CN103191048B - 一种齐墩果酸生物黏附制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及齐墩果酸生物黏附制剂及其制备方法，其特征在于药物与胃肠黏膜紧密黏附并通过被动扩散形式渗透入血而发挥疗效。其特征在于：所述黏附制剂主要由齐墩果酸、黏附材料、填充剂、粘合剂组成，其中齐墩果酸的有效剂量为25mg～120mg，还提供了所述的齐墩果酸生物黏附制剂的制备方法与黏附力及释放度检查方法，本发明的齐墩果酸生物黏附制剂中药物在胃肠道内与胃黏膜紧密黏附，并逐渐释放渗透入血，经全身血液循环到达作用部位而发挥疗效。延长了齐墩果酸在胃肠道内的停留时间，改善药物的溶出，使其被充分吸收，从而有效提高其生物利用度。

Description

一种齐墩果酸生物黏附制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及齐墩果酸生物黏附制剂及其体外性质研究，特别涉及齐墩果酸生物黏附制剂的制备方法，其特征在于药物长时间黏附于胃粘膜通过被动扩散形式渗透入血，并延长药物制剂在胃肠道的滞留时间，因而可以促进药物吸收，提高生物利用度，属于医药领域。

背景技术

生物粘附(bioadhesion)是指具有生物粘附性的聚合物由于表面湿润或膨胀而和粘膜紧密接触，渗透进入粘膜表面的缝隙中或粘附剂链与粘膜粘液链之间相互渗透，通过非共价键的相互作用而持久紧密黏附的状态。胃肠道生物黏附给药系统(GBDDS)是指利用聚合物与胃、肠黏膜黏液层、上皮细胞表面之间的生物黏附，延长药物制剂在胃肠道停留时间或特定部位作用时间的给药系统。胃肠道生物黏附制剂是近年来研究较多的新型给药系统，它不仅能延长药物制剂在胃肠道的滞留时间，还能增加药物与吸收黏膜的接触，改变细胞膜的流动性，增加药物对小肠上皮细胞的穿透力。因而可以促进药物吸收，提高生物利用度。

胃肠道生物黏附给药系统的优点：

与其他的口服给药系统相比，GBDDS至少具有以下优点：①延长制剂在胃肠道(主要是胃部)的滞留时间，可提高药物在胃肠道的浓度，从而提高胃肠道疾病的治疗效果，同时也可增加药物的吸收，提高药物全身治疗作用的的生物利用度。②提高吸附一吸收部位的药物浓度，使得该部位产生一个促进细胞被动吸收的驱动力。③药物从制剂中释放出后可立即被吸收，不需经过稀释这一过程，从而可以避免药物在肠道液体中的可能降解。

齐墩果酸(oleanolicacid，OA)，又名庆四素，为五环三萜类化合物，广泛存在于食物，医学草本植物和其他植物中。齐墩果酸可以降转氨酶，对急性肝损伤有明显的保护作用，促进肝细胞再生，防止肝脏病变；降糖、降脂；抑制各种类型的变态反应；还具有抗炎、抗病毒；抗突变、抗癌等作用。临床所用的齐墩果酸制剂为治疗黄疸型肝炎、慢性迁移性肝炎及慢性活动性肝炎的齐墩果酸片剂和胶囊剂，目前市售剂型主要是齐墩果酸片、胶囊和丸剂等。

由于药物不易溶解于水，溶出速度慢，吸收不好，其片剂的生物利用度很低。为了减少给药次数，方便患者服药，改善药物的溶出，提高药物的生物利用度，本实验采用生物黏附制剂将其制备成OA生物黏附片。生物黏附制剂可以改善难溶性药物的生物利用度，齐墩果酸为难溶性药物，水溶性较低，在胃肠道内停留时间短，也不利于药物充分吸收。为了延长齐墩果酸在胃肠道内的停留时间，提高其生物利用度，从而达到缓、控释给药，减少给药次数和延长半衰期的目的。因此，本研究采用生物黏附材料将其制成生物黏附制剂，药物在胃肠道内与胃黏膜紧密相连，并逐渐释放以被动扩散的形式渗透入血，经全身血液循环到达作用部位而发挥疗效。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种具有高度生物利用的齐墩果酸生物黏附制剂，本发明的另一个目的是提供一种齐墩果酸生物黏附制剂的制备方法，该制剂同时能达到控制药物释放的效果。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

