CN116262110A - 口服氘代核苷或其可药用盐的药物组合物及制备方法和应用 - Google Patents

口服氘代核苷或其可药用盐的药物组合物及制备方法和应用 Download PDF

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Suzhou Vigonvita Life Sciences Co ltd
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，涉及口服氘代核苷或其可药用盐的药物组合物及制备方法和应用。具体而言，本发明涉及一种氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其包含(2R,3R,4R,5R)‑2‑(4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基‑5‑d)‑2‑氰基‑5‑((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃‑3,4‑二基双(2‑甲基丙酸酯)或其药学上可接受的盐，和适用于口服胃肠道给药组合物的辅料；还涉及该药物组合物的制备方法，以及用于制备抗病毒药物的用途，例如在制备抗新型冠状病毒药物中的应用。该药物组合物体外溶出效果好，稳定性好，且制备工艺简单、易操作，生产成本低，可以进行批量生产。

Description

口服氘代核苷或其可药用盐的药物组合物及制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种口服氘代核苷或其可药用盐的药物组合物及制备方法，还涉及该组合物在医药方面的应用。
背景技术
氘代核苷药物，化学名称(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基-5-d)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)，为苏州旺山旺水生物医药有限公司研制的全新活性成分，CN202011035065.1号中国专利申请涉及其化学结构及制备方法，体外药效学研究中发现其具有抗病毒活性，可用于治疗新型冠状病毒引起的疾病。
氘代核苷药物具有强亲脂性，临床前研究显示口服吸收利用度较好(在大鼠体内口服生物利用度为56.7％)，进而可以开发成临床用药顺应性较好的口服胃肠道给药制剂。氘代核苷药物或其药学上可接受的盐为类白色至淡黄色结晶性粉末，在水中几乎不溶，生理pH值下的水溶液中溶解度均较差，无明显pH依赖性。
因此，基于口服胃肠道给药的产品设计需求，需要通过制剂处方组成及制剂技术来设计开发氘代核苷药物或其可药用盐的制剂组合物。
发明内容
发明要解决的问题
针对上述氘代核苷药物或其可药用盐在生理pH值下的水溶液中溶解度较差的问题，本发明提供了一种氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其包含(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基-5-d)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)或其药学上可接受的盐，和适用于口服胃肠道给药组合物的辅料；还涉及该药物组合物的制备方法，以及用于制备抗病毒药物的用途，例如在制备抗新型冠状病毒药物中的应用。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003407710730000021
优选地，按重量比计算，所述组合物中式I化合物或其药学上可接受的盐占10-40％。
优选地，所述式I化合物药学上可接受的盐为其氢溴酸盐。
优选地，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、高分子载体、填充剂、崩解剂和润滑剂。
优选地，按重量比计算，所述组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐10-40％、高分子载体8-45％、填充剂14-50％、崩解剂4-12％和润滑剂0.5-2％。
更优选地，按重量比计算，所述组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐18-28％、高分子载体17-40％、填充剂22-45％、崩解剂4-8％和润滑剂0.5-2％。
优选地，所述高分子载体为含有酯基的高分子载体。
更优选地，所述高分子载体为在聚合物单体中含有酯基的高分子载体。
进一步优选地，所述高分子载体为甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、共聚维酮、聚乙烯己内酯-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及其他含有酯基的共聚物中的一种或多种的组合。
优选地，所述填充剂为乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或者多种的组合。
优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或者多种的组合。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或者多种的组合。
优选地，所述药物组合物为口服制剂。
更优选地，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂和颗粒剂。
