PT788349E - Composicao de lipossomas contendo selegilina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO DE LIPOSSOMAS CONTENDO SELEGILINA" A invenção relaciona-se com composições lipossómicas contendo como ingrediente activo selegilina (-)-(N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamina) e/ou um seu sal. Além disso, a invenção relaciona-se com as suas preparações, com composições farmacêuticas que os contenham e com a sua utilização farmacêutica.

Actualmente é conhecido na técnica um grande número de composições lipossómicas e de processos para a sua preparação.

Tais composições são, na realidade, "sistemas de distribuição do fármaco" (DDS), como descrito por G. Gregoniadil et al. (Receptor-mediated. targeting of drugs, Plenum Press, New York, 243-266, 1980). Elas contém o ingrediente activo similarmente ao estado encapsulado numa ou mais membranas lamelares compreendendo lipidos, i.e. em lipossomas. A boa absorção e disposição biológica do(s) ingrediente(s) activo(s) pode ser influenciada entre outros pela composição e pelo método de preparação dos lipossomas de tal modo que pode distribuir o ingrediente activo numa área especificada. Nas composições lipossómicas o ingrediente activo é cercado por uma ou mais lamela(s) de lipidos que também serve como um veículo do ingrediente activo.

Veículos lipídicos multilamelares (MLV) foram preparados primeiro e descritos por Bangham et al. (J. Mol. Biol. 13, 238-252, 1965). Quando as substâncias activas biologicamente estão encapsuladas em vesículas lipídicas unilamelares, pequenos, substâncias solúveis em água podem ser encapsuladas por eficiência fraca devida ao volume pequeno de água encapsulado dentro dos SUV (vesículas lipídicas unilamelares pequenas) (descrição de patente dos Estados Unidos da América No. 4089801).

Vesículas lipídicas unilamelares foram preparadas por outros métodos, i.e. por injecção de etanol [S. Bactri e E. D. Kom: Biochem Biophys. Acta 298:1015-1019, (1973)] ou de éter [D. Deamer e A.D. Bangham: Biochem. Biophys. Acta 443, 629-634, (1976)] de modo que a solução de lípidos num solvente orgânico foi injectada rapidamente numa solução tampão e assim foram formados espontaneamente lipossomas unilamelares. O método é rápido e é geralmente usado mas resulta em preparações lipossómicas diluídas e de fraca eficiência encapsulante.

Lipossomas unilamelares podem ser formados também pelo chamado sistema de remoção de detergente [H. G. Weder e O. Zumbuehl: Liposome Technology, ed. G. Gregoriadis, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, Vol. I, Cap. 7, pp. 79-107, (1984)], no decurso do qual os lípidos e outras substâncias são dissolvidos juntamente com detergentes e em seguida os detergentes são removidos por diálise. A encapsulação lipossómica multilamelar é levada a cabo de acordo com a descrição de patente dos Estados Unidos da América No. 4234871 (Papahadjopoulos) pela chamada técnica de evaporação de fase reversa (REV) e de acordo com a descrição de patente dos Estados Unidos da América No. 4016100 (Suzuki) por liofilização da dispersão aquosa-lipídica de lípidos e da substância activa biologicamente.

Na descrição de patente Mundial WO No. 93/20934 publicada é

-3- desvendada a preparação de urna suspensão lipossóinica aquosa, estável a qual. pode ser armazenada durante 6 meses a 40 °C.

No decurso da preparação das composições lipossómicas acima a dispersão dos lípidos e da fase aquosa é levada a cabo em reacções de contacto sobre um material sólido inerte, na maioria dos casos sobre pérolas de vidro [descrição de patente dos Estados Unidos da América No. 4485054].

De acordo com a descrição de patente dos Estados Unidos da América No. 4761288, sistemas de multifase são preparados para melhoramento de absorção das substâncias activas biologicamente possuindo fraca solubilidade em água, que contêm o ingrediente activo na forma de solução supersaturada, na forma sólida e encapsulado em vesículas lipídicas multilamelares. As vesículas, a solução e a forma sólida do composto activo biologicamente são dispersos num gel hidrocoloidal. O gel hidrocoloidal é preparado por utilização do método para preparação de vesículas lipídicas multilamelares descrito na Patente dos Estados Unidos da América No. 4485054 expressamente incorporada aqui por citação. Assim, as composições lipossómicas podem ser preparadas, nas quais o ingrediente activo está presente em concentrações mais elevadas do que seria de se esperar com base na sua solubilidade em água e/ou lipossolubilidade.

