RO116768B1 - Compozitie lipozomica - Google Patents
Compozitie lipozomica Download PDFInfo
- Publication number
- RO116768B1 RO116768B1 RO97-00792A RO9700792A RO116768B1 RO 116768 B1 RO116768 B1 RO 116768B1 RO 9700792 A RO9700792 A RO 9700792A RO 116768 B1 RO116768 B1 RO 116768B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- weight
- liposomal composition
- composition according
- cyclodextrin
- liposomal
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- HLLSXSUDPKAYTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-prop-1-ynylphenyl)ethanamine Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1CCN HLLSXSUDPKAYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 preferably Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical group C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 32
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 19
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 15
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100327819 Caenorhabditis elegans chl-1 gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N Norselegiline Chemical compound C#CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A liposome composition which comprises 0.1...40% by weight of (-)-N-alpha-dimethyl-N-(2-propynylphenylethylamine) and/or a salt thereof as an active ingredient, 2...40%by weight of lipids, preferably phospholipids,, 30...90% by weight of water, with or without up to 10% by weight of cholesterol, up to 20% by weight of an alcohol, up to 25% by weight of a glycol, up to 3% by weight of an antioxidant, up to 3% by weight of a preserving agent, up to 2% by weight of a viscosity influencing agent, up to 50% by weight cyclodextrin or a cyclodextrin derivative and, optionally, usual filling and diluting agents and other pharmaceutically acceptable auxiliary compounds is claimed.
Description
Invenția se referă la o compoziție lipozomică, utilizată în terapeutică.
Se cunosc un număr mare de compoziții lipozomice și procedee de preparare a acestora.
Asemenea compoziții sunt, de fapt, “sisteme de eliberare a medicamentelor” (DDS], după cum a descris G.Gregoriadis ș.a. (Receptor-mediated targeting ofdrugs, Plenum Press, New York, 243-266, 1980). Ele conțin ingredientul activ similar cu starea de încapsulare în una sau mai multe membrane lamelare, adică în lipozomi. Absorbția bună și biodispunerea ingredientului(ților) activ(i) poate fi influențată, printre altele, de compoziție și de metoda de preparare a lipozomilor, astfel că ei pot elibera ingredientul activ într-o suprafață anumită. în compozițiile lipozomice ingredientul activ este înconjurat de una sau mai multe lamele lipide, care servesc drept purtător al ingredientului activ.
Veziculele lipide multilamelare (MLV) au fost preparate prima dată de către Bancham ș.a. [J.Mol.Biol. 13,238-252, 1965). Când substanțele biologic active sunt încapsulate în vezicule lipide unilamelare, substanțele solubile în apă pot fi încapsulate cu eficiență mai mică, datorită volumului mic de apă încapsulat în SUV (vezicule lipide unilamelare mici) (US 4089801).
Veziculele lipide unilamelare au fost preparate prin alte metode, adică prin injectarea etanolului (S.Batzri și E.D.Korn:B/ochem.B/ophys.Acta.298:1015-1019, (1973) sau eterului (D.Deamer și A.D.Bancham:Biochem. Biophys.Acta 443,629634, (1976) astfel că soluția de lipide dintr-un solvent organic s-a injectat rapid într-o soluție tampon și în felul acesta s-au format spontan lipozomii unilamelari. Metoda este rapidă și larg folosită, dar conduce la preparate lipozomice diluate și la o eficacitate slabă a încapsulării.
Lipozomii unilamelari pot fi formați și prin sistemul de îndepărtare a detergentului (H.G.Weder și O.Zumbuehl, Liposome Technology, ed.G.Gregoriadis, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, vol.1, Cap.7.pg.79-107, (1984)), în cursul căruia lipidele și alte substanțe sunt dizolvate împreună cu detergenții, și apoi detergenții se îndepărtează prin dializă.
încapsularea lipozomică multilamelară se efectuează conform brevetului US 4234871 (Papahadjopoulos), prin tehnica evaporării cu fază inversă (REV), și conform brevetului US 4016100 (Suzuki), prin liofilizarea dispersiei lipidice apoase și a substanței active biologic.
în WO 93/20934 este prezentată prepararea unei suspensii lipozomice apoase stabile, care poate fi stocată timp de 6 luni la 40°C.
în timpul preparării compozițiilor lipozomice de mai sus, dispersia lipidelor și faza apoasă sunt contactate pe un material inert solid, în majoritatea cazurilor perle de sticlă (US 4485054).
Conform brevetului US 4761288, inclus ca referință în prezenta invenție, sistemele multifazice se prepară prin îmbunătățirea absorbției substanțelor biologic active cu solubilitate slabă în apă, care conțin ingredientul activ sub formă de soluție suprasaturată, în formă solidă, și încapsularea în vezicule lipidice multilamelare. Veziculele, soluția și forma solidă a compusului biologic activ se dispersează într-un gel hidrocoloidal. Gelul hidrocoloidal se prepară prin metoda de preparare a veziculelor lipide multilamelare, descrisă în brevetul US 4485054, inclus în mod special ca referință. Astfel, compozițiile lipozomice se pot prepara la concentrații mai mari ale ingredientului activ decât cele la care ne-am putea aștepta pe baza hidro- și/sau liposolubilității.
