CN108125913B - 一种索非布韦药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种索非布韦药物制剂，该制剂包括索非布韦、卵磷脂、聚乙二醇和崩解剂。卵磷脂和聚乙二醇的配合能很好实现增溶和助溶的效果，增加索非布韦的溶出，并且能够保持制剂长期存储的溶出稳定。

Description

一种索非布韦药物制剂
技术领域
本发明涉及一种治疗丙型肝炎化合物的药物制剂，具体的为索非布韦的药物制剂及其制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎（简称丙型肝炎）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，根据国家卫生部在2008年～2010年公布的传染病疫情信息显示，丙肝的发病率在病毒性肝炎中有明显上升的趋势，全球丙肝的感染者约为3%，约有1.7 亿人感染丙型肝炎，每年新发丙型肝炎病例约为3.5万例。这些感染了丙型肝炎的患者中，80%会发展成慢性感染。慢性丙型肝炎中，20%的患者会发展成肝硬化，有25%的可能会发展成肝癌。
索非布韦由美国吉利德科学公司研发，为核苷类似物聚合酶抑制剂，它能够阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质。其分别于2013年12月和2014年1月获得FDA和欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎的治疗。索非布韦为首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素的需求，索非布韦已被批准与利巴韦林用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎成人患者的治疗，与聚乙二醇干扰素和利巴韦林用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治成人患者的治疗。索非布韦的化学名为（S）-2-（（（2R，3R，4R,5R）-5-(2，4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-2H-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基氨基）丙酸异丙酯，结构式为：
Figure 425581DEST_PATH_IMAGE001
。
CN104039319A公开了用于治疗HCV的组合物和方法，其中，公开了索非布韦制剂处方为颗粒内组分：索非布韦、甘露糖醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁；颗粒外组分：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。发明人对该制剂处方进行研究发现,该制剂在长期储存过程中溶出有下降趋势，有可能影响药物质量。另外，由于索非布韦原料在水中微溶，具有一定的吸湿性也会影响其制剂的溶出，因此，本领域中需要提供一种具有良好溶出且稳定的索非布韦制剂。
发明内容
本发明提供一种具有良好溶出度和稳定性的索非布韦药物制剂，该制剂包括索非布韦、卵磷脂、聚乙二醇和崩解剂。发明人在对索非布韦制剂研究过程中发现，卵磷脂与聚乙二醇的联合应用，可以增加索非布韦的溶出，并且能够保持长期储存的溶出稳定。
卵磷脂和聚乙二醇的配合能很好实现增溶和助溶的效果，增加索非布韦的溶出，此外，发明人还发现卵磷脂和聚乙二醇同时使用能解决索非布韦长期储存后溶出不稳定的问题，确保索非布韦制剂长期储存质量不变。
进一步对卵磷脂和聚乙二醇的用量进行研究，发现当索非布韦、卵磷脂、聚乙二醇的重量比为200-600：5-20：4-15时，在制备索非布韦制剂过程中能保证工艺的顺畅，不会出现裂片、粘冲等现象，适合工业化生产。
上述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
进一步的，上述药物制剂还可以包括稀释剂、润滑剂，其中稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、糊精中的一种或几种；润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
上述各组分的重量比为：索非布韦为200-600，卵磷脂为5-20，聚乙二醇为4-15，稀释剂为300-700，崩解剂20-80，润滑剂10-40。
根据上述药物制剂的处方分析，优选的索非布韦药物制剂包括索非布韦、卵磷脂、聚乙二醇、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁。其中，各组分重量比为：索非布韦为200-600，卵磷脂为5-20，聚乙二醇为4-15，微晶纤维素为200-400，甘露醇为200-300，交联羧甲基纤维素钠为20-80，二氧化硅为5-20，硬脂酸镁为5-20。
本发明还提供一种索非布韦药物制剂的制备方法，将卵磷脂和聚乙二醇溶于乙醇中对索非布韦进行制粒。将卵磷脂和聚乙二醇溶于乙醇中，使其在与索非布韦混合过程中增加接触面积，使卵磷脂和聚乙二醇能更好的与索非布韦混合均匀，有利于增加溶出和保持溶出稳定的效果。
上述方法的具体步骤为：
（1）将索非布韦和崩解剂混合均匀，得混粉；
（2）将含有卵磷脂、聚乙二醇的乙醇溶液对上述混粉进行制粒，制成药物颗粒；
（3）将药物颗粒压片。
上述步骤（1）还包括加入稀释剂。
上述步骤（3）还包括将药物颗粒与润滑剂混合均匀。
本发明的索非布韦制剂中卵磷脂和聚乙二醇能够起到很好的促进溶出和保持溶出稳定的作用，使得在制备工艺过程中对操作方法的要求降低，适合工业化生产。
具体实施方式
对提高索非布韦溶出并保证长期溶出稳定的辅料的筛选
Figure 260682DEST_PATH_IMAGE002
对处方1-12制得样品，以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质测定溶出曲线，照溶出度测定法（中国药典2010 年版二部附录X C第二法），以上述介质900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经5min、10min、15min、20min、30min、45min和60min取溶出液10ml，作为供试品溶液，进行测定。具体数据如下：
Figure 424554DEST_PATH_IMAGE003
加速实验
将处方1-12制得的样品，置于相对湿度（RH）为75%、温度为40℃培养箱中连续放置6个月，按照上述溶出度测定方法进行检测，实验结果如下：
Figure 989396DEST_PATH_IMAGE004
由上述处方筛选结果可知，处方中同时使用卵磷脂和聚乙二醇能够提高索非布韦的溶出度，并且在6个月加速实验后还能保持稳定的溶出。
实施例1
Figure 793404DEST_PATH_IMAGE005
制备方法：
（1）将索非布韦与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混粉；
（2）将卵磷脂和聚乙二醇的乙醇溶液对步骤（1）的混粉制粒，得药物颗粒；
（3）将药物颗粒压片。
实施例2
Figure 210741DEST_PATH_IMAGE006
制备方法同实施例1。
实施例3
Figure 148610DEST_PATH_IMAGE007
制备方法：
（1）将索非布韦与羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、蔗糖混合均匀，得混粉；
（2）将卵磷脂和聚乙二醇的乙醇溶液对步骤（1）的混粉制粒，得药物颗粒；
（3）将药物颗粒压片。
实施例4
Figure 318692DEST_PATH_IMAGE008
制备方法：
（1）将索非布韦与交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素混合均匀，得混粉；
（2）将卵磷脂和聚乙二醇的乙醇溶液对步骤（1）的混粉制粒，得药物颗粒；
（3）将药物颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁混合均为，压片。
实施例5
Figure 713508DEST_PATH_IMAGE009
制备方法同实施例4。
实施例6
Figure 788780DEST_PATH_IMAGE010
制备方法同实施例4。
实施例7
Figure 562963DEST_PATH_IMAGE011
制备方法：
（1）将索非布韦与低取代羟丙基纤维素混合均匀，得混粉；
（2）将卵磷脂和聚乙二醇的乙醇溶液对步骤（1）的混粉制粒，得药物颗粒；
（3）将药物颗粒与滑石粉、硬脂富马酸钠混合均为，压片。
实施例8
Figure 367977DEST_PATH_IMAGE012
制备方法同实施例4。
对比实施例1 （参照CN104039319A专利表3处方及制备方法）
Figure 629235DEST_PATH_IMAGE013
制备方法：将颗粒内组分索非布韦、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅混合均匀。将混合物研磨，与颗粒内硬脂酸镁混合，并且使用辊筒压实加工车和研磨机干法制粒。将所得到的条状物通过研磨筛网研磨，然后与颗粒外组分微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合，将混合物压片。
溶出度的考察
将上述实施例所得样品，以及加速实验后的样品（置于相对湿度（RH）为75%、温度为40℃培养箱中连续放置6个月）进行溶出度测定，以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质测定溶出曲线，照溶出度测定法（中国药典2010 年版二部附录X C第二法），以上述介质900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经5min、10min、15min、20min、30min、45min和60min取溶出液10ml，作为供试品溶液，进行测定。具体数据如下：
0月样品
Figure 926225DEST_PATH_IMAGE014
加速6个月样品
Figure 769678DEST_PATH_IMAGE015
由上述实验数据可知，本申请利用卵磷脂与聚乙二醇的配合，提高了索非布韦的溶出度，以及长期储存的溶出稳定性，保证了药品的质量稳定。

