CN101627972B - 恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗肝炎的恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法，属于医药技术领域。各成分按重量百分比为：恩替卡韦0.25～1％，喷雾干燥甘露醇80～90％，交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮1～4％，羧甲淀粉钠2～6％，微粉硅胶0.5～2％，硬脂酸镁0.5～2％，甜味剂0～2％，矫味剂0～2％。将原料混合均匀，将细粉直接压片或滚压制粒后压片。该恩替卡韦口腔崩解片具有足够的硬度，可以满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感及较短的崩解时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服药物制剂，特别涉及一种治疗各种肝炎的恩替卡韦及其药学上可接受的盐的口腔崩解片及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
乙型病毒性肝炎简称乙肝，是由HBV引起，通过血液与体液传播，具有慢性携带状态的传染病，临床表现多样化，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎。
世界卫生组织估计全世界超过20亿人被HBV感染，其中3.5亿人为慢性HBV携带者，每年至少有120万慢性HBV感染患者死于HBV相关疾病(肝硬化、肝癌)。
我国人群中慢性乙肝病毒携带者有1.2亿，约占世界慢性HBV携带者总数的1/3，其中慢性肝炎患者有3400万，每年死于乙肝相关疾病有27万，其中肝癌有15万之多，因此治疗乙肝刻不容缓。
目前国际上公认有效的抗病毒药物有干扰素和核苷类似物。已经批准用于抗乙肝病毒治疗的药物包括干扰素、聚乙二醇干扰素及核苷类似物，其中核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦。从抑制病毒的速度和程度上来说，核苷类似物比干扰素明显要快而强，但需要长期服药并存在一定的耐药性问题；而干扰素起效稍慢但一旦获得疗效则长久而持续，很少发生耐药现象，疗程固定，不需要长期用药。干扰素需要注射给药，用药不方便，且不良反应相对多一些，对于失代偿期肝硬化(晚期肝硬化)患者不适用。
恩替卡韦是一种2′-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极强的抗肝炎病毒能力。恩替卡韦化学命名为[1s-(1α，3α，4β)]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。分子式：C12H15N5O3·H2O。分子量：295.3。
恩替卡韦具有较强的抗病毒能力，长期应用耐药的发生率较低，是很有希望的核苷类抗病毒药物，对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎。
口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解的片剂，服用时，将本品置于舌面，无须用水送服，本品将自行崩解并随唾液吞咽入胃。因其在口腔中能快速崩解或溶解，因而目前对其命名较为混乱。其命名包括：口腔片(orally dissolving tablets)；速溶片、口腔速溶片(fast dissolving tablets)；速溶剂型(fast dissolving dosage form，fastdissolving drug form，FDDF)；速崩片(rapidly disintegraring tablets)；速液化咀嚼片(quick-liquifying chewable tablets)等。且进行新药注册中也有以速释片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报。为便于管理，国家药物审评中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为“口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)”。
恩替卡韦目前上市的剂型为普通片和口服液。目前尚无恩替卡韦口腔崩解片上市，而恩替卡韦口腔崩解片对肝炎患者来说，用药更方便。
口腔崩解片的制备技术主要分为两大类：冻干法和压片法。冻干口腔崩解片是用可溶性辅料，用真空冷冻干燥的方法制备的，所以它可以迅速在1-5秒钟内崩解，比压制口腔 崩解片(30秒)要快的多，药效更快，没有沙砾感，口感较爽。国外目前主要采用的是冻干法，这种技术目前在国内也已经有量子高科集团采用。但冻干法生产成本较高，技术难度大，设备复杂。压片法是用一些崩解性很好，但不溶解的辅料，通过普通压片机压制出来的，它的优点是，可以利用现有的口服固体制剂车间生产，技术难度小，投资少，工艺简单，成本低，但质量较差。由于是用不溶性辅料，有沙硌感，辅料的味道也不爽口，所以它的口感较差。因此，寻找一种采用普通压片设备和工艺制备的具有足够的硬度而又能在口腔中快速崩解、口感好的口腔崩解片具有重要意义。
