CN105708820A - 一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂及其制备方法 - Google Patents

一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种局麻剂的脂质体?聚合物微粒制剂及其制备方法。本发明提供的局麻剂的脂质体?聚合物微粒制剂，包括以下质量份的：局麻剂150份～250份、PLGA 300～350份、稳定剂100～150份、磷脂400～430份和胆固醇100～105份。该制剂粒径小、性质稳定，缓释效果好。本发明提供的制剂的平均粒径为40.15μm，包封率为81.8％。在pH 7.4缓冲盐介质下进行溶出度考察72小时后，溶出度超过80％。并且，本发明提供的制剂于30℃放置10天，渗漏率不超过15％，优于现有技术。另外，该制剂的制备方法简单，对生产设备的要求不高，生产周期较短。

Description

一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂及其制备方法。
背景技术
术后疼痛(Postoperative Pain)是手术之后立即产生的疼痛，归属于急性伤害性疼痛的范畴，若在初始状态下未被充分控制，容易演变成为术后慢性痛。
局部麻醉药作为麻醉学科的基石，在提高药物临床效应、降低不良反应、满足临床安全舒适需求等方面不断推陈出新。尤其是近10多年来，各种新型局部麻醉药已应用于临床，或正处于临床前的验证阶段，动物实验获得了令人欣喜的成果。局部麻醉药物具有阻滞神经冲动传导的作用，能够暂时阻断局部的痛觉传导，使之达到无痛状态，以利于治疗和手术后恢复。随着局部麻醉药的广泛运用，发现其有效作用时间相对较短(通常持续不到8小时)，其毒副作用也日益被发现，如何进一步减轻患者的痛苦、减少毒副作用、降低医疗隐患，成为当今十分紧迫的问题。2011年美国食品药品监督管理局批准了布比卡因脂质体注射用悬浮液上市，单剂量(浓度1.3％)直接注射产生长达72小时镇痛作用。布比卡因脂质体注射液，是由美国Abbvie制药公司与Pacira制药公司共同开发上市的，以已上市的普通注射液为基础，采用SkyePharma制药公司的DepoFoam(储库泡沫)技术制成的长效脂质体混悬注射液，主要同于外科手术部位手术后的止痛。Pacira宣称单剂量Exparel可产生长达72小时的镇痛效果，并可减少这段时间内对阿片类药物的需求。目前尚只批准Exparel用于拇囊炎切除手术和痔切除手术的术后镇痛，推荐使用剂量分别为106mg和266mg，实际使用时可根据手术部位大小进行调整。但在临床应用中仍然会出现酰胺类局麻药类似的不良反应，主要为中枢神经系统和心血管系统的急性不良反应。这两种急性不良反应可能由于药物剂量过高，意外的血管内注射，或布比卡因累积在血浆中继发降低药物在肝脏的代谢等因素引发，其中药物剂量的倾泻大多因脂质体囊泡结构过早破裂提前释放药物引起。DepoFoam(储库泡沫)技术制备的脂质体是微米级的、蜂窝状的磷脂双层结构，实际上它是一种比较特殊的多囊脂质体。采用二次乳化法制备脂质体时，如果油相中含有甘油三酯，就会得到此类型的脂质体。采用DepoFoam技术可将含有高浓度的药物水溶液包封于由磷脂材料组成的非同心圆脂质囊泡腔中，腔室间由相邻的中性磷脂填充并连接形成“泡沫状的矩阵”结构。
从处方开发的角度分析，现有工艺使用的合成磷脂材料用量较大且成本极高，扣除生产耗能等基本成本，每支造价成本达500元以上，与药物经济学要求经济节能原则相悖，且以磷脂作为多囊脂质体的材料普遍存在结构稳定性差的缺陷，药物在磷脂囊泡中有泄漏的可能，引发剂量倾泻；从工艺开发角度出发，该工艺对设备要求较高，对过程控制的关键参数多，大大提高了生产风险，增加生产企业的负担。
脂质体-聚合物微粒(又名脂质-聚合物粒子组装体，Lipid/Polymer ParticleAssemblies)是脂质囊泡和微米/纳米粒子分散在一定介质中能够自发或施加一定物理作用形成的具有微米/纳米粒核心和脂质外壳的新型组合式药物载体，其在药物、小分子肽、基因传递系统等领域的应用引起人们的关注。其特点有：①在温和条件下可自发形成；②以纳米粒为核心作支撑的结构相对普通脂质体稳定；③被包裹的药物能够持续释放。脂质体-聚合物微粒的形成是纳米粒与脂质膜在一定介质环境下相互作用而形成的，因纳米粒的载体材料与磷脂膜具有一定的亲和性，一旦脂质囊泡接触到纳米粒后便产生融合的作用，在纳米粒外层组成连续的脂质外层包裹纳米粒。这一理论在1992年得到验证，研究者们将脂质材料吸附在粒径约为1.6μm玻璃微球表面上，从而得到了“脂质呈递系统”，采用荧光探针法在磷脂膜上标记，在荧光显微镜下观察到粒子表面有一层具有荧光的外壳，从而证实脂质确实可以包裹着粒子形成复合载体。另有研究表明：不同种类、组成及用量的脂质材料对包封纳米粒的效果不尽相同，最终也会导致脂质体-聚合物微粒体系的脂质外层形成多种脂质结构，如单一脂质层的包裹、复式脂质层包裹或多个囊泡包裹。