Na descrição de patente dos Estados Unidos da América No. 4937078 são desvendadas composições lipossómicas de ingredientes activos anestésicos e analgésicos aplicados localmente. Foi descoberto que os ingredientes activos aplicados localmente são mais efectivos no estado encapsulado lipossomal do que o unguento usual, creme ou composições líquidas. A formação do próprio lipossoma pode ser realizada como desvendado nas descrições de patentes dos Estados Unidos da América Nos. 4485054 e 4761288. -4- -4-

—- χ. ( A preparação de todas as composições lipossómicas tem sido dirigida para ingredientes activos possuindo fraca solubilidade em água, primeiro para aumento da absorbabilidade e da concentração local e/ou para absorção planeada. A nossa invenção relaciona-se com a preparação de composições lipossómicas de selegilina ou seus sais, que são bastantes solúveis em água e solventes (lg/3ml em água, lg/5ml em clorofórmio ou lg/3ml em metanol), para além das suas aplicações terapêuticas orais, parenterais ou locais, opcionalmente em composições transdermais de libertação controlada. A selegilina é uma composição framacêutica conhecida, comercializada vastamente sob o nome de Jumex, Deprenil, Eldepril ou L-Deprenil, sendo vastamente efectiva, e.g. no tratamento de tuberculose ou modulação imune [A. Dowithe Deprenyl Story, Toronto: Stoddart (1990); Inhibitors of Monoamine Oxidase B, Edited by I. Szelenyi, Birkhàuser Yerlag, Basel-Boston-Berlim. 237-258 (1993)]. Um destes efeitos importantes é o seu efeito antidepressivo e psicoestimulante e inibidor - MAO, mais precisamente, o seu efeito inibidor -MAO selectivo. São conhecidos vários processos para a sua preparação, ver e.g. as descrições de patentes Húngaras Nos. 151090, 154655 e 187775. O L-Deprenil foi aprovado pela FDA em 1989 como um agente para o tratamento da doença de Parkinson. A composição lipossómica de acordo com a presente invenção contém preferivelmente de 0,1 a 40% em peso de selegilina (-)-[N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamina)] e/ou um seu sal, de 2 a 40% em peso de lípidos, preferivelmente fosfolípidos, de 0 a 10% em peso de colesterol, de 0 a 20% em peso de um álcool, de 0 a 25% em peso de um glicol, de 0 a 3% em peso de um -5-anlioxidante, de 0 a 3 % em peso de um agente conservante, de 0 a 2 % em peso. de um agente influenciador da viscosidade, de 0 a 50% em peso de ciclodextrina ou de um derivado de ciclodextrina e de 30 a 90% em peso de água. A composição lipossómica de acordo com a presente invenção contém preferivelmente de 0,1 a 20, mais preferivelmente de 0,1 a 10% em peso de selegilina e/ou um seu sal e pelo menos 10 % em peso desta quantidade numa vesícula lipídica uni- e/ou multilamelar e a restante quantidade necessária para 100% em peso no estado livre e/ou como uma solução saturada. A composição lipossómica de acordo com a invenção contém como um lípido preferivelmente um fosfolípido, preferivelmente fosfatidilcolina e/ou lisofosfatidilcolina e/ou fosfatidilserina e/ou fosfatidiletanolamina e/ou fosfatidilinositole; como um álcool preferivelmente, etanol ou isopropanol; como um glicol preferivelmente um propilenoglicol ou polietilenoglicol; como um anti-oxidante preferivelmente tocoferol ou BHA (butilhidroxianilsole); como um agente conservante preferivelmente germabeno (International Specialty Product, Viena, Aústria); como um agente influenciador da viscosidade preferivelmente um hidrocarbo-. neto ou um derivado de celulose, preferivelmente carbopol (Carbomer, Goodrich, Cleveland); e como uma ciclodextrina e/ou um derivado de ciclodextrina preferivelmente α-, β- ou γ-ciclodextrina, um polímero de ciclodextrina solúvel em água, um derivado de ciclodextrina metilado, hidroxipropilado ou succinil-metilado ou qualquer mistura subsequente.