以下中国专利文件公开了一些口腔崩解片的制备方法，CN1476826(申请号03149856.6)“口腔崩解片及其制备方法”，采用甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等，用压片法制备口腔崩解片，崩解时间小于20秒。CN1658838(申请号03813525.6)“口腔崩解片及其制备方法”，采用甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和润滑剂，其中处方中微晶纤维素的用量在10～18％之间，用压片法制备口腔崩解片，体外崩解时间小于40秒。CN1613442(申请号200310108459.5)“一种有效掩味的口腔崩解片及制备方法”，采用树脂或纤维素类辅料将主药成分包裹，然后加入甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮等，用压片法制备口腔崩解片，崩解时间小于45秒。CN1787811(申请号200480013099.3)“口腔崩解片”采用了硅化微晶纤维素作为崩解剂来制备口腔崩解片，崩解时间小于60秒。CN100353933(申请号00120107.7)制备快速溶化口服药物制剂，主要采用硅酸钙、崩解剂、分配剂和黏合剂来制备。
上述方法均可以用来制备恩替卡韦口腔崩解片。
但是，用于获得口腔崩解片的所有上述方法或多或少地存在如下的缺点：
处方中均采用了微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素，纤维素类辅料的应用导致其崩解后在口腔中产生不适感。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法。本发明在处方中无微晶纤维素、低取代羟丙纤维素的口腔崩解片，采用普通的压制设备及简单工艺制备恩替卡韦口腔崩解片。
本发明的技术方案如下：
恩替卡韦口腔崩解片，以重量百分比计，组份如下：
恩替卡韦 0.25～1％
喷雾干燥甘露醇 80～90％
交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮 1～4％
羧甲淀粉钠 2～6％
微粉硅胶 0.5～2％
硬脂酸镁 0.5～2％
甜味剂 0～2％
矫味剂 0～2％。各组分含量之和为100％。
上述的喷雾干燥甘露醇为填充剂，交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮与羧甲淀粉钠同为崩解剂，微粉硅胶为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。
所述的喷雾干燥甘露醇具有适宜填充剂的理想的物理化学性质，其流动性好、可压缩性高，其甜味能力约为蔗糖的50％，由于负溶解热而具有最佳的感官性质，口感清爽。通过长期创造性研究，本发明确定了恩替卡韦口腔崩解片包含80～90％重量的喷雾干燥甘露醇可以获得出人意料的优良效果，口感和崩解时间都十分理想。
所述的崩解剂的选择对于口腔崩解片至关重要。在上述中国专利文件CN1658838(03813525.6)中，其选择的崩解剂为交联羧甲纤维素钠，同时选用了微晶纤维素以降低崩解时间，由于其为不溶性纤维素类，用量为片重总重量的10～18％重量，因此或多或少会影响其口感。在中国专利文件CN1476826(申请号03149856.6)中，其选择的崩解剂为一定比例的微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮组成的混合崩解剂，经过实验，我们发现，选择微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮联用作为崩解剂，可增加崩解速度，但是口感较差，有沙砾感。如果选择单一崩解剂，如交联聚维酮或交联羧甲纤维素钠，恩替卡韦口腔崩解片的崩解时间较二者联用崩解时间长，超过60秒。因此，本发明选择的崩解剂为交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮与羧甲淀粉钠双组分按特定比例的组合，缺一不可，同时实现了口感好、崩解时间短。
所述的交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮在恩替卡韦口腔崩解片中的比例为片剂总重量的1～4％，优选地为2～4％。更多量的交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮对该处方的口感有消极影响并且不会提高崩解速率。
