CN102860998B

CN102860998B - 紫杉醇的新用途以及紫杉醇鼻腔给药制剂

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Publication number: CN102860998B
Application number: CN201210355240.4A
Authority: CN
Inventors: 李楠
Original assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2012-09-21
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2032-09-21
Also published as: CN102860998A

Abstract

本发明提供了紫杉醇在制备鼻腔给药治疗颅内肿瘤的药物中的用途。本发明还提供了一种紫杉醇鼻腔给药制剂及其制备方法和用途。本发明紫杉醇鼻用制剂能够有效穿透血脑屏障，使药物在颅内富集，对颅内肿瘤有良好的靶向作用，同时，本发明制剂通过合理的用量配伍，避免了紫杉醇、防腐剂、助溶剂对人体的不良反应，无皮肤毒性，提高了患者的依从性，为紫杉醇治疗颅内肿瘤提供了一种新的有效途径，具有良好的工业应用前景。

Description

紫杉醇的新用途以及紫杉醇鼻腔给药制剂

技术领域

本发明涉及紫杉醇的新用途和紫杉醇鼻腔给药制剂及其制备方法。

背景技术

近年来，颅内肿瘤发病率呈上升趋势，据统计，颅内肿瘤约占全身肿瘤的5％，占儿童肿瘤的70％，而其它恶性肿瘤最终会有20-30％转入颅内，由于其膨胀的浸润性生长，在颅内一旦占据一定空间时，不论其性质是良性还是恶性，都势必使颅内压升高，压迫脑组织，导致中枢神经损害，危及患者生命。

紫杉醇是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。研究表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。临床研究表明，紫杉醇对于多种肿瘤具有治疗作用。

然而，由于人体血脑屏障的存在，多数药物无法进入颅内，对脑瘤的治疗效果也就随之降低。为使药物发挥疗效，克服血脑屏障将药物递送入脑是最关键的问题，目前将治疗药物向中枢转运的主要研究方向有:①侵入性给药法，包括颈动脉注射血管活性物质、鞘内注射给药和脑室注射给药等。②利用脂溶性前体药物、化学传递系统、载体介导转运系统、吸附介导和受体介导的胞饮转运系统、免疫脂质体和纳米给药系统等方法促进药物透过BBB（血脑屏障）。③由鼻腔给药绕过BBB进入脑部。以上第一种方法有效但安全性差，易造成脑部感染和外科损伤。第二种方法往往须注射给药，长期用药患者的依从性较差。而鼻腔给药是近十几年来国内外的研究热点，已取得不少研究成果，前景喜人，被认为是最具有前途的一种方法。嗅神经上皮是CNS与外界直接接触的唯一组织，被鼻纤毛覆盖的嗅神经感觉神经元的轴突形成束，能穿过筛板进入颅腔，并与脑内嗅球的僧帽细胞和丛细胞形成突触连接，这是药物从鼻腔吸收入脑的嗅粘膜上皮通路。鼻腔给药后药物分子滞留于嗅部粘膜而易于吸收进入脑脊液，因而可绕过BBB进入CNS，发挥治疗作用。

研究发现，经“鼻-脑”通路递药，避免了血-脑屏障对脑内递药的阻碍作用，提高脑内生物利用度，且起效迅速、脑内疗效可优于静脉注射；避免了口服给药的首过效应和胃肠道的破坏作用；患者可自己定量施药，提高了患者的顺应性。若将紫杉醇制备成鼻粘膜给药制剂，将会为颅内肿瘤提供一种更为良好的治疗药物。

然而，目前对鼻粘膜给药系统的研究发现，该类制剂会对鼻粘膜产生刺激，主要是纤毛毒性作用，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用，导致鼻粘膜给药制剂在使用时存在一定的局限性（周莉妤，等，鼻腔给药系统的研究进展，中国现代药物应用，2009年3卷4期）。因此，若能将紫杉醇制备成毒副作用小、透过率高的鼻腔给药制剂，将会为颅内肿瘤患者带来福音。