本发明提供的齐墩果酸生物黏附制剂，其特征在于：齐墩果酸主要与黏附剂制成的胃肠道生物黏附制剂可突出提高其生物利用度。

所述的生物黏附制剂，齐墩果酸的有效剂量为30-100重量份。

所述的生物黏附制剂，其特征在于所述黏附材料可选用卡伯姆(CP)、CP974PNF、CP971PNF、海藻酸钠、壳聚糖、羟丙甲基纤维素(HPMC)、HPMCK100M、HPMCK15M、HPMCK4M、羟丙基纤维素中的一种或一种以上，优选羟丙甲基纤维素和卡伯姆。

所述的生物黏附制剂，其特征在于所述的填充剂可选用乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙酯中的一种或两种以上，优选乳糖、微晶纤维素。

所述的生物黏附制剂，其特征在于所述的粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯比咯烷酮、聚乙二醇和乙基纤维素中的一种或一种以上，优选聚乙二醇。

所述本发明目的可由如下技术方案1、2、3实现：

技术方案1：

本发明所述齐墩果酸生物黏附制剂主要由下述组合物组成：齐墩果酸25-120重量份、卡伯姆(Carbopol，简称CP)10-50重量份、羟丙甲基纤维素(HPMC)50-100重量份、乳糖6-30重量份、聚乙二醇(简称PEG)10-50重量份、聚乙烯比咯烷酮K30(简称PVP)10-40重量份组成；该组合物可以加入填充剂、粘合剂、润滑剂等辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型；其中填充剂可以选择乳糖、淀粉、微晶纤维素的任一种或几种，粘合剂可以选自聚乙二醇、乙醇或聚乙烯比咯烷酮K30中的任一种。

针对技术方案1优选的方案为包括如下：

齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊的组成为：

其中齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊的组成可以进一步优选为：

经实验筛选，技术方案1中组合物卡波姆优选CP974PNF、CP971PNF；HPMC优选K100M、HPMCK15M、HPMCK4M；聚乙二醇优选PEG4000、PEG6000，并可用乙醇或PVPK30替代；

技术方案1中齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊的制备方法为：

称取处方量的各组分分别过100目筛，然后将原料药、黏附材料、填充剂混合均匀，以粘合剂制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，即得黏附颗粒。

技术方案2：

本发明所述齐墩果酸生物黏附制剂主要由下述组合物组成：齐墩果酸25-100重量份、壳聚糖50-170重量份、羟丙甲基纤维素(HPMC)50-100重量份、微晶纤维素6-20重量份、聚乙二醇(简称PEG)10-30重量份、聚乙烯比咯烷酮K30(简称PVP)10-40重量份组成；该组合物可以加入填充剂、润滑剂、粘合剂等辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型；其中填充剂可以选择乳糖、淀粉、微晶纤维素的任一种或几种，粘合剂可以选自聚乙二醇、乙醇或聚乙烯比咯烷酮K30中的任一种。

针对技术方案2优选的方案为包括如下：

齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊的组成为：

其中齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊的组成可以进一步优选为：

经实验筛选，技术方案2中组合物HPMC优选K100M、HPMCK15M、HPMCK4M；聚乙二醇优选PEG4000、PEG6000，并可用乙醇或PVPK30替代。技术方案2中齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊的制备方法为：

称取处方量的各组分分别过100目筛，然后将原料药、黏附材料、填充剂混合均匀，以粘合剂制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，即得黏附颗粒。