所述的羧甲淀粉钠在恩替卡韦口腔崩解片中的比例为片剂总重量的2～6％，优选地为3～5％。较少量的羧甲淀粉钠不能提供理想的崩解速度，而更多量的羧甲淀粉钠则对其口感产生不利影响。
本发明恩替卡韦口腔崩解片优选的为细粉直接压片或细粉滚压制粒后压片，为增加其流动性，处方中必须加入一定量的助流剂，优选的助流剂为微粉硅胶，其比例应为片剂总重量的0.5～2％重量。
为防止压片过程中粘冲，顺利出片，必须加入润滑剂。优选的润滑剂为硬脂酸镁，其比例应为片剂总重量的0.5～2％重量。
本发明的片剂还可以包含甜味/矫味成分，甜味剂可选择阿司帕坦、糖精钠或甜菊糖等；矫味剂可选择薄荷油或水果香精等；各成分比例应为片剂总重量的0～2％重量。
综上，本发明最为优选的技术方案如下：
恩替卡韦口腔崩解片，以重量百分比计，组份如下：
恩替卡韦 0.25～0.8％
喷雾干燥甘露醇 80～90％
交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮 2～4％
羧甲淀粉钠 3～5％
微粉硅胶 0.5～2％
硬脂酸镁 0.5～2％
阿司帕坦或糖精钠或甜菊糖 0～1％
薄荷油或水果香精 0～1％。各组分含量之和为100％。
该恩替卡韦口腔崩解片具有足够的硬度，可以满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感及较短的崩解时间。
上述恩替卡韦口腔崩解片的制备方法如下：
将恩替卡韦、喷雾干燥甘露醇、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁按比例混合，也可适当加入甜味剂、矫味剂；混合均匀，将细粉直接压片或滚压制粒后压片，即得恩替卡韦口腔崩解片。
本发明制备的恩替卡韦口腔崩解片，单片重70-200mg，硬度4-7kg，脆碎度0.1-0.5％，崩解时间少于30秒。
本发明选用优良的填充剂、特别组合的崩解剂和其他特定的辅料，并采用恰当而简单的制剂工艺制成的恩替卡韦口腔崩解片，双面凹形圆片或双面凸形圆片或平面圆片均可，在片剂入口后能够迅速崩解，其崩解时间为5-25秒，且口感好，无沙砾感和不适感。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例中所用的喷雾干燥甘露醇是法国罗盖特公司的产品，商品号为 
所用的交联羧甲纤维素钠是商品号 
是美国FMC公司的产品。所用的交联聚维酮，商品号 是国际特品公司产品。所用的羧甲淀粉钠，商品号DST，是台湾永日化学公司的产品。
实施例中试验方法及测试仪器如下：
A、硬度测定仪器：YD-1片剂硬度测试仪(天津国铭医药设备有限公司)
取恩替卡韦口腔崩解片10片(n＝10)，分别用YD-1片剂硬度测试仪测片剂硬度，取平均值。
B、崩解时限测定，采用静态崩解法。取恩替卡韦口腔崩解片1片，置10ml试管(试管内径为13mm)中，试管内盛有2ml水，水温为37℃，片剂应在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2ml、分两次冲洗试管和筛网，能全部通过孔径小于710um的筛网。按上述方法检查6片(n＝6)，应符合规定。
C、口腔内崩解时限及口感
10名健康志愿者，采用安慰剂进行口腔内崩解试验。测定口腔内崩解时限及口感。
D、脆碎度测定，按照中国药典2005年版附录XG片剂脆碎度检查法进行试验。
实施例1：恩替卡韦口腔崩解片的组成如下：
| 原辅料 | mg/片 | ％/片 |
| 恩替卡韦 | 0.5 | 0.71 |
| 喷雾干燥甘露醇 | 62.64 | 89.49 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 2.8 | 4 |
| 羧甲淀粉钠 | 2.1 | 3 |
| 薄荷油 | 0.21 | 0.3 |
| 微粉硅胶 | 0.35 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 1.4 | 2 |
| 片重 | 70 | 100 |
取处方量恩替卡韦与各辅料混合均匀后，压成直径为6mm圆形平面片。
试验结果：
A、硬度测定(YD-1片剂硬度测试仪)结果：平均值5.5±1.5Kg(n＝10)。
B、崩解时限测定结果：5～15秒(n＝6)。
C、口腔内崩解时限及口感。
10名健康志愿者，测定结果：15秒内崩解，无沙砾感和不适感，微甜。
实施例2：恩替卡韦口腔崩解片的组成如下：
| 原辅料 | mg/片 | ％/片 |
| 恩替卡韦 | 0.5 | 0.5 |
| 喷雾干燥甘露醇 | 90 | 90 |
| 交联聚维酮 | 2 | 2 |
| 羧甲淀粉钠 | 4 | 4 |
| 阿司帕坦 | 1 | 1 |
| 微粉硅胶 | 2 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 | 0.5 |