现有技术报道了一种利用磷脂双分子层对聚合物纳米粒子进行包载，制备出聚合物杂化纳米载药体系，具有良好的力学稳定性，能够包埋水溶性不同的药物，实现不同药物的协同作用，具有高药物包封和良好的生物相容性。该方法通过多步的乳化进行杂化的纳米粒脂质体制备，过程中将大大增加有机溶剂的引入，增加后期去除溶剂的难度，延长了生产时间。
因此，应当进一步开发缓释效果好，生物相容性高，不易发生药物倾泻，且溶剂安全的局麻剂的缓释剂型。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂及其制备方法，本发明提供的制剂释放稳定，渗漏率低。
本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂，包括以下质量份的：局麻剂150份～250份、PLGA 300～350份、稳定剂100～150份、磷脂400～430份和胆固醇100～105份。
本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂内到外依次为含有活性药物成分的内水相、以PLGA和稳定剂为主要成分的第一膜材、以胆固醇和磷脂为主要成分的第二膜材。经过第一膜材包裹后，游离或未结合到聚乳酸聚合物粒子的药物将存在于第一膜材与第二膜材的空隙中，进一步提高了包封率。并且，以聚乳酸聚合物作为膜材后再包裹以磷脂和胆固醇为主要成分的第二膜材能够使制剂具有更高的稳定性并起到良好的控释效果。检测结果表明，本发明提供的制剂的平均粒径为40.15μm，包封率为81.8％。在pH值为7.4的条件下放置72小时，溶出度超过80％。并且，本发明提供的制剂于30℃放置10天，渗漏率不超过15％，优于现有技术。
在一些实施例中，本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂包括以下质量份的：局麻剂200份、PLGA332份、稳定剂120份、磷脂415份和胆固醇103份。
本发明中，所述局麻剂为非阿片类局部麻醉药，优选的，所述局麻剂选自酰胺类药物、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物或丁酰苯类药物。
在一些实施例中，所述局麻剂选自甲哌卡因、罗哌卡因、利多卡因、布比卡因、苯巴比妥、硫喷妥钠、美索比妥、地西泮、咪唑安定、氟哌利多或氟哌利多醇。
作为优选，局麻剂为盐酸布比卡因或利多卡因。
微粒制剂的膜材要求性质稳定，有适宜的释药速率、无毒无刺激，最重要的是能够与药物配伍，针对不同的药物需要选择不同的膜材。并且，膜材必须不影响药物的药理作用及含量测定。本发明的第一膜材和第二膜材都针对局麻剂设置，从而对局麻剂起到了良好的包埋作用，提高了包封率和稳定性。
在一些实施例中，PLGA的乳酸/乙醇酸嵌段摩尔比为90:10～40:60；所述PLGA的特性粘度为0.20dL/g～0.70dL/g。
作为优选，PLGA的乳酸/乙醇酸嵌段摩尔比为50：50。
在一些实施例中，所述稳定剂为中长链脂肪酸甘油酯812N。
在一些实施例中，磷脂为卵磷脂PC类、磷脂酰甘油PG类、磷脂酰丝氨酸PS类或磷脂酰乙醇胺PE类，
作为优选，所述磷脂选自氢化磷脂HSPC、二油酰基卵磷脂DOPC、二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂POPC、二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPC、二芥酰基卵磷脂DEPC、二棕榈酰基卵磷脂DPPC、二油酰磷脂酰甘油DOPG、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、蛋黄磷脂酰甘油EPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二油酰基磷脂酰丝氨酸DOPS、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺DMPE、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二油酰磷脂酰乙醇胺DOPE或二芥酰基磷脂酰乙醇胺DEPE。
优选的，磷脂为氢化磷脂HSPC。