优选地，所述式I化合物或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中以无定形形式存在。
第二方面，本发明还提供了制备上述药物组合物的方法，包括以下步骤：
1)将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐及处方量的高分子载体溶于有机溶剂中，得到含药溶液；
2)在流化床中加入处方量的填充剂及处方量的崩解剂的内加部分，预热并混合均匀，得到混合物料；
3)以步骤1)中得到的所述含药溶液对步骤2)中得到的所述混合物料进行顶喷制粒，得到含药颗粒；
4)向步骤3)中得到的所述含药颗粒中加入处方量的崩解剂外加部分及处方量的润滑剂，混合均匀，得到中间产品颗粒；
5)将步骤4)中得到的所述中间产品颗粒进行片剂压制或者胶囊充填。
优选地，所述步骤1)中有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或者多种的组合。
更优选地，所述步骤1)中有机溶剂为乙醇。
优选地，所述步骤1)中加入有机溶剂与式I化合物或其药学上可接受的盐的比例为1.0-4.0ml:1g。
更优选地，所述步骤1)中加入有机溶剂与式I化合物或其药学上可接受的盐的比例为1.5-2.5ml:1g。
优选地，所述步骤2)中预热的时间为10-30min。
更优选地，所述步骤2)中预热的时间为15-25min。
优选地，所述步骤2)中预热的温度为30-50℃。
更优选地，所述步骤2)中预热的温度为35-45℃。
优选地，所述步骤2)中内加崩解剂的加入量为全部崩解剂处方量的30-60wt％。
更优选地，所述步骤2)中内加崩解剂的加入量为全部崩解剂处方量的40-50wt％。
第三方面，本发明提供了上述氘代核苷或其可药用盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病的药物中的用途。优选地，所述病毒为新型冠状病毒。
第四方面，本发明提供了上述氘代核苷或其可药用盐的药物组合物用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病中的用途。优选地，所述病毒为新型冠状病毒。
第五方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗和/或预防有效量的上述氘代核苷或其可药用盐的药物组合物施用于对其有需要的个体。优选地，所述病毒为新型冠状病毒。
第六方面，本发明提供了一种用于抑制病毒复制的方法，其包括下列步骤：将所述病毒与抑制有效量的上述氘代核苷或其可药用盐的药物组合物接触。优选地，所述病毒为新型冠状病毒。
发明的效果
本发明的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其活性成分氘代核苷或其可药用盐以无定形的形式存在于终产品，具备良好的水溶性。该药物组合物体外溶出效果好，在37±2℃，75rpm，桨法，900ml pH1.0盐酸溶液(模拟胃液)的条件下，体外溶出度试验45min累积溶出度在90％以上。另外在高温60℃以及40℃加速条件下，本发明的药物组合物含量稳定，有关物质较少，稳定性好。
本发明的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物可以通过口服胃肠道给药，用于治疗和/或预防由病毒引起，如新型冠状病毒引起的疾病。且该药物组合物制备工艺简单、易操作，生产成本低，可以进行批量生产。
附图说明
图1示出了氘代核苷氢溴酸盐原料药的XRPD图谱。
图2示出了实施例1中氘代核苷氢溴酸盐片剂的XRPD图谱。
图3示出了实施例1中空白辅料的XRPD图谱。
图4示出了实施例1-5和对比例1-2的药物组合物在pH1.0介质中的溶出曲线。
图5示出了有关物质测定中系统适用性HPLC色谱图。其中API为氘代核苷氢溴酸盐，ImpurityA为氘代核苷氢溴酸盐杂质A，ImpurityB为氘代核苷氢溴酸盐杂质B。
具体实施方式
[术语定义]
核苷类药物
核苷类药物是重要的一类抗病毒药物。长期以来，在病毒性疾病的临床治疗中发挥了重要的作用。核苷类药物在生物体内可转化为相应的三磷酸形式，尤其是在病毒复制阶段，核苷三磷酸能“伪装”成底物，掺入到病毒的DNA或RNA链中，从而抑制遗传物质的复制，发挥抗病毒作用。
氘代核苷化合物
氘代核苷化合物，即式I化合物，化学名称(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基-5-d)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)，为苏州旺山旺水生物医药有限公司研制的全新药物活性成分，CN202010313870.X号中国专利申请涉及其化学结构及制备方法，体外药效学研究中发现其具有抗病毒活性，可用于治疗新型冠状病毒引起的疾病。氘代核苷化合物或其药学上可接受的盐为类白色至淡黄色结晶性粉末，在水中几乎不溶，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂。
Figure BDA0003407710730000051
药学上可接受的盐
除非另有说明，本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指使用药学上可接受的酸制备的酸加成盐，包括(但不限于)有机酸盐和无机酸盐，用于成盐的酸优选氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸或马来酸，更优选氢溴酸或马来酸，最优选氢溴酸。
