CN102178652A - 一种载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载紫杉醇纳米脂质载体及其制备，包含以下组分：紫杉醇，固态脂质，液态脂质，水，透明质酸，其中各组分的浓度为：紫杉醇0.5～10mg/mL，固态脂质5～100mg/mL，液态脂质5～100mg/mL，乳化剂0.1～5mg/mL，透明质酸0.1～3mg/mL。本发明制备的载紫杉醇纳米脂质载体外观圆整，质量均一，包封率大于80％，经透明质酸修饰后质量外观均一。本发采用生物相容性和生物可降解性的脂质载体包载紫杉醇，提高了紫杉醇的溶解度，并采用透明质酸作为肿瘤的靶向因子，对纳米脂质载体进行表面修饰，不仅具有在血液中长循环的作用，还可以达到肿瘤主动靶向性，降低毒副作用的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法，特别涉及一种经透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法。
背景技术
紫杉醇是从紫杉的树皮中提取的一种四环二萜类化合物，其可以在细胞分裂时与细胞微管结合，在细胞内形成稳定的维管束，抑制细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，从而抑制肿瘤细胞的生长。紫杉醇抗肿瘤谱广、治疗指数高，近年来被广泛用于乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌、胃癌等的治疗，在临床上取得了良好的疗效。
但是紫杉醇几乎不溶于水，口服生物利用度差。临床上的紫杉醇制剂有两种：紫杉醇注射液(TaxolR)和紫杉醇白蛋白纳米粒注射剂。
是采用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇以1∶1体积比例混合后溶解紫杉醇制得的注射液，大大提高了紫杉醇的溶解度，但是其溶剂会引发不良反应，如过敏，中性粒细胞减少，骨髓抑制等。白蛋白纳米粒注射剂避免了使用有机溶剂，但是依然缺乏靶向性。因此开发新的制剂，提高紫杉醇的溶解性，避免使用有机溶剂，增强肿瘤靶向性，是研究的热点。
紫杉醇的研究制剂很多，如脂质体，微球，微乳，纳米粒，胶束等。所用的载体材料有：脂质类和聚合物类。其中脂质类载体因其生物相容性，生物可降解性等众多优势一直受到研究者的青睐。近年来，纳米脂质载体(NLC)作为一种新型的载体受到了广泛的研究。
NLC是在固态脂质中加入不相容的液态脂质，液态脂质可以形成特殊的内核如不完整的结晶态，无定形态等，破坏了固态脂质形成的完整的晶格结构，增加药物与脂质的亲和性，更大的增加了载药量。且NLC是采用脂质作为载体，制备简单，材料易得，具有很好的应用前景和市场价值。同时，NLC具有纳米载体的优势：增加药物的溶解度，保护药物免受外界环境的破坏，延长药物的血液循环时间，改善药物分布，提高药物的生物利用度等。
透明质酸作为肿瘤的主动靶向因子，使药物靶向肿瘤已在试验中得到了证实。透明质酸(HA)是人体细胞外基质的主要成分，其由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸经β-1，4糖苷键组成，结构非常规则，相对分子质量(Mr)范围为100000-5000000，属于生物大分子。其主要受体为CD44，二者结合后激活细胞内的信号传导途径，参与细胞的生理功能。CD44是位于细胞表面的一种单链跨膜糖蛋白，其在人体内分布广泛，如白细胞、红细胞、上皮细胞、成纤维细胞、角质细胞和癌细胞，其中CD44在肿瘤细胞的表达大大高于正常细胞。CD44分为胞外区，跨膜区和胞内区，胞外区是其与透明质酸结合的位点。利用CD44在肿瘤部位高表达这一特点，采用外源的HA作为靶向因子对载紫杉醇NLC进行修饰，静注进入体内后依靠肿瘤的EPR效应和HA的CD44高度结合性，使药物在肿瘤部位蓄积。HA与CD44结合后介导NLC入胞，在溶酶体内HA被降解，从而释放药物，达到杀死肿瘤细胞的目的。而且，HA为人体的细胞外基质成分，无毒，生物可降解，生物相容性好，近年来用HA作为肿瘤的靶向因子治疗癌症受到了广泛的研究。如HA与紫杉醇形成接枝聚合物，或先使用其他载体如脂质体包载紫杉醇，再在表面经化学键连接靶向因子HA等。但这些方法均需要材料合成，或化学键修饰，过程复杂，不易控制。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法，以及透明质酸修饰的的载紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种载紫杉醇纳米脂质载体，是由以下组分组成的：紫杉醇，固态脂质材料，液态脂质材料，乳化剂，水，其中，各组分的浓度为：紫杉醇0.5～10mg/mL，固态脂质材料10～150mg/mL，液态脂质材料5～100mg/mL，乳化剂0.1～50mg/mL，余量为水；