As composições de acordo com a invenção podem conter a composição lipossómica, se desejado, juntamente com agentes de enchimento, diluentes ou auxiliares usados geralmente. Pode ser administrada preferivelmente oralmente, parentericamente ou na forma transdérmica. Quando se prepara uma formulação transdérmica, a composição lipósomica pode ser aplicada numa superfície do veículo, preferivelmente numa folha, filme ou emplastro. I -6- ey. ro

As composições lipossómicas podem ser preparadas como desvendado nas descrições de patentes dos Estados Unidos da América Nos. 4485054 e 4761288, o solvente orgânico é evaporado da mistura de solventes orgânicos contendo componentes lipossolúveis, compreendendo pelo menos um lípido, e selegilina, em seguida é combinado com uma solução aquosa de componentes solúveis em água sob agitação. Como uma mistura de solventes orgânicos é usada preferivelmente uma mistura de clorofórmio e metanol.

As composições lipossómicas de acordo com a invenção podem ser usadas preferivelmente para o tratamento da doença de Alzheimer, da doença de Parkinson, de depressão, de ataque cardíaco, de enfermidade motora ou de mielite. A composição lipossómica propriamente dita contém o ingrediente activo numa vesícula multifase, unilamelar e/ou multilamelar, no estado livre ou ria sua solução saturada, i.e., é um sistema de distribuição de fármaco .. lipossómico de multifase. O sistema lipossómico assim obtido é estável e pode ser diluído em água livremente. As suas características reológicas podem ser variadas desde o líquido diluído ao estado gelatinoso.

Do ponto de vista farmacológico que nós aspiramos na preparação de composições lipossómicas contendo selegilina que são sistemas de distribuição de fármaco de libertação controlada e assim permitem a administração de doses exactas durante o tratamento transdérmico mesmo em regime de dosagem de "uma vez por semana". O modo de administração e a dose depende, entre outros, da doença a ser tratada (doença de Alzheimer, Parkinson, depressão, ataque cardíaco, enfermidade motora ou mielite), da sua gravidade, do estado geral do paciente, etc. -7-

C— A análise in vivo farmacológica e farmacocinética das composições lipossómicas tem sido levada a cabo em porquinhos-da-índia albinos pesando de 300 a 350 g (linha Charles-River, SPF: qualidade livre de patogéneos específicos) por tratamento local em grupos compreendendo três animais seleccionados ao acaso para o teste dos animais. A segunda fase das experiências tem sido realizada em porcos de 20 a 22 kg, por tratamento de três animais com uma dose única de uma das fórmulas.

Os animais foram mantidos separadamente em jaulas sobre cama de aparas de madeira à temperatura de 23°C, alimentados com a mesma forragem e providos de água.

Como composições teste foram utilizados os produtos de acordo com os Exemplos 1, 2, 3 e 6. .....

As preparações de Deprenil lipossómico foram aplicadas nas costas depiladas (porquinhos-da-índia) ou pele do pescoço (porcos) numa superfície de 1,5 x 1,5 e 3 x 3 cm2, respectivamente, e em seguida secagem durante alguns minutos acelerada por Tegaderm (produzido por 3M, Estados Unidos da América). Como um controlo, os porcos foram tratados oralmente com comprimidos de selegilina uma vez por dia.

Durante a avaliação foi medida a inibição-MAO no sangue, no cérebro, no fígado e nos intestinos, para além da concentração do ingrediente activo e seus metabolitos no sangue. A acumulação do ingrediente activo e seus metabolitos em diferentes órgãos dos porcos (sangue, cérebro, coração, no ι -8- fígado, rim, pulmões e baço) foi examinada após um tratamento com lipossomas de selegilina marcados com o isótopo 3H por técnica de detecção radioactiva.

As amostras de sangue foram tomadas para determinação das concentrações de soro antes do tratamento e a 24, 48, 72, 96, 120, 144 e 168 horas após a administração. Foram medidas a quantidade de selegilina e seus metabolitos, para além da actividade MAO-B das plaquetas.

Os aceleradores Tegaderm foram retirados após 6 horas e a partir do extracto alcoólico, foi medida a quantidade restante de selegilina não absorvida.