[药物组合物]
本发明提供一种氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其包含活性成分(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基-5-d)-2-氰基-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)或其药学上可接受的盐。
在一项实施方案中，按重量比计算，所述药物组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐10-40％。
在一项实施方案中，所述式I化合物药学上可接受的盐为其氢溴酸盐。
在一项实施方案中，所述药物组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐、高分子载体、填充剂、崩解剂和润滑剂。
在一项优选的实施方案中，按重量比计算，所述药物组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐10-40％、高分子载体8-45％、填充剂14-50％、崩解剂4-12％和润滑剂0.5-2％。
在一项更优选的实施方案中，按重量比计算，所述药物组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐18-28％、高分子载体17-40％、填充剂22-45％、崩解剂4-8％和润滑剂0.5-2％。
在一项实施方案中，所述高分子载体为含有酯基的高分子载体。
在一项优选的实施方案中，所述高分子载体为在聚合物单体中含有酯基的高分子载体。
在一项更优选的实施方案中，所述高分子载体为甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、共聚维酮、聚乙烯己内酯-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及其他含有酯基的共聚物中的一种或多种的组合。
其中，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(
Figure BDA0003407710730000061
E100)是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的比例为2:1:1的阳离子共聚物。该辅料结构上含有酯基，结构式如下所示：
Figure BDA0003407710730000062
共聚维酮(VA64)为乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯共聚物，其结构含有酯基，结构式如下所示：
Figure BDA0003407710730000063
聚乙烯己内酯-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS)由13％聚乙二醇(PEG6000)、57％乙烯基己内酞胺和30％乙酸乙烯酯组成，其中，亲水性的PEG6000作为主链，亲脂性的乙酸乙烯酯与乙烯基己内酰胺随机共聚作为侧链，其结构含有酯基，结构式如下：
Figure BDA0003407710730000064
在一项实施方案中，所述填充剂可以为乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或者多种的组合。
在一项实施方案中，所述崩解剂可以为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或者多种的组合。
在一项实施方案中，所述润滑剂可以为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或者多种的组合。
在一项实施方案中，所述药物组合物可以为口服制剂。
在一项优选的实施方案中，所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
在一项实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中以无定形形式存在。
[制备方法]
本发明的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物可以按照本领域所知晓的片剂及胶囊的一般方法来制备，本发明氘代核苷或其可药用盐的药物组合物通过以下步骤制得：
1)将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐及处方量的高分子载体溶于有机溶剂中，得到含药溶液；
2)在流化床中加入处方量的填充剂及处方量的崩解剂的内加部分，预热并混合均匀，得到混合物料；
3)以步骤1)中得到的所述含药溶液对步骤2)中得到的所述混合物料进行顶喷制粒，得到含药颗粒；
4)向步骤3)中得到的所述含药颗粒中加入处方量的崩解剂外加部分及处方量的润滑剂，混合均匀，得到中间产品颗粒；
5)将步骤4)中得到的所述中间产品颗粒进行片剂压制或者胶囊充填。
在一项实施方案中，所述步骤1)中有机溶剂可以为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或者多种的组合。
在一项优选实施方案中，所述步骤1)中有机溶剂为乙醇。
在一项实施方案中，所述步骤1)中加入有机溶剂与式I化合物或其药学上可接受的盐的比例为1.0-4.0ml:1g。
在一项优选实施方案中，所述步骤1)中加入有机溶剂与式I化合物或其药学上可接受的盐的比例为1.5-2.5ml:1g。
