TW412420B - Liposomic composition containing selegilin as active ingredient and/or a salt thereof - Google Patents

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經濟部中央標準局貞工消费合作社印簟 A7 _____^B7 五、發明説明（1 ) 本發明偽關於微脂粒组成物，含活性成份塞勒基靈 (selegliin)，邸（-)-Ν-α > 二甲基 + ( 2_ 丙炔基苯乙 胺）和/或其鹽。此外，本發明僳關於其製造含此化 合物之製藥組成物、及其治療上的使用。 迄今，技術上己知有許多橄脂粒組成物及其製法。 事實上，此組成為G. GreS0riadis等人所諝的「藥物 分送糸统（DDS：»」（藥物的受饍中介標的，pienUB press 紐約，243-266，1980)。所含活性成份類似包括脂質 的一或以上層膜，即微脂粒内的包膜狀態^活性成份的 良好吸收和生物易威性，持別會受到撖脂粒組成物及製 法的影聖，故可將活性成份分送至特定區。在撤脂粒組 成物内，活性成份是被一或以上脂質層的包圍，亦可做 為活性成份的載髏。 多層脂質胞（MLV)是首先由Bangham等人所製成和記載 (J. Mol Biol. 13， 238-252， 1965)。當生物活性物質 包膜於小型單層脂質胞（SUV)内時，水溶性物質會以不 良效率包膜，因有少量水包膜於SUV内（美國專利 4 08 9 8 0 1 號）。 單層脂質胞是由其他方法製成，即注射乙醇（S, Batzri和 E.D. Korn, Bioche·. Biophys, Acta. 298: 1015 - 10 1 9 , 1 9 7 3 )，或乙賊（D.Deaber和 A . D · Bangha a 8 i o chem. Biophys, Acta 4 4 3, 629-63 4 , 1976) ·使 脂質在有機溶劑内形成的溶液，快速注射入缓衝溶液内 ，因此自然形成箪層微脂粒《此法快速而常用，但造成 I----------^------訂.------Λ (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > Α4坑格（2 10X297公煃） 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 412420_B7___五、發明説明（2 ) 微脂粒製_稀薄，且包膜效果不良》 單層微脂粒亦可由所謂清潔劑脱除糸統形成（H· G· Weder和 D. Zumbuehl;微脂粒技術，G, Gregoriadis编 ,CRC出販社、Boca Raton, Florida,第 1 卷第 7 章 79 至107頁，1984)，在其過程中，脂質和其他物質均連 同清潔劑溶化，再利用透析脱除清潔劑。 多層微脂粒包膜是按照美國專利4234871號 (Papahadjopoulos)説明書，利用所謂反相熬發（MV)技 術，和按照美國專利4 Q 1 6 1 0 D號（鈐木）說明書，利用脂 質和生物活性物質的水性脂質分散液凍乾進行。 在公告的世界專利W0 93/20934號中掲示安定性微脂 粒水性懸浮液之製造，可在40貯存6 β月。 在上述微脂粒組成物製造過程中，脂質和水相之分散 液，偽對情性固體材料，大多數為玻璃珠，接觸反應為 之（美國專利4485054號）。 按照美國專利4761288號（在此列入參考），製備多 相条統旨在改善水溶解度不佳的生物活性物質之吸收， 其中含有活性成份，呈超飽和溶液型式、固體型式和包 膜於多層脂質胞。胞、溶液和固體型生物活性化合物， 分散於水膠髏凝膠内。水_體凝膠是利用美國專利 4485054號（在此列入參考）所述多層脂質胞製法製造 ，因此，製成的微脂粒組成物，其活性成份存在潑度高 於據其水溶解度和/或脂溶解度所能預期者。 ' 在美國專利4937078號說明書中掲示局部施用的麻醉 -4- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中因國家揉準（CNS > Α4规格（210X297公釐） A7412420_五、發明説明（3 ) ，油 物用 成常 組在 粒比 脂態 微狀 之膜 份包 成粒 性脂 活微 痛在 止份 和成 I S 效28 11 有 6 S·7 5 4 € 由 是 身 本 型 劑 粒 脂 撤 行 Γ£ 進 式 方 示 掲 書 明 説 號 知霜專 水 已音國 對 性物 活成 的組 用醴 施液 部或 局劑 利 解度 溶濃 部 局 針及 是力 -能 備收 製吸 之高 物提 成於 組在 粒要 脂首 撤 ， 有份 所成 性 05不 85度 和 活預 的或 良/ 和 經濟部中央樓準局負工消費合作社印装 期之吸收β 本發明係關於由充分溶於水和溶劑的塞勒基靈或其鹽 (水中1 g / 3 m 1 ,氮仿中lg / 5 m i，或甲醇中1 g / 3 η 1)，製 造徹脂粒組成物，及其口服、腸外或局部治療應用，可 視霈要在經皮的控制釋放紐成物内》 塞勒基逶是已知的製藥組成物，以JUBex，Depreny1， Eldepryl或L-Deprenyl名稱廣為銷售，在例如肺结核或 免疫調節處理方面有廣效（A. Dow: Depreny1的故事· 多倫多：Stoddart, 199〇;單胺氣化酵素B之抑制劑， I. Szelenyi纗，樺屋出版社，巴S-波斯頓-桕林，237 -358, 1993 )。其重要效果之一是其抗抑鬱、心理剌撖和 MA0抑制效果，更具體言之，在其選擇性HA0-B抑制效果 ，已知有若干製法，見匈牙利專利1 5 1 0 9 0 , 1 5 4 65 5和 187775號説明書。L-Deprenyl己由FDA在1989内證實為 帕金森症治療劑。 本發明撤脂粒組成物宜含有0.1至40Ϊ重量的塞勒基發 ，即（-)-N-tr-二甲基-Ν-(2-丙炔基苯乙胺），1和/或 其鹽，2至40Χ重量的脂質，以磷脂質為佳.〇至重 -5- ----------^-------ΐτ_-------疼 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2lOX297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 412420五、發明説明（4 ) 量膽固醇，〇至2U重量醇，0至25¾重量二醇，0至3X 重量抗氧化劑，0至3X重量保鮮劑，0至2¾重量粘度影 罌剤，0至5(U重量環湖精或環瑚精衍生物，和3D至91U 重量水。 本發明撤脂粒組成物以含塞勒基靈和/或其鹽0.1至 20¾重量為佳，而以0.1至103；重量更佳，其中至少1D5!重 量在單層和/或多層脂質胞内，其餘達10133；重量所必須 量是呈游離狀態和/或飽和溶液。本發明撤脂粒組成物 所含脂質，以磷脂質為佳，最好是磷脂酵瞻鹺、液固磷 脂醯膽鹼和/或磷脂醛絲氨酸，和/或磷脂醯乙醇胺， 和/或磷脂醯環己六醇；所含醇以乙醇或異丙醇為佳； 所含二酸以丙二醇或聚乙二醇為佳；所含抗氣化劑以生 育酚或BHA(丁羥基苯甲酸）為佳；所含保鮮劑以殺菌便 (gernaben暫譯，奥國維也纳的國際待種産品公司）為佳 ;所含粘度影遒劑以烴或纖維素衍生物為佳，最好是磺 波（Carbopol 暫 Carbomen, Goodrich, Cleveland) ;所含環瑚精和/或環糊精衍生物，以α-, /5-或/- 環糊精，水溶性環糊精聚合物，甲基化、羥丙基化或丁 二醯甲基化環糊精衍生物，或其任意混合物為佳。 本發明組成物可含微脂粒組成物，可視需要建同常用 的充填、稀釋或輔助劑，最好以口服、腸外或經皮劑型 投服。製造經皮投服劑型時，微脂粒組成物可施加於載 劑表面，最好是在箔、膜或音藥上。 