Claims (12)

1.一种索非布韦药物制剂，其特征在于，包括索非布韦、卵磷脂、聚乙二醇和崩解剂；其中，所述索非布韦、卵磷脂、聚乙二醇的重量比为200-600：5-20：4-15。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包括稀释剂、润滑剂。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、糊精中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述各组分的重量比为：索非布韦为200-600，卵磷脂为5-20，聚乙二醇为4-15，稀释剂为300-700，崩解剂20-80，润滑剂10-40。
7.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括索非布韦、卵磷脂、聚乙二醇、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述各组分的重量比为：索非布韦为200-600，卵磷脂为5-20，聚乙二醇为4-15，微晶纤维素为200-400，甘露醇为200-300，交联羧甲基纤维素钠为20-80，二氧化硅为5-20，硬脂酸镁为5-20。
9.一种权利要求1所述索非布韦药物制剂的制备方法，其特征在于，将卵磷脂和聚乙二醇溶于乙醇中对索非布韦进行制粒。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法具体步骤为：
（1）将索非布韦和崩解剂混合均匀，得混粉；
（2）将含有卵磷脂、聚乙二醇的乙醇溶液对上述混粉进行制粒，制成药物颗粒；
（3）将药物颗粒压片。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）还包括加入稀释剂。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）还包括将药物颗粒与润滑剂混合均匀。
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