在一项实施方案中，所述步骤2)中预热的时间为10-30min。
在一项优选实施方案中，所述步骤2)中预热的时间为15-25min。
在一项实施方案中，所述步骤2)中预热的温度为30-50℃。
在一项优选实施方案中，所述步骤2)中预热的温度为35-45℃。
在一项实施方案中，所述步骤2)中内加崩解剂的加入量为全部崩解剂处方量的30-60wt％。
在一项优选实施方案中，所述步骤2)中内加崩解剂的加入量为全部崩解剂处方量的40-50wt％。
[医药用途]
在一项实施方案中，本发明的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物可以制备用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病的药物。所述病毒优选新型冠状病毒。
在一项实施方案中，本发明的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物可以用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病。所述病毒优选新型冠状病毒。
在一项实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防由病毒引起的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗和/或预防有效量的本发明的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物施用于对其有需要的个体。所述病毒优选新型冠状病毒。
在一项实施方案中，本发明提供了一种用于抑制病毒复制的方法，其包括下列步骤：将所述病毒与抑制有效量的本发明的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物接触。所述病毒优选新型冠状病毒。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明，但并不用于限制本发明的保护范围。
分别按照以下实施例制备样品，发明人考察不同实施例样品的体外溶出度试验。考察在37±2℃，桨法，75rpm，900ml pH1.0盐酸溶液(模拟胃液)的条件下，60min内药物组合物的累积溶出度。其中氘代核苷化合物或其药学上可接受的盐由申请人苏州旺山旺水生物医药有限公司自制，以下实施例和对比例均采用氘代核苷氢溴酸盐作为原料药进行制剂处方筛选。
实施例1：
表1实施例1配方
组成 作用 所占比例 1000片处方量
氘代核苷氢溴酸盐 活性成分 25.0％ 100.0g
甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物 高分子载体 25.0％ 100.0g
乳糖 填充剂 22.5％ 90.0g
微晶纤维素 填充剂 22.5％ 90.0g
交联羧甲基纤维素钠 崩解剂 4.0％ 16.0g
硬脂酸镁 润滑剂 1.0％ 4.0g
按表1中配方组成和以下步骤制备氘代核苷氢溴酸盐片剂：
1)将处方量活性成分和处方量高分子载体溶于乙醇中，溶解均匀，得到50％(w/w)含药溶液；
2)在流化床中加入处方量的填充剂和处方量的崩解剂的内加部分，预热10～30min，使温度达到40～45℃，混合均匀后得到混合物料；
3)以步骤1)中得到的所述含药溶液对步骤2)中得到的所述混合物料进行顶喷制粒，干燥后，得到含药颗粒；
4)向步骤3)中得到的所述含药颗粒中加入处方量的崩解剂的外加部分及处方量的润滑剂，混合均匀，得到中间产品颗粒；
5)取步骤4)中的中间产品颗粒，进行片剂压制，按照不同规格，压制100mg、300mg规格片剂。
备注：崩解剂平均分成两份，内加、外加各一半。后续实施例、对比例均如此。
实施例2：
表2实施例2配方
组成 作用 所占比例 1000片处方量
氘代核苷氢溴酸盐 活性成分 20.0％ 100.0g
甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物 高分子载体 40.0％ 200.0g
乳糖 填充剂 17.5％ 87.5g
微晶纤维素 填充剂 17.5％ 87.5g
交联羧甲基纤维素钠 崩解剂 4.0％ 20.0g
硬脂酸镁 润滑剂 1.0％ 5.0g
本实施例基本同实施例1，不同的是，其中氘代核苷氢溴酸盐用量比例更改为20.0％，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物用量比例更改为40.0％，乳糖和微晶纤维素用量比例更改为17.5％。
实施例3：
表3实施例3配方
组成 作用 所占比例 1000粒处方量
氘代核苷氢溴酸盐 活性成分 25.0％ 100.0g
共聚维酮 高分子载体 25.0％ 100.0g
乳糖 填充剂 22.5％ 90.0g
微晶纤维素 填充剂 22.5％ 90.0g
交联羧甲基纤维素钠 崩解剂 4.0％ 16.0g
硬脂酸镁 润滑剂 1.0％ 4.0g
按表3中配方组成和以下步骤制备氘代核苷氢溴酸盐胶囊剂：
1)将处方量活性成分和处方量的高分子载体溶于乙醇中，溶解均匀，得到50％(w/w)含药溶液；
2)在流化床中加入处方量的填充剂和处方量的崩解剂的内加部分，预热10～30min，使温度达到40～45℃，混合均匀后得到混合物料；
3)以步骤1)中得到的所述含药溶液对步骤2)中得到的所述混合物料进行顶喷制粒，干燥后，得到含药颗粒；
4)向步骤3)中得到的所述含药颗粒中加入处方量的崩解剂的外加部分和处方量的润滑剂，混合均匀，得到中间产品颗粒；