RO 116768 Bl în brevetul US 4937078 sunt prezentate compoziții lipozomice de aplicare locală a ingredienților activi, anestezici sau analgezici. S-a găsit că ingredienții activi 50 aplicați local sunt mai eficienți în stare încapsulată lipozomică decât compozițiile uzuale de unguente, creme sau lichide. Formarea lipozomuluî însuși s-a efectuat conform brevetelor US 4485054 și 47612878.
Prepararea tuturor compozițiilor lipozomice a fost orientată spre ingredienții activi cu solubilitate mică în apă, în primul rând pentru creșterea capacității de 55 absorbție și a concentrației locale și/sau pentru absorbția dorită.
Compoziția lipozomică conform invenției, conține ca ingredient activ 0,1 ...40% în greutate(-)-N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamină) și/sau o sare a acesteia, 2...40% în greutate lipide, de preferință fosfolipide, 30...90% în greutate apă, cu sau fără, până la 10% în greutate colesterol, până la 20% în greutate un alcool, până la 25% 6o în greutate un glicol, până la 3% în greutate un antioxidant, până la 3% în greutate un agent de conservare, până la 2% în greutate un agent de influențare a viscozității, până la 50% în greutate ciclodextrină sau un derivat de ciclodextrină și, opțional, agenți de umplere și de diluție uzuali și alți compuși auxiliari, acceptabili farmaceutic.
Compoziția conține 0,1.. .20% în greutate, de preferință 0,1... 10% în greutate (-)-N-a- 65 dimetil-N-{2-propinilfeniletilamină) și/sau o sare a acestuia; conține cel puțin 10% în greutate(-)-N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamină) și/sau o sare a acesteia într-o veziculă uni sau multilamelară și până la 100% în greutate (-)-N-a-dimetil-N-{2-propinilfeniletilamină) în soluție sau în formă solidă; conține ca lipidă o fosfolipidă, de preferință fosfatidil colină și/sau lisofosfatidil colină și/sau fosfatidil serină și/sau fosfatidil 70 etanolamină și/sau fosfatidil inozitol; conține ca alcool, de preferință, etanol sau izopropanol, ca glicol, de preferință, propilen glicol sau polietilen glicol, ca antioxidant, de preferință, tocoferol sau butilhidroxianisol, ca agent de conservare, de preferință, germaben și ca agent de influențare a viscozității, de preferință carbopol; conține ca ciclodextrină și/sau un derivat de ciclodextrină, de preferință, α-, β-, γ-ciclodextrină, 75 un polimer ciclodextrinic solubil în apă, un derivat ciclodextrinic metilat, hidroxipropilat sau succinilmetilat sau orice amestec al acestora; se folosește pentru tratamentul bolii Alzheimer, bolii Parkinson, depresiei, accidentului vascular cerebral, afecțiunilor locomotorii sau mielitelor.
Prezenta invenție se referă la prepararea compozițiilor lipozomice din selegilină 8 o sau din sărurile acesteia, care sunt ușor solubile în apă și solvenți (1g/3 ml apă, 1g/5 ml în cloroform sau 1g/3 ml în metanol), la aplicațiile terapeutice orale, parenterale sau locale, eventual în compoziții transdermice cu eliberare controlată.
Selegilină este o compoziție farmaceutică cunoscută, comercializată sub denumirea de Jumex, Deprenyl, Eldepryl sau L-Deprenyl, având eficacitate mare, de 85 exemplu în tratamentul tuberculozei sau în modularea imunității/A.Dow:The Deprenyl Story, Toronto: Stoddart (1990); Inhibitors of Monoamine Oxidase B, Ed.l.Szeleny, Birkhauser Verlag, Basel-Boston-Berlin, 237-358(1993)/-Unul dintre efectele importante îl constituie efectul antidepresiv, psihostimulator și cel de inhibare MA0, mai precis, efectul de inhibare selectivă a MAO-B. Se cunosc mai multe procedee de pre- 90 parare, vezi de exemplu brevetele HU 151090, 154655 și 187775. L-Deprenylul a fost aprobat de FDA în 1989, ca agent pentru tratamentul bolii Parkinson.
Compoziția lipozomică conform invenției conține, de preferință, 0,1 la 40% în greutate selegilină (-)-[N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamină)] și/sau o sare a acesteia,
RO 116768 Bl până la 40% în greutate lipide, de preferință fosfolipidă, O până la 10% în greutate colesterol, O până la 20% în greutate alcool, O până la 25% în greutate glicol, O până la 3% în greutate antioxidant, O până la 3% în greutate agent de conservare, O până la 2% în greutate agent de influențare a viscozității, O până la 50% în greutate ciclodextrină sau un derivat de ciclodextrină și 30 până la 90% în greutate apă.
