CN113116823B - 一种脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种脂质体及其制备方法。具体涉及一种脂质组合物以及由它所得的脂质体，所述脂质体具有改进的释放特性。
Description
技术领域
本公开属于制药领域，涉及一种脂质体及其制备方法。
背景技术
脂质体，也被称为脂囊泡，是完全封闭的脂类双分子层膜，其含有包含水介质的内部体积。脂类双分子层通常由磷脂如卵磷脂和相关材料如糖脂组成。脂类双分子层膜通常以类似于细胞膜的方式起作用。他们因此展现出一些生物性质，如容易被接受进入活细胞环境内的能力。因此，近年来越来越多的兴趣在于利用脂质体作为递送对患者具有特别的生物或药学特性的化合物的载体。
脂质体根据结构中所包含的双层分子磷脂膜层数，可分为单室脂质体和多室脂质体。含有单层双分子层磷脂膜的囊泡称为单层脂质体，含有多层双分子层磷脂膜的囊泡称为多层脂质体(multilamellar vesicle，MLV)。单室脂质体又分为小单层脂质体(smallunilamellar vesicular，SUV)和大单层脂质体(1arge unilamellar vesicular，LUV)。多层脂质体是双层脂质膜与水交替形成洋葱状结构的囊泡，一般由多层同心片层组成，其可作为用于局部或全身性的药物递送的脂质基质的缓释性药物载体。多层脂质体的制备方法一般有逆相蒸发法、薄膜稀释法、冻干法等。
近年来，脂质体由于其缓释性药物载体的特性被广泛应用于药物开发。不过，脂质体递送至体内后在初始阶段释放的药物不足，因此脂质体在给药初期的治疗效果不佳。目前已有一些改善脂质体初始释放的方法。WO2019046293公开了一种递送持续释放麻醉剂组合物的MLV的制备方法，其采用了组氨酸等缓冲液体系稀释高包封的脂质结构(HELS)来制备MLV，得到部分包封的脂质体。CN1893926B公开了将包含芬太尼和脂质的有机相与水相混合来制备MLV，最终制剂包含30-40％芬太尼作为药物的游离酸或游离碱和在包封部分中的剩余物(70-60％)。CN104666248A公开了一种立即释放模式和持续释放模式双重作用的吸入用环丙沙星制剂，其通过将包封环丙沙星的脂质体与未包封的环丙沙星溶液混合来制备。
发明内容
本公开的目的在于提供一种改进的脂质体药物组合物，改善脂质体的释放特性。
本公开一方面提供了一种脂质组合物，包括：(1)局部麻醉药或镇痛药；和(2)脂质，其包含至少一种磷脂；以及(3)缓冲液，其中，所述的局部麻醉药或镇痛药以及所述的脂质合计的总重量m与所述的缓冲液的体积v的比例m/v为1:0.5-1:5。
局部麻醉药或镇痛药以及脂质合计的总重量m与缓冲液的体积v的比例的单位为g/mL，为简化描述，比例中省略了单位。m/v可以为1:0.5-1:4.9、1:0.5-1:4.8、1:0.5-1:4.7、1:0.5-1:4.6、1:0.5-1:4.5、1:0.5-1:4.4、1:0.5-1:4.3、1:0.5-1:4.2、1:0.5-1:4.1、1:0.5-1:4，优选1:1-1:3。
在某些实施方式中，所述的局部麻醉药包括但不限于利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、依替卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因中的一种或多种，优选利多卡因、布比卡因、罗哌卡因中的一种或多种，更优选罗哌卡因。
在某些实施方式中，镇痛药包括包括但不限于：阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，环佐辛，地素吗啡，右吗拉胺，右丙氧芬，地佐辛，地恩丙胺，二氢可待因，二氢吗啡，地美沙多，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，烯丙左吗喃，羟甲左吗南，左芬吗烷，洛芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，丙烯吗啡，那碎因，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，去甲吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非那佐辛，非诺啡烷，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，普罗庚嗪，二甲哌替啶，丙哌利定，丙吡兰，丙氧基苯，舒芬太尼，替利定，曲马多等。
在某些实施方式中，所述的局部麻醉药或镇痛药选自利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、依替卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因、芬太尼、羟考酮、布托啡诺中的一种或多种，优选利多卡因、布比卡因、罗哌卡因中的一种或多种，更优选罗哌卡因。
