CN104546783A - 一种索非布韦薄膜包衣片制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种索非布韦薄膜包衣片制剂及其制备方法，按质量百分比，由以下活性成分组成：索非布韦25.0-40.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂50.0-80.0%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羧甲基纤维素钠；所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。本发明具有工艺简单、收率高、稳定性好、易大批量工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明公开了一种索非布韦薄膜包衣片制剂及其制备方法，应用于丙型病毒性肝炎的治疗制剂的制备领域。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎或丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血或针剂等途径传播。
根据世界卫生组织统计，全球的HCV感染约为3.0％，约1.8亿人感染了HCV，每年有近4000万人感染了丙肝。因此，丙肝被世界卫生组织称为“病毒定时炸弹”，每年因丙肝而死亡人数达到３５万人。丙肝可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。未来20年内与HCV感染的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重社会性公共卫生问题。
索非布韦薄膜薄膜包衣片（Sofosbuvir）,其商品名是Sovaldi ?，为吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药。索非布韦薄膜包衣片制剂（片剂规格：400mg）为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，分别于2013年12月及2014年1月获得FDA和欧盟的批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性肝炎（HCV）的治疗。但是该药由于合成中间体复杂繁琐及有技术瓶颈，尚未在我国上市。
Sofosbuvir主要药理作用为：在细胞内代谢形成药物活性三磷酸尿苷形式，可以被嵌入由NS5B丙肝病毒RNA聚合酶而中断RNA复制，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物，临床试验证明：针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%，针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%，针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 61%-63%，更值得一提的是，索非布韦薄膜包衣片制剂的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，其疗效也较显著，索非布韦是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，由于可避免注射干扰素（IF），大大提高了患者用药的方便性，索非布韦薄膜包衣片制剂是首个取得突破性疗法且已获批可用于C型肝炎的药物，预计其全球销售额可能有望超过100亿美元。
已获批准及上市的索非布韦薄膜包衣片制剂，是一种黄色胶囊形薄膜包衣片，药片大小约为（20mm×6mm），每瓶装包衣片数量为28片，该制剂技术方案于PCT专利英文文献US7429572B2中公开，其主要工艺操作单元包括过筛、混合、干法制粒、压片、包衣等工序，我公司拥有先进原料药合成技术及制剂技术，可保证生产出更利于人体吸收、临床安全性更高的索非布韦薄膜包衣片制剂。
目前国内关于索非布韦薄膜包衣片制剂的研究仍为空白。
面对刚上市新药昂贵价格（1000美元/片），需开发一种更安全有效且廉价的索非布韦薄膜包衣片制剂成为我国医药行业当务之急。
发明内容
为解决现有技术方案的缺陷，本发明公开了一种工艺简单、收率高、稳定性好、适合工业化批量大生产的索非布韦薄膜包衣片制剂。
本发明公开了一种索非布韦薄膜包衣片制剂及其制备方法，按质量百分比，由以下活性成分组成：索非布韦25.0-40.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂50.0-80.0%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。
本发明公开了一种索非布韦薄膜包衣片制剂，其制备工艺为：
（1） 物料预处理：将索非布韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2） 混合：称取处方量的活性药物索非布韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3） 将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4） 总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5） 压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6） 薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
本发明所述的一种索非布韦薄膜包衣片制剂，血药浓度稳定，服药次数每天一次，由于该药无需联合用药，提高了患者用药的方便性。
本发明考察了崩解剂（交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠）及稀释剂（微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇）中的一种或多种物料及其用量对药物崩解及其溶出的影响，实验结果表明：当崩解剂用量小于2.0%时，药片难于崩解，进而影响药物有效成分的释放。
本药物组分中的合适的崩解剂是一种纤维素类，在一个实施例中，该崩解剂为羟丙甲纤维素，在另一个实施例中，该崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其用量范围为处方量的2.0-8.0%，优选4.0-6.0%，将自制的索非布韦薄膜包衣片制剂与市售的索非布韦薄膜包衣片作了比较，实验结果表明：索非布韦薄膜包衣片制剂15min溶出药物浓度为91.36%，1h达到99.66%，溶出结果与原研药溶出行为比较相似。
本发明考察了不同颗粒粒径对压制素片的影响，粒径为0.090-0.106mm的颗粒，其流动性好，但由于粒径过大，所制药片在动物体内溶出效果不好，影响药物在体内的吸收，导致药效较差，而粒径 0.0630-0.0750mm的颗粒，其可压性强，填料均匀且动物体内药物溶出效果理想，药效显著。
本发明对可压指数和Hausner比较测定，可压指数=（敲实密度-松密度）×100%，Hausner比=敲定密度/松密度，实验结果表明：可压指数为8.0%，在6.0-10.0%范围内，Hausner比为1.05可压性较好。
