CN102406609A - 用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体及制备方法。将OQLCS、胆固醇溶于二氯甲烷中形成油相；盐酸利多卡因完全溶于去离子水中形成水相；将油相在150～200W功率范围下进行超声，加入水相，然后用探头式超声波发生器进行超声分散，直至形成半透明乳液，形成水油均匀的分散乳液；将乳液在40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当有机溶剂完全挥发后，经0.2～0.4μm无菌滤膜滤过，得到盐酸利多卡因高分子脂质体。脂质体对药物的包封率达到60～85％；高分子脂质体的粒径在60～180nm，表面带正电，电位在6～65mv。可以直接将本产品涂敷于皮肤黏膜表面应用，或进一步制备成凝胶或膏剂。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体的是涉及麻醉药物的一种用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体及制备方法。
背景技术
表面麻醉是使用穿透力强的局麻药施于皮肤黏膜表面，其透过皮肤黏膜而作用于其下的神经末梢，使皮肤黏膜和其下的组织产生麻醉现象，但起效时间长，作用表浅而有限。直接可作为表面麻醉的局麻药物有酯类的丁卡因和苯佐卡因，酰胺类的利多卡因等。为了达到更好的效果，近年来复合表面麻醉剂得到了较大发展。其中有报道有：EMLA膏含2.5％利多卡因，2.5％丙胺卡因；TAC20含20％利多卡因，4％丁卡因；Oraqix含2.5％利多卡因，2.5％丙胺卡因等。这些表面麻醉剂都是酰胺类和酯类麻醉剂的复合，优点是效果超过单一麻醉剂，但仍然只能限于软组织浅表的麻醉，起效时间需40～60分钟，而且由于含有酯类因此导致高铁血红蛋白血症和过敏反应的可能性升高。
麻醉剂的扩散和渗透是浓度依赖性的，因此想要达到更深的深度，就要提高麻醉剂浓度，浓度提高会出现红肿、发白、烧灼等黏膜表面的局部刺激，并且心脑血管系统毒性上升；如果提高药物用量则导致起效时间延长。而且目前的表面麻醉剂穿透力不够，尤其对于有角化黏膜，如上颚黏膜麻醉效果不好，对于完好的皮肤由于表皮的屏障作用而效果更差。
盐酸利多卡因为酰胺类局麻药，是临床麻醉与疼痛治疗中最常用的局麻药，具有物理化学性质稳定、起效快、毒性小等优点。脂质体(liposome)是由磷脂或其他类脂化合物双层膜构成的中空小球，能包裹亲水或亲脂性药物，结构与细胞膜相似，具有良好的细胞融合性和经皮渗透作用，使用经脂质体包裹药物后，容易穿透角质层进入皮肤或黏膜，而且脂质体有限速膜屏障作用，还可减少局部刺激和由于药物的全身吸收而导致的不良反应。因此可以考虑采用脂质体作为盐酸利多卡因的载体来提高局麻药的渗透率，国内外有应用磷脂脂质体做表面麻醉制剂的报道，但由磷脂和胆固醇为主料的传统脂质体作为一种皮肤黏膜直接给药的新制剂，尚存在一些问题有待解决，如：对药物的包封率不高；成品稳定性不好，易氧化，经常出现渗漏的情况，官能团少，不易进行表面修饰等。
发明内容
为解决以上问题，本发明提供一种既有传统脂质体优点，而且稳定性好，包封率高，渗透性更好，不易导致高铁血红蛋白血症和过敏反应的一种皮肤、黏膜表面麻醉用盐酸利多卡因高分子脂质体及其制备方法。
本发明的盐酸利多卡因高分子脂质体，其主料是赖氨酸壳聚糖的十八烷基季铵盐(OQLCS)，该高分子脂质体是OQLCS和胆固醇(Chol)依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，层间和脂质体内核为盐酸利多卡因水相。对药物的包封率达到60～85％；高分子脂质体的粒径在60～180nm，表面带正电，电位在6～65mv。
本发明的具体技术方案如下：
用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体的制备方法，采用反相蒸发法制备如下：
盐酸利多卡因高分子脂质体原料质量分数配比为：赖氨酸壳聚糖的十八烷基季铵盐∶胆固醇∶盐酸利多卡因＝2∶1∶1～5；
1)将OQLCS、胆固醇溶于二氯甲烷中形成油相；
2)盐酸利多卡因完全溶于去离子水中形成水相；
3)将油相在150～200w功率范围下进行超声，加入水相，然后用探头式超声波发生器进行超声分散，直至形成半透明乳液，形成水油均匀的分散乳液；
4)将上述乳液在40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当有机溶剂完全挥发后，经0.2～0.4μm无菌滤膜滤过，得到盐酸利多卡因高分子脂质体。