本公开所述的脂质包括完全中性或带负电荷的磷脂。术语“磷脂”指含有至少一个磷基的疏水分子，其可是天然或合成的。例如，磷脂可包含含磷基团及任选被OH、COOH、氧代、胺或者取代或未取代的芳基取代的饱和或不饱和的烷基。磷脂类在其无环(acylic)链的长度和不饱和度方面互相不同。
在某些实施方式中，所述磷脂包括磷脂酰胆碱、脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、磷脂酰肌醇中的一种或多种。术语“磷脂酰胆碱”指磷脂酰胆碱及其衍生物。适合用于本公开的磷脂的示例包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、1-棕榈酰-2-亚油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(PLPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、二芥酰磷脂酰胆碱(DEPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、氢化的大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、l-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、l-棕榈酰-2-肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(PMPC)、l-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)、l-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱(SPPC)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、溶血磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰基甘油磷酸甘油(DPPG)、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(DPPS)、1，2_二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)、1，2_二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DOPA)、二肉豆蔻酰基磷脂酸(DMPA)、二硬脂酰基磷脂酸(DSPA)、二棕榈酰基磷脂酰肌醇(DPPI)、1，2_二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰肌醇(DOPI)、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇(DMPI)、二硬脂酰基磷脂酰肌醇(DSPI)中的一种或多种。
在某些实施方式中，本公开中所述的磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二芥酰磷脂酰胆碱(DEPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)中的一种或多种。
本公开还可包含其他中性脂质、阳离子脂质和/或阴离子脂质。
可用于本公开的其他中性脂质的示例包括：类固醇如胆固醇及其衍生物、卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或多种。在某些实施方式中，相对于总脂质混合物的量，类固醇的摩尔百分比不超过90％。
在某些实施方式中，所述的脂质包含至少一种磷脂以及胆固醇。相对于脂质的摩尔总量，胆固醇的摩尔百分比可以是0.1％-90％，优选20％-60％。
基于脂质组合物的总摩尔数，所述的脂质的摩尔含量可以是10％-99％，优选20％-70％。
本公开所述的缓冲液是指经缓冲的溶液，其通过其酸-碱共轭成分的作用来阻止pH的变化。在一个实施方案中，本公开所述的缓冲液的pH范围为约4.5至约8.5。可将pH控制在该范围的缓冲液的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、碳酸盐、PBS、HEPES或其它有机酸缓冲液，优选组氨酸缓冲液。
缓冲液的浓度可以是常规浓度，优选为等渗浓度。
在某些实施方式中，所述的局部麻醉药或镇痛药可以为游离态，或为其可药用盐、络合物、螯合物等形式。
在某些实施方式中，所述的局部麻醉药或镇痛药的含量可以为0.01％-99％，优选0.1％-50％。
在某些实施方式中，所述的脂质组合物为半固体，例如可以是膏状物、凝胶等等。
在某些实施方式中，所述的脂质组合物基本上不包含脂质囊泡结构，优选所述的脂质组合物不包含脂质囊泡结构。
在某些实施方式中，所述的脂质组合物经稀释后可形成脂质体，优选形成包含多层脂质体(MLV)的脂质体。在某些实施方式中，所述的脂质体中还可存在SUV或LUV等其他脂质体形式。在某些实施方式中，所述的脂质体主要以MLV的形式存在。