Após a finalização das experiências a actividade -MAO foi também determinada a partir do cérebro, fígado e intestinos isolados dos animais mortos. Por determinação da actividade das enzimas MAO-A e MAO-B foi também examinada a selectividade da inibição enzimática. A concentração combinada de Deprenil e seus metabolitos foi medida no sangue e no cérebro, pulmões, baço, fígado, coração, estômago, intestino delgado e grosso e rim isolados de animais mortos, assim como na superfície da pele onde o tratamento lipossómico foi realizado. As amostras de sangue foram tomadas em determinados intervalos a partir do canto do olho de porquinhos-da-índia e a partir da veia grande da garganta dos porcos.

Ao fim do sétimo dia os porquinhos-da-índia foram mortos e foi imediatamente tomada uma amostra de sangue directamente do coração. No caso dos porcos as amostras de sangue foram tomadas antes de serem mortos como descrito acima.

Os órgãos e tecidos removidos foram medidos e homogenizados com um volume de 4 vezes mais de solução de cloreto de sódio fisiológico. As alíquotas de 3 x 5 μΐ foram pipetadas para cuvettes contendo 2 ml de Solune 350 e 0,5 ml de isopropanol. As amostras foram processadas adicionalmente como descrito para as amostras de sangue. A radioactividade dos órgãos é determinada por contagem de cintilação líquida, os dados obtidos dão a quantidade total mensurável de Deprenil e dos metabolitos. A quantidade do fármaco restante no parafilme e do Tegaderm é também determinada por técnica radioactiva. A radioactividade específica é determinada a partir de amostras de alíquotas das preparações lipossómicas originais, que foram usadas para calcular os valores relativos aos órgãos e tecidos. A actividade-MAO no cérebro foi determinada pelo método de Wurtman e Axelrod [Biochem. Pharmacol. 12, 1414-1419 (1963)] e o teor de proteína dos homogenizados foi determinado pelo método de Lowry et al. \J. Biol. Chem. 193, 265-275 (1951)]. A actividade-MAO das plaquetas foi examinada pelo método de Willberg e Oreland [Med. Biol. 54,137-144 (1976)]. A concentração de selegilina e excepto os seus metabolitos de anfetamina, metanfetamina e dezmetil-selegilina foi determinada por cromatografia gasosa. i !. *- -10-

Os resultados farmacológicos biológicos são elucidados nas figuras seguintes.

As figuras 1 e 2 mostram os dados do nível de sangue do metabolito principal de selegilina, i.e. metanfetamina, após aplicação de uma composição lipossómica de selegilina transdermicamente.

Quando se aplica a composição lipossómica principalmente unilamelar de distribuição de vesícula menor de acordo com o Exemplo 6 a absorção e o metabolismo são rápidos, tendo sido medido um nível de sangue dependente da dose durante 24 horas (Figura 1).

Os lipossomas principalmente multilamelares que caem na gama de distribuição de tamanhos de partículas maior (Exemplos 1 a 3) produzem um nível de sangue lento, retardado, os componentes possuindo um número baixo de lamelas asseguram um nível de sangue relativamente elevado durante 72 horas e a composição multilamelar assegura um nível de sangue mensurável mesmo após 168 horas (Figura 2).

No caso das mesmas composições pode também ser afirmado que a composição que assegura uma absorção absorção rápida produziu uma inibição-MAO estável, enquanto que a absorção lenta causa uma inibição regenerante relativamente rápida no sangue (Figuras 3 e 4). Dados semelhantes foram, também, medidos no cérebro (Figuras 5 e 6). Níveis de sangue semelhantes foram medidos nos testes radio-activos de porquinhos-da-índia (selegilina juntamente com os seus metabolitos sem variação) (Figura 7). No caso de lipossomas de absorção lenta podem ser medidos níveis significativos nos órgãos apesar do decréscimo do nível de -11-

