或它们的组合。由生物可吸收或生物稳定聚合物制造的装置也可以用于本发明的实施方式。

【0107】“MP35N”和“MP20N”是得自宾夕法尼亚州的Jenkintown的Standard Press Steel Co.的钴、镍、铬和钼合金的商品名。″MP35N″由35％钴、35％镍、20％铬和10％钼组成。″MP20N″由50％钴、20％镍、20％铬和10％钼组成。

【0108】聚合物支架的支架样式的各种实施方式在本文公开。支架可以部分地或完全地由聚合物组成。一般而言，聚合物可以是生物稳定的、生物可吸收的、生物可降解的或生物可侵蚀的。生物稳定的是指不是生物可降解的聚合物。术语生物可降解的、生物可吸收的和生物可侵蚀的以及降解的、侵蚀的和吸收的可互换使用，并且是指当暴露于体液诸如血液时能够被完全地侵蚀或吸收、并且其可以逐渐地被身体再吸收、吸收和/或排除的聚合物。

【0109】另外，本发明的植入物可以通过用抗体涂布植入物表面而制造。如本文使用的，术语“抗体”是指一种单克隆或多克隆抗体，其中该单克隆或多克隆抗体与一种抗原或该抗原的功能等价物结合。术语抗体包括抗体的任何片段，诸如Fab、F(ab′)₂或Fc片段。

【0110】如本文所用，“治疗有效量的抗体”意指一定量的抗体，其与生长因子(例如，抗-VEGF或抗-PDGF)结合，以便在缺乏内皮细胞正常向内生长干预的情况下有效地抑制肌成纤维细胞和平滑肌细胞在有支架的动脉或血管的腔内生长。实践要求保护的发明所需的抗体量随所用抗体的性质而变。例如，所用的抗体的量将取决于抗体与同其反应的抗原之间的结合常数。本领域技术人员熟知如何测定与特定抗原一起使用的抗体的治疗有效量。

【0111】如本文所用，“植入物”是指被临时或永久地引入哺乳动物中用于预防或治疗医学病症的装置。这些装置包括被皮下、经皮或外科引入以保持在器官、组织或腔内的任何装置。植入物可以包括支架、覆盖支架诸如用PTFE或ePTFE覆盖的那些支架、合成移植物、人工心脏瓣膜、人工心脏和连接假体器官与血管循环的固定装置、静脉瓣、腹主动脉瘤(AAA)移植物、下腔静脉过滤器(inferior venal cavalfilters)、永久药物输注导管、栓子圈、在血管栓塞形成中使用的栓子材料(例如，PVA泡沫)和血管缝合线。

【0112】如本文所用，“再狭窄”是指平滑肌细胞和基质蛋白层在动脉壁的内膜内积累。由于再狭窄，血管可能变得阻塞。在PTCA或PTA之后，来自中层和外膜的平滑肌细胞——其在内膜中通常不存在，增殖并迁移到内膜并分泌蛋白，在内膜内形成平滑肌细胞和基质蛋白积累。这种积累引起动脉腔变窄，减少狭窄远端的血流。如本文所用，“再狭窄的抑制”是指伴随着防止蛋白分泌对平滑肌细胞迁移和增殖的抑制，以便防止再狭窄以及由其引发的并发症。

【0113】可以利用本发明的方法和组合物治疗的对象可以是哺乳动物，或者更具体地，是人、犬、猫、猪、啮齿类动物或猴类。

【0114】本发明的方法可以在体内或体外实践。

【0115】术语“内皮细胞”是指处于从祖细胞到成熟细胞的任何发育阶段的内皮细胞。完全分化的内皮细胞可以从动脉或静脉诸如人脐静脉中分离，而内皮祖细胞从外周血或骨髓中分离。通过用涂布有基质的医疗装置温育内皮细胞，内皮细胞被结合到医疗装置，所述基质掺入已知粘附于内皮细胞的抗体或其它因子(例如，ECM分子)。

【0116】本发明的方法可以在任何动脉或静脉上实践。包括在本发明范围内的是任何动脉的动脉粥样硬化，所述动脉包括冠状动脉、大脑内动脉、腹股沟下动脉、主动脉髂动脉、锁骨下动脉、肠系膜动脉和肾动脉。其它类型的血管阻塞，诸如由夹层动脉瘤引起的那些血管阻塞也包括在本发明内。

【0117】植入物可以在插入血管之后被涂布内皮细胞。可选地，在医疗装置插入之前，医疗装置被涂布内皮细胞。在任一种情况中，内皮细胞在医疗装置的腔表面上的存在抑制或阻止再狭窄和血栓形成。

【0118】在本发明方法中有用的单克隆抗体可以按照Kohler和Milstein(Nature 265：495497，1975)的标准技术产生。

【0119】也包括在本发明范围内的是抗内皮细胞单克隆抗体的有用的结合片段，诸如这些单克隆抗体的Fab、F(ab’)₂或Fc片段。抗体片段通过常规技术获得。例如，有用的结合片段可以通过利用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶对抗体进行肽酶消化来制备。

【0120】本发明的抗体涉及来自鼠源的IgG类抗体；然而，这并不意味着是一种限定。上述抗体以及与上述抗体具有功能等价性的那些抗体，不管来自鼠源、包括人在内的哺乳动物来源还是其它来源、或者它们的组合，都包括在本发明的范围内，以及其它种类诸如IgM、IgA、IgE等，包括这些种类内的同种型也包括在内。在抗体的情况下，术语″功能等价性″是指两种不同的抗体各自与抗原上的相同抗原部位结合，换句话说，所述抗体竞争性地结合同一抗原。抗原可以在相同或不同的分子上。

【0121】术语“合成移植物”是指具有生物相容特征的任何人工假体。在一个实施方式中，这包括由Dacron(聚对苯二甲酸乙二醇酯，PET)或Teflon(ePTFE)制造的合成移植物。在另一实施方式中，合成移植物由聚氨酯构成。在第三实施方式中，合成移植物由网状聚碳酸酯氨基甲酸乙酯的内层和网状Dacron的外层组成。合成移植物可以用于血管的端端吻合术或用于患病血管片段的分流术。

【0122】在一个实施方式中，植入物是支架。一般而言。支架实际上可以具有与其所植入的体腔相容的任何结构样式。通常，支架由圆周环和纵向延伸的支柱或连接杆臂的互联结构元件的模式或网络构成。一般而言，支柱以设计成接触血管腔壁以及保持血管开放的模式安排。本领域中已知用于实现特定设计目标的众多支柱模式。支架的一些比较重要的设计特征是径向或环强度、膨胀率或覆盖区域以及纵向柔性。

【0123】一部分支架结构的劲度或柔性可取决于该部分支架的质量。一部分的质量可以通过改变构成该部分的支柱或连接杆臂的宽度和/或长度而被改变。支柱越短，则劲度越小，且沿其长度其更易变形。类似地，支架的宽度越小，则劲度越小，且沿其长度其更易变形。因此，具有较小质量的部分对于特定量的施加力可倾向于经历更多变形。通过向特定支柱分配一定量的质量，能够产生具有可变强度的支架，其在高质量区域具有更大强度。

【0124】除支架样式之外，构成支架的高分子材料的化学和机械性能可影响支架的径向强度、反冲和柔性。在径向膨胀过程中部分支架的变形可沿应力轴诱导结晶和/或周围分子定向。这个过程被称为应变诱导的结晶。诱导的结晶和定向倾向于沿聚合物链定向的方向增加管状部分的机械强度和刚度。因此，管状部分的机械强度和刚度可以通过装置的膨胀而增加。

【0125】当在高分子材料的弹性区和塑性区挤压聚合物时，可以发生聚合物链的重排。当应力被去除时，受压超过其弹性极限至塑性区的聚合物通常保持其受压结构和相应的诱导聚合物链排列。聚合物链可在导致定向结晶结构的施加应力方向上变成定向的。因此，在部分支架中应变诱导的结晶可导致在该部分中的强度和模量永久增加。这是特别有利的，因为在腔中膨胀之后，通常期望支架保持刚性以及维持其膨胀形状以便其可以继续保持撑开该腔。

【0126】此外，部分支架的诱导定向和结晶可以增加至少变形部分的T_g。装置中聚合物的T_g可以增加到体温以上。因此，低于T_g的聚合物链移动屏障可趋向于抑制或阻止诱导定向和结晶的损失。因此，变形部分可以具有高的抗蠕变性并且可以更有效地抵抗径向压缩力以及在期望的期间保持膨胀的形状。

【0127】当支架经历膨胀时，例如，局部部分的变形可导致应变诱导的结晶。因此，局部部分在膨胀之后可以具有较高的强度和模量。另外，塑性形变使得所述部分被“封锁”在变形状态。同样，变形在周围排列得越多，则膨胀支架的径向强度由于局部部分的应变诱导结晶而越大。

【0128】关于包含涂布表面20的装置10所述的空穴、孔、槽、沟等(见图2)可在装置10的表面11通过多种技术形成。例如，此类技术包括通过利用激光器、电子束加工等钻孔或切割或采用光致抗蚀方法并蚀刻所述孔。

【0129】可以在装置10的表面涂布的上述所有生物活性物质可用于包含在本发明此方面的孔中。同样，生物活性物质的13、14的层和多孔层15可以被施加并在装置10的外表面上构建，如关于本发明的其它方面(见例如图2和3)，例如一个生物活性层13的ECM分子可以与装置10的一个表面11共价结合，该层13被含有抗生长因子剂的另一生物活性层14和多孔层15覆盖，其中多孔层15含有抗炎药和/或抗增殖药，如在图2中所图解的。

【0130】下面提供了按照本发明制备包含涂布表面20的植入物10的方法(图2)。在其最简单形式中，该方法包括下列步骤：在结构11上沉积至少一个生物活性物质层13，之后在至少一个生物活性物质层13或在结构11一个表面上的另外的生物活性物质层14之上沉积至少一个多孔层15，例如通过气相沉积或等离子体沉积。所述至少一个多孔层15由生物相容性聚合物组成并且具有足以提供生物活性物质可控释放的厚度。所述至少一个另外的含生物活性物质的涂层14通过蒸汽沉积首先被直接布置在置于结构11的基底材料上的层13上。此类沉积可以如下实施：制备或获得二对亚二甲苯或其衍生物、升华和裂解该二对亚二甲苯或衍生物以产生单体对亚二甲苯或单体衍生物、以及使单体在基底材料11上同时缩合并聚合以形成至少一个层13。沉积步骤在真空下进行，并且在沉积步骤期间基底材料11或至少一个层13被保持在室温下或室温附近。沉积可以在缺乏聚合物的任何溶剂或催化剂下以及在缺乏有助于聚合的任何其它作用下进行。

【0131】含有上述期望生物活性物质或多种物质的另外的层14然后被施加到第一层13上，所述第一层13被直接沉积到结构10的至少一个表面11。这种施加步骤可以以多种常规方法中的任意方法进行，诸如通过将含生物活性物质流体混合物的层14浸渍、辊压、刷涂或喷涂到涂布层13上，或通过静电沉积含生物活性物质流体混合物或干粉的层14，或通过任意其它合适的方法。不同的生物活性剂可以被施加于装置的不同部分或表面。

【0132】在结构之上施加生物活性物质或多种物质与挥发性流体的混合物，然后以任意合适的方法例如通过使其蒸发去除该流体可以是方便的。当硫酸肝素蛋白聚糖或其衍生物用作生物活性物质(或多种生物活性物质)时，流体可以是乙醇。

【0133】在结构11之上沉积生物活性物质层13、14的其它方法将是同样有用的。然而，不管所施用的方法如何，重要的是，生物活性物质仅需要被物理保持在适当的位置，直到多孔层15被沉积在其上。这可以避免使用载体、表面活性剂、化学结合以及通常用于将生物活性剂保持在其它装置上的其它此类方法。在此类方法中所用的添加剂可能是有毒的，或者添加剂或方法可改变生物活性剂或使其降解，这使得其效力减小，甚或本身有毒。然而，如果期望，这些其它方法也可以用于沉积本发明的生物活性物质层13、14。

【0134】生物活性物质当然可以作为光滑的膜或作为颗粒层被沉积在结构10的一个表面上。此外，多种但是不同的生物活性物质可以以不同的装置表面含有不同的生物活性剂的方式沉积。在后一情况中，颗粒尺寸可影响包含涂布表面20的装置10的性能或特征，诸如最上多孔涂层15的光滑度、包含涂布表面20的装置10的轮廓、上面沉积生物活性物质的层13、14的表面积、生物活性物质的释放速率、在生物活性物质层13、14中的凸起或不规则的形成、生物活性物质层13、14粘合的均匀性和强度以及其它性能或特征。例如，可以有用的是采用微粒化的生物活性物质，即已经被处理成小的颗粒大小的物质，其直径通常小于10μm。然而，生物活性物质也可以作为微囊化颗粒被沉积，被分散在脂质体中，吸附到或吸收进小的载体颗粒等中。

【0135】生物活性物质可以以特定的几何样式被沉积在结构10的表面上。例如，仅装置10的端部可以含有生物活性物质，或生物活性物质可以以平行线施加，特别是两种或更多种生物活性物质被施用于同一表面的情况下。

【0136】在任何情况下，一旦生物活性物质层13、14处于适当位置，至少一个多孔层15随后以与涂层13、14施加于基底材料11相同的方式被施加在生物活性物质层13、14中至少之一上。然而，聚合物诸如聚对亚苯基二甲基或聚对亚苯基二甲基衍生物在上面公开的较小的厚度下被施加，以便产生至少一个多孔层15，其中所述至少一个多孔层15可以包含一种或更多种抗炎药和/或抗增殖剂。

【0137】任何其它层以适当的顺序以及以与上面所公开方式相同的方式被施加。该方法的步骤优选利用上面公开的任意生物活性物质、结构和基底材料来实施。

【0138】当然，聚酰亚胺可以作为任意或所有的涂布层13、14、15通过气相沉积以类似于上面公开方式的方式被沉积。聚合物诸如聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(环氧丙烷)、硅酮，或者甲烷、四氟乙烯或四甲基-二硅氧烷的聚合物在其它物体上的等离子体沉积技术是熟知的，并且这些技术可用于本发明的实践。

【0139】一种控制生物活性物质释放的技术可包括，在沉积多孔层15之前，将被称为致孔剂(porogens)的单分散聚合物颗粒沉积到包含一个或更多个含有生物活性物质的涂层13、14的装置10的表面上。在多孔层15被沉积和固化之后，致孔剂可用合适的溶剂溶解掉，在外涂层中留下洞或孔，以便于下面的生物活性物质经过。

【0140】所述方法可进一步需要按照上面公开的制备包含涂布表面20的装置10的方法，利用上面公开的包含涂布表面20的装置10的各种实施方式实施沉积步骤。更具体而言，沉积至少一个多孔层15的步骤可以包括在无任何溶剂或催化剂的情况下从单体蒸汽聚合至少一个层13、14，所述单体蒸汽包括聚对亚苯基二甲基或聚对亚苯基二甲基衍生物的蒸汽。

【0141】按照本发明的处理方法通过将包含涂布表面20的装置10插入患者的血管系统中来完成。所述至少一个多孔层15和/或任何另外的多孔层以受控的方式自动将一种或更多种生物活性物质释放到患者中。

【0142】下述实施例意图阐述而非限制本发明。

实施例1

药剂：紫杉醇、西罗莫司、纤连蛋白、和抗-PDGF单克隆抗体。

【0143】递送方法：

【0144】1.试验支架递送方法-从聚合物基体递送：

【0145】在与聚合物载体溶液可溶混的溶剂中制备的、用于不同层的药剂溶液与聚合物溶液在0.001wt％至30wt％紫杉醇和西罗莫司的终浓度范围下混合。聚合物是可生物相容的(即，不引起任何负面组织反应或促进附壁血栓形成)和可降解的，诸如内酯基聚酯或共聚酯，例如聚交酯、聚己酸内酯-乙交酯、聚原酸酯；聚酐；聚氨基酸；多糖；聚磷腈；聚(醚-酯)共聚物例如PEO-PLLA，或其掺合物。不可吸收的生物相容性聚合也是合适的候选物。聚合物诸如聚二甲基硅氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；丙烯酸酯基聚合物或共聚物，例如聚(甲基甲基丙烯酸羟乙酯)、聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物诸如聚四氟乙烯；纤维素酯。

【0146】聚合物/药物混合物通过浸涂或喷涂或刷涂或浸涂/旋涂或其组合被施用于涂布支架的表面，并且使溶剂蒸发，留下含有捕集的紫杉醇和西罗莫司的膜。

【0147】2.支架制备：抗生长涂层

【0148】支架将由316L不锈钢制造，并且将通过首先在阴离子去污剂中在超声清洗器中洗涤而进行清洁和钝化，然后在热硝酸中在搅拌下浸泡，之后进行最后的去离子水漂洗。

【0149】衍生的支架将如下制备：支架将被浸入N-(2-氨乙基-3-氨丙基)三甲氧基硅烷在95％乙醇中的2％混合物中三分钟，取出，在室温下风干，然后在110℃固化10分钟。

【0150】聚乙二醇(PEG)间隔基偶联：衍生的支架将被置于含有添加的10mM二羧甲基-PEG和500mg EDC的100ml 0.1M MES缓冲液中，并在25℃伴随恒定搅拌温育2小时。

【0151】束缚抗体：生长因子的抗体将在一步碳二亚胺偶联反应中被固定于PEG官能化支架，如下进行：将支架浸入50ml的0.1M MES缓冲液(pH 4.5)中——1.0mg的抗-PDGF抗体溶解在所述缓冲液中并在25℃下温育2小时。支架将从溶液中移出并用含有0.02％Tween 20的50ml磷酸缓冲盐溶液(pH 7.2)漂洗5次。

【0152】试剂包括：N-(2-氨乙基-3-氨丙基)三甲氧基硅烷(Degussa-Huls)；MES缓冲液——吗啉乙烷磺酸缓冲液(Sigma，St.Louis，Mo.)；EDC--1-乙基3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(Sigma，St.Louis，Mo.)；二羧甲基-PEG二羧甲基-聚(乙二醇)[MW 3400](Shearwater，Huntsville，Ala.)。

【0153】如上所述，ECM分子(即纤连蛋白)可以附着于支架的表面，或者附着于结合抗体或反之亦然。

【0154】尽管本发明已经参考上述实施例进行了描述，但是应当理解，修改和变化包括在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅通过所附权利要求书进行限定。

Claims (47)

1.管状脉管植入物，其包括：

a)第一外层涂层，其包含抗增殖剂和抗炎药；

b)第二中间层涂层，其包含至少一种抗生长因子剂；和

c)第三底层涂层，其包含至少一种非血栓形成胞外基质(ntECM)分子；

其中所述第一外层涂层被配制用于在移植后立即和持续释放所述抗增殖剂和抗炎药，并且所述第二中间层涂层被配制用于延迟和持续释放所述至少一种抗生长因子剂，并且其中所述至少一种ntECM分子永久地附着于所述植入物的一个或更多个表面。

2.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述中间层涂层嵌入所述第三底层之中。

3.权利要求2所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长因子剂与所述植入物的一个或更多个表面共价结合。

4.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长因子剂与涂布所述植入物的一种或更多种聚合物共价结合。

5.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述抗增殖剂选自紫杉醇、放线菌素、紫杉烷、柔红霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺、博莱霉素、白消安、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春花碱、长春新碱、埃博霉素、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、溴氯哌喹酮、阿霉素、放线菌素和突变霉素；内皮他丁、血管他丁和胸苷激酶抑制剂。

6.权利要求5所述的管状脉管植入物，其中所述抗增殖剂是紫杉醇。

7.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述抗炎药是神经钙蛋白抑制剂。

8.权利要求7所述的管状脉管植入物，其中所述抗炎药选自西罗莫司、他克莫司、依维莫司和zotatrolimus。

9.权利要求7所述的管状脉管植入物，其中所述抗炎药是西罗莫司。

10.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长剂选自抗-VEGF多克隆或单克隆抗体和抗-PDGF多克隆或单克隆抗体，或者其组合。

11.权利要求10所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长剂是抗-VEGF单克隆抗体。

12.权利要求10所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长剂是抗-PDGF单克隆抗体。

13.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种ntECM分子选自层粘连蛋白、肝素、硫酸肝素蛋白聚糖(HSP)、弹性蛋白和纤连蛋白、软骨素或其组合。

14.权利要求13所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种ntECM分子是纤连蛋白。

15.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述管状脉管植入物是支架。

16.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述涂层在所述植入物的外表面上。

17.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述涂层在所述植入物的各端部。

18.权利要求1所述的管状脉管植入物，其中所述涂层在所述植入物的一个端部。

19.管状脉管植入物，其包括：

a)第一外层涂层，其包含紫杉醇和西罗莫司；和

b)第二中间层涂层，其包含至少一种抗生长因子剂；

其中所述第一外层涂层被配制用于在移植后立即和持续释放所述紫杉醇和西罗莫司，并且所述第二中间层涂层被配制用于延迟和持续释放所述至少一种抗生长因子剂。

20.权利要求19所述的管状脉管植入物，还包括第三底层涂层，其包含至少一种非血栓形成胞外基质(ntECM)分子，其中所述至少一种ntECM分子永久附着于所述植入物的一个或更多个表面。

21.权利要求20所述的管状脉管植入物，其中所述中间层涂层嵌入所述第三底层之中。

22.权利要求20所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长因子剂与所述植入物的一个或更多个表面共价结合。

23.权利要求19所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长因子剂与涂布所述植入物的一种或更多种聚合物共价结合。

24.权利要求19所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长剂选自抗-VEGF多克隆或单克隆抗体和抗-PDGF多克隆或单克隆抗体，或者其组合。

25.权利要求24所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长剂是抗-VEGF单克隆抗体。

26.权利要求24所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种抗生长剂是抗-PDGF单克隆抗体。

27.权利要求19所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种ntECM分子选自层粘连蛋白、肝素、硫酸肝素蛋白聚糖(HSP)、弹性蛋白和纤连蛋白、软骨素或其组合。

28.权利要求27所述的管状脉管植入物，其中所述至少一种ntECM分子是纤连蛋白。

29.权利要求19所述的管状脉管植入物，其中所述管状脉管植入物是支架。

30.权利要求19所述的管状脉管植入物，其中所述涂层在所述植入物的外表面上。

31.权利要求19所述的管状脉管植入物，其中所述涂层在所述植入物的各端部。

32.权利要求19所述的管状脉管植入物，其中所述涂层在所述植入物的一个端部。

33.预防具有阻塞心脏动脉的对象中目标损伤再狭窄(TLR)或目标血管再狭窄(TVR)的方法，包括插入管状脉管植入物，其中所述植入物包括：

a)第一外层涂层，其包含抗增殖剂和抗炎药；

b)第二中间层涂层，其包含至少一种抗生长因子剂；和

c)第三底层涂层，其包含至少一种非血栓形成胞外基质分子(ntECM)；

其中所述第一外层涂层被配制用于在移植后立即释放所述抗增殖剂和所述抗炎药，并且所述第二中间层涂层被配制用于延迟释放所述至少一种抗生长因子剂，并且其中所述至少一种ntECM分子永久地附着于所述植入物的一个或更多个表面。

34.权利要求33所述的方法，其中所述中间层涂层嵌入所述第三底层中。

35.权利要求34所述的方法，其中所述至少一种抗生长因子剂与所述植入物的一个或更多个表面共价结合。

36.权利要求33所述的方法，其中所述至少一种抗生长因子剂与涂布所述植入物的一种或更多种聚合物共价结合。

37.权利要求33所述的方法，其中所述抗增殖剂选自紫杉醇、放线菌素、紫杉烷、柔红霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺、博莱霉素、白消安、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春花碱、长春新碱、埃博霉素、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、溴氯哌喹酮、阿霉素、放线菌素和突变霉素；内皮他丁、血管他丁和胸苷激酶抑制剂。

38.权利要求37所述的方法，其中所述抗增殖剂是紫杉醇。

39.权利要求33所述的方法，其中所述抗炎药是神经钙蛋白抑制剂。

40.权利要求39所述的方法，其中所述抗炎药选自西罗莫司、他克莫司、依维莫司和zotatrolimus。

41.权利要求39所述的方法，其中所述抗炎药是西罗莫司。

42.权利要求33所述的方法，其中所述至少一种抗生长剂选自抗-VEGF多克隆或单克隆抗体和抗-PDGF多克隆或单克隆抗体，或者其组合。

43.权利要求42所述的方法，其中所述至少一种抗生长剂是抗-VEGF单克隆抗体。

44.权利要求42所述的方法，其中所述至少一种抗生长剂是抗-PDGF单克隆抗体。

45.权利要求26所述的方法，其中所述至少一种ntECM分子选自层粘连蛋白、肝素、硫酸肝素蛋白聚糖、弹性蛋白和纤连蛋白或其组合。

46.权利要求45所述的方法，其中所述至少一种ntECM分子是纤连蛋白。

47.权利要求33所述的方法，其中所述管状脉管植入物是支架。

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