本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂粒径小、性质稳定，缓释效果好。其制备方法较为简单，依次形成初乳、复乳和第二复乳后，洗去其中的溶剂、渗透压调节剂和pH调节剂。具体的：
本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂的制备方法，包括：
步骤1：将局麻剂、渗透压调节剂和pH调节剂溶解于水，制得内水相；将PLGA和稳定剂溶解于有机溶剂制得第一有机相；将磷脂与胆固醇溶解于有机溶剂制得第二有机相；将渗透压调节剂及pH调节剂溶解于水，制得外水相；
步骤2：将所述内水相与所述第一有机相混合、分散、乳化，制得初乳；
步骤3：将所述初乳与所述第二有机相混合、分散，制得第一复乳；
步骤4：将所述第一复乳与外水相混合、分散，制得第二复乳；
步骤5：将所述第二复乳挥去溶剂、洗脱、浓缩获得局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
在一些实施例中，渗透压调节剂为葡萄糖酸或葡萄糖；所述pH调节剂为盐酸或磷酸氢二钠。
在一些实施例中，步骤2所述分散的转速为10000转/分；步骤3所述分散的转速为10000转/分，步骤4所述分散的转速为5000转/分。
在一些实施例中，内水相中局麻剂的浓度为0.04g/mL；渗透压调节剂的含量为0.1N，pH调节剂的含量为0.01N。
其中，N表示当量浓度。
在一些实施例中，第一有机相中有机溶剂为氯仿；其中，PLGA的浓度为0.06～0.07g/mL；稳定剂的浓度为0.024g/mL
在一些实施例中，第二有机相中有机溶剂为氯仿；其中，胆固醇的浓度为0.02g/mL；磷脂的浓度为0.083g/mL。
在一些实施例中，外水相中葡萄糖的浓度为20mg/mL；磷酸氢二钠的含量为0.03N。
在一些实施例中，内水相与第一有机相的体积比为1:1。
步骤2中所述分散的转速为10000转/分钟，乳化的压力为0.45Mpa，乳化膜孔径5.1μm，乳化循环次数为2次。
在一些实施例中，初乳与第二有机相的体积比为2:1。
步骤3中所述分散的转速为10000转/分钟。
在一些实施例中，第一复乳与外水相的体积比为1:3。
步骤4中所述分散的转速为5000转/分钟。
步骤5中所述挥去溶剂采用氮吹，氮气流量为0.01Mpa。
步骤5中所述洗脱采用去离子水，洗脱次数为3次。
本发明还提供了一种麻醉剂，其中包括本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
本发明提供的麻醉剂的剂型为注射剂。
本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂，包括以下质量份的：局麻剂150份～250份、PLGA 300～350份、稳定剂100～150份、磷脂400～430份和胆固醇100～105份。该制剂粒径小、性质稳定，缓释效果好。本发明提供的制剂的平均粒径为40.15μm，包封率为81.8％。在pH 7.4缓冲盐介质下进行溶出度考察72小时后，溶出度超过80％。并且，本发明提供的制剂于30℃放置10天，渗漏率不超过15％，优于现有技术。另外，该制剂的制备方法简单，对生产设备的要求不高，生产周期较短。
附图说明
图1示体外溶出度检测结果，其中曲线1示实施例1所得制剂的体外溶出度；曲线2示对照的体外溶出度；
图2示渗漏率检测结果，其中曲线1示实施例1所得制剂的渗漏率；曲线2示对照的渗漏率。
具体实施方式
本发明提供了一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂、仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
处方如表1：
根据表1配方进行一下操作：
1.内水相制备：将处方量活性药物(盐酸布比卡因)、渗透压调节剂分散至用盐酸调节pH至1.0的注射用水溶液中，搅拌至物料均匀分散在内水相溶液中，得内水相；
2.第一有机相制备：将处方量的聚乳酸-羟基乳酸共聚物溶解于一定质量的氯仿中，得第一有机相；
3.第二有机相制备：分别将氢化磷脂及胆固醇溶解于一定质量的氯仿中，得第二有机相；
4.外水相制备：将渗透压调节剂及pH调节剂溶解于处方量的注射用水中，得外水相溶液
5.将步骤1注入到步骤2溶液中，以不低于10000转/分的分散速度，适当分散乳化，随后迅速将该乳液加入快速膜乳化器中(乳化膜孔径5.1μm，乳化压力0.3MPa，乳化循环次数2次)，形成粒径均一的初乳(W/O)；
6.将在步骤5中获得的初乳迅速加入至在高速剪切分散机以10000转/分速度分散中的第二有机相溶液中，持续分散，得第一复乳(W/O1/O2)；
7.在高速分散过程中，注入外水相溶液，将分散速度降低至5000转/分，持续分散，得第二复乳(W/O1/O2/W)；
8.在低速剪切分散过程中持续吹扫氮气(氮气流量0.01MPa)以加速溶剂挥发过程，待溶剂挥发完全后，以注射用水作为洗脱介质洗脱，离心(5000rpm,10min)去除上清液，重复3次，收集沉淀物再用注射用水洗脱并浓缩，获得局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
实施例2
处方如表2：
根据表1配方进行一下操作：
1.内水相制备：将处方量活性药物(盐酸布比卡因)、渗透压调节剂分散至用盐酸调节pH至1.0的注射用水溶液中，搅拌至物料均匀分散在内水相溶液中，得内水相；
2.第一有机相制备：将处方量的聚乳酸-羟基乳酸共聚物溶解于一定质量的氯仿中，得第一有机相；
3.第二有机相制备：分别将氢化磷脂及胆固醇溶解于一定质量的氯仿中，得第二有机相；
4.外水相制备：将渗透压调节剂及pH调节剂溶解于处方量的注射用水中，得外水相溶液
5.将步骤1注入到步骤2溶液中，以不低于10000转/分的分散速度，适当分散乳化，随后迅速将该乳液加入快速膜乳化器中(乳化膜孔径5.1μm，乳化压力0.45MPa，乳化循环次数3次)，形成粒径均一的初乳(W/O)；
6.将在步骤5中获得的初乳迅速加入至在高速剪切分散机以10000转/分速度分散中的第二有机相溶液中，持续分散，得第一复乳(W/O1/O2)；
7.在高速分散过程中，注入外水相溶液，将分散速度降低至5000转/分，持续分散，得第二复乳(W/O1/O2/W)；
8.在低速剪切分散过程中持续吹扫氮气(氮气流量0.01MPa)以加速溶剂挥发过程，待溶剂挥发完全后，以注射用水作为洗脱介质洗脱，离心(5000rpm,10min)去除上清液，重复3次，收集沉淀物再用注射用水洗脱并浓缩，获得局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
实施例3
处方如表3：
根据表1配方进行一下操作：
1.内水相制备：将处方量活性药物(盐酸布比卡因)、渗透压调节剂分散至用盐酸调节pH至1.0的注射用水溶液中，搅拌至物料均匀分散在内水相溶液中，得内水相；
2.第一有机相制备：将处方量的聚乳酸-羟基乳酸共聚物溶解于一定质量的氯仿中，得第一有机相；
3.第二有机相制备：分别将氢化磷脂及胆固醇溶解于一定质量的氯仿中，得第二有机相；
4.外水相制备：将渗透压调节剂及pH调节剂溶解于处方量的注射用水中，得外水相溶液
5.将步骤1注入到步骤2溶液中，以不低于10000转/分的分散速度，适当分散乳化，随后迅速将该乳液加入快速膜乳化器中(乳化膜孔径2.1μm，乳化压力0.6MPa，乳化循环次数3次)，形成粒径均一的初乳(W/O)；
6.将在步骤5中获得的初乳迅速加入至在高速剪切分散机以10000转/分速度分散中的第二有机相溶液中，持续分散，得第一复乳(W/O1/O2)；
7.在高速分散过程中，注入外水相溶液，将分散速度降低至5000转/分，持续分散，得第二复乳(W/O1/O2/W)；
8.在低速剪切分散过程中持续吹扫氮气(氮气流量0.01MPa)以加速溶剂挥发过程，待溶剂挥发完全后，以注射用水作为洗脱介质洗脱，离心(5000rpm,10min)去除上清液，重复3次，收集沉淀物再用注射用水洗脱并浓缩，获得局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
实施例4
处方如表4：
根据表1配方进行一下操作：
1.内水相制备：将处方量活性药物(盐酸布比卡因)、渗透压调节剂分散至用盐酸调节pH至1.0的注射用水溶液中，搅拌至物料均匀分散在内水相溶液中，得内水相；
2.第一有机相制备：将处方量的聚乳酸-羟基乳酸共聚物溶解于一定质量的氯仿中，得第一有机相；
3.第二有机相制备：分别将氢化磷脂及胆固醇溶解于一定质量的氯仿中，得第二有机相；
4.外水相制备：将渗透压调节剂及pH调节剂溶解于处方量的注射用水中，得外水相溶液
5.将步骤1注入到步骤2溶液中，以不低于10000转/分的分散速度，适当分散乳化，随后迅速将该乳液加入快速膜乳化器中(乳化膜孔径10.0μm，乳化压力0.45MPa，乳化循环次数1次)，形成粒径均一的初乳(W/O)；
6.将在步骤5中获得的初乳迅速加入至在高速剪切分散机以10000转/分速度分散中的第二有机相溶液中，持续分散，得第一复乳(W/O1/O2)；
7.在高速分散过程中，注入外水相溶液，将分散速度降低至5000转/分，持续分散，得第二复乳(W/O1/O2/W)；
8.在低速剪切分散过程中持续吹扫氮气(氮气流量0.01MPa)以加速溶剂挥发过程，待溶剂挥发完全后，以注射用水作为洗脱介质洗脱，离心(5000rpm,10min)去除上清液，重复3次，收集沉淀物再用注射用水洗脱并浓缩，获得局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
实施例5
处方如表5：
根据表1配方进行一下操作：
1.内水相制备：将处方量活性药物(盐酸布比卡因)、渗透压调节剂分散至用盐酸调节pH至1.0的注射用水溶液中，搅拌至物料均匀分散在内水相溶液中，得内水相；
2.第一有机相制备：将处方量的聚乳酸-羟基乳酸共聚物溶解于一定质量的氯仿中，得第一有机相；
3.第二有机相制备：分别将氢化磷脂及胆固醇溶解于一定质量的氯仿中，得第二有机相；
4.外水相制备：将渗透压调节剂及pH调节剂溶解于处方量的注射用水中，得外水相溶液
5.将步骤1注入到步骤2溶液中，以不低于10000转/分的分散速度，适当分散乳化，随后迅速将该乳液加入快速膜乳化器中(乳化膜孔径5.1μm，乳化压力0.45MPa，乳化循环次数2次)，形成粒径均一的初乳(W/O)；
6.将在步骤5中获得的初乳迅速加入至在高速剪切分散机以10000转/分速度分散中的第二有机相溶液中，持续分散，得第一复乳(W/O1/O2)；
7.在高速分散过程中，注入外水相溶液，将分散速度降低至5000转/分，持续分散，得第二复乳(W/O1/O2/W)；
8.在低速剪切分散过程中持续吹扫氮气(氮气流量0.01MPa)以加速溶剂挥发过程，待溶剂挥发完全后，以注射用水作为洗脱介质洗脱，离心(5000rpm,10min)去除上清液，重复3次，收集沉淀物再用注射用水洗脱并浓缩，获得局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
实施例6
处方如表6：
根据表1配方进行一下操作：
1.内水相制备：将处方量活性药物(盐酸布比卡因)、渗透压调节剂分散至用盐酸调节pH至1.0的注射用水溶液中，搅拌至物料均匀分散在内水相溶液中，得内水相；
2.第一有机相制备：将处方量的聚乳酸-羟基乳酸共聚物溶解于一定质量的氯仿中，得第一有机相；
3.第二有机相制备：分别将氢化磷脂及胆固醇溶解于一定质量的氯仿中，得第二有机相；
4.外水相制备：将渗透压调节剂及pH调节剂溶解于处方量的注射用水中，得外水相溶液
5.将步骤1注入到步骤2溶液中，以不低于10000转/分的分散速度，适当分散乳化，随后迅速将该乳液加入快速膜乳化器中(乳化膜孔径20μm，乳化压力0.45MPa，乳化循环次数4次)，形成粒径均一的初乳(W/O)；
6.将在步骤5中获得的初乳迅速加入至在高速剪切分散机以10000转/分速度分散中的第二有机相溶液中，持续分散，得第一复乳(W/O1/O2)；
7.在高速分散过程中，注入外水相溶液，将分散速度降低至5000转/分，持续分散，得第二复乳(W/O1/O2/W)；
8.在低速剪切分散过程中持续吹扫氮气(氮气流量0.01MPa)以加速溶剂挥发过程，待溶剂挥发完全后，以注射用水作为洗脱介质洗脱，离心(5000rpm,10min)去除上清液，重复3次，收集沉淀物再用注射用水洗脱并浓缩，获得局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
实施例7
检测实施例1～6提供的制剂的性质，参照申请号为US8834921的专利制备药物作为对照。
1.包封率测定方法
实施例1～6的样品悬浮液2mL于小型离心管，以10000转/分高速离心20分钟，取上清液HPLC测定含量，包封率计算公式为：
包封率(EE％)＝(上清液药物浓度÷理论药物浓度)×100％
表7 包封率测定结果
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 对照
包封率EE％ 81.8％ 80.8％ 74.8％ 81.1％ 80.2％ 76.2％ 84.4％
载药量mg/mg 0.71 0.65 0.48 0.63 0.59 0.45 0.67
2.粒径及zeta电位测定方法
实施例1～6制得的制剂的悬浮液适量，置于激光粒度及Zeta电位分析仪中，进行测定。
表8 粒径及zeta电位测定结果
3.体外溶出测定方法
精密移取实施例1～6脂质-聚合物微粒1ml,置于透析袋内，扎牢两端，置于溶出仪的转篮中，溶出条件为：pH 7.4的磷酸缓冲盐300mL，37℃，10rpm，定时取样5mL，HPLC测定溶出介质中药物含量，以外标法计算累计释放量。其中，对实施例1制得制剂的测定结果如图1。结果显示，与对照样品相比，本发明提供的制剂缓释效果更好。本发明其他实施例制得的制剂的检测结果与此相似。
4.不同工艺的脂质体渗漏率比较
为比较本发明与专利工艺之间的稳定性，利用加速试验条件，考察最终产品在极端环境下的药物渗漏情况。放置条件为30℃，放置天数为10天，通过测定样品放置前的初始含量，通过放置后在不同时间段取样测定样品包封率，计算得到游离药物含量及渗漏率，从而比较两种工艺间载体的稳定性。结果如图2。结果显示，与对照样品相比，本发明提供的制剂更加稳定。本发明其他实施例制得的制剂的检测结果与此相似。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂，其特征在于，包括以下质量份的：局麻剂150份～250份、PLGA 300～350份、稳定剂100～150份、磷脂400～430份和胆固醇100～105份。
2.根据权利要求1所述的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂，其特征在于，所述局麻剂为非阿片类局部麻醉药，优选的，所述局麻剂选自酰胺类药物、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物或丁酰苯类药物。
3.根据权利要求1所述的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂，其特征在于，所述局麻剂选自甲哌卡因、罗哌卡因、利多卡因、布比卡因、苯巴比妥、硫喷妥钠、美索比妥、地西泮、咪唑安定、氟哌利多或氟哌利多醇。
4.根据权利要求1所述的脂质体-聚合物微粒制剂，其特征在于，所述PLGA的乳酸/乙醇酸嵌段摩尔比为90:10～40:60；所述PLGA的特性粘度为0.20～0.70dL/g。
5.根据权利要求1所述的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂，其特征在于，所述稳定剂为中长链脂肪酸甘油酯812N。
6.根据权利要求1所述的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂，其特征在于，所述磷脂为卵磷脂PC类、磷脂酰甘油PG类、磷脂酰丝氨酸PS类或磷脂酰乙醇胺PE类，优选的，所述磷脂选自二油酰基卵磷脂DOPC、二肉豆蔻酰基卵磷脂DMPC、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂POPC、二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPC、二芥酰基卵磷脂DEPC或二棕榈酰基卵磷脂DPPC、二油酰磷脂酰甘油DOPG、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、蛋黄磷脂酰甘油EPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二油酰基磷脂酰丝氨酸DOPS、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺DMPE、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二油酰磷脂酰乙醇胺DOPE或二芥酰基磷脂酰乙醇胺DEPE。
7.权利要求1～6任一项所述局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1：将局麻剂、渗透压调节剂和pH调节剂溶解于水，制得内水相；将PLGA和稳定剂溶解于有机溶剂制得第一有机相；将磷脂与胆固醇溶解于有机溶剂制得第二有机相；将渗透压调节剂及pH调节剂溶解于水，制得外水相；
步骤2：将所述内水相与所述第一有机相混合、分散、乳化，制得初乳；
步骤3：将所述初乳与所述第二有机相混合、分散，制得第一复乳；
步骤4：将所述第一复乳与外水相混合、分散，制得第二复乳；
步骤5：将所述第二复乳挥去溶剂、洗脱、浓缩获得局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂为葡萄糖酸或葡萄糖；所述pH调节剂为盐酸或磷酸氢二钠。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述分散的转速为10000转/分；步骤3所述分散的转速为10000转/分，步骤4所述分散的转速为5000转/分。
10.一种麻醉剂，其特征在于，包括权利要求1～6所述的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂。
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