| 片重 | 100 | 100 |
将各原料混合均匀后，压成直径7mm的圆形双面凸形片。
硬度平均值5.5±1.5Kg(n＝10)；崩解时限测定结果：5～15秒(n＝6)；
脆碎度小于0.5％；溶出度：10分钟溶出95％以上(n＝6)。
含量均匀度：符合规定。
实施例3：恩替卡韦口腔崩解片的组成如下：
| 原辅料 | mg/片 | ％/片 |
| 恩替卡韦 | 1.08 | 0.8 |
| 喷雾干燥甘露醇 | 117.4 | 86.96 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 4.05 | 3 |
| 羧甲淀粉钠 | 6.67 | 4.94 |
| 微粉硅胶 | 2.7 | 2 |
| 桔子香精 | 0.4 | 0.3 |
| 硬脂酸镁 | 2.7 | 2 |
| 片重 | 135 | 100 |
将原料各组分混合均匀后，滚压制粒，压成直径8mm的圆形双面凹形片。
硬度平均值5.5±1.5Kg(n＝10)；崩解时限测定结果：15～25秒(n＝6)；
脆碎度小于0.5％；溶出度：10分钟溶出95％以上(n＝6)。
含量均匀度：符合规定。
实施例4：恩替卡韦口腔崩解片的组成如下：
将原料各组分混合均匀后，滚压制粒，压成直径9mm的圆形双面凹形片。
硬度平均值5.5±1.5Kg(n＝10)；崩解时限测定结果：15～25秒(n＝6)；
脆碎度小于0.5％；溶出度：10分钟溶出95％以上(n＝6)。
含量均匀度：符合规定。
实施例5：恩替卡韦口腔崩解片的组成如下：
| 原辅料 | mg/片 | ％/片 |
| 恩替卡韦 | 0.5 | 0.25 |
| 喷雾干燥甘露醇 | 170.5 | 85.25 |
| 交联聚维酮 | 8 | 4 |
| 羧甲淀粉钠 | 10 | 5 |
| 微粉硅胶 | 4 | 2 |
| 阿司帕坦 | 2 | 1 |
| 甜橙香精 | 1 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 4 | 2 |
| 片重 | 200 | 100 |
将原料各组分混合均匀后，滚压制粒，压成直径9mm的圆形双面凹形片。
硬度平均值5.5±1.5Kg(n＝10)；崩解时限测定结果：15～25秒(n＝6)；
脆碎度小于0.5％；溶出度：10分钟溶出95％以上(n＝6)。
含量均匀度：符合规定。
实施例6：恩替卡韦口腔崩解片的组成如下：
将原料各组分混合均匀后，滚压制粒，压成直径9mm的圆形双面凹形片。
硬度平均值5.5±1.5Kg(n＝10)；崩解时限测定结果：15～25秒(n＝6)；
脆碎度小于0.5％；溶出度：10分钟溶出95％以上(n＝6)。
含量均匀度：符合规定。
实施例7：恩替卡韦口腔崩解片的组成如下：
| 原辅料 | mg/片 | ％/片 |
| 恩替卡韦 | 0.5 | 0.25 |
| 喷雾干燥甘露醇 | 176.5 | 88.25 |
| 交联聚维酮 | 8 | 4 |
| 羧甲淀粉钠 | 4 | 2 |
| 微粉硅胶 | 4 | 2 |
| 阿司帕坦 | 2 | 1 |
| 桔子香精 | 1 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 4 | 2 |
| 片重 | 200 | 100 |
将原料各组分混合均匀后，滚压制粒，压成直径9mm的圆形双面凹形片。
硬度平均值5.5±1.5Kg(n＝10)；崩解时限测定结果：15～25秒(n＝6)；
脆碎度小于0.5％；溶出度：10分钟溶出95％以上(n＝6)。
含量均匀度：符合规定。
Claims (4)
1.一种恩替卡韦口腔崩解片剂，其特征在于，按重量百分比组分如下：
恩替卡韦 0.25～1％
喷雾干燥甘露醇 80～90％
交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮 1～4％
羧甲淀粉钠 2～6％
微粉硅胶 0.5～2％
硬脂酸镁 0.5～2％
甜味剂 0～2％
矫味剂 0～2％；
各组分含量之和为100％。
2.如权利要求1所述的恩替卡韦口腔崩解片剂，其特征在于，交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮的重量百分比为2～4％。
3.如权利要求1所述的恩替卡韦口腔崩解片剂，其特征在于，羧甲淀粉钠的重量百分比为3～5％。
4.权利要求1所述恩替卡韦口腔崩解片剂的制备方法，步骤如下：将恩替卡韦、喷雾干燥甘露醇、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁按比例混合，加入甜味剂、矫味剂，混合均匀，将细粉直接压片或滚压制粒后压片，即得恩替卡韦口腔崩解片。
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| GR01 | Patent grant |