Al· h+-rfr

sangue pela 168a liora, ambos no cérebro sendo importante a respeito do efeito, ambos no fígado desempenhando um papel importante no metabolismo e em todos os órgãos lipofílicos (Figura 8 e Tabela 1). Estes órgãos podem servir como um depósito libertando o ingrediente activo mais tarde. Os intestinos contêm uma quantidade de substância relativamente pequena, suportando assim os dados de inibição e a ausência de inibição MAO-A (Figura 5). A Figura 9 (Tabela 1) compara os níveis medidos nos órgãos com a quantidade de substâncias acumuladas na pele. Pode ser bem visto que embora significativos, podem ser medidos valores acima de 10 ng/g nos órgãos, que são mais elevados do que os dados conhecidos de humanos após a morte (linha quebrada na Figura), existem ainda reservas significativas na pele que podem assegurar um fornecimento do ingrediente activo durante um tempo longo. As diferentes doses, 10 a 140 mg, causam uma diferença significativamente mais elevada no sangue (cerca de 100 vezes) do que no cérebro (apenas 2 a 3 vezes) (comp. Figuras 7 e 8).

Os exames suportam as vantagens seguintes das composições lipossómicas contendo selegilina: O ingrediente activo evita os tractos gastro-intestinais, provocando assim um decréscimo significativo na inibição da enzima MAO-A concentrada lá e desempenhando um papel importante no metabolismo da tiramina porque não se encontra com o ingrediente activo.

Por qualquer outra via de administração para além da oral (intravenosa, intramuscular, gotas oftálmicas, aerosol nasal, evaporador, etc.), o ingrediente activo evita a via porta e assim o primeiro passo do metabolismo. Assim, provoca níveis mais elevados de selegilina e mais reduzidos de metabolitos, a inibição MAO-A diminui. É menos provável que o efeito de "queijo" ocorra. Doses mais elevadas podem ser aplicadas sem efeitos I ^ -12-

secundários e e.g. a indicação antidepressiva pode ampliar-se. Os metabolitos são estimulantes e causam insónias, o seu baixo nível significa o decréscimo dos efeitos laterais.

Quando administrado transdermicamente, a pele armazena a quantidade do ingrediente activo necessária para a absorção contínua de um . modo que não limita a sua função.

A absorção da composição lipossómica (dependendo da formula- ção) leva cerca de 1 a 20 minutos, depois disso qualquer acelerador ou cobertura (emplastro, Tegaderm) é supérflua, não pode ser lavado, assim não atrapalha a lavagem, a sua remoção não pode ser temida mesmo em caso de demência. Por variação da formulação (composição ou tamanho da partícula) pode ser conseguida uma retardação óptima (1 dia, 1 semana, várias semanas). Por variação da razão do ingrediente activo encapsulado e livre, pode ser conseguida uma razão estável ingrediente : metabolito que é óptima com vista aos efeitos neuroprotectivos e de neuro-salvamento.

A invenção é elucidada pelos exemplos seguintes não limitativos.

Exemplos 1 a 6

Preparação de composições lipossómicas de Deprenil

Exemplo 1 20 g de Fosfolipor 90 - G (fosfolípido insaturado) e 10 g de cloreto de selegilina são dissolvidos num balão de fundo redondo em 20 ml de uma mistura 2:1 de clorofórmio e metanol à temperatura de 40 °C. 100 g de pérolas de -13-vidro pequenas são adicionadas à solução. O solvente é evaporado em vácuo num Rotavapor e durante este procedimento é formado um filme fino na parede do balão de vidro e na superfície das pérolas de vidro. 70 g da mistura 1:3 de etanol e água aquecida a 40 °C são além disso adicionados. O conteúdo do balão é bem agitado e em seguida agitado adicionalmente a uma velocidade média de 200 rotações/minuto durante 30 minutos a 35 °C. As pérolas de vidro são filtradas através de um funil de Buchner sem papel de filtro. O filtrado é deixado repousar durante uma hora à temperatura ambiente para permitir a formação do sistema lipossómico. A formação de lipossomas é confirmada por análise microscópica óptica. O peso total deste produto lipossomal (CH-L-1) é 100 g. A estrutura lipossómica é provada por análise microscópica e pela medida da distribuição de tamanho das partículas.

Exemnlo 2

Uma composição lipossómica de selegilina é preparada como descrito no Exemplo 1 com a diferença que como fosfolípido é usado Fosfolipon 90 - H. São também obtidos 100 g do produto (CH-L-2). A sua estrutura lipossómica é provada pela análise microscópica e pela medida da distribuição de tamanho das partículas.