技术方案3：

本发明所述齐墩果酸生物黏附制剂主要由下述组合物组成：齐墩果酸25-100重量份、卡伯姆(Carbopol，简称CP)10-50重量份、羟丙基纤维素(HPC)50-100重量份、乳糖6-20重量份、聚乙二醇(简称PEG)10-30重量份组成、聚乙烯比咯烷酮K30(简称PVP)10-40重量份组成；该组合物可以加入填充剂、润滑剂、粘合剂等辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型；其中填充剂可以选择乳糖、淀粉、微晶纤维素的任一种或几种，粘合剂可以选自聚乙二醇、乙醇或聚乙烯比咯烷酮K30中的任一种。

针对技术方案3优选的方案为包括如下：

齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊的组成为：

其中齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊的组成可以进一步优选为：

经实验筛选，技术方案3中组合物卡波姆优选CP974PNF、CP971PNF；聚乙二醇优选PEG4000、PEG6000，并可用乙醇或聚乙烯比咯烷酮K30替代；技术方案3中齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊的制备方法为：

称取处方量的各组分分别过100目筛，然后将原料药、黏附材料、填充剂混合均匀，以粘合剂制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，即得黏附颗粒。

齐墩果酸胃肠道生物黏附制剂功能与其口服普通制剂相同：具有消炎、增强免疫、抑制血小板降集、降糖、抗氧化和利尿作用，还具有护肝、抗高血脂、抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等生物活性。临床上广泛应用于黄疸型肝炎和慢性肝炎的治疗。

经试验，本发明各技术方案所使用的活性成分齐墩果酸取自市售品，能达到本发明的目的。本发明各技术方案所得胃肠道生物黏附制剂与现有齐墩果酸片相比大大节约齐墩果酸的用药量，提高疗效。生物利用度明显提高。

以下实验例进一步说明本发明。

以下实验例按各技术方案所述通过直接装胶囊制成齐墩果酸胃肠道生物黏附胶囊，规格为150mg/粒。

实验例1技术方案1溶出度及黏附力实验

1、溶出度实验

所述黏附胶囊按照释放度测定法(中国药典2010版三部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)的装置，以0.5％十二烷基硫酸钠(pH7)900mL为溶剂，转速为每分钟100转，温度为37℃，依法操作，分别于1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0h取样，每次5mL，以孔径0.45μm的微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补充同体积的上述溶剂；分别精密量取续滤液各0.5mL置进样瓶中，作为供试品溶液；另精密称取齐墩果酸对照品适量，用上述溶剂配制适宜浓度溶液，作为对照品溶液，照高效液相色谱法，在选定色谱条件下测定其峰面积值，分别计算出每片在不同时间的释放量。将黏附制剂的释放度：2，12，24h分别控制在10％～20％，60％～80％，大于90％。释放曲线如图1。累积释放-百分数时间数据结果如下：

结果：

从黏附胶囊体外释放数据可以看出，2h释放19％，无突释现象，12h累积释放71％以上，持续24h，释放完全，符合设计标准，可以有效控制药物释放，有利于药物充分吸收。而普通胶囊在4h内已完全释放(释放百分率为94％)。

2、黏附力实验

取禁食24h的SD大鼠，用戊巴比妥钠溶液(40mg/kg^-1)经腹腔注射麻醉。解剖取出胃，置人工胃液(37℃)中，切取胃，用人工胃液将胃内壁清洗干净。清洗后的胃在2h内使用。剪取一定面积的胃组织(2cm-2cm)，固定于聚乙烯薄膜上，纵向剪开，精密称取齐墩果酸胶囊或普通胶囊内容物约50mg(M)，均匀置于胃内壁上。胃组织在92.5％的硝酸钾恒湿密闭容器中放置保留20min。将上述处理的胃组织固定于自制的冲洗斜槽上，将斜槽的角度调至60度，调节恒流蠕动泵(20ml/min^-1)，将胃组织分别用人工胃液冲洗5min。冲洗液收集于一已知重量(g)的烧杯中，在70℃烘干，称重(G)，组织粘附力的大小用粘附百分率(B％)表示。计算方法如下：