5)取步骤4)中得到的中间产品颗粒，按照不同规格，充填100mg、300mg规格胶囊。
实施例4：
表4实施例4配方
组成 作用 所占比例 1000粒处方量
氘代核苷氢溴酸盐 活性成分 25.0％ 100.0g
共聚维酮 高分子载体 25.0％ 100.0g
乳糖 填充剂 22.5％ 90.0g
微晶纤维素 填充剂 22.5％ 90.0g
低取代羟丙基纤维素 崩解剂 4.0％ 16.0g
硬脂酸镁 润滑剂 1.0％ 4.0g
本实施例基本同实施例3，不同的是，其中崩解剂更改为低取代羟丙基纤维素。
实施例5：
表5实施例5配方
Figure BDA0003407710730000101
本实施例基本同实施例1，不同的是，高分子载体更换为聚乙烯己内酯-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，崩解剂更换为低取代羟丙基纤维素。
对比例1：
按常规口服固体制剂辅料和制剂制备工艺制备氘代核苷氢溴酸盐片剂，作为对比例，进行体外溶出度试验。
表6对比例1配方(单位计量)
组成 作用 所占比例 1000片处方量
氘代核苷氢溴酸盐 活性成分 25.0％ 100.0g
羟丙甲纤维素 粘合剂 3.0％ 12.0g
乳糖 填充剂 50.0％ 200.0g
微晶纤维素 填充剂 17.0％ 68.0g
低取代羟丙基纤维素 崩解剂 4.0％ 16.0g
硬脂酸镁 润滑剂 1.0％ 4.0g
对比例1片剂制备工艺：
1)将处方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水中，溶解均匀，得到粘合剂溶液；
2)在流化床中加入处方量的填充剂和处方量的崩解剂的内加部分，预热10～30min，使温度达到40～45℃，混合均匀后得到混合物料；
3)以步骤1)中得到的所述粘合剂溶液对步骤2)中得到的所述混合物料进行顶喷制粒，干燥后，得到含药颗粒；
4)向步骤3)中得到的所述含药颗粒中加入处方量的崩解剂的外加部分和处方量的润滑剂，混合均匀，得到中间产品颗粒；
5)取步骤4)中的中间产品颗粒，进行片剂压制，得到对比例片剂100mg规格(300mg规格与100mg规格完全等比，溶出相似)。
对比例2：
表7对比例2配方(单位计量)
组成 作用 所占比例 1000片处方量
氘代核苷氢溴酸盐 活性成分 25.0％ 100.0g
聚乙二醇 高分子载体 25.0％ 100.0g
乳糖 填充剂 28.0％ 112.0g
微晶纤维素 填充剂 17.0％ 68.0g
低取代羟丙基纤维素 崩解剂 4.0％ 16.0g
硬脂酸镁 润滑剂 1.0％ 4.0g
对比例2片剂制备工艺：
1)将处方量的氘代核苷氢溴酸盐和聚乙二醇共溶于乙醇中，溶解均匀，得到高分子溶液；
2)在流化床中加入处方量的活性成分、处方量的填充剂和处方量的崩解剂的内加部分，预热10～30min，使温度达到40～45℃，混合均匀后得到混合物料；
3)以步骤1)中得到的所述粘合剂溶液对步骤2)中得到的所述混合物料进行顶喷制粒，干燥后，得到含药颗粒；
4)向步骤3)中得到的所述含药颗粒中加入处方量的崩解剂的外加部分和处方量的润滑剂，混合均匀，得到中间产品颗粒；
5)取步骤4)中的中间产品颗粒，进行片剂压制，得到对比例片剂100mg规格(300mg规格与100mg规格完全等比，溶出相似)。
制剂产品晶型检测：
采用X射线粉末衍射法测定氘代核苷氢溴酸盐原料药、实施例1中的氘代核苷氢溴酸盐片剂以及实施例1中空白辅料的晶型，其XRPD图谱分别见图1、图2和图3，其XRPD数据分别见表8、表9和表10。
表8氘代核苷氢溴酸盐原料药的XRPD数据
Figure BDA0003407710730000121
表9实施例1中氘代核苷氢溴酸盐片剂的XRPD数据
Figure BDA0003407710730000131
表10实施例1中空白辅料的XRPD数据
Figure BDA0003407710730000132
结果分析：氘代核苷氢溴酸盐以无定形形式存在于制剂产品中，氘代核苷氢溴酸盐以晶体形式存在于原料药中。
体外溶出度试验：
采用实施例1-5中的氘代核苷氢溴酸盐药物组合物及对比例1-2进行体外溶出度试验(溶出样品规格：100mg，N＝6)。
溶出度测定：取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定，以pH1.0的盐酸900ml为溶出介质，温度为37±2℃，转速为每分钟75转，依法操作，经10、15、30、45、60分钟时，分别取溶液2.5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取氘代核苷氢溴酸盐对照品适量，精密称定，加稀释剂(乙腈：溶出介质＝20：80)溶解并稀释制成每1ml中约含0.11mg的溶液，作为对照品溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)，用十八烷基基硅烷键合硅胶为填充剂(Welch Ultimate AQ-C18，4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以pH值4.5的磷酸水溶液(量取水1000ml，使用1％磷酸调节pH值至4.5)为流动相A，以乙腈为流动相B；检测波长为245nm；柱温35℃；样品盘温度5℃；流速为每分钟1.0ml；按照流动相A：流动相B(30：70)等度洗脱6分钟。精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。对照品溶液连续5针峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％。按外标法以峰面积计算，计算每片的溶出量，结果见表11。实施例1-5和对比例1-2的溶出曲线见图4。