所述的稀释操作通常通过将脂质组合物与水或者水溶液混合来实现。在某些实施方案中，所述水溶液包括但不限于等渗溶液或缓冲液。所述的等渗溶液具有与人血基本相同的渗透压的溶液，其可通过等渗剂和水制备而成。所述的等渗剂包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨醇。缓冲液的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、碳酸盐、PBS、HEPES或其它有机酸缓冲液，优选组氨酸缓冲液。
在某些实施方式中，采用缓冲液稀释，形成脂质体。所述的缓冲液可以与脂质组合物中的缓冲液相同或不同，优选相同。在某些实施方式中，所述缓冲液为组氨酸缓冲液。
在某些实施方式中，所述的稀释后形成的脂质体可在给予个体后，约3h内达到药物的峰浓度(Cmax)，例如约2h内达到药物的峰浓度(Cmax)，优选约1.5h内达到药物的峰浓度，更优选约1h内达到药物的峰浓度，最优选约45min内达到药物的峰浓度。
在某些实施方式中，所述的稀释后形成的脂质体在个体中提供不少于12小时的药物的持续释放，优选提供不少于24小时的药物的持续释放，更优选提供不少于48小时的药物的持续释放，最优选提供不少于72小时的药物的持续释放。
基于脂质组合物的总摩尔数，所述的药物的摩尔含量可以是1％-90％，优选30％-90％，更优选30％-80％。
脂质体的粒径可以是多层脂质体的常规粒径。在某些实施方式中，所述脂质体的粒径d(0.1)可大于0.5μm，例如大于1μm。在某些实施方式中，所述脂质体的粒径d(0.5)可大于1μm，例如大于5μm，例如大于10μm。在某些实施方式中，所述脂质体的粒径d(0.9)可大于1μm，例如大于10μm，例如大于15μm，例如大于20μm。
在某些实施方式中，所述脂质组合物包括：(1)罗哌卡因；和(2)脂质，其包含至少一种磷脂，以及胆固醇；以及(3)组氨酸缓冲液。
在某些实施方式中，所述的脂质组合物经稀释后可形成包含多层脂质体(MLV)的脂质体。在某些实施方式中，采用缓冲液进行稀释，所述缓冲液选自乙酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、碳酸盐、PBS、HEPES等，优选组氨酸缓冲液。
在某些实施方式中，所述的脂质包含至少一种磷脂酰胆碱以及胆固醇。所述的磷脂酰胆碱选自二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、磷酸胆碱(DOPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)中的一种或多种，优选二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。所述的磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比可以是1000:1-1:9，优选4:1-1:1.5。
本公开还提供了一种脂质体，其通过本公开所述的脂质组合物经稀释后得到。
所述的稀释操作如前所述。
在某些实施方式中，所述的脂质组合物经稀释后可形成脂质体，优选形成包含多层脂质体(MLV)的脂质体。在某些实施方式中，所述的脂质体中还可存在SUV或LUV等其他脂质体形式。在某些实施方式中，所述的脂质体主要以MLV的形式存在。
在某些实施方式中，本公开的脂质体任选地包含药学可接受的载体。
在某些实施方式中，本公开所述的脂质体在个体中提供不少于12小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于24小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于36小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于48小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于60小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于72小时的药物的持续释放。
在某些实施方式中，所述的脂质体可在给予个体后，约3h内达到药物峰浓度，例如约2h内达到药物峰浓度，优选约1.5h内达到药物峰浓度，更优选约1h内达到药物峰浓度，最优选约45min内达到药物峰浓度。