发明内容

本发明的目的在于提供了紫杉醇的新用途。本发明另一目的在于提供紫杉醇鼻腔给药制剂及其制备方法。

本发明提供了紫杉醇在制备鼻腔给药治疗颅内肿瘤的药物中的用途。本发明提供了一种紫杉醇鼻腔给药制剂，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的：

取紫杉醇30mg，1-10%w/v防腐剂水溶液10ml，助溶剂和生理盐水共990ml，其中，助溶剂：生理盐水=（0.5-1.5）：（0.5-1.5）；缓冲液调节pH至5.5-7.0；

所述防腐剂为尼泊金乙酯、EDTA或苯扎溴铵；所述助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油、甘油或吐温。

其中，所述防腐剂为苯扎溴铵，浓度为5%w/v；所述助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油：生理盐水=0.5：1.5；

进一步地，聚氧乙烯蓖麻油：生理盐水=（1-1.5）：（0.5-1）。

更进一步地，聚氧乙烯蓖麻油：生理盐水=1：1。

进一步地，缓冲液调节pH至7.0。

更进一步地，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。

进一步优选地，所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液。

进一步地，所述磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液的配制方法如下：

取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释1000ml，即得。

其中，所述制剂为喷雾剂、气雾剂或滴鼻剂。

本发明还提供了上述紫杉醇鼻腔给药制剂的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）按配比取原辅料；

（2）取紫杉醇，与苯扎溴铵溶液混合后，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水，以磷酸盐缓冲溶液调节pH至5.5-7.0，再加入药学上可接受的辅料制备成鼻腔给药制剂。

本发明提供了上述紫杉醇鼻腔给药制剂在制备治疗脑瘤的药物中的用途。

本发明紫杉醇鼻用制剂能够有效穿透血脑屏障，使药物在颅内富集，对颅内肿瘤有良好的靶向作用，同时，本发明制剂通过合理的用量配伍，避免了紫杉醇、防腐剂、助溶剂对人体的不良反应，无皮肤毒性，提高了患者的依从性，为紫杉醇治疗颅内肿瘤提供了一种新的有效途径，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1体外透膜试验装置示意图（垂直），其中，1-顶盖、2-透皮系统、3-取样口、4-猪鼻黏膜、5-接受器、6-水浴、7-磁力星头搅拌器。

具体实施方式

实施例1本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备

取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水（1:1）990ml，再加入磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液调节pH为7.0。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇滴鼻剂。

本发明中采用的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液的配制方法：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释1000ml，即得。

5%苯扎溴铵溶液的配制，参见《中国药典》2010版第二部432页相关药物部分。

实施例2本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备

取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水（0.5:1.5）990ml，再加入磷酸盐缓冲液调节pH为5.5。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

实施例3本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备

取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水（1.5:0.5）990ml，再加入磷酸盐缓冲液调节pH为6.0。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

实施例4本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备

取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水（1:1）990ml，再加入磷酸盐缓冲液调节pH为7.0。将此药液装入鼻腔喷雾剂瓶中，拧上喷雾阀，即得紫杉醇鼻腔喷雾剂。

实施例5本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备

取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水（1:1）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。加入抛射剂，装上喷雾阀，即得紫杉醇鼻腔气雾剂。

实施例6本发明紫杉醇鼻腔给药制剂处方的筛选

1、本发明制剂pH的选择

在药物的跨膜转运机制中，溶剂的pH值与药物是否成解离状态有关；而药物的透膜转运的好坏与药物是否成解离状态有关。对于紫杉醇而言，当pH在5.5-7.0的范围内，均呈分子状态，因此pH值在在5.5-7.0的范围内时，药物的跨膜转运机制无差别。同时，考虑到鼻粘液的pH值范围为5.5-7.0，因此，本发明将本制剂中pH值范围设为5.5-7.0。