微脂粒組成物可按美國專利4 4 8 5 0 5 4和4 7 6 1 2 8 8號説明 -6- ^1- - I n 11 n n i — n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家棵準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 412420 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明 ( 5 ) 1 1 書 所 掲 示 製 造 > 有 機 溶 劑 是 由 含 脂 溶 性 成 份 的 有 機 溶 劑 1 1 I 混 合 物 蒸 發 9 包 括 至 少 一 脂 質 % 和 塞 勒 基 菹 9 再 與 水 溶 1 1 性 成 份 的 水 溶 液 攪 半 組 合 〇 有 機 溶 劑 混 合 物 以 使 用 氛 仿 請 1 I 先 1 和 甲 醇 之 混 合 物 為 佳 Q 閱 1 背 1 本 發 明 微 脂 粒 組 成 物 最 好 用 於 處 理 阿 滋 海 黙 症 S 帕 金 A I 之 1 I 森 症 、 抑 费 症 X 猝 發 症 Λ 蓮 動 傷 害 或 骨 m 炎 〇 注 意 1 1 事 1 徹 脂 >». 1-粒 組 成 物 本 身 含 有 活 性 成 份 在 多 相 單 層 和 / 項 再 1 1 或 多 層 胞 内 * 呈 游 離 狀 態 和 飽 和 溶 液 9 卽 為 多 相 微 脂 粒 填 寫 本 1 裝 1 m 物 分 送 糸 统 Q 如 此 所 得 微 脂 粒 % 統 穩 定 9 可 用 水 i 由 頁 1 I 稀 釋 Q 其 流 變 待 點 可 由 稀 液 變 至 凝 瞟 狀 態 〇 1 I 由 藥 理 學 觀 點 9 本 案 旨 在 製 造 含 塞 勒 基 m 的 徹 脂 粒 組 1 1 成 物 為 控 制 釋 放 的 藥 物 分 送 条 統 t 因 此 在 即 使 厂 每 週 1 訂 一 次 J 的 劑 量 計 劏 經 皮 處 理 之 際 9 可 有 正 確 劑 量 的 投 服 0 投 服 模 式 和 劑 量 待 別 視 所 欲 處 理 疾 病 ( 阿 滋 海 黙 症 1 帕 金 森 症 、 抑 费 症 猝 發 症 運 動 傷 害 或 骨 髓 炎 ) 其 1 I m 重 性 、 患 者 的 一 般 狀 況 等 而 定 〇 1 1 微 脂 粒 組 成 物 的 體 内 藥 理 和 藥 學 動 態 檢 定 1 是 對 重 線 I 3 0 〇至3 50克 白 化 病 天 ^Λτ 鼠 (C h a r 1 e s s - R i v e r線， SPF 1 I Sp e c i f i c p h a t 0 ge n e f r e e品質） 9 利 用 局 部 處 理 進 行 1 · · 組 包 括 隻 隨 機 選 出 的 試 驗 動 物 〇 I 實 驗 第 二 階 段 是 對 2 0 至 2 2 公 斤 豬 進 行 f 以 一 種 配 方 單 1 1 一 劑 量 處 理 三 隻 動 物 〇 1 1 動 物 分 別 關 在 廢 木 堆 的 籠 内 平 均 溫 度 2 3"C > 飼 以 同 1 I 樣 飼 料 和 供 水 〇 -7 - 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS } A4规格（210X297公釐） 412420 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明 (€ ) 1 1 使 用 實 施 例 1 , 2 , 3 , 6的 生 成物為試驗 組 成 物 0 1 1 徹 脂 il· t- 粒 Di pr e ny 1 製 劑 施 於 無 毛 背 ( 天 Mr 鼠 ) 和 頸 皮 ( 1 1 豬 ) ， 表 面 積 分 別 為 1 5 X 1 5和 3 X 3nf 9 乾 燥 數 分 鐘 後 請 1 先 1 > 抹 Te ga d e r η ( 美 國 3H.