本发明压制的一种索非布韦薄膜包衣片制剂，其片剂大小约为20.0mm×6.0mm，外观光滑透亮，呈胶囊形状，该素片经过薄膜包衣，显黄色，均一性好。
本发明制得索非布韦薄膜包衣片制剂，患者口服后，药物在胃肠道分散均匀，受胃排空率的影响较小，以致产生的个体差异相对较小，同时不会影响药物溶出行为，使药物稳定溶出，达到最佳的治疗效果。
本发明制备的一种索非布韦薄膜包衣片制剂，质量标准与原研药几乎一样，填补了国内无该种制剂的空白，打破进口制剂对国内的价格垄断。
附图说明
图1 是索非布韦薄膜包衣片制剂（实施例1）溶出曲线图；
图2 是索非布韦薄膜包衣片制剂（实施例2）溶出曲线图；
图3 是索非布韦薄膜包衣片制剂（实施例3）溶出曲线图；
图4是索非布韦薄膜包衣片制剂（实施例4）溶出曲线图；
图5 是索非布韦薄膜包衣片制剂（实施例5）溶出曲线图；
图6 是索非布韦薄膜包衣片制剂（实施例6）溶出曲线图。
具体实施方式
本发明公开了一种索非布韦薄膜包衣片制剂及其制备方法，按质量百分比，由以下活性成分组成：索非布韦25.0-40.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂50.0-80.0%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。
本发明公开了一种索非布韦薄膜包衣片制剂，其制备工艺为：
（1）、物料预处理：将索非布韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物索非布韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
在本发明中，所述的索非布韦薄膜包衣片制剂溶出度测定法是以盐酸和SDS缓冲液为介质，采用一定的转速，在温度为37.0℃条件下，经SDS介质溶出0，30，45，60，120 min，分别取各时间点的滤液进行检测。检测方法照含量项下的检测方法进行检测。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，所述实施例仅用于说明本发明，不应视为限定本发明的范围，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行，所用试剂或仪器未注明生产商，均为常规产品，可市购而得。
实施例1
处方组成 ： 处方量（mg/片）
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 592
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例2
处方组成 ： 处方量（mg/片）
索非布韦 400
羟丙甲纤维素 96
微晶纤维素 592
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将索非布韦、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物索非布韦及羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的羟丙甲纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例3
处方组成 ： 处方量（mg/片）
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
甘露醇 592
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例4
处方组成 ： 处方量（mg/片）
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 296
甘露醇 296
硬脂酸镁 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例5
处方组成 ： 处方量（mg/片）
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 296
甘露醇 296
微粉硅胶 12
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例6
处方组成 ： 处方量（mg/片）
索非布韦 400
交联羧甲基纤维素钠 96
微晶纤维素 292
甘露醇 292
硬脂酸镁 12
微粉硅胶 8
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将索非布韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物索非布韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
本发明将（实施例6）制备的索非布韦薄膜包衣片制剂与吉利德科学公司（原研药公司）所生产的薄膜包衣片进行崩解度、溶出实验：于37℃条件下，比较两者在经SDS介质在0，30，45，60，120 min的溶出。
表1 索非布韦薄膜包衣片制剂与原研药Sovaldi ?的溶出度研究
表1
实施例7 索非布韦薄膜包衣片制剂稳定性考察
为了进一步评价本发明中所述的索非布韦薄膜包衣片制剂的稳定性，参照中国药典（2012版）二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，在温度40 ±2℃、相对湿度为75 ±5%的条件下放置6个月，于第1，2，3，6个月末分别对索非布韦薄膜包衣片制剂（实施例5制备的）和原研药Sovaldi ?进行性状、含量、有关物质及释放度检测。
性状检查
以目视法对样品进行检查，结果如下表2所示，结果表明：本发明所制备的索非布韦薄膜包衣片制剂在稳定性考核期性状没有变化。
含量及有关物质的检测
在本发明中，所述的索非布韦片含量及有关物质的检测方法以辛烷基硅键合硅胶为填充剂，流动相为乙腈，甲醇，磷酸盐缓冲液，流速为1.0mL/min，检测波长为260nm，进行检测（结果见表2），结果表明：本发明所制备的索非布韦薄膜包衣片制剂其含量和有关物质的稳定性符合ICH Q3B中的规定。
溶出度的检测
对本例样品进行溶出度检测，结果表明：本发明所制备的索非布韦薄膜包衣片制剂溶出度有良好的稳定性。
表2
Claims (4)
1.一种索非布韦薄膜包衣片制剂及其制备方法，按质量百分比，其特征在于：由以下活性成分组成：索非布韦25.0-35.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂50.0-80.0%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述的稀释剂采用微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的一种索非布韦薄膜包衣片制剂，其特征在于：其制备工艺为：
（1）、物料预处理：将索非布韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物索非布韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
3. 根据权利要求1或2所述的一种索非布韦薄膜包衣片制剂，其特征在于 ：其片剂大小约为20.0mm×6.0mm，外观光滑透亮，呈胶囊形状，显黄色。
4. 根据权利要求1或2所述的一种索非布韦薄膜包衣片制剂，其特征在于：血药浓度稳定，服药次数每天一次，无需联合用药。
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