2、防腐剂种类的筛选

2.1防腐剂对制剂微生物的影响

在本实验中一共考察了三种防腐剂，分别为：尼泊金乙酯、EDTA及苯扎溴铵。在防腐剂统一的用量下（0.05%），按实施例1制备鼻腔给药制剂，测定发现，三者均可达到鼻用制剂有关对微生物的限量指标，即：每1ml制剂中细菌数不超过100个，霉菌及酵母菌数不超过10个；每1ml制剂中金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌未检出。

2.2防腐剂对鼻腔安全性影响

按“1.1”项下方法制备鼻腔给药制剂，对三者的鼻腔安全性评价，即对三者进行了鼻纤毛毒性的研究，研究结果表明：EDTA>尼泊金乙酯>苯扎溴铵。因此，最终选定了苯扎溴铵为防腐剂。

2.3防腐剂用量的考察

1）鼻纤毛毒性

对苯扎溴铵的用量进行了三个层次的考察，即0.01%，0.05%及0.1%。按实施例1方法分别制备鼻腔给药制剂，以鼻纤毛毒性为指标，进行防腐剂用量考察：

表1紫杉醇鼻用制剂安全性评价结果(n=5,

)

注：P（%），表示鼻纤毛在应用待测试剂后运动的时间与鼻纤毛在应用生理盐水后运动的时间的比值。

由上可知，当苯扎溴铵用量达到0.1%时，鼻纤毛运动时间明显下降，表明该浓度下对鼻纤毛毒性较为明显。

2）有关微生物

对苯扎溴铵的用量进行了三个层次的考察，即0.01%，0.05%及0.1%。按实施例1方法分别制备鼻腔给药制剂，以微生物数量为指标，进行防腐剂用量考察：

结果显示：

对0.01%苯扎溴铵紫杉醇鼻用制剂：每1ml制剂中细菌数超过100个，霉菌及酵母菌数不超过10个；每1ml制剂中未检出铜绿假单胞菌及大肠埃希菌、检出金黄色葡萄球菌。

对0.05%苯扎溴铵紫杉醇鼻用制剂：每1ml制剂中细菌数不超过100个，霉菌及酵母菌数不超过10个；每1ml制剂中金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌未检出。

对0.1%苯扎溴铵紫杉醇鼻用制剂：每1ml制剂中细菌数不超过100个，霉菌及酵母菌数不超过10个；每1ml制剂中金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌未检出。

该实验发现，当苯扎溴铵的用量在0.01%时，对金黄色葡萄球菌的杀菌能力较弱，其用量应在0.05%以上。

小结：在综合考察了鼻纤毛毒性及微生物限量指标后，选定了0.05%作为苯扎溴铵的加入量。

3助溶剂考察

3.1处方制备

●处方一：取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水（0.5:1.5）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

●处方二：取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水（1:1）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

●处方三：取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水（1.5:0.5）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

●处方四：取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入甘油及生理盐水（0.5:1.5）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

●处方五：取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入甘油及生理盐水（1:1）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

●处方六：取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入甘油及生理盐水（1.5:0.5）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

●处方七：取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入2.5%吐温，用生理盐水（1:1）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

●处方八：取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入5%吐温，用生理盐水（1:1）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

●处方九：取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入2.5%吐温，用生理盐水（1:1）990ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。

3.2筛选处方

本实验采用Franz扩散池法研究药物的体外释药情况，实验装置见图1，分为两部分：供给室与接收室，有效扩散面积为3.14cm²，接收池容积为14ml。在Franz扩散池接受室内加人电磁搅拌子（长为0.9cm，宽为0.4cm，以及约为0.4ml²）和生理氯化钠溶液14ml,并及时派出气泡，将猪鼻黏膜层固定在扩散室和供给室之间,置于水浴温度35-37℃、300rpm的恒温磁力搅拌器上,平衡20min。将上述筛选的三个处方分别按照供试品溶液配置方法处理，用1ml移液管使1ml该溶液均匀覆盖给药池猪鼻黏膜上,分别于15,30,45,60，90,120，150，180，240和300min取样1ml,每次取样后补足生理氯化钠溶液1ml。用0.2μm的微孔滤膜过滤，作为样品溶液。高效液相色谱测定含量，进样量为20μl,计算单位面积累积透过率（Q，%）。