製 品 ) 〇 對 照 組 的 豬 每 天 □ 服 塞 聞 讀 1 勒 基 羅 錠 —_· 次 0 背 ( I 之 1 檢 驗 當 中 9 在 血 液 腦 、 肝 和 腸 中 測 童 Μ A 0抑制， 並 注 1 I 在 血 液 中 測 定 活 性 成 扮 濃 度 及 其 新 陳 代 謝 0 經 塞 勒 基 m 事 項 再 1 微 脂 粒 處 理 後 * 利 用 放 射 性 檢 測 技 術 以 同位素檢査 填 寫 本 1 i 活 性 成 份 在 豬 不 同 器 官 ( 血 液 Λ 腦 、 心 、 肝 腰 子 、 肺 頁 1 1 、 脾 ) 内 的 累 積 * 及 其 新 陳 代 謝 〇 1 取 血 樣 測 定 處 理 前 f 以 及 投 服 後 6 , 24 , 48 , 72 , 96 , 1 I 1 2 〇 , 1 44和 1 6 8小時之血清濃度。 測量塞勒基銮及其代 1 訂 謝 物 量 以 及 血 小 板 的 Η A0 - Β活性^ i 實 驗 完 畢 後 > 由 動 物 屠 體 取 出 的 腦 、 犴 Λ 腸 、 測 定 ! ΜΑ0活性。 藉測定Μ A 0 -A和 Μ A0 - Β酵素的活性. 亦檢驗酵 1 1 素 抑 制 的 選 擇 性 0 1 1 測 量 動 物 屠 體 取 出 的 血 液 腦 肺 X 脾 V 肝 、 心 、 肚 線 ( 小 腸 、 大 賎 、 腰 子 内 以 及 進 行 徹 脂 粒 處 理 過 的 皮 表 面 上 1 I 之 De ΡΓ e η y 1及 其 代 謝 物 的 合 併 濃 度 〇 從 天 鼠 的 眼 角 和 1 豬 的 大 咽 門 靜 脈 » 以 預 定 時 隔 採 取 血 樣 〇 1 第 七 曰 終 了 > 屠 宰 天 Mr 鼠 9 立 刻 直 接 從 心 採 取 血 樣 0 \ 1 以 豬 而 g* t 是 在 屠 宰 之 前 按 上 逑 取 血 樣 〇 1 1 摘 除 的 器 官 和 組 /^2 雜 ， 秤 重 9 並 以 4 倍 容 量 的 生 理 食 鹽 1 I 水 溶 液 勻 化 〇 以 吸 管 取 3 X 5 -8 μΙ 份量， 放入含2 毫升 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） «12420 at B7五、發明説明（7 ) 和 逑 上 按 品 樣 〇 内 器 色 比 之 醇 丙 異 升10 S 5«處 0.步 一 進 述 所 £< 樣 血 可 為 據 數 得 所 定 測 數 計 爍 。 P3量 體總 液之 以物 是謝 性代 射及 放yl srell 官ΡΓ Θ 器 D 測 a 5 6 T 和 膜 護 在 〇 留定 測 術 技 線 射 放 用 利 也 量 物 藥 的 上 躲 該 定 損 品 樣 。 份值 整數 的之 劑關 製有 粒雜 脂組 微和 有官 原器 由與 是算 bb計 性來HA 射用内 放是腦 劑 以 是 性 活 和 定 測 法 方 白 εκ 的 物 化 勻 而 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装- 由 是 量 含 質 定 測 法 方 的 人 等 的01 板Β1 小 血ed 用 利 是 性 活 4 5 3 和 定 檢 法 方 和 命 他 β, ΤΓΝ 0 安定 基測 甲法 ，析 命層 他體 非氣 安以 的是 中 ， 物度 謝濃 代的 其蚕 及基 0 勒 基塞 勒基 塞甲 脫 後 物 成 組 粒 脂 微 0 基 勒 。塞 示次 所一 圖用 附施 如皮 果經 結為 理 2 藥圖 的和 物 1 生圖 訂-_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 含 中 液 血 在 命 他 非 安 基 甲 1 S3 物 謝 代 要 主 0 基 〇 勒料 塞資 ，量 成血 組的 粒量 脂劑 微賴 層依 單量 要測 主時 的小 、 4 2 較 · 佈速 分快 胞謝 施代 實陳 6 新 例和 施收 實吸 昭⑴ flN * 按時 物 施 實 粒 脂 微 層 多 要 主 的 下 以 圍 範 .佈 〇 分 > 徑 1 粒 圖大 <較 準在 水落 液 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^12420_^__五、發明説明（8 ) 例1至3)産生缓慢延遲的血液水準，層數較低的成份 確保72小時的血液水準較高，而多層組成物保證即使168 小時後仍可測得的血液水準（圖2 ) 0 以同樣組成物而言，可謂組成物保證快速吸牧産生安 定的MAO抑制，而吸收低造成血液内較快發生抑制（圖 3和圃4)。在腦中也測得類似數據（圖5和圖6)。 在天竺鼠的放射性試驗中（不變的塞勒基蚕建同其代 謝物），測得類似的血液水準（圔7)。以慢吸收的撤 脂粒而言，儘管到168小時的血液水準下降，在器官内 可測得重大水準，均在腦中有重大效果，而在肝中就新 陳代謝和所有親脂性器官均扮有重要任務（圖8和表1 )。此等器官可做為貯存所，稍後釋出有效成份。腸内 含有較少量的物質，因而支持抑制數據，並缺乏MAO-A 抑制（圔5)。圖9 (表1)把器官内測得的水準與皮 内累積的物質量加以比較。充分看出雖然器官内測出10 #g/g以上的重大值，比已知人屍體數據（圖中虛線） 為高，但仍重大貯存於皮内，可以確保活性成份長期供 應。不同的劑量10和140毫克，造成血液中（約100倍） 較腦中（僅2至3倍）重大差距（比較圖7和圔8)。 檢驗支持含塞勒基卺的微脂粒紐成物有如下優點： 活性成份避免胃腸管道，造成集中於此的MAO-A酵素 抑制大降，因其未遇活性成份，對tiraiHne的新陳代謝 扮演重大角色。 除口服外的其他投服途徑（靜脈，肌肉内，眼滴，鼻 -1 0 - — U II —裝 II 訂 i I 線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張^度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 412420 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (9 ) 1 1 噴 液 9 蒸 發 器 等 ) t 可 使 活 性 成 份 避 免 門 靜 脈 和 因此 1 1 I 第 一 通 新 陳 代 謝 0 因 此 > 诰 成 較 多 塞 勒 基 m 9 和 減 少代 1 謝 物 水 準 9 M A0- A抑制下降。 較不可能發生 『乾酪J 效 請 1 I 先 1 應 0 施 用 較 高 劑 量 不 有 副 作 用 9 而 例 如 擴 大 抗 抑 鬱指 閲 讀 1 1 示 〇 代 謝 物 曰 刺 激 並 造 成 失 眠 9 其 水 準 較 低 表 示 副 作用 背 1 1 之 1 減 少 〇 注 意 I 事 1 若 經 皮 投 服 » 皮 麝 儲 存 供 連 續 吸 收 所 必 要 的 活 性 成份 項 再 量 * 不 限 制 其 功 用 〇 填 寫 本 1 装 1 徹 脂 粒 組 成 物 之 吸 收 ( 視 配 方 而 定 ) 需 要 約 1 至 2G分 頁 1 I 鐘 » 然 後 任 何 塗 抹 或 被 覆 ( 阽 片 * Te ga d e r η J 均 屬 多餘 1 1 i 不 能 洗 9 不 礙 洗 » 甚 至 痴 呆 也 不 怕 脫 除 0 改 變 配 方（ 1 1 組 成 物 或 粒 徑 ) t 可 達 成 最 佳 延 遲 ( _. 天 螯 —· 星 期 ，數 1 訂 最 期 ) 0 改 變 包 膜 和 游 離 活 性 成 份 之 比 > 可 達 成 最 適宜 神 經 保 護 和 神 經 救 濟 效 果 之 安 定 性 成 份 代 謝 物 tb 〇 1 1 本 發 明 以 下 列 非 限 制 性 實 施 例 加 以 說 明 0 1 I 實 旅 例 1 - 6 1 1 m 诰 撤 粒 I) 〇 p Γ e η v 1 m 成 物 泉 I 菁 旅 例 1 1 E 取 20 克 Ph 0 S ph ο I i p ο η 9 0 - G (不飽和磷脂質） 和1 〇克 1 塞 勒 基 m 鹽 酸 鹽 9 在 圓 底 燒 瓶 内 9 在 溫 度 4 0。。 溶 於 2 0毫 1 I 升 的 氮 仿 和 甲 醇 2 : 1混 合 物 中 〇 溶 液 内 添 加 10 0克小玻 1 1 I 璃 珠 。 溶 劑 在 Ro t a v a Ρ〇 Γ内真空蒸發， 在此過程中， 玻 1 1 璃 瓶 壁 和 玻 璃 珠 表 面 形 成 薄 膜 〇 添 加 7 0 克 加 熱 至 4 0。〇 的 1 I 乙 醇 和 水 1 ： 3M 合 物 燒 瓶 内 容 物 充 分 m 搖 9 再 在 3 5。。 1 1 -Ϊ 1 - 1 1 1 ! 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 412420五、發明説明（10 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 以200rpm中等速度莪搖30分鐘。漏斗，不用 濾紙，濾除玻璃珠。令濾液在室溫靜置1小時，形成徹 脂粒糸統。微脂粒之形成可由光學顯微鏡檢査。此㈧^ -1)撤脂粒生成物的總重量為100克。 徹脂粒結構，由顯徹鏡檢査和粒徑分佈測量證明。 奮施例2 按宵施例1所述製造徹脂粒塞勒基蚕組成物，惟使用 磷脂質Phospholipon 90-Η。亦得100克生成物（CHL-2) 。其微脂粒結構由顯微鏡檢査和粒徑分佈測量證明β 按實施例1所述進行，惟溶於有機溶劑混合物内之磷 脂質量不到〖克，而膽固醇量1克。所锝生成物稱CHL ~30 奮掄例4 按實施例1所述進行，惟使用20克塞勒基蚕和3U克磷 脂質β 118克生成物由顯微鏡檢査和粒徑分佈測量，證 明為微脂粒組成物。 奮旃例5 按實施例2所述進行，惟使用3D克塞勒基蚕，40克磷 脂質，和40毫升氣仿與甲醇之混合物。得135克生成物 ，由顯徹鏡檢査和粒徑分佈測量，證明為撤脂粒組成物 按實施例1所述進行，惟使用16克Phospholipon 9Q-H， 4克膽固醇，10克塞勒基罾鹽酸鹽，50克蒸餾水，5克 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4洗格（2丨OX297公釐） ---------^--.----1T--^-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7-412420-五、發明説明（11 ) 丙二醇，以2 5 0 ΓΡΙΟ速度進行茑搖。 所得生成物（CHL-1()>由顯微鏡檢査和粒徑分佈測量， 證明為徹脂粒組成物》平均粒徑較實施例1至5所得生 成物為小。 圖式簡單説明 圖1 :豬經口和皮以（-)Deprenyl微脂粒（CHL-10)處理 後之平均甲基安非他命血漿含量（土 SD, n= 3) 圖2 :豬經皮以含（->Depi*enyl的徹脂粒組成物處理後 之平均甲基安非他命血漿含量（±SC, n = 3) 圖3 :豬經皮投服微脂粗組成物（CHL-10)和口服傳統錠 片後血小板之Μ A 0 - B抑制 画4 :豬經皮投服多層徹脂粒組成物後血小板之Η A 0 - B 抑制 圖5 :經皮投服CHL-2微脂粒組成物後168小時，在腦、 肝和小腸内之Μ A 0 - A和B抑制 圖6 :經皮投服微脂粒組成物後168小時，在腦和犴中 之MA0抑制 圖7 :經皮投服不同劑量的組成物CHL-2後，由放射性 (不變的物質和代謝物）計算之血清濃度 圖8 :經皮投服組成物CflL-2後168小時，放射性物質（ 塞勒基卺+代射物）之濃度 画9 :天竺鼠經皮投服組成物CHL-2後168小時，不同器 官及實施處（皮慮）之放射性。 -1 3 - I--------¥------ir------ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Ad规格（210X297公釐） 412420 表1 天竺鼠在投服徹脂粒配方3 H Deprenyl 140毫克（含Deprenyl U毫克，大約42毫克/公斤）後一星期，在不同器官的放射性 含量（以A geq/gM織計第一個數宇（方框内）是24小時後所 潮量，未計入平均值。 器官 CHL-1 測得放射性<ugeq/g) CHb2 CHL- 3 數值 平均 S.D 數值 平均 S.D 數值 平均 S.D 腦 0.9421 0.416 0.168 0.123 0.096 0,038 0.217 0.238 0.169 0.335 0.259 0.084 0.069 0.080 0.273 肺 2侧 0.150 0.285 0.252 0.220 0.045 0.496 0,271 0,195 1.016 0.599 0-376 0.188 0.167 0.497 心 3,5721 0.555 0.447 0.160 0.175 0.021 0,855 0.550 0,308 2,074 0.987 0.941 0.191 0.239 0.441 脾 0.630 0.367 0.199 0.376 0.395 0,226 0.707 0.615 0.217 0.191 0.195 0.005 0.179 0.770 肝 1.06^ 0.143 0.102 0.052 0.052 0.0007 0,121 0.110 0.040 0.124 0.126 0,026 0.053 0.065 0.153 1麵 0.417 0.353 0.229 0.198 0.043 0.330 0.308 0.121 0.421 0.422 0.069 0.167 0.178 0.491 肚 0.019 0.063 0.018 0.021 0.004 0.030 0.029 0.010 0.037 0.054 0.015 0.024 0.039 0,063 小腸 0.021 0,025 0.016 0.012 0,004 0.021 0.017 0.007 0.015 0.018 0,006 0.009 0,009 0.015 結腸 άΐ64ΐ 0.031 0.014 0.005 0.012 0.009 0.034 0.027 0.010 0.008 0.013 0.004 0.019 0.016 0.016 皮 30.49^ 53.521 22.550 5.856 51.798 64.972 25.633 62.160 41.527 19.081 19.410 2.989 ^7741 107 327 16.599

Claims (1)

1. 41242(5 A8 B8 C8 D8 申請專利範園（兮正夸) 經濟部中央標準局員工消費合作社印1ί [·—種含塞勒基S為活性成份之微脂粒組成物，其待激為 ，含活性成份（_)_Ν_α_二甲基_Ν-(2^丙快基苯乙按） (Selegilin,以下中譯塞勒基菹）和/或其籩者。 2. —種含塞勒基箱為活性成份之徹腊粒組成物，其待揪為含 0.1至40X重量塞勒基® (-)-Ν-α -二甲基-N- (2-丙 炔基苯乙胺）和/或其鹽， 2至403!重量脂質，以磷脂質為佳， 0至10Χ重量瞻固醇， 0至2 0Χ重量醇， fl至2 5Ϊ重量二醇· 0至3¾重量抗氧化劑， 0至3 X重量保鮮劑， 0至2¾重量粘度影瓛劑， 0至5 0 Si重量瑗猢精或環糊精衍生物，以及 3 0至9 0 重量水者。 .如申請專利範圔第1或2項之细微脂粒組成物，其中 含0.1至20Χ重量塞勒基蚕和/或其發，以〇.1至10 X重 量為佳者。 .如申謫專利範圍第1或2項之細橄脂粒組成物，其中 含至少103：重量塞勒基S和/或其鹽，呈單層或多層 胞，以及呈溶液和固體型必須逹10IU重量之其他塞勒 基卺量者。 .如申諳專利範圍第2項之細微脂粒組成物，其中所含 脂質為磷脂質，以磷脂醛膽龄和/或液固磷脂酸膽齡 (請先si*背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 本纸張尺度埴用中國固家楳準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 41242(5 A8 B8 C8 D8 申請專利範園（兮正夸) 經濟部中央標準局員工消費合作社印1ί [·—種含塞勒基S為活性成份之微脂粒組成物，其待激為 ，含活性成份（_)_Ν_α_二甲基_Ν-(2^丙快基苯乙按） (Selegilin,以下中譯塞勒基菹）和/或其籩者。 2. —種含塞勒基箱為活性成份之徹腊粒組成物，其待揪為含 0.1至40X重量塞勒基® (-)-Ν-α -二甲基-N- (2-丙 炔基苯乙胺）和/或其鹽， 2至403!重量脂質，以磷脂質為佳， 0至10Χ重量瞻固醇， 0至2 0Χ重量醇， fl至2 5Ϊ重量二醇· 0至3¾重量抗氧化劑， 0至3 X重量保鮮劑， 0至2¾重量粘度影瓛劑， 0至5 0 Si重量瑗猢精或環糊精衍生物，以及 3 0至9 0 重量水者。 .如申請專利範圔第1或2項之细微脂粒組成物，其中 含0.1至20Χ重量塞勒基蚕和/或其發，以〇.1至10 X重 量為佳者。 .如申謫專利範圍第1或2項之細橄脂粒組成物，其中 含至少103：重量塞勒基S和/或其鹽，呈單層或多層 胞，以及呈溶液和固體型必須逹10IU重量之其他塞勒 基卺量者。 .如申諳專利範圍第2項之細微脂粒組成物，其中所含 脂質為磷脂質，以磷脂醛膽龄和/或液固磷脂酸膽齡 (請先si*背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 本纸張尺度埴用中國固家楳準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 412420 i\ __ D8六、申請專利範園 和 t 胺 酵 乙0 脂 磷 或\ 和 β ，者 酸佳 氛為 絲醇 0 六 脂己 磷璟 或 0 \ 脂 和磷 ，或 醇乙醚 含I聚甲 所或苯 中醇基 其二羥 —丙丁 物以或 成 -® 組醇育 粒二生 脂含以 微所， 之 •’劑 項佳化 2 為氧 第醇抗 圍丙含 範異所 利 或 丨 專醇佳 讅乙為 申以醇 如，二 便b8 _ar 殺(c 以波 ，硝 劑以 鮮 ， 保劑 含键 所影 , 度 佳粘 為含 所 而 **> 佳 為 者 佳 為 物或 成办 M, 粒 α 脂以 0 , 之物 項生 2 衍 第精 圍糊 範環 利或 專 \ 諳和 申精 如猢 環. 含 所 中 其 精 砌 琿 丙物 羥合 、混 化意2 基任或 甲其 1 ，或第 物，圍 合物範 聚生利 精衍專 糊精.''^. 琿糊^··. 性環一含 溶 化 種 水基W 8 徹 之 項 化佳 粒 甲0二 藥 之 物 丁 。成 或者Μ 和為 劑型 琪劑 充皮 用經 常或 之外 時膊 要 、 0 0 有口 含以 V J 物劑 成助 组輔 學他 .其 'H 剤 用 使 物 成 組 粒 脂 微 之 項 2 或 1Λ 第 圍 範 利 專 請 者如 佳 BBC 遵 、 症 發 狹 ' 症 资· 抑 ' 症 森 金 柏 % ο 症者 黙炎 海豳 滋费 眄或 理害 處傷 於動 (請先W請背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部令央標準局貞工消费合作社印装 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）