Compozițiile lipozomice conform invenției conțin, de preferință, 0,1 la 20%, mai preferat 0,1 la 10% în greutate selegilină și/sau o sare a acesteia, și cel puțin 10% în greutate din această cantitate sub formă de vezicule lipide uni- și/sau multilamelare și restul cantității până la 100% în stare liberă și/sau ca soluție saturată. Compoziția lipozomică conform invenției conține ca lipide, de preferință, o fosfolipidă, de preferință, fosfatidil colină și/sau lisofosfatidil-colină și/sau fosfatidil serină și/sau fosfatidil etanolamină și/sau fosfatidil inozitol; ca alcool, de preferință, etanol sau izopropanol; ca glicol, de preferință, un propilen glicol sau polietilen glicol; ca antioxidant se preferă tocoferolul sau BHA (butilhidroxianisol); ca agent de conservare se preferă germaben (Internațional Speciality Product, Vienna, Austria); ca agent de influențare a viscozității se preferă o hidrocarbură sau un derivat de celuloză, de preferință, carbopol (Carbomer, Goodrich, Cleveland); ca ciclodextrină și/sau ca derivat de ciclodextrină se preferă α-, β- sau γ- ciclodextrină, un polimer ciclodextrinic solubil în apă, un derivat ciclodextrinic metilat, hidroxipropilat sau succinilmetilat, sau orice amestec al acestora.
Compoziția conform invenției poate conține compoziția lipozomică, dacă se dorește, împreună cu agenți de umplutură, de diluare sau auxiliari, care se folosesc în mod uzual. Ea poate fi administrată, de preferință, oral, parenteral sau transdermic. Când se prepară o formulare transdermică, compoziția lipozomică poate fi aplicată pe suprafața unui purtător, de preferință pe o folie, film sau plasture.
Compoziția lipozomică poate fi preparată așa cum s-a descris în US 4485054 și 4761288, solventul organic se evaporă dintr-un amestec de solvent organic conținând componente liposolubile, care cuprind cel puțin o lipidă, și selegilină, apoi se combină cu o soluție apoasă de componente solubile în apă, sub agitare. Ca amestec de solvenți organici se preferă amestecul de cloroform și metanol.
Compozițiile lipozomice conform invenției pot fi folosite, de preferință, pentru tratamentul bolii lui Alzheimer, bolii Parkinson, depresiilor, accidentelor vasculare, afecțiunilor motorii sau mielitelor.
Compoziția lipozomică ca atare conține ingredientul activ în vezicule unilamelare și/sau multilamelare, multifazice, în stare liberă și în soluție saturată, adică este un sistem lipozomic de eliberare a medicamentelor multifazic. Sistemul pilozomic astfel obținut este stabil și poate fi diluat cu apă. Proprietățile lui reologice pot fi variate, de la o stare lichidă diluată la una gelatinoasă.
Din punct de vedere farmacologic, scopul urmărit a fost acela de a prepara compoziții lipozomice care să conțină selegilină și care să reprezinte sisteme de eliberare controlată a medicamentelor, astfel încât să dea posibilitatea administrării dozelor exacte prin tratament transdermic chiar la o dozare de o dată pe săptămână. Modul de administrare și doza depinde, printre altele, de boala care trebuie tratată (boala lui Alzheimer, boala lui Parkinson, depresia, accidentul vascular, afecțiuni motorii sau mielite), de gravitatea acesteia, de starea generală a pacientului etc.
RO 116768 Bl
Examinarea farmacologică și farmacocinetică in vivo, a compozițiilor lipozomice s-a efectuat pe cobai cu greutatea între 300 și 350 g (linia charless-River, SPF: calitatea patogenului specific) prin tratament local, pe grupe formate dint trei animale alese aleator dintre animalele de testat.
A doua fază a experimentului s-a efectuat pe porci de 20 până la 22 kg, prin tratarea a trei animale cu câte o doză unică a uneia dintre formulări.
Animalele au fost lăsate separat, în cuști din lemn, la o temperatură medie $ de 23°C, și au fost alimentate cu același nutreț și adăpate.
S-au testat compozițiile din exemplele 1, 2, 3 și 6.
Preparatele lipozomice Deprenyl s-au aplicat pe spatele fără păr (la cobai) sau pe pielea gâtului (la porci) pe o suprafață de 1,5 x 1,5 și respectiv 3x3 cm2 și, după uscare timp de câteva minute, s-a fixat Tegardem (produs de 3M, SUA). Drept control, porcii au fost tratați oral, cu tablete de selegilină, o dată pe zi.
în timpul evaluării, s-a măsurat inhibarea MAOÎn sânge, creier, ficat și intestine, apoi s-a măsurat concentrația ingredientului activ și a metaboliților săi în sânge. Acumularea ingredientului activ și a metaboliților săi în diferite organe ale porcului (sânge, creier, inimă, ficat, rinichi, plămâni și splină) s-a examinat după tratare cu lipozomi-selegilină, marcați cu izotopul 3H, prin tehnica de detectare a radioactivității.
în probele de sânge s-a determinat concentrația de ser înainte de tratament și la 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144 și la 168 ore după administrare. S-au măsurat cantitatea de selegilină și a metaboliților săi și activitatea MAO-B a plăcuțelor.
Plasturii Tagederm s-au îndepărtat după 6 ore și, din extractul alcoolic, s-a determinat cantitatea de selegilină neabsorbită.
După terminarea experimentelor, s-a determinat și activitatea MA0 din creierul izolat, din ficat și din intestinele animalelor sacrificate. Prin determinarea activității MAO-A și MAO-B s-a examinat și selectivitatea inhibării enzimei.
Concentrația combinată a Deprenylului și a metaboliților săi s-a măsurat în sânge și în organele izolate: creier, plămâni, splină, ficat, inimă, stomac, intestinul subțire și gros, și în rinichii ale animalelor sacrificate, cât și pe suprafața pielii unde s-a efectuat tratamentul lipozomic. Probele de sânge s-au luat la intervale determinate din canthus, în cazul cobailor, și din vena jugulară, în cazul porcilor.
La sfârșitul celei de-a șaptea zi cobaii au fost sacrificați și s-a luat probă de sânge imediat, direct din inimă. în cazul porcilor, probele de sânge s-au luat înainte de sacrificare, în modul menționat anterior.
Organele și țesuturile îndepărtate s-au măsurat și omogenizat cu un volum de 4 ori mai mare de soluție fiziologică de clorură de sodiu. S-au pipetat 3 x 5 μ\ în cuve conținând 2 ml solune 350 și 0,5 ml izopropanol. Probele s-au prelucrat în modul descris la probele de sânge.
Radioactivitatea organelor s-a determinat prin scintilație, datele obținute dând cantitatea totală de Deprenyl măsurabilă și cantitatea de metaboliți.
Cantitatea de medicament rămasă pe parafilm și Tegaderm s-a determinat tot prin tehnică radioactivă.
Radioactivitatea specifică s-a determinat din probele preparatelor lipozomice originale, care s-au folosit pentru calculul valorilor din organe și țesuturi.
Activitatea MA0 în creier s-a determinat prin metoda Wurtman și Axelrod/Biochem.Pharmacol. 12, 1414-1419(1963)/și conținutul de proteină al omogenizatelor s-a determinat prin metoda lui Lowry ș.a./J.biol.Chem. 193,265275(1951)/.
140
145
150
155
160
165
170
175
180
185
RO 116768 Bl
Activitatea MAO a plăcuțelor s-a examinat prin metoda lui Willberg și Oreland/Med. Biol.54,137-144(1976)/.
Concentrația de selegilină și din metaboliții săi, a celei de amfetamină, metamfetamină și dezmetil-selegilină, s-a determinat prin cromatografie de gaz.
Rezultatele farmacologice biologice sunt prezentate în următoarele figuri.
Fig. 1 și 2 prezintă nivelul principalului metabolit al selegilinei în sânge, adică metamfetamina, după o aplicare transdermică a compoziției lipozomice care conține selegilină.
Când s-a aplicat compoziția lipozomică unilamelară cu o distribuție mai mică a veziculelor, conform exemplului 6, absorbția și metabolismul este rapid și după 24 ore s-a măsurat nivelul din sânge în funcție de doză.
Lipozomii multilamelari, cu mărimea particulelor mai mare în intervalul de distribuție (exemplele 1 la 3), produc un nivel în sânge retardat, mai lent; componentele, având un număr mai mic de lamele, asigură un nivel relativ ridicat în sânge timp de 72 ore și compoziția multilamelară asigură un nivel în sânge măsurabil chiar după 168 ore (Fig.2).
în cazul aceleiași compoziții, se poate afirma că compoziția care asigură o absorbție rapidă a produs o inhibare MAO stabilă, în timp ce absorpția lentă produce o inhibare care se regenerează relativ rapid în sânge; (Fig.3 și 4). Date similare s-au măsurat și în creier (Fig.5 și 6).
Nivele similare în sânge s-au măsurat în testele radioactive la cobai (selegilină împreună cu metaboliții ei) (Fig.7). în cazul lipozomilor cu absorpție lentă, pot fi măsurate nivele semnificative în organe, în ciuda faptului că nivelul în sânge descrește după 168 ore în creier, fiind important în ceea ce privește efectul, ficatul jucând un rol important atât în metabolism, cât și în toate celelalte organe liofilice (Fig. 8 și tabelul). Aceste organe pot juca rol de depozit care eliberează ingredientul activ ulterior. Intestinele conțin o cantitate relativ mică de substanță, susținând în felul acesta datele de inhibare și de lipsă a inhibării MAO-A (Fig.5). în Fig. 9 (tabelul) se compară nivelele măsurate în organe cu cantitatea de substanțe acumulate în piele. Se poate vedea că, deși semnificativ, peste 10 mg/g pot fi măsurate în organe, care sunt mai mari decât datele cunoscute postmortem (linia întreruptă în figură); în piele, există încă rezerve semnificative, care să asigure o rezervă de ingredient activ pentru o durată lungă. Dozele diferite, 10 și 140 mg, produc o diferență semnificativ mai mare în sânge (de aproximativ 100 ori) decât în creier (numai de 2 la 3 ori) (Comparativ, Fig.7 și 8).
Compozițiile lipozomice conținând selegilină prezintă următoarele avantaje.
Ingredientul activ evită tractul gastro-intestinal, producând o descreștere semnificativă în inhibarea enzimei MAO-A concentrată acolo și care joacă un rol important în metabolismul tiraminei, deoarece ea nu întâlnește ingredientul activ.
Prin orice altă cale de administrare decât cea orală (intravenoasă, intramusculară, picături oftalmice, spray nazal, evaporator, etc.), ingredientul activ evită vena portă și astfel primul metabolism de trecere. în acest fel, se produce o creștere a nivelului de seligilină și o descreștere a nivelului de metabolit, iar inhibarea MAO-A scade. Este puțin probabil să se producă efectul de “brânză”. Se pot aplica doze mai mari, fără a se produce efecte secundare și, de exemplu, indicația antidepresivă poate fi lărgită. Metaboliții sunt stimulați și produc insomnie, nivelul scăzut al acestora însemnând scăderea efectelor secundare.
RO 116768 Bl
Când sunt administrate transdermic, pielea stochează cantitatea de ingredient activ necesară pentru absorpția continuă, într-o manieră care nu limitează funcția ei.
Absorbția compoziției lipozomice (în funcție de formulare) durează aproximativ 1 la 20 minute, după care orice legare sau acoperire (plasture, Tegaderm) este superfluă, ea nu poate fi spălată, astfel că nu este împiedicată spălarea, îndepărtarea neputând fi făcută nici chiar în demență. Prin schimbarea formulării (compoziția sau mărimea particulelor) se poate obține o retardare optimă (o zi, 1 săptămână, câteva săptămâni). Prin varierea raportului ingredient activ încapsulat la ingredient activ liber, se poate obține un raport stabil ingredient:metabolit care este optim din punct de vedere al efectelor neuroprotectorii și neurorecuperatorii.
Figura 1: Nivelele medii de metamfetamină în plasmă (±SD, n=3) la porc, după tratament oral și transdermic cu (-) Deprenil (CHL-10).
Figura 2: Nivelele medii de metamfetamină în plasmă (±SD, n=3) la porc după tratament transdermic cu o compoziție lipozomică conținând (-) Deprenil.
Figura 3: Inhibarea MAO-B a plăcuțelor după administrarea transdermică a unei compoziții lipozomice (CHL-10) și administrarea orală a tabletelor tradiționale.
Figura 4: Inhibarea MAO-B în plăcuțe la 168 ore după administrarea transdermică a unei compoziții lipozomice multilamelare.
Figura 5: Inhibarea MAOîn creier, ficat și în intestinul subțire, la 168 ore după administrarea transdermică a compoziției lipozomice CHL-2.
Figura 6: Inhibarea MAO în creier și ficat la 168 ore după administrarea transdermică a compozițiilor lipozomice.
Figura 7: Concentrațiile în ser calculate din radioactivitate (substanță nemodificată și metabolit) după administrarea transdermică a diferitelor doze de compoziție CHL-2.
Figura 8: Concentrația unei substanțe radioactive (selegilină+metaboliți) la 168 ore după administrarea transdermică a compoziției CHL-2.
Figura 9: Radioactivitatea diferitelor organe de cobai și cea a locului aplicării locale la 168 ore după administrarea transdermică compoziției CHL-2.
Se dau mai jos 6 exemple de realizare a invenției:
Exemplele 1 la 6. Prepararea compozițiilor lipozomice Deprenyl
Exemplul 1. într-un balon cu fund rotund, se dizolvă 20 g Fosfolipon 90-G (fosfolipidă nesaturată) și 10 g clorhidrat de selegilină în 20 ml amestec 2:1 de cloroform și metanol, la o temperatură de 40°C. La soluție se adaugă 100 g perle de sticlă mici. Solventul se evaporă sub vid într-un Rotavapor și în timpul acestei operații se formează un film subțire pe peretele balonului de sticlă și pe suprafața perlelor de sticlă. Se adaugă apoi 70 g amestec 1:3 etanol și apă încălzit la 40°C. Conținutul balonului este apoi agitat la o viteză medie de 200 rotații/minut timp de 30 minute la 35°C. Se separă perlele de sticlă prin filtrare pe o pâlnie Buchner fără hârtie de filtru. Filtratul se lasă o oră la temperatura camerei, pentru a se forma sistemul lipozomic. Formarea lipozomilor este confirmată prin examinare prin microscopie optică. Greutatea totală a produsului lipozomic este 100 g.
Structura lipozomică s-a pus în evidență prin examinare microscopică și prin măsurarea distribuției mărimii particulelor.
Exemplul 2. Se prepară o compoziție lipozomică cu selegilină, în modul descris în exemplul 1, cu diferența că se folosește ca fosfolipidă Phosfolipon 90-H.
235
240
245
250
255
260
265
270
275
RO 116768 Bl
S-au obținut 100 g produs (CH-L-2). Structura lipozomică s-a pus în evidență prin examen microscopic și prin măsurarea distribuției mărimii particulelor.
Exemplul 3. Se lucrează ca în exemplul 1, cu diferența că fosfolipida, într-o cantitate mai mică de 1 g, și colesterolul, în cantitate de 1 g, se dizolvă într-un amestec de solvenți organici. Produsul obținut este denumit (CH-L-3).
Exemplul 4. Se lucrează ca în exemplul 1, cu diferența că s-au folosit 20 g selegilină și 30 g fosfolipidă. Prin examen microscopic și prin măsurători ale distribuției mărimii particulelor, s-a dovedit că produsul obținut în cantitate de 118 g este o compoziție lipozomică.
Exemplul 5. Se lucrează ca în exemplul 2, cu diferența că s-au folosit 30 g selegilină, 40 g fosfolipidă și 40 ml amestec de cloroform și metanol. S-au obținut 135 g produs care, prin examen microscopic și prin măsurarea distribuției mărimii particulelor, s-a dovedit a fi o compoziție lipozomică.
Exemplul 6. Se lucrează ca în exemplul 1, cu diferența că s-au folosit 16 g Fosfolipon 90-h, 4 g colesterol, 10 g clorhidrat de selegilină, 50 g apă distilată și 5 g propilenglicol, care s-au agitat la o viteză de 250 rotații/minut.
Prin examen microscopic și prin măsurarea distribuției mărimii particulelor, produsul obținut (CH-L-10) s-a dovedit a fi o compoziție lipozomică. Mărimea medie a particulelor este mai mică decât cea a produsului obținut conform exemplelor 1 la 5.
Conținutul de radioactivitate al diferitelor organe (în /vgeq/g țesut) la cobai timp de o săptămână după administrarea a 140 mg deprenil 3H formulat lipozomic (conționând 14 mg deprenil, aprox.42 mg/kg). Primele valori (subliniate) s-au măsurat după 24 ore, nu sunt incluse în valoarea medie.
| Organe | Radiactivitate măsurată țugeq/g) CHL-1 CHL-2 CHL-3 | ||||||||
| valoare | media | S.D | valoare | media S.D | S.D | Valoare | media | S.D | |
| creier | 0.942 0,123 0,069 | 0,096 | 0,038 | 0,416 0,217 0,080 | 0,238 | 0,169 | 0,168 0,335 0,273 | 0,259 | 0,084 |
| plămân | 2.370 0,252 0,188 | 0,220 | 0,045 | 0,150 0,496 0,167 | 0,271 | 0,195 | 0,285 1,016 0,497 | 0,599 | 0,376 |
| inimă | 3,572 0,160 0,191 | 0,175 | 0,021 | 0,555 0,855 0,239 | 0,550 | 0,308 | 0,447 2,074 0,441 | 0,987 | 0,941 |
| splină | 0,199 0,191 | 0,195 | 0,005 | 0,630 0,376 0,179 | 0,395 | 0,226 | 0,367 0,707 0,770 | 0,615 | 0,217 |
| ficat | 1,069 0,052 0,053 | 0,052 | 0,0007 | 0,143 0,121 0,065 | 0,110 | 0,040 | 0,102 0,124 0,153 | 0,126 | 0,026 |
RO 116768 Bl
330
Tabel (continuare)
| Organe | Radiactivitate măsurată (/xgeq/g) | ||||||||
| CHL-1 | CHL-2 CHL-3 | ||||||||
| valoare | media | S.D | valoare | media S.D | S.D | Valoare | media | S.D | |
| rinichi | 1,704 0,229 0,167 | 0,198 | 0,043 | 0,417 0,330 0,178 | 0,308 | 0,121 | 0,353 0,421 0,491 | 0,422 | 0,069 |
| stomac | 0,975 0,018 0,024 | 0,021 | 0,004 | 0,019 0,030 0,039 | 0,029 | 0,010 | 0,063 0,037 0,063 | 0,054 | 0,015 |
| intestin subțire | 0,1 Ș? 0.016 0,009 | 0,012 | 0,004 | 0,021 0,021 0,009 | 0,017 | 0,007 | 0,025 0,015 0,015 | 0,018 | 0,006 |
| colon | 0,164 0,005 0,019 | 0,012 | 0,009 | 0,031 0,034 0,016 | 0,027 | 0,010 | 0,014 0,008 0,016 | 0,013 | 0,004 |
| piele | 80.493 5,856 97,741 | 51,798 | 64,972 | 53,521 25,633 107,327 | 62,160 | 41,527 | 22,550 19,081 16,599 | 19,410 | 2,989 |
Revendicări
Claims (7)
1. Compoziție lipozomică, caracterizată prin aceea că, conține ca ingredient activ 0,1...40%în greutate(-]-N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamină] și/sau o sare a acesteia, 2...40% în greutate lipide, de preferință fosfolipide, 30...90% în greutate apă, cu sau fără, până la 10% în greutate colesterol, până la 20% în greutate un alcool, până la 25% în greutate un glicol, până la 3% în greutate un antioxidant, până la 3% în greutate un agent de conservare, până la 2% în greutate un agent de influențare a viscozității, până la 50% în greutate ciclodextrină sau un derivat de ciclodextrină și, opțional, agenți de umplere și de diluție uzuali și alți compuși auxiliari, acceptabili farmaceutic.
2. Compoziție lipozomică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține 0,1...20%în greutate, de preferință 0,1...10%în greutate (-)-N-a-dimetilN-{2-propinilfeniletilamină) și/sau o sare a acestuia.
3. Compoziție lipozomică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține cel puțin 10% în greutate(-)-N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamină) și/sau o sare a acesteia într-o veziculă uni sau multilamelară, și până la 100% în greutate (-)-N-a-dimetil-N-(2-propinilfeniletilamină) în soluție sau în formă solidă.
4. Compoziție lipozomică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține ca lipidă o fosfolipidă, de preferință fosfatidilcolină și/sau lisofosfatidilcolină și/sau fosfatidilserină și/sau fosfatidiletanolamină și/sau fosfatidilinozitol.
5. Compoziție lipozomică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține ca alcool, de preferință, etanol sau izopropanol, ca glicol, de preferință, propilenglicol sau polietilenglicol, ca antioxidant, de preferință, tocoferol sau butilhidroxianisol, ca agent de conservare, de preferință, germaben și ca agent de influențare a viscozității, de preferință, un polimer de carboxivinil.
350
355
360
365
370
RO 116768 Bl
6. Compoziție lipozomică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea ca, conține ca ciclodextrină și/sau un derivat de ciclodextrină, de preferință α-, β-, γciclodextrină, un polimer ciclodextrinic solubil în apă, un derivat ciclodextrinic metilat,
375 hidroxipropilat sau succinilmetilat sau orice amestec al acestora.
7. Compoziție lipozomică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se folosește pentru tratamentul bolii Alzheimer, bolii Parkinson, depresiei, accidentului vascular cerebral, afecțiunilor locomotorii sau mielitelor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9403073A HU223475B1 (hu) | 1994-10-24 | 1994-10-24 | Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására |
| PCT/HU1995/000052 WO1996012472A1 (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition containing selegilin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO116768B1 true RO116768B1 (ro) | 2001-06-29 |
Family
ID=10985697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-00792A RO116768B1 (ro) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Compozitie lipozomica |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5888536A (ro) |
| EP (1) | EP0788349B1 (ro) |
| JP (1) | JPH10507749A (ro) |
| KR (1) | KR100313149B1 (ro) |
| CN (1) | CN1084186C (ro) |
| AT (1) | ATE205387T1 (ro) |
| AU (1) | AU691348B2 (ro) |
| BG (1) | BG63327B1 (ro) |
| BR (1) | BR9509517A (ro) |
| CA (1) | CA2203513C (ro) |
| CZ (1) | CZ287349B6 (ro) |
| DE (1) | DE69522701T2 (ro) |
| DK (1) | DK0788349T3 (ro) |
| EE (1) | EE03418B1 (ro) |
| ES (1) | ES2160718T3 (ro) |
| FI (1) | FI971743A0 (ro) |
| HU (1) | HU223475B1 (ro) |
| IL (1) | IL115754A (ro) |
| NO (1) | NO316354B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ294660A (ro) |
| PL (1) | PL183104B1 (ro) |
| PT (1) | PT788349E (ro) |
| RO (1) | RO116768B1 (ro) |
| RU (1) | RU2159106C2 (ro) |
| SK (1) | SK281599B6 (ro) |
| TW (1) | TW412420B (ro) |
| UA (1) | UA44289C2 (ro) |
| WO (1) | WO1996012472A1 (ro) |
| YU (1) | YU49313B (ro) |
| ZA (1) | ZA958999B (ro) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2319318A1 (en) * | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Thomas N. Thomas | Methods of treatment using mao-a and mao-b inhibitors such as l-deprenyl |
| DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
| GB9815785D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
| WO2005053605A2 (en) * | 2003-09-09 | 2005-06-16 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic liposomes |
| US20080233053A1 (en) * | 2005-02-07 | 2008-09-25 | Pharmalight Inc. | Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients |
| CN1813679A (zh) * | 2005-11-30 | 2006-08-09 | 上海医药(集团)有限公司 | 一种紫杉烷脂质体冻干组合物及其制备方法 |
| US9445975B2 (en) * | 2008-10-03 | 2016-09-20 | Access Business Group International, Llc | Composition and method for preparing stable unilamellar liposomal suspension |
| JP5693026B2 (ja) * | 2010-03-12 | 2015-04-01 | 株式会社フジモト・コーポレーション | セレギリン含有貼付製剤 |
| JP5623102B2 (ja) * | 2010-03-12 | 2014-11-12 | 株式会社フジモト・コーポレーション | セレギリン含有貼付製剤 |
| CA2871821C (en) | 2012-05-10 | 2021-01-12 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a local anesthetic and methods for preparation thereof |