3.3数据处理

根据下列公式计算各个时间点紫杉醇的单位面积累积渗透量

Q=（VCn+ΣCiVi）/A

V-Franz扩散池接收室的体积(14ml)

A-Franz扩散池有效扩散面积（3.14cm²）

Cn-第n次取样时接受液的浓度

Ci-第i次取样时接受液的浓度

ΣCiVi为取样所损失药量的累积和

3.4FRANZ扩散池透膜结果

表2各处方FRANZ体外渗透系数（n=5，

）

由上述试验可知，处方一~三的药物透过量均在4ug·cm^-2以上，远大于其他处方。其中，又以处方二、三透过量最高，均在7ug·cm^-2以上，但处方二中聚氧乙烯蓖麻油含量显著低于处方三。

聚氧乙烯蓖麻油属于非离子表面活性剂，临床应用中常会出现不良反应，如急性超敏反应等（高鹏，等，聚氧乙烯蓖麻油及其安全性研究进展，药学与临床研究，2010年18卷1期）。因此，出于安全性和成本考虑，以处方二最佳。

以下通过试验例来具体说明本发明的有益效果。

试验例1药理实验

1供试液的配置

A、供鼻腔给药使用

取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液，加入聚氧乙烯蓖麻油及生理盐水（1:1）加至1000ml（磷酸盐缓冲液调节pH为5.5-7.0）。

B、供静脉给药使用

取鼻腔给药试药1ml至10ml容量瓶中，用pH=5.8的磷酸缓冲液定容至刻度，得静脉给药试药，即配即用。

2动物实验

将大鼠随机分成两组鼻腔给药组和静脉注射组，每组7个时间点，每个时间点5只大鼠，实验前禁食12小时。腹腔注射水合氯醛(40mg·kg^-1)麻醉大鼠后，固定，打开颈部，暴露气管和食管，取一段聚乙烯管插入气管以维持呼吸。结扎食管后，用注射器前接一柔软PE管深入到大鼠左侧鼻腔中，缓慢推入鼻用供试液。静脉组静注静脉供试液。分别于给药后15、30、60、90、120、240、480min后股动脉取血，采集血液置肝素化PE管中，12000rpm离心10min 得血浆，同时迅速断头处死大鼠，贴着枕骨内壁沿中线剪开，打开枕骨，迅速分离取出脑组织，分离左右嗅球和左右脑，所有脑组织于生理盐水中荡洗，去除血污，用滤纸吸干。所有血浆和脑组织样品均置-20℃冰箱中冻存备用。

3样品处理方法

取脑组织样品，精密称定，加入叔丁基甲醚进行匀浆。匀浆后吸取脑匀浆0.5ml，加入内标地西泮溶液。12000rpm离心4min，取上清液N₂挥干。残渣加甲醇0.2ml溶解，涡旋混匀4min后，12000rpm离心10min，取上清液进样分析。

取血浆0.2ml，加入叔丁基甲醚，加入内标地西泮溶液，涡旋混匀4min后，12000rpm离心4min，取上清液N2挥干。残渣加甲醇0.2ml溶解，涡旋混匀4min后，12000rpm离心10min，取上清液进样分析。

4样品测定

采用统计矩法对实验数据进行处理，计算主要药动学参数，其中达峰时间(T_max)与峰浓度(C_max)采用实测值。

5实验结果

表3

由上表可知，当紫杉醇经鼻腔给药后其脑组织中紫杉醇的AUC值显著高于经静脉给药后脑组织中的紫杉醇AUC值（AUC即为血药浓度-时间曲线下面积）。因此，当紫杉醇经鼻给药后，可避开脑屏障作用，达到脑组织中更大的富集，可有效用于颅内肿瘤的治疗。