Exemplo 3

Procedeu-se como descrito no Exemplo 1 com a diferença que se dissolve o fosfolípido uma quantidade inferior a 1 g e o colesterol numa quantidade de 1 g na mistura de solventes orgânicos. O produto obtido é designado por (CH-L-3). -14- h*.Yfr

Exemplo 4

Procede-se como descrito no Exemplo 1 com a diferença que foram usados 20 g de selegilina e 30 g de fosfolípido. As 118 g de produto provaram ser uma composição lipossómica pela sua análise microscópica e pela medida da distribuição de tamanho das partículas.

Exemplo 5

Procede-se como descrito no Exemplo 2 mas foram usados 30 g de selegilina, 40 g de um fosfolípido e 40 ml de uma mistura de clorofórmio e metanol. Foram obtidos 135 g de um produto que provou ser uma composição lipossómica pela sua análise microscópica e pela medida da distribuição de tamanho das partículas.

Exemplo 6

Procede-se como descrito no Exemplo 1 com a diferença que foram usados 16 g de Fosfolipon 90 - H, 4 g de colesterol, 10 g de cloreto de selegilina, 50 g de água destilada e 5 g de propilenoglicol e a agitação foi realizada a uma velocidade de 250 rotações / minuto. O produto obtido (CH-L-10) provou ser uma composição lipossómica pela sua análise microscópica e pela medida da distribuição de tamanho das partículas. A sua média de tamanho das partículas é menor do que a dos produtos obtidos de acordo com os Exemplos 1 a 5. -15-

Tabela 1. O teor de reactividade de diferentes órgãos (em pgeq/g de tecido) de porquinhos-da-índia uma semana após 140 mg de lipsoma formulado com 3H deprenil (contendo 114 mg de deprenil. aprox. 42 mg/kg). Os primeiros dados (sombreado) são medidos após 24 horas, não estão incluídos o valor médio). Órgãos CHL-1 Reactividade medida (pgeq/g) CHL-2 CHL-3 valor média S. D. valor média S.D. valor média S.D. Cérebro 0,942 0,416 0,168 0,123 0,096 0,038 0,217 0,238 0,169 0,335 0,259 0,084 0,069 0,080 0,273 Pulmão 2,370 0,150 0,285 0,252 0,220 0,045 0,496 0,271 0,195 1,016 0,599 0,376 0,188 0,167 0,497 Coração 3,572 0,555 0,447 0,160 0,175 0,021 0,855 0,550 0,308 2,074 0,987 0,941 0,191 0,239 0,441 Baço 0,630 0,367 0,199 0,195 0,005 0,376 0,395 0,226 0,707 0,615 0,217 0,191 0,179 0,770 Fígado 1,069 0,143 0,102 0,052 0,052 0,0007 0,121 0,110 0,040 0,124 0,126 0,026 0,053 0,065 0,153 Rim 1,704 0,417 0,353 0,229 0,198 0,043 0,330 0,308 0,121 0,421 0,422 0,069 0,167 0,178 0,491 Estômago 0,975 0,019 0,063 0,018 0,021 0,004 0,030 0,029 0,010 0,037 0,054 0,015 0,024 0,039 0,063 Int. delgado 0,183 0,021 0,025 0,016 0,012 0,004 0,021 0,017 0,007 0,015 0,018 0,006 0,009 0,009 0,015 Cólon 0,164 0,031 0,014 0,005 0,012 0,009 0,034 0,027 0,010 0,008 0,013 0,004 0,019 0,016 0,016 Pele 80,493 53,521 22,550 5,856 51,798 64,972 25,633 62,160 41,527 19,081 19,410 2,989 97,741 107,327 16,599

Figura 1: Média dos níveis de melanfelamina no plasma (±SD, n=3) em porcos, após tratamento oral e transdérmico com (-)Deprenil (CHL-10).

Figura 2: Média dos níveis de metanfetamina no plasma (±SD, n=3) em porcos, após tratamento transdérmico com uma composição lipossómica contendo (-)Deprenil.

Figura 3: Inibição MAO-B das plaquetas após a administração transdérmica de uma composição lipossómica (CHL-10) e a administração oral de comprimidos tradicionais.