或者，是由以下组分组成的：紫杉醇，固态脂质材料，液态脂质材料，乳化剂，水，透明质酸，其中，各组分的浓度为：紫杉醇0.5～10mg/mL，固态脂质材料10～150mg/mL，液态脂质材料5～100mg/mL，乳化剂0.1～50mg/mL，透明质酸0.1～5mg/mL，余量为水(即为透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体)。
所述载紫杉醇纳米脂质载体的粒径为50～300nm；所述经透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体的粒径为100～400nm。
所述固态脂质材料为硬脂酸，单硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，癸酸甘油酯，PEG-2硬脂酸，蜂蜡，鲸蜡醇十六醇酯，二月桂酸甘油酯，十六醇，山嵛酸甘油酯，胆甾醇油酸酯，卵磷脂中的任意一种或任意两种的混合物。
所述液态脂质材料为大豆油，辛/癸酸甘油酯，油酸，花生油，三油酸甘油酯，杏仁油聚乙二醇-6-酯，，Miglyol 812中的一种或任意两种的混合物。
所述乳化剂为十六烷基三甲基溴化铵(tetradecyltrimethylammonium bromide，CTAB)，双十八烷基溴化铵(dimethyldioctadecylammonium bromide，DDAB)，N-[1-(2，3-二油酰氧基)]-N，N，N-三甲基氯化铵(N-[1-(2，3-dioleyloxy)propyl]-N，N，N-tri-methylammonium chlorideDOTMA)，类脂十二烷酸6-(2，5-二氨基-戊酰氧基)己酯(6-lauroxyhexyl ornithinate，LHON)，十六烷基氯化吡啶(hexadecylpryridinium chloride，CPC)，[1-(2，3-二油酰基)]-N，N，N-三甲胺丙烷甲基硫酸盐(1，2-diacyl-3-trimethylammonium propane，DOTAP)和类脂十二烷酸6-(2，6-二氨基-己酰氧基)己酯(6-lauroxyhexyl lysinate，LHLN)中任一种或者任意两种的混合物。
所述透明质酸为分子量为50～200万的透明质酸。
所述载紫杉醇纳米脂质载体的制备方法为：首先采用具有生物相容性和生物可降解性的脂质载体制备阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体，然后用HA(含羧基，荷负电)经电荷吸附在NLC表面，制备得到肿瘤主动靶向的HA修饰的载紫杉醇纳米脂质载体。
具体步骤如下：
(1)将紫杉醇、固态脂质材料、液态脂质材料混合，用有机溶剂溶解，按每15～260mg溶质用1ml溶剂，形成油相，备用；
(2)将乳化剂溶于水中，形成浓度为0.5～5.0％(w/v，单位g/ml)的溶液，为水相，备用；
(3)将水相加热至50～80℃，在200～800r/min的搅拌速度下，把油相滴加至水相中，滴加完毕后，乳化10～60min，得混悬液；
(4)将混悬液转移至冰浴条件下低温固化，并继续搅拌2～3h，即得粒径在50～300nm的纳米脂质载体；
(5)把上述制备好的纳米脂质载体在搅拌下滴加至浓度为0.1～5.0mg/mL的透明质酸水溶液中，并在200～800r/min的搅拌速度下继续搅拌1h，即得透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体。
所述步骤(1)中，有机溶剂为无水乙醇，甲醇，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮中的任意一种或任意两种及两种以上的混合物。
所述步骤(3)中的滴加速度为10～50mL/h。
所述步骤(5)中的滴加速度为10～100mL/h。
本发明的透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体，粒径在100～400nm，适合静脉注射给药。所用的载体材料为生物相容和生物可降解的脂质材料和人体的细胞基质成分HA，本身无毒，生物相容性好，且生物可降解。本发明利用电荷吸附即HA链上的羧基与阳离子型NLC表面的氨基作用使HA吸附在NLC的表面，达到靶向修饰的目的。制备简单，材料易得，具有很好的产业化前景。透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体经肿瘤部位的EPR效应与HA的肿瘤靶向性聚集在肿瘤部位，然后与肿瘤高表达的CD44受体结合入胞，在溶酶体内释放药物，达到选择性杀死肿瘤细胞的目的。