表11实施例1-5和对比例1-2体外溶出度实验结果
Figure BDA0003407710730000141
结果分析：根据表11的数据可知，采用了含有多个酯基的高分子载体的实施例1-5，在pH1.0盐酸溶液(模拟胃液)中，45min内累积溶出度达到98％以上(胃内蠕动和排空时间在1-2h)，显著优于采用不含有酯基的高分子载体的对比例1-2，具备体内快速释放以提高药物生物利用度，达到理想药效的前提条件。这是由于含有多个酯基的高分子载体存在多个酯基，而氘代核苷酸药物同样具备多个酯基，根据相似相容的原理，二者能够很好的共溶于有机溶剂中，并且制备过程中的干燥步骤可使氘代核苷氢溴酸盐发生晶型改变，成为无定形物，增加其溶解度和溶出度。
有关物质测定：
照高效液相色谱法(2020版中国药典通则0512)测定。
供试品溶液：取本品细粉适量，精密称定，加稀释剂溶解(必要时超声5～10分钟)并定量稀释制成每1ml中约含氘代核苷氢溴酸盐0.3mg的溶液，离心，取上清液作为供试品溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，作为对照溶液。
系统适用性溶液：取氘代核苷氢溴酸盐、氘代核苷氢溴酸盐杂质A对照品、氘代核苷氢溴酸盐杂质B对照品，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含氘代核苷氢溴酸盐杂质A、氘代核苷氢溴酸盐杂质B各0.6μg，与氘代核苷氢溴酸盐0.3mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。各组分之间的分离度应不小于1.5。系统适用性色谱图见图5，最小分离度为10.72，分离度满足要求。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸水溶液(量取纯化水1000ml，用1％磷酸调节pH值至4.5)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
Figure BDA0003407710730000151
检测波长：240nm；
柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
含量测定：
照高效液相色谱法(2020版中国药典通则0512)测定。
供试品溶液：称取样品约40mg，置100ml量瓶中，加稀释剂(乙腈-水(80：20))溶解(必要时超声5～10分钟助溶)，并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液：取氘代核苷氢溴酸盐对照品适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含氘代核苷氢溴酸盐0.1mg的溶液。作为对照品溶液。
系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
实施例1-5和对比例1-2的有关物质和含量测定结果见表12，由表12可知，本发明的组合物杂质少，含量高，且实施例1-5的有关物质和含量结果优于对比例1-2的结果。
表12实施例1-5和对比例1-2有关物质和含量测定结果
Figure BDA0003407710730000161
稳定性测试：
将实施例1-5和对比例1-2的样品分别于60℃的条件下，放置10天和30天取样按照上述方法检测含量；于40℃的条件下，放置1月和2月取样检测含量，结果见下表13。
表13实施例1-5和对比例1-2含量稳定性结果
名称 0天 60℃10天 60℃30天 40℃加速1月 40℃加速2月
实施例1 99.8％ 99.7％ 99.5％ 99.6％ 99.6％
实施例2 99.8％ 99.5％ 99.3％ 99.7％ 99.6％
实施例3 99.7％ 99.6％ 99.5％ 99.6％ 99.5％
实施例4 99.7％ 99.6％ 99.4％ 99.7％ 99.6％
实施例5 99.7％ 99.5％ 99.4％ 99.6％ 99.6％
对比例1 99.5％ 99.2％ 99.0％ 98.6％ 98.1％
对比例2 99.6％ 98.9％ 98.5％ 98.9％ 98.3％
根据表13的实验数据可知，实施例1-5的含量基本无变化，对比例1-2的含量降低较明显。相对于对比例1-2，本发明实施例1-5的制剂具有更好的稳定性，采用本发明制剂配方能有效提高制剂过程中活性成分的稳定性。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (20)

1.一种氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003407710720000011
其中，按重量比计算，所述式I化合物或其药学上可接受的盐占10-40％。
2.如权利要求1所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其特征在于：
所述式I化合物的药学上可接受的盐为其氢溴酸盐。
3.如权利要求1或2所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其特征在于：
所述氘代核苷或其可药用盐的药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、高分子载体、填充剂、崩解剂和润滑剂。