所述的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)为连接Tat或不连接Tat。
跨膜肽(也有翻译为穿膜肽)系特指那些小于20个氨基酸、带正电荷的短肽，可以穿过大多数细胞膜。它们可以将大分子运输入几乎所有的哺乳动物细胞，无需特殊的培养环境，而且它们的重组蛋白也表现出穿膜活性。其中研究较多的是1988年从艾滋病病毒(HIV-1)中发现的一种由86个氨基酸组成的多肽--跨膜肽Tat(Transactivator)，或称为转录活化因子Tat，它具有特别的跨膜传递功能，能轻而易举的穿过细胞膜等生物膜屏障，还能携带多种物质穿过细胞膜，将其与高分子脂质体载体组装连接，可有效地提高药物渗透效果。跨膜肽(Tat)目前已经商品化，可以从生化试剂公司定购。本专利应用油溶性化学偶联剂Sulfo-LC-SPDF，将Tat(Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg)连接到高分子脂质体的表面上，利用Tat的穿透、运输作用来增加盐酸利多卡因对皮肤和黏膜生物屏障透过能力。
所述的步骤3)中油相与水相的体积比优选为2∶1～2。
本发明的用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体，可以直接将本产品涂敷于皮肤黏膜表面应用，或制备成凝胶或膏剂应用。
本发明所述赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)可以采用现有的商品，也可以采用已经公开的技术制备，也可以采用如下制备过程：
1)将5～10g赖氨酸壳聚糖溶解到100～200mL去离子水，缓慢的加入100ml，含20％二甲基十八烷基环氧丙基氯化铵的异丙醇混合溶液中。
2)在80℃的条件下将质量分数为42％的NaOH溶液缓慢滴加到体系中，搅拌24～48小时之后将样品透析4～6天，最后真空冻干，即可得OQLCS的白色粉末。
接TAT-OQLCS反应步骤如下：
1)称取50～100mg的OQLCS溶于PBS(pH＝4)中，搅拌至全部溶解。
2)称取1～4mg的SPDP溶于1～4mlDMSO中，并将该溶液加入到1)中，反应2～4h后，透析4～6h。
3)向透析后的溶液加入5～30mgTat多肽，搅拌12h后，透析4～6h，真空冻干后得到Tat-OQLCS粉末。
本发明所述二甲基十八烷基环氧丙基氯化铵可以是现有商品，或按照常津等提供的专利方法(申请专利号：200710056993.4)进行制备。将十八烷基二甲基叔胺12g置四口瓶中，加入60ml溶剂，剧烈搅拌，升温至55摄氏度，缓慢滴加环氧氯丙烷5.5g，保温回流数小时，减压蒸馏除去未反应的环氧氯丙烷及溶剂，得浅黄色膏状物二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵。
本发明制备的盐酸利多卡因高分子脂质体既具传统脂质体的优点，应用赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)为原料代替磷脂，与胆固醇并结合酰胺类的局麻药盐酸利多卡因通过反相蒸发法合成高分子脂质体，来提高透皮和透黏膜的效率；其又不含有酯类药，因而产生过敏反应的可能性较低；而且对药物包封率高，物理化学稳性质稳定，分散性好，储存和应用过程中不容易发生融合聚集；载体粒子表面带正电，比传统不带电的磷脂脂质体更易与生理下带负电皮肤和黏膜结合而有利于药物渗透，并且还可以通过表面修饰而连接一种有主动跨膜转运功能的肽段--跨膜肽，来进一步提高透过生物膜的效率。经体外小鼠透皮实验证实该高分子脂质体渗透量超过了同浓度盐酸利多卡因注射液和传统磷脂脂质体。
所制备的盐酸利多卡因高分子脂质体的性能包括：药物的释放规律满足表麻的迅速起效的要求；粒径在60～180nm，如图1粒度分析测试结果；粒径均匀，如图2透射电镜照片所示；Zeta电位带正电电位在6～65mV，如图3Zeta电位分析测试结果所示，因为在生理条件下，皮肤和黏膜带负电，因此带正电荷比传统不带电的磷脂脂质体更易与皮肤和黏膜结合而有利于药物渗透；其不含有酯类药物因此不会导致高铁血红蛋白血症，产生过敏反应的可能性较低；物理化学稳性质稳定，且制备方便，储存和应用过程中不容易发生融合聚集，包封率62～85％；稳定性好，可在4℃水溶液中保存至少2个月。而且整个制备过程简单快捷，制备周期短，产率高。
盐酸利多卡因高分子脂质体药物的释放：表面麻醉主要用皮肤、黏膜的有创操作和治疗等方面，快速产生效果才符合临床需要，不同于传统脂质体着重缓释的功能，而是要求较快地渗透并释放药物起效。在36℃，pH＝6.8的盐酸缓冲液(PBS)为外液进行该高分子脂质体的体外释放实验，表明盐酸利多卡因高分子脂质体在5分钟药物释放能够达到44％，在10分钟达到62％，持续释放2小时左右，符合临床表面麻醉操作的需要。如图4。
盐酸利多卡因高分子脂质体渗透效果验证：将盐酸利多卡因高分子脂质体与含同浓度的盐酸利多卡因注射液、磷脂脂质体应用小鼠去毛腹部皮肤进行了体外渗透实验(每组n＝6)，采用高效液相色谱法检测不同时间点透过液中盐酸利多卡因的含量，结果显示该盐酸利多卡因高分子脂质体的药物渗透速率和渗透量都明显超过了盐酸利多卡因注射液和传统磷脂脂质体本身，如图5。
盐酸利多卡因高分子脂质体的表面麻醉效果验证：应用兔角膜反射法实验比较了该盐酸利多卡因高分子脂质体与同浓度的盐酸利多卡因注射液表面麻醉效果(每组n＝6)表面麻醉的起效时间提前约2分钟，高分子脂质体组兔角膜反射消失持续时间约延长10分钟。证明该表面麻醉剂有效，并能够延长麻醉时间。
附图说明
图1：按实施例2制备的盐酸利多卡因高分子脂质体粒度分析测试结果；
图2：按实施例2制备的盐酸利多卡因高分子脂质体透射电镜照片；
图3：按实施例2制备的盐酸利多卡因高分子脂质体Zeta电位分析测试结果
图4：按实施例2制备的盐酸利多卡因高分子脂质体在PBS(pH＝6.8)缓冲液体外释放实验结果
图5：按实施例2和6制备的盐酸利多卡因高分子脂质体与盐酸利多卡因注射液和传统磷脂脂质体在接受液为PBS(pH＝6.8)小鼠体外透皮实验结果。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明不限于此。
实施例1：
采用反相蒸发法制备盐酸利多卡因高分子脂质体的过程如下：
(1)精确称取16mgOQLCS、8mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于4ml的二氯甲烷中。
(2)精确称取40mg盐酸利多卡因加入茄形瓶中加入2ml的去离子水，完全溶解。
(3)向(1)中加入(2)，然后用探头式超声波发生器以150W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。
(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后，后经0.2μm无菌滤膜滤过即得到产品。制备的盐酸利多卡因高分子脂质体粒径为66.7nm，多分散性指数为0.169，Zeta电位为6.22mv，包封率为63.2％。
本实施例采用成品OQLCS商品为原料。
实施例2：
采用反相蒸发法制备盐酸利多卡因高分子脂质体的过程如下：
(1)精确称取48mg OQLCS、24mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于4ml的二氯甲烷中。
(2)精确称取80mg盐酸利多卡因加入茄形瓶中加入4ml的去离子水，完全溶解。
(3)向(1)中加入(2)，然后用探头式超声波发生器以175W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。
(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后，后经0.2μm无菌滤膜滤过即得产品。所制备的盐酸利多卡因高分子脂质体的性能包括：粒径为81.2nm，多分散性指数为0.184，Zeta电位为6.51mV，包封率为70.5％。
本实施例OQLCS原料制备过程：
1)将5g赖氨酸壳聚糖溶解到100mL去离子水，缓慢的加入100ml含20％二甲基十八烷基环氧丙基氯化铵的异丙醇混合溶液中。
2)在80℃的条件下将质量分数为42％的NaOH溶液缓慢滴加到体系中，搅拌24小时之后将样品透析4天，最后真空冻干，即可得OQLCS的白色粉末，用于本实施例。
实施例3：
采用反相蒸发法制备盐酸利多卡因高分子脂质体的过程如下：
(1)精确称取160mg OQLCS、80mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于4ml的二氯甲烷中。
(2)精确称取80mg盐酸利多卡因加入茄形瓶中加入4ml的去离子水，完全溶解。
(3)向(1)中加入(2)，然后用探头式超声波发生器以200W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。
(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后，后经0.4μm无菌滤膜滤过即得到产品。所制备的盐酸利多卡因高分子脂质体的性能包括：粒径为159.2nm，多分散性指数为0.257，Zeta电位为62.78mv，包封率为84.7％。
本实施例OQLCS原料制备过程：
1)将8g赖氨酸壳聚糖溶解到150mL去离子水，缓慢的加入100ml含20％二甲基十八烷基环氧丙基氯化铵的异丙醇混合溶液中。
2)在80℃的条件下将质量分数为42％的NaOH溶液缓慢滴加到体系中，搅拌36小时之后将样品透析5天，最后真空冻干，即可得OQLCS的白色粉末，用于本实施例。
实施例4：
采用反相蒸发法制备盐酸利多卡因高分子脂质体的过程如下：
(1)精确称取80mgOQLCS、40mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于4ml的二氯甲烷中。
(2)精确称取40mg盐酸利多卡因加入茄形瓶中加入4ml的去离子水，完全溶解。
(3)向(1)中加入(2)，然后用探头式超声波发生器以200W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。
(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后，后经0.4μm无菌滤膜滤过即得产品。所制备的盐酸利多卡因高分子脂质体的性能包括：粒径为132nm，多分散性指数为0.272，Zeta电位为45.66mV，包封率为74.1％。
本实施例OQLCS原料制备过程：
1)将10g赖氨酸壳聚糖溶解到200mL去离子水，缓慢的加入100ml含20％二甲基十八烷基环氧丙基氯化铵的异丙醇混合溶液中。
2)在80℃的条件下将质量分数为42％的NaOH溶液缓慢滴加到体系中，搅拌48小时之后将样品透析6天，最后真空冻干，即可得OQLCS的白色粉末，用于本实施例。
实施例5：
采用反相蒸发法制备盐酸利多卡因高分子脂质体的过程如下：
(1)精确称取16mgTat-OQLCS、8mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于4ml的二氯甲烷中。
(2)精确称取40mg盐酸利多卡因加入茄形瓶中加入2ml的去离子水，完全溶解。
(3)向(1)中加入(2)，然后用探头式超声波发生器以150W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。
(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后，后经0.2μm无菌滤膜滤过即得产品。所制备的盐酸利多卡因高分子脂质体的性能包括：粒径为69.1nm，多分散性指数为0.289，Zeta电位为6.84mV，包封率为62.0％。
本实施例采用成品OQLCS商品，TAT多肽商品(上海生工生物工程有限公司合成Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg)。
接TAT的OQLCS反应步骤如下：
1)称取50mg的OQLCS溶于PBS(pH＝4)中，搅拌至全部溶解。
2)称取2mg的SPDP溶于1mlDMSO中，并将该溶液加入到1)中，反应2h后，透析4h。
3)向透析后的溶液加入5mgTAT多肽，搅拌12h后，透析4h，真空冻干后得到TAT-OQLCS粉末，用于本实施例。
实施例6：
采用反相蒸发法制备盐酸利多卡因高分子脂质体的过程如下：
(1)精确称取48mgTat-OQLCS、24mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于4ml的二氯甲烷中。
(2)精确称取80mg盐酸利多卡因加入茄形瓶中加入4ml的去离子水，完全溶解。
(3)向(1)中加入(2)，然后用探头式超声波发生器以175W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。
(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后，后经0.2μm无菌滤膜滤过即得产品。所制备的盐酸利多卡因高分子脂质体的性能包括：粒径为52.63nm，多分散性指数为0.179，Zeta电位为51.78mV，包封率为72.4％。
本实施例采用成品OQLCS商品，TAT多肽商品(上海生工生物工程有限公司合成Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg)。。
接TAT的OQLCS反应步骤如下：
1)称取60mg的OQLCS溶于PBS(pH＝4)中，搅拌至全部溶解。
2)称取2mg的SPDP溶于2mlDMSO中，并将该溶液加入到1)中，反应3h后，透析5h。
3)向透析后的溶液加入15mgTAT多肽，搅拌12h后，透析5h，真空冻干后得到TAT-OQLCS粉末，用于本实施例。
实施例7：
采用反相蒸发法制备盐酸利多卡因高分子脂质体的过程如下：
(1)精确称取160mgTat-OQLCS、80mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于4ml的二氯甲烷中。
(2)精确称取80mg盐酸利多卡因加入茄形瓶中加入4ml的去离子水，完全溶解。
(3)向(1)中加入(2)，然后用探头式超声波发生器以200W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。
(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后，后经0.4μm无菌滤膜滤过即得产品。所制备的盐酸利多卡因高分子脂质体的性能包括：粒径为121.1nm，多分散性指数为0.217，Zeta电位为57.15mV，包封率为85.0％。
本实施例采用成品OQLCS商品，TAT多肽商品(上海生工生物工程有限公司合成Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg)。
接TAT的OQLCS反应步骤如下：
1)称取60mg的OQLCS溶于PBS(pH＝4)中，搅拌至全部溶解。
2)称取2mg的SPDP溶于2mlDMSO中，并将该溶液加入到1)中，反应3h后，透析5h。
3)向透析后的溶液加入15mgTAT多肽，搅拌12h后，透析5h，真空冻干后得到TAT-OQLCS粉末，用于本实施例。
实施例8：
采用反相蒸发法制备盐酸利多卡因高分子脂质体的过程如下：
(1)精确称取80mgTat-OQLCS、40mg胆固醇加入到茄形瓶中，溶于4ml的二氯甲烷中。
(2)精确称取80mg盐酸利多卡因加入茄形瓶中加入4ml的去离子水，完全溶解。
(3)向(1)中加入(2)，然后用探头式超声波发生器以200W的功率对其进行超声分散，直至形成半透明乳液。将上述乳液40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。
(4)当茄形瓶中的有机溶剂完全挥发后，后经0.4μm无菌滤膜滤过即得产品。所制备的盐酸利多卡因高分子脂质体的性能包括：粒径为133.4nm，多分散性指数为0.269，Zeta电位为34.36mV，包封率为77.4％。
本实施例采用成品OQLCS商品，TAT多肽商品(上海生工生物工程有限公司合成Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg)。
接TAT的OQLCS反应步骤如下：
1)称取100mg的OQLCS溶于PBS(pH＝4)中，搅拌至全部溶解。
2)称取4mg的SPDP溶于4mlDMSO中，并将该溶液加入到1)中，反应4h后，透析6h。
3)向透析后的溶液加入30mgTAT多肽，搅拌12h后，透析6h，真空冻干后得到TAT-OQLCS粉末。
实施例9：
以上述实施例2和6的高分子脂质体为例进行药物体外释放和验证渗透皮肤、表面麻醉的效果和方法，其它实施例的实验结果与此例趋势一致，在此不一一列举。
1.药物的体外释放：采取透析袋扩散法进行体外释放动力学实验。取1ml高分子脂质体乳液装入透析袋(Mw＝8000～10000)置于装有50mL(pH＝6.8)PBS缓冲溶液的离心管中，避光置于37℃恒温振荡器中，定时取出透析袋外的缓冲溶液2ml，然后用紫外分光光度计在262nm处测定吸光度A，每次取样后补充等量同温度的释放介质。将测量的吸光度值代入盐酸利多卡因在(pH＝6.8)PBS缓冲溶液的标准曲线，再换算成释放出的药物百分比。释放数值均值(n＝3)见表1。
表面麻醉主要用皮肤、黏膜的有创操作和治疗等方面，快速产生效果才符合临床需要，不同于传统脂质体着重缓释的功能，而是要求较快地渗透并释放药物起效。实验结果表明盐酸利多卡因高分子脂质体在5分钟药物释放能够达到44.11～45.77％，在10分钟达到54.09～62.79％，持续释放2小时左右，符合临床操作希望表面麻醉快速起效的需要。
表1、不同时间点高分子脂质体体外释放结果(％)
2.扩散池透皮实验：采用离体小鼠皮肤透皮实验考察高分子脂质体的透皮渗透效果
透皮给药的分组：都含有2％盐酸利多卡因的高分子脂质体接Tat和不接Tat组，传统脂质体，2％盐酸利多卡因注射液组(每组n＝6)
采用Franz扩散池(扩散池直径2.75cm，扩散面积5.9396cm2，接受池容积7ml)离体小鼠固定在供给池和接受池之间，表皮侧面向供给池，涂抹相应的药物0.5ml，真皮面向接受池，其中注满PBS缓冲液，排除气泡，使接收介质与皮肤充分接触。接受池保持37℃恒温水浴，池中恒速搅拌，转速300rpm，分别于不同时间点取样0.5ml，同时补充等体积同温度的空白接收液，样本用0.45μm过滤头滤过，用高效液相色谱法(HPLC)测定样本中的盐酸利多卡因浓度，根据接受池体积计算盐酸利多卡因的累计透皮扩散量。每组平行测定6份。实验结果均值见表2。
表2、离体小鼠皮肤透皮实验结果(累计透过量单位：μg)
实验结果显示，本发明的盐酸利多卡因的高分子脂质体接Tat和不接Tat组药物透过均超过盐酸利多卡因注射液和传统脂质体组，证实该高分子脂质体渗透性能比传统脂质体更好。
3.对高分子脂质体的效果评价，根据《药理学实验方法》对表面麻醉剂的评价方法，采用兔角膜反射法检测麻醉的起效时间和持续时间。
实验分组：分三组，每组6只家兔。第一组，左眼给盐酸利多卡因高分子脂质体不接Tat，右眼给盐酸利多卡因注射液；第二组，左眼给盐酸利多卡因高分子脂质体接Tat，右眼给盐酸利多卡因注射液；第三组，左眼给盐酸利多卡因注射液，右眼给生理盐水。因兔角膜敏感大大超过皮肤黏膜，所有药物均稀释五倍，盐酸利多卡因浓度均为0.4％。
具体方法：取无眼疾家兔，放入兔固定盒内，剪去动物的双眼睫毛。用角膜刺激器轻触两眼角膜之上、中、下、左、右五点，观察并记录正常角膜反射情况(有无霎眼)。用拇指和食指将左侧下眼睑拉成杯状，滴入药物2滴(滴入时另用中指压住鼻泪管.以防药液流入鼻泪管而被吸收)，使其存留1分钟。然后任其流溢。另于右眼睑内，同样滴入相应药物2滴。滴药后1、2、3、4、5分钟各测试一次角膜反射，以后每5分钟测试1次，直至角膜反射恢复，并观察用药前后角膜有无受损(充血、水肿等)。实验结果见表3。
表3、兔角膜反射实验结果(单位：分钟)
实验结果显示盐酸利多卡因高分子脂质体接与不接Tat组和盐酸利多卡因注射液对兔角膜反射消失时间提前约2分钟，高分子脂质体组兔角膜反射消失持续时间约延长10分钟。证明该表面麻醉剂有效，并能够延长麻醉时间，对角膜无明显的刺激。
Claims (6)
1.用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体的制备方法，其特征是采用反相蒸发法制备过程如下：
盐酸利多卡因高分子脂质体原料质量分数配比为：赖氨酸壳聚糖的十八烷基季铵盐∶胆固醇∶盐酸利多卡因＝2∶1∶1～5；
1)将OQLCS、胆固醇溶于二氯甲烷中形成油相；
2)盐酸利多卡因完全溶于去离子水中形成水相；
3)将油相在150～200w功率范围下进行超声，加入水相，然后用探头式超声波发生器进行超声分散，直至形成半透明乳液，形成水油均匀的分散乳液；
4)将上述乳液在40℃下于旋转蒸发仪上以50r/min的旋转速度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当有机溶剂完全挥发后，经0.2～0.4μm无菌滤膜滤过，得到盐酸利多卡因高分子脂质体。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的OQLCS为连接跨膜肽Tat；特指那些小于20个氨基酸、带正电荷的短肽，可以穿过大多数细胞膜。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述Tat是从艾滋病病毒(HIV-1)中发现的一种由86个氨基酸组成的多肽
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的步骤3)中油相与水相的体积比为2∶1～2。
5.权利要求1制备的用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体，其特征是脂质体对药物的包封率达到60～85％；高分子脂质体的粒径在60～180nm，表面带正电，电位在6～65mv。
6.如权利要求5所述的用于表面麻醉的盐酸利多卡因高分子脂质体，其特征是直接将本产品涂敷于皮肤黏膜表面应用，或制备成凝胶或膏剂应用。
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