本发明采用靶向因子修饰NLC，使药物靶向肿瘤部位，更大程度的杀死肿瘤细胞，以达到提高疗效的目的。本发明利用HA的羧基与阳离子型NLC表面的氨基经电荷吸附达到靶向修饰的目的，过程简单，质量可控，无需化学修饰，适合产业化生产。且载体为脂质类，均具有良好的生物相容性和生物可降解性，透明质酸修饰作为靶向因子靶向肿瘤部位，体外体内均具有很好的肿瘤靶向性，发挥更大的抑瘤效力。本发明具有很好的市场前景。
附图说明
图1为载紫杉醇NLC的透射电镜照片(×70K)。
图2为HA修饰的载紫杉醇NLC的透射电镜照片(×58K)。
图3为载紫杉醇NLC的粒径分布图。
图4为HA修饰的载紫杉醇NLC的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何形式限制本发明。
载紫杉醇纳米脂质载体的制备
实施例1：精密称取紫杉醇1mg，单硬脂酸甘油酯20mg，大豆油15mg和卵磷脂25mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的CTAB用水溶解，形成浓度为0.1％(w/v)的CTAB溶液，构成水相。取40mL CTAB溶液在控温搅拌下加热至70℃并用600r/min速度进行搅拌。把油相以30mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体，其透射电镜图如图1所示，从图中看出，纳米脂质载体的粒径在50～300nm，粒径分布如图3所示。
实施例2：精密称取紫杉醇5mg，单硬脂酸甘油酯40mg，大豆油30mg和卵磷脂50mg，用2mL丙酮溶解，形成油相。精密称取一定量的CTAB用水溶解，形成浓度为0.5％(w/v)的CTAB溶液，构成水相。取40mL CTAB溶液在控温搅拌下加热至70℃并用600r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
实施例3：精密称取紫杉醇8mg，单硬脂酸甘油酯60mg，大豆油45mg和卵磷脂75mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的CTAB用水溶解，形成浓度为1.0％(w/v)的CTAB溶液，构成水相。取40mL CTAB溶液在控温搅拌下加热至70℃并用600r/min速度进行搅拌。把油相以10mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
实施例4：精密称取紫杉醇10mg，单硬脂酸甘油酯100mg，大豆油70mg，油酸20mg，辛/癸酸甘油酯20mg和卵磷脂100mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的CTAB用水溶解，形成浓度为1.0％(w/v)的CTAB溶液，构成水相。取40mL CTAB溶液在控温搅拌下加热至70℃并用600r/min速度进行搅拌。把油相以10mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
实施例5：精密称取紫杉醇10mg，单硬脂酸甘油酯80mg，大豆油50mg，油酸30mg，和卵磷脂100mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的CTAB用水溶解，形成浓度为1.0％(w/v)的CTAB溶液，构成水相。取40mL CTAB溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以10mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
实施例6：精密称取紫杉醇5mg，单硬脂酸甘油酯30mg，硬脂酸20mg，大豆油50mg和卵磷脂100mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的LHLN用水溶解，形成浓度为5.0％(w/v)的LHLN溶液，构成水相。取40mL的LHLN溶液在控温搅拌下加热至70℃并用600r/min速度进行搅拌。把油相以10mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
实施例7：精密称取紫杉醇5mg，单硬脂酸甘油酯50mg，大豆油15mg，辛/癸酸甘油酯15mg和卵磷脂60mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的LHLN用水溶解，形成浓度为5.0％(w/v)的LHLN溶液，构成水相。取40mL的LHLN溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