4.如权利要求3所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其特征在于：
按重量比计算，所述氘代核苷或其可药用盐的药物组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐10-40％、高分子载体8-45％、填充剂14-50％、崩解剂4-12％和润滑剂0.5-2％。
5.如权利要求3或4所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其特征在于：
按重量比计算，所述氘代核苷或其可药用盐的药物组合物包含：式I化合物或其药学上可接受的盐18-28％、高分子载体17-40％、填充剂22-45％、崩解剂4-8％和润滑剂0.5-2％。
6.如权利要求3至5中任一项所述的氘代或其药用盐的药物组合物，其特征在于：
所述高分子载体为含有酯基的高分子载体，优选在聚合物单体中含有酯基的高分子载体，更优选甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、共聚维酮、聚乙烯己内酯-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及其他含有酯基的共聚物中的一种或多种的组合。
7.如权利要求3至6中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其特征在于：
所述填充剂为乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或者多种的组合。
8.如权利要求3至7中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其特征在于：
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或者多种的组合。
9.如权利要求3至8中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其特征在于：
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或者多种的组合。
10.如权利要求1至9中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物为口服制剂；
优选地，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂和颗粒剂。
11.如权利要求1至10中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其特征在于：
式I化合物或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中以无定形形式存在。
12.一种制备如权利要求4至11中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将处方量的式I化合物或其药学上可接受的盐及处方量的高分子载体溶于有机溶剂中，得到含药溶液；
2)在流化床中加入处方量的填充剂及处方量的崩解剂的内加部分，预热并混合均匀，得到混合物料；
3)以步骤1)中得到的所述含药溶液对步骤2)中得到的所述混合物料进行顶喷制粒，得到含药颗粒；
4)向步骤3)中得到的所述含药颗粒中加入处方量的崩解剂外加部分及处方量的润滑剂，混合均匀，得到中间产品颗粒；
5)将步骤4)中得到的所述中间产品颗粒进行片剂压制或者胶囊充填。
13.如权利要求12所述的制备氘代核苷或其可药用盐的药物组合物的方法，其特征在于：
步骤1)中所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或者多种的组合，优选乙醇。
14.如权利要求12或13所述的制备氘代核苷或其可药用盐的药物组合物的方法，其特征在于：
步骤1)中所述有机溶剂与式I化合物或其药学上可接受的盐的比例为1.0-4.0ml:1g，优选1.5-2.5ml:1g。
15.如权利要求12至14中任一项所述的制备氘代核苷或其可药用盐的药物组合物的方法，其特征在于：
步骤2)中所述预热的时间为10-30min，优选15-25min；所述预热的温度为30-50℃，优选35-45℃。
16.如权利要求12至15中任一项所述的制备氘代核苷或其可药用盐的药物组合物的方法，其特征在于：
步骤2)中所述内加部分占所述崩解剂处方量的30-60wt％，优选40-50wt％。
17.如权利要求1至11中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由病毒，优选新型冠状病毒，引起的疾病的药物中的用途。
18.如权利要求1至11中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物，其用于治疗和/或预防由病毒，优选新型冠状病毒，引起的疾病。
19.一种用于治疗和/或预防由病毒，优选新型冠状病毒，引起的疾病的方法，其包括下列步骤：
将治疗和/或预防有效量的如权利要求1至11中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物施用于对其有需要的个体。
20.一种用于抑制病毒，优选新型冠状病毒，复制的方法，其包括下列步骤：
将所述病毒，优选新型冠状病毒，与抑制有效量的如权利要求1至11中任一项所述的氘代核苷或其可药用盐的药物组合物接触。
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