试验例2安全性评价

1试剂的配置

按实施例1制备滴鼻剂。

2实验操作

采用在体蟾蜍上颚纤毛法,考察紫杉醇鼻用制剂对鼻黏膜纤毛的毒性。取蟾蜍20只,随机分成4组,每组5只,仰卧固定后,用止血钳拉开口腔,在其上腭黏膜处分别滴用紫杉醇鼻用制剂、参照试剂盐酸伪麻黄碱滴鼻液、阴性对照的生理盐水和阳性对照的1%去氧胆酸钠溶液各0.5mL,30分钟后以生理盐水2mL冲洗黏膜,使用眼科手术剪分离面积约为3mm×3mm的上腭黏膜,用生理盐水洗净后以黏膜面向上平铺于载玻片上,滴加0.2mL生理盐水,盖上盖玻片,在10×40倍光学显微镜下观察纤毛运动情况,随后置于加有少量蒸馏水的层析缸中,密闭,使水蒸气达近饱和状态,环境温度保持在20～25℃。每隔约8分钟，观察纤毛运动情况,记录从开始给药到纤毛完全停止运动所需要的时间,即纤毛持续运动时间。以给药组蟾蜍的上腭黏膜纤毛持续运动时间除以阴性对照组蟾蜍的上腭黏膜纤毛持续运动时间,得到纤毛持续运动时间相对百分数,此百分数越高,表明制剂对纤毛的毒性越小,制剂的安全性越高。一般以纤毛持续运动时间相对百分数大于85%为制剂安全性的阈值。

3实验结果

结果显示，生理盐水组纤毛清晰完整，纤毛运动活跃；给予10mg/ml去氧胆酸钠后纤毛停止摆动，并且出现倒伏；其他药物组纤毛较清晰，纤毛活动较活跃，其运动时间见表4.

表4紫杉醇鼻用制剂安全性评价结果(n=5,

)

由表4结果可见，紫杉醇鼻用制剂对蟾蜍上腭黏膜纤毛运动没有明显的影响，且给药组均未见纤毛脱落，可以清晰的观察到纤毛的摆动，提示紫杉醇鼻用制剂对上腭纤毛的运动未见明显影响。与生理盐水和阳性药组比较均无统计学差异（P>0.05），在给予去氧胆酸钠后的蟾蜍上腭黏膜纤毛全部脱落，无法观察到摆动的纤毛。

从上述实验可以看出，虽然聚氧乙烯蓖麻油常会引起严重不良反应，但在本发明特定的用量下，不仅显著提高了紫杉醇对鼻粘膜的透过率，还有效避免了其毒副作用，保障了用药的安全性。

综上所述，本发明紫杉醇鼻用制剂能够有效穿透血脑屏障，使药物在颅内富集，对颅内肿瘤有良好的靶向作用，同时，本发明制剂通过合理的用量配伍，避免了紫杉醇、防腐剂、助溶剂对人体的不良反应，无皮肤毒性，提高了患者的依从性，为紫杉醇治疗颅内肿瘤提供了一种新的有效途径，具有良好的工业应用前景。

Claims

1.一种紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而成的：

取紫杉醇 30mg，1-10%w/v防腐剂水溶液10ml，助溶剂和生理盐水共990ml，其中，助溶剂：生理盐水=（0.5-1.5）：（0.5-1.5）；缓冲液调节pH至5.5-7.0；

所述防腐剂为苯扎溴铵；所述助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油。

2、根据权利要求1所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于：所述苯扎溴铵水溶液的浓度为5%w/v；所述聚氧乙烯蓖麻油：生理盐水=0.5：1.5。

3、根据权利要求1所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于：聚氧乙烯蓖麻油：生理盐水=（1-1.5）：（0.5-1）。

4、根据权利要求1所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于：缓冲液调节pH至7.0。

5、根据权利要求4所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于：所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。

6、根据权利要求5所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液。

7、根据权利要求6所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于：所述磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液的配制方法如下：

8、根据权利要求1所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于：所述制剂为喷雾剂、气雾剂或滴鼻剂。

9、权利要求1所述紫杉醇鼻腔给药制剂的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）按配比取原辅料；