实例8：精密称取紫杉醇5mg，三硬脂酸甘油酯40mg，癸酸甘油酯20mg，大豆油20mg，油酸10mg和卵磷脂50mg，用2mL氯仿溶解，形成油相。精密称取一定量的类脂十二烷酸6-(2，5-二氨基-戊酰氧基)己酯用水溶解，形成浓度为2.0％(w/v)的类脂十二烷酸6-(2，5-二氨基-戊酰氧基)己酯溶液，构成水相。取40mL类脂十二烷酸6-(2，5-二氨基-戊酰氧基)己酯溶液在控温搅拌下加热至70℃并用600r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
实例9：精密称取紫杉醇5mg，胆甾醇油酸酯30mg，山嵛酸甘油酯20mg，大豆油250mg，辛/癸酸甘油酯15mg和卵磷脂50mg，用2mL乙酸乙酯溶解，形成油相。精密称取一定量的十六烷基氯化吡啶，用水溶解，形成浓度为0.5％(w/v)的十六烷基氯化吡啶溶液，构成水相。取40mL十六烷基氯化吡啶溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以10mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化40min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌3h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
实例10：精密称取紫杉醇10mg，二月桂酸甘油酯50mg，十六醇30mg，大豆油20mg，油酸20mg和卵磷脂50mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的双十八烷基溴化铵用水溶解，形成浓度为5.0％(w/v)的双十八烷基溴化铵溶液，构成水相。取40mL双十八烷基溴化铵溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
实例11：精密称取紫杉醇10mg，癸酸甘油酯60mg，鲸蜡醇十六醇酯20mg，大豆油30mg，Miglyol 812称取20mg和卵磷脂50mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的类脂十二烷酸6-(2，6-二氨基-己酰氧基)用水溶解，形成浓度为3.0％(w/v)的类脂十二烷酸6-(2，6-二氨基-己酰氧基)溶液，构成水相。取40mL类脂十二烷酸6-(2，6-二氨基-己酰氧基)溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。
透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体的制备
实施例12：精密称取紫杉醇5mg，单硬脂酸甘油酯40mg，大豆油30mg和卵磷脂50mg，用2mL丙酮溶解，形成油相。精密称取一定量的CTAB用水溶解，形成浓度为0.5％(w/v)的CTAB溶液，构成水相。取40mL CTAB溶液在控温搅拌下加热至70℃并用600r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。精密称取一定量的透明质酸(50万)用水溶解配制得到2mg/mL的透明质酸溶液。在600r/min的搅拌速度下，把制备好的NLC(3mg/mL)混悬液以40mL/h速度滴加至等体积的HA溶液中，并继续搅拌1h，制得HA修饰的NLC，其透射电镜图如图2所示，从图中看出，透明质酸修饰的纳米脂质载体的粒径在100～400nm，其粒径分布如图4所示。
实施例13：精密称取紫杉醇5mg，单硬脂酸甘油酯40mg，大豆油30mg和卵磷脂50mg，用2mL丙酮溶解，形成油相。精密称取一定量的CTAB用水溶解，形成浓度为0.5％(w/v)的CTAB溶液，构成水相。取40mL CTAB溶液在控温搅拌下加热至70℃并用600r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。精密称取一定量的透明质酸(100万)用水溶解配制得到2mg/mL的透明质酸溶液。在800r/min的搅拌速度下，把制备好的NLC(3mg/mL)混悬液以40mL/h速度滴加至2倍体积的HA溶液中，并继续搅拌1h，制得HA修饰的NLC。