如本文所用，术语“个体”包括哺乳动物和人，优选的个体可包括大鼠。本公开所述的脂质体在人体中也可以产生类似的效果。例如，本公开所述的脂质体在人体中提供不少于12小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于24小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于36小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于48小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于60小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于72小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于84小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于96小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于108小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于120小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于132小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于144小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于156小时的药物的持续释放。一些实施方式提供不少于168小时的药物的持续释放。例如，所述的脂质体可在给予人体后，约4h内达到药物峰浓度，一些实施方式约3.5h内达到药物峰浓度，一些实施方式约3h内达到药物峰浓度，一些实施方式约2.5h内达到药物峰浓度，一些实施方式约2h内达到药物峰浓度，一些实施方式约1.5h内达到药物峰浓度，一些实施方式约1h内达到药物峰浓度，一些实施方式约45min内达到药物峰浓度，一些实施方式约30min内达到药物峰浓度，一些实施方式约15min内达到药物峰浓度，一些实施方式约10min内达到药物峰浓度。
在某些实施方式中，所述的脂质体中药物的总浓度为约0.1mg/mL至约300mg/mL，优选约1mg/mL至约50mg/mL，更优选约2.5mg/mL至约40mg/mL。
在某些实施方式中，未包封的药物为药物组合物中药物总摩尔量的约1％至约80％。在某些实施方式中，未包封的药物为药物组合物中药物总摩尔量的约5％至约70％。在某些实施方式中，未包封的药物为药物组合物中药物总摩尔量的约10％至约60％。在某些实施方式中，未包封的药物为药物组合物中药物总摩尔量的约20％至约50％。在某些实施方式中，未包封的药物与包封的药物的摩尔比率为1:50至10:1。在某些实施方式中，未包封的药物与包封的药物的摩尔比率为1:40至5:1。在某些实施方式中，未包封的药物与包封的药物的摩尔比率为1:30至4:1。在某些实施方式中，未包封的药物与包封的药物的摩尔比率为1:20至2:1。在某些实施方式中，未包封的药物与包封的药物的摩尔比率为1:10至1:1。在某些实施方式中，未包封的药物与包封的药物的摩尔比率为1:5至1:1。
本公开的脂质体药物组合物可以以多种方式给药，包括但不限于局部、胃肠外等给药。所述组合物可以包含眼科剂型和可注射剂型，并可以包含医学诊断产品。
本公开还提供了一种包含局部麻醉药或镇痛药的脂质体的制备方法，包括：提供脂质组合物的步骤，以及稀释所述脂质组合物的步骤，其中，
提供脂质组合物的步骤包括：将局部麻醉药或镇痛药、脂质、缓冲液混合得到混合物的步骤，其中，所述的局部麻醉药或镇痛药以及所述的脂质合计的总重量m与所述的缓冲液的体积v的比例m/v为1:0.5-1:5；以及，剪切所述混合物的步骤。
局部麻醉药或镇痛药以及脂质合计的总重量m与缓冲液的体积v的比例m/v可以为1:0.5-1:4.9、1:0.5-1:4.8、1:0.5-1:4.7、1:0.5-1:4.6、1:0.5-1:4.5、1:0.5-1:4.4、1:0.5-1:4.3、1:0.5-1:4.2、1:0.5-1:4.1、1:0.5-1:4，优选1:1-1:3。
所述的局部麻醉药或镇痛药、脂质、缓冲液如前所述。
在某些实施方式中，所述混合物还可包含其他药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，可以将局部麻醉药或镇痛药、脂质混合，再与缓冲液混合。在某些实施方式中，将局部麻醉药或镇痛药、脂质与溶剂混合，然后除去溶剂，再与缓冲液混合。所述溶剂可以是常规溶剂，例如卤代烷、醇类、酮类、醚类、酯类、乙腈等。在某些实施方式中，除去溶剂的方式选自蒸发、冷冻干燥或喷雾干燥，优选蒸发。在某些实施方式中，蒸发温度选自20-100℃，优选25-80℃。
在某些实施方式中，所述的剪切可通过常规的提供剪切力的设备实现，例如采用剪切机(均质机、分散机)等。剪切的转速可以为1000-20000rpm，例如3000-10000rpm。剪切温度可以是20-80℃，例如25-70℃。
在某些实施方式中，所述的稀释操作通常通过将脂质组合物与水或者水溶液混合来实现。在某些实施方案中，所述水溶液包括但不限于等渗溶液或缓冲液。所述的等渗溶液具有与人血基本相同的渗透压的溶液，其可通过等渗剂和水制备而成。所述的等渗剂包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨醇。缓冲液的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、碳酸盐、PBS、HEPES或其它有机酸缓冲液，优选组氨酸缓冲液。在某些实施方式中，缓冲液的浓度优选为等渗浓度，即具有与人血基本相同的渗透压。