Figura 4: Inibição MAO-B nas plaquetas 168 horas após a administração transdérmica de uma composição lipossómica multilamelar.

Figura 5: Inibição MAO no cérebro, fígado e intestino delgado 168 horas após a administração transdérmica da composição lipossómica CHL-2.

Figura 6: Inibição MAO no cérebro e no fígado 168 horas após a administração transdérmica de composições lipossómicas.

Figura 7: Concentrações de soro calculadas a partir da radio-actividade (substância e metabolitos sem terem sofrido variação) após a administração transdérmica de doses diferentes de composição CHL-2.

Figura 8: Concentração de uma substância radioactiva (selegilina + metabolitos) 168 horas após a administração transdérmica da composição CHL-2.

Figura 9: A radioactividade de órgãos diferentes de porquinhos-da-índia e a do local de aplicação 168 horas após a administração transdérmica da composição CHL-2.

Lisboa, 9 de Outubro de 2001

ALBERTO CANELAS

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição lipossómica, caracterizada por conter como ingrediente activo (-)-N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamina) (selegilina) e/ou um seu sal.
2. 2. Composição lipossómica, caracterizada por conter 0,1 - 40 % em peso de (-)-N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamina) e/ou um seu sal, 2 a 40 % em peso de lípidos preferivelmente fosfolípidos, 0 a 10 % em peso de colesterol, 0 a 20 % em peso de um álcool, 0 a 25 % em peso de um glicol, 0 a 30 % em peso de um antioxidante, 0 a 3 % em peso de um agente conservante, 0 a 2 % em peso de um agente influenciador da viscosidade, 0 a 50 % em peso de ciclodextrina ou de um derivado de ciclodextrina e 30 a 90 % em peso de água.
3. 3. Uma composição como reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizada por conter 0,1 a 20 % em peso, preferivelmente 0,1 a 10 % em peso de selegilina e/ou um seu sal.
4. 4. Uma composição como reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizada por conter pelo menos 10 % em peso de selegilina e/ou um seu sal numa vesícula uni- ou multilamelar e a quantidade adicional de selegilina necessária para 100 % em peso em solução e na forma sólida. -2- C__
5. 5. Uma composição como reivindicado na reivindicação 2, caracterizada por conter como um lípido, um fosfolípido, preferivelmente fosfatidilcolina e/ou lisofosfatidilcolina e/ou fosfatidilserina e/ou fosfatidiletanolamina e/ou fosfatidilinositole.
6. 6. Uma composição como reivindicado na reivindicação 2, caracterizada por conter como um álcool preferivelmente etanol ou isopropanol; como um glicol preferivelmente um propilenoglicol ou polietilenoglicol; como um agente antioxidante preferivelmente tocoferol ou butilhidroxianisole; como um agente conservante preferivelmente germabeno; e como um agente influen-ciador da viscosidade preferivelmente carbapol.
7. 7. Uma composição como reivindicado na reivindicação 2, caracterizada por conter como uma ciclodextrina e/ou um derivado de ciclo-dextrina preferivelmente α-, β- ou γ-ciclodextrina, um polímero de ciclodextrina solúvel em água, um derivado de ciclodextrina metilado, hidroxipropilado ou succinilmetilado ou qualquer mistura subsequente.
8. 8. A composição farmacêutica, caracterizada por conter a composição lipossómica de acordo com as reivindicações 1 e 2 e, se desejado, agentes de enchimento e de diluição usuais e outros auxiliares, preferivelmente na forma oral, parentérica ou transdérmica.
9. 9. O processo para a preparação de composições lipossómicas contendo selegilina e/ou um seu sal, caracterizado por evaporação do solvente orgânico de uma mistura de solventes orgânicos contendo componentes lipossolúveis, possuindo pelo menos um lípido entre eles, e selegilina, em seguida combinação do mesmo com uma solução aquosa dos componentes solúveis em água de acordo com a reivindicação 2 sob agitação. -3-
10. 10. Um processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela utilização como solvente orgânico de uma mistura de clorofórmio e metanol.
11. 11. Uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 e 8 utilizada no tratamento de doença de Alzheimer,, doença de Parkinson, depressão, ataque cardíaco, enfermidade motora ou mielite. Lisboa, 9 de Outubro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA