CN102232925A - 盐酸利多卡因透皮剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸利多卡因透皮给药的剂型。本发明还涉及该种盐酸利多卡因透皮剂的制备方法。本发明提供了一种盐酸利多卡因脂质体制剂,该方法可以避免有效成份盐酸利多卡因在产品制备过程中析出的技术难题。本发明提供了一种局部具有很好的止痛疗效的新剂型透皮给药体系,与现有技术相比,增加了药物的透皮吸收速率,其能够渗透完整皮肤达到真皮层实现浅表镇痛,较短时间及可发生应用效应,药物更快的发挥局部麻醉作用实现无针管理,起效快,效果好。同时本工艺制得的制剂经稳定性考察,显示各项指标均未发生明显变化,产品质量稳定,说明该制剂的配方和工艺合理、稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸利多卡因透皮给药的剂型。本发明还涉及该种盐酸利多卡因透皮剂的制备方法。
背景技术
疼痛是人体一种固有的主观感受,它不仅仅是一种简单的感觉,同时还是具有感受、情感、认知和行为的综合反应过程。儿童的疼痛是指发生在儿童的个体感到或自述出现严重的不舒适的感觉。抽血和静脉插管最常造成住院儿童疼痛,加之对麻醉、医护人员的恐惧,往往哭闹、不合作,尽管医疗准则推荐在静脉插管前可采用局麻,然而常需提前20分钟或更早进行局麻,难以跟上医院快速的工作节奏。因此,需要提供在局部很好止痛疗效新剂型的药物,实现手术过程中患儿无痛、无恐惧,对伤害性刺激遗忘,抑制恶性反射。
盐酸利多卡因,化学名为N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺,其结构式为
性状为白色结晶性粉末,无臭,味苦,具有麻木感。
利多卡因为酰胺类局部麻醉药,具有起效快,黏膜穿透、扩散性强、作用时间长等特点。血液吸收或静脉给药后,对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用,且可无先驱的兴奋。血药浓度较低时,出现镇痛和思睡、痛阈提高;随着剂量加大,作用或毒性增强。亚中毒血药浓度时,有抗惊厥作用。
透皮给药系统(Transdermal delivery system,TDS),是指药物以一定的速率通过皮肤,经毛细血管吸收进入体循环而产生全身或局部治疗作用的一类给药方式。TDS是无创伤性给药途径,是第三代药物制剂开发研究热点。与传统的给药方式相比,透皮给药不仅突破了传统意义上的给药观念,而且为药物(尤其是不宜口服或注射者)提供了一个新的全身给药途径。透皮吸收制剂有以下几个优点:①可产生持久、恒定和可控的血药浓度,减少给药次数和剂量,从而减轻不良反应;②避免肝脏的首过效应和胃肠道因素的干扰与降解作用,提高药物的生物利用度;③患者可以自己用药,出现问题可及时停药,使用方便。透皮给药系统的给药剂量是由有效释药面积和药物的透皮速率决定的,大多数药物由于自身理化性质,其透皮速度满足不了治疗要求,而实际应用又制约了透皮制剂的面积,因而,提高药物的透皮速率是开发透皮给药系统的关键。
脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成,是一种定向药物载体,属于靶向给药系统的一种新剂型。1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体,脂质体不仅可以通过淋巴液的稀释后进入体循环,还具有明显的生物学活性。普通脂质体经处方改进,在脂质体的磷脂成分中加入表面活性物质如胆酸钠等,使其类脂膜具有高度变形能力,可以透过完整皮肤,由于皮肤表面和内部存在水浓度的差异,造成了皮肤内外的渗透压梯度,这种渗透压梯度及较高的脂类水化能成为脂类载体穿透皮肤的动力来源,从而使其包封的药物透皮。含有药物的传递体不仅能穿透皮肤,而且进入血液后,能直接达靶器官或组织。
发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有处方不足,提供了一种质量稳定的盐酸利多卡因脂质体,研究设计更适合于临床使用的盐酸利多卡因脂质体制备方法。
本发明提供了一种盐酸利多卡因脂质体制剂,该方法可以避免有效成份盐酸利多卡因在产品制备过程中析出的技术难题。
本发明提供的盐酸利多卡因透皮剂,主要由下列成分按如下的质量比组成:胆固醇∶卵磷脂∶利多卡因∶α-生育酚=3∶2∶1∶1;粒径为100nm左右。
盐酸利多卡因脂质体在筛选处方时主要以包封率(Encapsulation Efficiency,EE%)、载药量(Drug Loading,DL%)及透皮吸收率等为参考指标,确定最佳配方。
影响载药脂质体质量的因素很多,包封率是评价脂质体质量的重要指标。
本发明还公开了该盐酸利多卡因透皮剂的制备方法。将卵磷脂、胆固醇按比例与α-生育酚溶解于氯仿与甲醇的混合溶液中,得到脂质溶液;去除有机溶剂,获得干燥脂质膜;加入一定量的利多卡因储备液(0.2g/ml)、胆酸钠和0.9%NaCl旋转洗膜,形成脂质体悬液;将脂质体悬液超声波处理后,使用旋转蒸发仪在37℃旋转60min以上,以完成脂质体封闭过程;封闭后的脂质体悬液经微孔滤膜(0.8、0.4、0.2um)过滤各1次,得粒径为100nm左右的利多卡因脂质体。
本发明制备的利多卡因脂质体优点是较短时间即发生药理效应,无针管和最小的血管活性属性。因此,它是理想的局部麻醉制剂,大大减轻了儿童静脉插管等给药方式造成的痛苦。
如表3所示,所制备盐酸利多卡因脂质体与现有制剂相比,具有显著的透皮渗透量,其渗透速率比现有制剂提高2、3倍。
将样品密封于铝管中,置于冰箱(4℃)下保存,测定放置不同时间后的包封率。稳定性试验结果见表4,产品质量稳定,说明该制剂的配方和工艺合理、稳定。
本发明与现有技术相比具有下列特点:
本发明提供了一种局部具有很好的止痛疗效的新剂型透皮给药体系,与现有技术相比,增加了药物的透皮吸收速率,其能够渗透完整皮肤达到真皮层实现浅表镇痛,较短时间及可发生应用效应,药物更快的发挥局部麻醉作用实现无针管理,起效快,效果好。同时本工艺制得的制剂经稳定性考察,显示各项指标均未发生明显变化,产品质量稳定,说明该制剂的配方和工艺合理、稳定。
附图说明
图1本发明实施例提供的盐酸利多卡因脂质体透射电镜照片;
图2本发明实施例提供的盐酸利多卡因脂质体原子力显微镜照片;
图3本发明实施例提供的盐酸利多卡因脂质体粒径图;
图4本发明实施例提供的盐酸利多卡因脂质体液相色谱图,其中A为所制备的空白脂质体的色谱图,B为所制备的载药脂质体的色谱图。
具体实施方式
实施例1
选取对评价指标影响较大的4个主要因素,每个因素取3个水平,见表1,按L9(34)安排正交实验,每组实验随机进行2次,以减少实验误差,取平均值分析,并对最佳处方进行质量鉴定。
表1水平-因素指标
注:A---胆固醇:卵磷脂;B---卵磷脂:利多卡因;
C---甲醇:氯仿;D---超声时间(min)
表2正交试验的直观分析结果
处方筛选结果表明,最佳处方为A2B3C1D2。
盐酸利多卡因脂质体的制备
试剂与材料:
蛋黄卵磷脂 国药集团
胆固醇 国药集团
生育酚 sigma公司
胆酸钠 国药集团
步骤:
蛋黄卵磷脂、胆固醇按比例与生育酚溶解于氯仿与甲醇的混合溶液中,将脂质溶液移入250ml圆底瓶中。将容器与旋转蒸为器连接去除有机溶剂,将瓶浸入37℃恒温水浴中旋转,直至干燥脂质膜沉积在瓶壁上,脂质沉积瓶壁后继续抽吸15min。从水浴中提起圆底瓶。关闭阀门使旋转蒸发器与真空源隔离(不能关真空以防油或水被反吸)。将氮气通入旋转蒸发器至瓶内外无压差后,从旋转蒸发器上取下容器,加入一定量的利多卡因储备液、胆酸钠和0.9%NaCl旋转洗膜,形成脂质体悬液。将脂质体悬液超声10min,关闭超声使容器冷却,再使用旋转蒸发液在37℃旋转60min以上,以完成脂质体封闭过程。封闭后的脂质体悬液经微孔滤膜(0.8,0.4,0.2um)过滤各1次,得粒径为100nm左右的利多卡因脂质体。
盐酸利多卡因脂质体的物性分析
激光粒度仪:取1ml盐酸利多卡因脂质体以双蒸水稀释数倍,在激光粒度仪下测粒径大小,在100nm左右。结果见图3,盐酸利多卡因脂质体的粒径分布趋近正态分布,平均粒径在100nm左右。
原子力显微镜:取适量盐酸利多卡因脂质体稀释数倍,4于云母基片表面,使其自然扩散,空气中自然晾干,原子力显微镜观察其形态,脂质体成圆形,表面光滑,形状规则。结果见图2,原子力显微镜观察盐酸利多卡因脂质体形态,所得粒径为121nm,在脂质体平均粒径精度范围内。
透射电镜观察:将覆有Formvar膜的300目铜网浸入脂质体溶液中,取出放在空气中干燥,于透射电镜下观察。测量100个脂质体颗粒的粒径,计算平均值及标准差。结果见图1,如图1所示,利多卡因脂质体呈椭圆形或类球形,轮廓清晰,表面光滑,其双分子膜规整。
包封率的测定:
波长选择:用紫外分光光度仪测得盐酸利多卡因在262nm波长处有最大吸收,故选择262nm作为盐酸利多卡因的测定波长.
色谱条件:C18(4.6mm×150mm,5um);流动相(体积比):甲醇∶磷酸盐缓冲液(NaH2PO4·2H2O 0.21g和Na2HPO4·12H2O 5.82g溶于1000ml水,磷酸溶液调节PH 8.0)65∶35;检测波长:263nm;流速:1mL/min;柱温:25℃,进样量:20uL。分别取浓度为2mg/mL的利多卡因脂质体破乳液和空白脂质体破乳液20uL进样,记录色谱图见图4。在此色谱条件下,对比出峰时间,辅料不干扰药物的测定,盐酸利多卡因保留时间为4.76min.
稳定性试验:将制得的利多卡因柔性纳米脂质体溶液密封,贮存于4℃冰箱中,分别于0h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h,10d、20d、30d后测定利多卡因含量,峰面积的相对标准偏差为0.34%.表明此脂质体溶液在4℃条件下1个月内稳定。
表4盐酸利多卡因脂质体稳定性考察
放置时间(month) | 0 | 1 | 3 | 6 |
包封率(%) | 83.7±1.80 | 81.9±1.04 | 79.4±1.19 | 78.9±1.05 |
累积透皮渗透量测定:
取体重为200~220g的Wister大鼠,用脱毛膏背部脱毛,用去离子水洗净皮肤,自然饲养24h,次日实验前处死,用生理盐水洗净小鼠腹部皮肤,用手术刀剥离腹部皮肤,分离皮下组织以及脂肪,将鼠皮固定在改良的Franz扩散池上(扩散面积S=2.25cm2),使皮肤表面面向给药室,皮肤里层与接收液刚好接触,精密量取所制备的肾上腺素纳米柔性脂质体样品1mL分别加入给药室,接收液为生理盐水(接收池容积15mL)。分别在1、2、3、4、5、6h间隔取样15mL,同时补充等体积同温度的接收液,将取出的接收液用0.45μm的微孔滤膜过滤。直接取20μL进入HPLC系统,记录峰面积,测定肾上腺素纳米柔性脂质体的累积透皮渗透量。取4次实验平均值进行数据处理。
盐酸利多卡因脂质体与市售复方利多卡因乳膏累积透皮渗透量对比见表3。
注:实验所用皮肤为离体小鼠[(25±5)g]皮肤
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Claims (2)
1.盐酸利多卡因透皮剂,主要由下列成分按如下的质量比组成:胆固醇∶卵磷脂∶利多卡因∶α-生育酚=3∶2∶1∶1;粒径为100n m左右。
2.制备权利要求1所述的盐酸利多卡因透皮剂的方法,将卵磷脂、胆固醇按权利要求1中的比例与α-生育酚溶解于氯仿与甲醇的混合溶液中,得到脂质溶液;去除有机溶剂,获得干燥脂质膜;加入一定量的利多卡因储备液(0.2g/ml)、胆酸钠和0.9%NaCl旋转洗膜,形成脂质体悬液;将脂质体悬液超声波处理后,使用旋转蒸发仪在37℃旋转60min以上,以完成脂质体封闭过程;封闭后的脂质体悬液经微孔滤膜(0.8、0.4、0.2um)过滤各1次,得粒径为100nm左右的利多卡因脂质体。
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