| AU2015326378B2 (en) * | 2014-09-29 | 2021-01-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | A formulation useful for delivery of neuro protecting agent |
| KR102487437B1 (ko) * | 2017-03-23 | 2023-01-11 | 리피드 시스템즈 에스피. 제트.오.오. | 단층 리포좀에서 친수성 화합물의 고효율 캡슐화 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH588887A5 (ro) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4485054A (en) * | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| US4761288A (en) * | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| GB8807504D0 (en) * | 1988-03-29 | 1988-05-05 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| HU208484B (en) * | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
| US4937078A (en) * | 1988-08-26 | 1990-06-26 | Mezei Associates Limited | Liposomal local anesthetic and analgesic products |
| CA2039194C (en) * | 1990-08-31 | 1997-01-28 | Norton W. Milgram | Uses of l-deprenyl and compositions for same |
| HU209605B (en) * | 1991-04-15 | 1994-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of wather-free transdermal preparation |
| FR2713087B1 (fr) * | 1993-11-30 | 1996-02-23 | Saurat Jean Hilaire | Utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis. |
-
1994
- 1994-10-24 HU HU9403073A patent/HU223475B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 AU AU37518/95A patent/AU691348B2/en not_active Ceased
- 1995-10-20 ES ES95935530T patent/ES2160718T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-20 PT PT95935530T patent/PT788349E/pt unknown
- 1995-10-20 CA CA002203513A patent/CA2203513C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 PL PL95319875A patent/PL183104B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 BR BR9509517A patent/BR9509517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 JP JP8513742A patent/JPH10507749A/ja active Pending
- 1995-10-20 EP EP95935530A patent/EP0788349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-20 NZ NZ294660A patent/NZ294660A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 RU RU97108051/14A patent/RU2159106C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CZ CZ19971147A patent/CZ287349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 DE DE69522701T patent/DE69522701T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 UA UA97052395A patent/UA44289C2/uk unknown
- 1995-10-20 KR KR1019970702682A patent/KR100313149B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 US US08/817,433 patent/US5888536A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 EE EE9700102A patent/EE03418B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 AT AT95935530T patent/ATE205387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CN CN95195853A patent/CN1084186C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 RO RO97-00792A patent/RO116768B1/ro unknown
- 1995-10-20 SK SK517-97A patent/SK281599B6/sk unknown
- 1995-10-20 FI FI971743A patent/FI971743A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 DK DK95935530T patent/DK0788349T3/da active
- 1995-10-20 WO PCT/HU1995/000052 patent/WO1996012472A1/en not_active Ceased
- 1995-10-24 TW TW084111224A patent/TW412420B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 IL IL11575495A patent/IL115754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 ZA ZA958999A patent/ZA958999B/xx unknown
- 1995-10-25 YU YU67195A patent/YU49313B/sh unknown
-
1997
- 1997-04-22 BG BG101432A patent/BG63327B1/bg unknown
- 1997-04-23 NO NO19971870A patent/NO316354B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4128617B2 (ja) | 二層安定化成分及びプログラムできる融合性リポソームの形成のためへのそれらの使用 | |
| US5837282A (en) | Ionophore-mediated liposome loading | |
| US5858397A (en) | Liposomal formulations of mitoxantrone | |
| RO116768B1 (ro) | Compozitie lipozomica | |
| WO2010009186A1 (en) | Liposome formulation having hydrophilic and hydrophobic pharmaceutical compounds co-encapsulated therein | |
| US20090232883A1 (en) | Method of separating vesicle, process for producing medicinal preparation, and method of evaluation | |
| WO2007049278A2 (en) | A method for preparing liposomes and uses thereof | |
| JP4833836B2 (ja) | リポソーム製剤 | |
| JPH0395118A (ja) | プロスタグランジン含有脂肪小体製剤 | |
| WO2000025748A1 (en) | Liposomes | |
| CN1240348A (zh) | 含一种醚类脂/互补形类脂混合物的载体和其治疗用途 | |
| JP2001055343A (ja) | リポソーム | |
| MXPA97003019A (en) | Liposoma composition containing selegil | |
| JP3118869B2 (ja) | プロスタグランジン類含有脂肪小体組成物 | |
| JPH04187634A (ja) | リポソーム製剤 | |
| JP2001181207A (ja) | 難水溶性薬理活性物質のろ過滅菌可能化方法 |