实施例14：精密称取紫杉醇8mg，单硬脂酸甘油酯60mg，大豆油45mg和卵磷脂75mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的CTAB用水溶解，形成浓度为1.0％(w/v)的CTAB溶液，构成水相。取40mL CTAB溶液在控温搅拌下加热至70℃并用600r/min速度进行搅拌。把油相以10mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。精密称取一定量的透明质酸(100万)用水溶解配制得到1mg/mL的透明质酸溶液。在800r/min的搅拌速度下，把NLC(6mg/mL)混悬液以40mL/h速度滴加至2倍体积的HA溶液中，并继续搅拌1h，制得HA修饰的NLC。
实施例15：精密称取紫杉醇5mg，单硬脂酸甘油酯50mg，大豆油15mg，辛/癸酸甘油酯15mg和卵磷脂60mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的LHLN用水溶解，形成浓度为5.0％(w/v)的LHLN溶液，构成水相。取40mL的LHLN溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。精密称取一定量的透明质酸(100万)用水溶解配制得到2mg/mL的透明质酸溶液。在800r/min的搅拌速度下，把NLC(7mg/mL)混悬液以40mL/h速度滴加至5倍体积的HA溶液中，并继续搅拌1h，制得HA修饰的NLC。
实施例16：精密称取紫杉醇5mg，单硬脂酸甘油酯50mg，大豆油15mg，辛/癸酸甘油酯15mg和卵磷脂60mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的LHLN用水溶解，形成浓度为5.0％(w/v)的LHLN溶液，构成水相。取40mL的LHLN溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。精密称取一定量的透明质酸(50万)用水溶解配制得到1mg/mL的透明质酸溶液。在800r/min的搅拌速度下，把NLC(7mg/mL)混悬液以10mL/h速度滴加至5倍体积的HA溶液中，并继续搅拌1h，制得HA修饰的NLC。
实例17：精密称取紫杉醇5mg，胆甾醇油酸酯30mg，山嵛酸甘油酯20mg，大豆油250mg，辛/癸酸甘油酯15mg和卵磷脂50mg，用2mL乙酸乙酯溶解，形成油相。精密称取一定量的十六烷基氯化吡啶，用水溶解，形成浓度为0.5％(w/v)的十六烷基氯化吡啶溶液，构成水相。取40mL十六烷基氯化吡啶溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以10mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化40min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌3h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。精密称取一定量的透明质酸(50万)用水溶解配制得到1mg/mL的透明质酸溶液。在800r/min的搅拌速度下，把NLC(7mg/mL)混悬液以10mL/h速度滴加至5倍体积的HA溶液中，并继续搅拌1h，制得HA修饰的NLC。
实例18：精密称取紫杉醇10mg，二月桂酸甘油酯50mg，十六醇30mg，大豆油20mg，油酸20mg和卵磷脂50mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的双十八烷基溴化铵用水溶解，形成浓度为5.0％(w/v)的双十八烷基溴化铵溶液，构成水相。取40mL双十八烷基溴化铵溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。精密称取一定量的透明质酸(100万)用水溶解配制得到2mg/mL的透明质酸溶液。在800r/min的搅拌速度下，把NLC(9mg/mL)混悬液以40mL/h速度滴加至3倍体积的HA溶液中，并继续搅拌1h，制得HA修饰的NLC。
实例19：精密称取紫杉醇10mg，癸酸甘油酯60mg，鲸蜡醇十六醇酯20mg，大豆油30mg，Miglyol 812称取20mg和卵磷脂50mg，用2mL乙醇溶解，形成油相。精密称取一定量的类脂十二烷酸6-(2，6-二氨基-己酰氧基)用水溶解，形成浓度为3.0％(w/v)的类脂十二烷酸6-(2，6-二氨基-己酰氧基)溶液，构成水相。取40mL类脂十二烷酸6-(2，6-二氨基-己酰氧基)溶液在控温搅拌下加热至70℃并用800r/min速度进行搅拌。把油相以20mL/h的速度滴加至搅拌下的水相中，滴加完后继续搅拌乳化30min。然后转至冰浴下进行冰浴，并继续600r/min搅拌2h，制备得到阳离子型载紫杉醇纳米脂质载体。精密称取一定量的透明质酸(50万)用水溶解配制得到2mg/mL的透明质酸溶液。在600r/min的搅拌速度下，把制备好的NLC(10mg/mL)混悬液以40mL/h速度滴加至等体积的HA溶液中，并继续搅拌1h，制得HA修饰的NLC。
Claims (10)
1.一种载紫杉醇纳米脂质载体，其特征在于，是由以下组分组成的：紫杉醇，固态脂质材料，液态脂质材料，乳化剂，水，其中，各组分的浓度为：紫杉醇0.5～10mg/mL，固态脂质材料10～150mg/mL，液态脂质材料5～100mg/mL，乳化剂0.1～50mg/mL，余量为水；或：是由以下组分组成的：紫杉醇，固态脂质材料，液态脂质材料，乳化剂，水，透明质酸，其中，各组分的浓度为：紫杉醇0.5～10mg/mL，固态脂质材料10～150mg/mL，液态脂质材料5～100mg/mL，乳化剂0.1～50mg/mL，透明质酸0.1～5mg/mL，余量为水。
2.根据权利要求1所述的一种载紫杉醇纳米脂质载体，其特征在于：所述载紫杉醇纳米脂质载体的粒径为50～300nm；所述经透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体的粒径为100～400nm。
3.根据权利要求1所述的一种载紫杉醇纳米脂质载体，其特征在于：所述固态脂质材料为硬脂酸，单硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，癸酸甘油酯，PEG-2硬脂酸，蜂蜡，鲸蜡醇十六醇酯，二月桂酸甘油酯，十六醇，山嵛酸甘油酯，胆甾醇油酸酯，卵磷脂中的任意一种或任意两种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种载紫杉醇纳米脂质载体，其特征在于：所述液态脂质材料为大豆油，辛/癸酸甘油酯，油酸，花生油，三油酸甘油酯，杏仁油聚乙二醇-6-酯，Miglyol 812中的一种或任意两种的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种载紫杉醇纳米脂质载体，其特征在于：所述乳化剂为十六烷基三甲基溴化铵，双十八烷基溴化铵，N-[1-(2，3-二油酰氧基)]-N，N，N-三甲基氯化铵，类脂十二烷酸6-(2，5-二氨基-戊酰氧基)己酯，十六烷基氯化吡啶，[1-(2，3-二油酰基)]-N，N，N-三甲胺丙烷甲基硫酸盐和类脂十二烷酸6-(2，6-二氨基-己酰氧基)己酯中任一种或者任意两种的混合物。
6.根据权利要求1所述的一种载紫杉醇纳米脂质载体，其特征在于：所述透明质酸为分子量为50～200万的透明质酸。
7.权利要求1所述的一种载紫杉醇纳米脂质载体的制备方法，其特征在于：步骤如下：
(1)将紫杉醇、固态脂质材料、液态脂质材料混合，用有机溶剂溶解，按每15～260mg溶质用1ml溶剂，形成油相，备用；
(2)将乳化剂溶于水中，形成浓度为0.5～5.0％的溶液，为水相，备用；
(3)将水相加热至50～80℃，在200～800r/min的搅拌速度下，把油相滴加至水相中，滴加完毕后，乳化10～60min，得混悬液；
(4)将混悬液转移至冰浴条件下低温固化，并继续搅拌2～3h，即得粒径在50～300nm的纳米脂质载体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：还包括步骤(5)：把制备好的纳米脂质载体在搅拌下滴加至浓度为0.1～5.0mg/mL的透明质酸水溶液中，并在200～800r/min的搅拌速度下继续搅拌1h，即得透明质酸修饰的载紫杉醇纳米脂质载体。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机溶剂为无水乙醇，甲醇，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮中的任意一种或任意两种及两种以上的混合物。
10.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的滴加速度为10～50mL/h，所述步骤(5)中的滴加速度为10～100mL/h。
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Citations (2)
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| CN101366697A (zh) * | 2008-08-14 | 2009-02-18 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 一种新的包含紫杉醇类物质的注射用纳米脂质载体及其制备方法 |
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