胃组织粘附百分率(Bg％)：

$\mathrm{Bg}=\frac{M(G-g-m)}{M}\×100\%$

M为加入的胶囊内容物量；g为空烧杯重；G为烧杯与烘干后残渣总重；m为同体积冲洗液(人工胃液)中溶质的重量(空白对照)。B％越大表示粘附力越大。

结果：普通胶囊剂粘附力为9.04％，齐墩果酸生物黏附胶囊的平均黏附力为87.65％。

实验例2技术方案2溶出度及黏附力实验

1、溶出度实验

方法如实验例1所示，累积释放-百分数时间数据结果如下，释放曲线如图2所示。

结果：

从黏附胶囊体外释放数据可以看出，2h释放18％，无突释现象，12h累积释放67％以上，持续24h，释放较完全，符合设计标准，可以有效控制药物释放，有利于药物充分吸收。而普通胶囊在4h内已完全释放(释放百分率为93％)。

2、黏附力实验

方法同上实施例1中黏附力实验方法。

结果为：平均值为83.69％

实验例3技术方案3溶出度及黏附力实验

1、溶出度实验

方法如实验例1所示，释放曲线如图3所示。累积释放-百分数时间数据结果如下：

结果：

从黏附胶囊体外释放数据可以看出，2h释放18％，无突释现象，12h累积释放65％以上，持续24h，释放较完全，符合设计标准，可以有效控制药物释放，有利于药物充分吸收。而普通胶囊在4h内已完全释放(释放百分率为95％)。

2、黏附力实验

方法同上实施例1中黏附力实验方法。

结果为：平均值为79.69％。

具有适宜的黏附力体内产生黏附作用、促进吸收、控制药物释放的必要条件。

以下实施例均可相应实现各技术方案的实验效果。

具体实施例

下面结合实施例以及处方研究、验证的数据进一步阐述本发明的技术方案：

实施例1

处方(按1000粒计)

制备工艺：

将处方中各组分分别过100目筛，将处方量的乳糖、卡波姆974PNF、羟丙甲基纤维素K4M充分混匀，再与齐墩果酸充分混匀，并以适量的10％PEG溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，即得黏附颗粒。

实施例2

处方(按1000粒计)

制备工艺：

将处方中各组分分别过100目筛，将处方量的乳糖、卡波姆974PNF、羟丙甲基纤维素K4M充分混匀，再与齐墩果酸充分混匀，并以适量的10％PEG溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，即得黏附颗粒。

实施例3

处方(按1000粒计)

制备工艺：

将处方中各组分分别过100目筛，将处方量的乳糖、卡波姆974PNF、羟丙甲基纤维素K4M充分混匀，再与齐墩果酸充分混匀，并以适量的10％PEG溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，即得黏附颗粒。

三个实施例的释放结果如下，释放曲线如图4所示。

三个实施例制备的一种齐墩果酸生物黏附胶囊，释放特征为：

Claims (2)

1.一种齐墩果酸生物黏附制剂，其特征在于该制剂

由如下原料组成：

或由如下原料组成：

包含如下制备步骤：

(1)颗粒的制备：称取处方量的各原料分别过100目筛，然后将各原料混合均匀，以粘合剂聚乙二醇6000制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，即得黏附颗粒；

(2)填充胶囊：将所得黏附颗粒填充一号胶囊壳即可。

2.如权利要求1所述的齐墩果酸生物黏附制剂，其特征在于，所述黏附胶囊按照中国药典2010版三部附录XD第一法的释放度测定法，采用中国药典2010版二部附录XC第二法的溶出度测定法的装置，以pH7的0.5％十二烷基硫酸钠900mL为溶剂，转速为每分钟100转，温度为37℃，依法操作，分别于1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0h取样，每次5mL，以孔径0.45μm的微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补充同体积的上述溶剂；分别精密量取续滤液各0.5mL置进样瓶中，作为供试品溶液；另精密称取齐墩果酸对照品适量，用上述溶剂配制适宜浓度溶液，作为对照品溶液，高效液相色谱法，在选定色谱条件下测定其峰面积值，分别计算出每片在不同时间的释放量；黏附制剂的释放度:2，12，24h分别控制在10％～20％，60％～80％，大于90％。