在某些实施方式中，稀释步骤采用组氨酸缓冲液。
在某些实施方式中，所述方法包括：
(1)提供脂质组合物，包括：将局部麻醉药或镇痛药、脂质、缓冲液混合得到混合物，以及剪切所述混合物，其中，所述的局部麻醉药或镇痛药以及所述的脂质合计的总重量m与所述的缓冲液的体积v的比例m/v为1:0.5-1:4，优选1:1-1:3；
(2)采用缓冲液稀释所述脂质组合物；
其中，提供脂质组合物中的缓冲液选自乙酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、碳酸盐、PBS、HEPES缓冲液，优选组氨酸缓冲液；稀释用的缓冲液选自乙酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、碳酸盐、PBS、HEPES缓冲液，优选组氨酸缓冲液。
在某些实施方式中，所述的脂质体中药物的总浓度为约0.1mg/mL至约300mg/mL，优选约1mg/mL至约50mg/mL，更优选约2.5mg/mL至约40mg/mL。
本公开的一些实施方案涉及治疗、改善或预防疾病的方法，其包括将本公开所述的脂质体施用给个体。在某些实施方式中，施用是肠胃外施用。在某些实施方式中，施用是局部的。在某些实施方式中，施用是肠胃外和局部的。在某些实施方式中，肠胃外施用选自静脉注射、皮下注射、组织注射、伤口浸润或伤口滴注。
可使用标准方法和装置，例如，笔、注射器系统、针和注射器、皮下注射口递送系统、导管等来完成本公开的脂质体的施用。
术语“约”是指数量、尺寸、配方、参数、以及其他量和特性是不精确的并且不必是精确的，但可以是期望的近似值和/或较大值或较小值，由此反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等、以及本领域的技术人员已知的其他因子。其含义可包括±10％的变化，优选±5％的变化。
本公开通过加入少量缓冲液进行剪切操作来制备脂质组合物，脂质组合物经稀释后可形成脂质体，例如可形成多层脂质体。制备得到的脂质体中部分药物被包封在脂质体中，部分药物未被包封。包封与未包封的药物的比例是适当的，以便于将脂质体施用于个体后，未被包封的药物迅速释放，达到治疗效果，而包封的药物可持续释放，维持治疗效果。包封与未包封的药物的比例可通过测定脂质体包封率进行确定。
各种配方的“包封百分比”或“包封率”指的是包封在脂质体内的所有的药物形式的摩尔量相对于组合物中药物的总摩尔量的百分率。优选的包封率范围是约1％-99％，更优选是约60％-85％。可采用常规的包封率的测定方法测定包封率，例如HPLC法。
术语“粒径分布”或“PSD”指的是通过本领域的技术人员熟知的动态光散射技术例如使用Malvern MastersizerTM2000所测量的脂质体中的粒径分布。本公开所述的“d(0.1)”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。“d(0.5)”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“d(0.9)”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。
附图说明
图1为实施例1制备的罗哌卡因脂质体冷冻透射电镜图；
图2为实施例1制备的罗哌卡因脂质体的体外释放曲线；
图3为罗哌卡因制剂血浆PK曲线。
具体实施方式
实施例1：罗哌卡因脂质体的制备
脂质组合物的制备：按处方量称取DMPC、胆固醇、罗哌卡因游离碱，溶解于25.0mL二氯甲烷溶液中，将溶解后的脂质溶液于通风环境中60℃水浴温度下蒸干有机溶剂，得到干燥的固体混合物。量取v＝15mL组氨酸缓冲液(pH＝6.5)(m/v＝1:1.56)加入干燥的固体混合物中，在25℃-60℃水浴温度下，并以IKA T25剪切机在5000rpm的转速下剪切10-30min，得到粘稠的膏状物。
脂质体的制备：将剪切后的膏状物以组氨酸缓冲液稀释至设定的药物浓度(约为15mg/mL)，搅拌均匀即可。产品取样测定含量、包封率。通过冷冻透射电镜表征，可知其包含多层脂质体。测定脂质体粒径，得到d(0.1)1.826μm，d(0.5)4.551μm，d(0.9)41.549μm。
实施例2：
将实施例1中的组氨酸缓冲液替换成PBS(pH＝6.5)，其余处方工艺相同，制备多层脂质体。测定脂质体粒径，得到d(0.1)1.645μm，d(0.5)3.974μm，d(0.9)34.092μm。
实施例3：以纯化水制备脂质体
按处方量称取DOPC、DOPG、胆固醇、罗哌卡因游离碱，溶解于35.0mL二氯甲烷溶液中，将溶解后的脂质溶液于通风环节中60℃水浴温度下蒸干有机溶剂，得到干燥的固体混合物。量取80mL纯化水(m/v＝1:4.39)加入干燥的固体混合物中，在25℃-60℃水浴温度下，并以IKA T25剪切机在5000rpm的转速下剪切10-30min，得到粘稠的膏状物，将剪切后的膏状物以纯化水稀释至设定的药物浓度(约为5mg/mL)，搅拌均匀即得。
实施例4：多层脂质体含量与包封率的测定
测定实施例1-3制备得到的多层脂质体的含量与包封率，如下表。
| 名称 | 含量(mg/mL) | 包封率 |
| 实施例1 | 15.506 | 76.27％ |
| 实施例2 | 14.758 | 53.07％ |
| 实施例3 | 5.305 | 2.08％ |
剪切过程和剪切后的稀释溶液的不同，对包封率影响较大。以缓冲液作为剪切溶液和稀释溶液，终产品包封率较高；不过，采用PBS缓冲液制备的脂质体包封率低于组氨酸缓冲液，缓释效果一般。以纯化水作为剪切溶液和稀释溶液，终产品包封率只有2％左右，药物基本不能被包封进脂质体内。
实施例5：罗哌卡因脂质体的体外释放
1.透析袋的清洗：
称取10g碳酸氢钠于0.168g EDTA·2Na于500ml水中，混匀，得到洗液。将透析袋剪成10cm的小段，在1L烧杯中用洗液煮沸10min后，用200ml纯化水清洗透析袋10次；再加入500ml纯化水，煮沸10min。长时间不用的透析袋可保存于10％乙醇中，使用前每次用200ml纯化水清洗10次。
2.释放介质的配置：
称取2.3g磷酸二氢钾、7.6g三水合磷酸氢二钾、5.6g氯化钠、132mg硫酸铵于1000ml容量瓶中，加水定容，混匀即得。
3.释放样品的放样及取样测定：
用移液枪准确量取1.0ml待测脂质体溶液加入10cm透析袋中，加入1ml释放介质，将透析袋两端用夹子夹紧后置于装有99ml释放介质的150ml高型烧杯中。样品放置于37℃、10rpm的摇床上进行孵育，分别于设定的时间点取样1ml，以HPLC进行检验。
测试结果如图2及下表所示。
由以上释放数据可见，该脂质体在2小时释放超过20％，具有一定的快速释放药物的效果。72小时释放达到80％以上，具有良好的缓释效果。
实施例6：罗哌卡因脂质体大鼠药代动力学试验
1.受试药物
实施例1制备的罗哌卡因脂质体，规格15.506mg/ml；
市售盐酸罗哌卡因注射液，规格10ml:100mg(按盐酸罗哌卡因计)。
2.试验动物
Sprague Dawley大鼠(SPF级)，雄性，年龄约6-8周，体重180-250g。原始来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。合格证号20180006003423，生产许可证号SCXK(沪)2018-0006。
3.试验步骤
分组及试验设计具体见下表：
采集样本时间和体积：
第1组：给药后6min、18min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、8h、12h、24h。共12个时间点。
第2组：给药前和给药后30min、1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h。共12个时间点。
给药后30min内的各采血时间点允许有2min偏差，给药30min后到8h的各采血时间点允许有5min偏差，给药8h后到48h内的各采血时间点允许有10min偏差，给药48h后到168h内的各采血时间点允许有20min偏差。
将收集的血液样本置于肝素抗凝型采血管中，离心分离血浆(离心力6800g，离心6min，2-8℃)。血浆样本在送委托方前存放于-80℃冰箱内。以HPLC-MS/MS测定血浆中的药物浓度。测试结果如图2及下表所示。
从药动学参数可见，罗哌卡因脂质体给药剂量约为普通注射液的6倍，但是二者的峰浓度相近，普通注射液与脂质体的Cmax分别为1078ng/mL和940ng/mL，可以估算脂质体的耐受剂量约为普通注射剂的6倍。
普通注射液与脂质体的达峰时间tmax分别为1.15h和0.7h，两者达峰时间相近，说明脂质体起效速度快，可与注射液相似。
普通注射液与脂质体的半衰期t1/2分别为0.851h和13.9h，证明脂质体的持续起效时间约为普通注射液的16倍，脂质体给药后120h仍然可以检测到血液中的药物，证明脂质体具有良好的体内缓释效果。
Claims (6)
1.一种包含罗哌卡因的脂质体的制备方法，包括：
(1)提供脂质组合物，包括：将罗哌卡因、脂质、缓冲液混合得到混合物，以及剪切所述混合物，其中，所述的罗哌卡因以及所述的脂质合计的总重量m与所述的缓冲液的体积v的比例m/v为1:0.5-1:4；
(2)采用缓冲液稀释所述脂质组合物；
其中，提供脂质组合物中的缓冲液为组氨酸缓冲液；稀释用的缓冲液为组氨酸缓冲液。
2.根据权利要求1所述的脂质体的制备方法，其中在提供脂质组合物中罗哌卡因以及脂质合计的总重量m与缓冲液的体积v的比例m/v选自1:1-1:3。
3.根据权利要求1所述的脂质体的制备方法，将罗哌卡因、脂质与溶剂混合，然后除去溶剂，再与缓冲液混合。
4.根据权利要求1所述的脂质体的制备方法，所述的脂质体中药物的总浓度为0.1mg/mL至300mg/mL。
5.根据权利要求1所述的脂质体的制备方法，所述的脂质体中药物的总浓度为1mg/mL至50mg/mL。
6.根据权利要求1所述的脂质体的制备方法，所述的脂质体中药物的总浓度为2.5mg/mL至40mg/mL。
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