CZ287349B6 - Liposome composition, containing selegiline - Google Patents

Liposome composition, containing selegiline Download PDF

Info

Publication number
CZ287349B6
CZ287349B6 CZ19971147A CZ114797A CZ287349B6 CZ 287349 B6 CZ287349 B6 CZ 287349B6 CZ 19971147 A CZ19971147 A CZ 19971147A CZ 114797 A CZ114797 A CZ 114797A CZ 287349 B6 CZ287349 B6 CZ 287349B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
selegiline
percent
liposome
weight
liposome composition
Prior art date
Application number
CZ19971147A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ114797A3 (en
Inventor
Michael Mezei
Jezsef Gaal
Kacs Gabor Sz
Gyula Szebeni
Tamasn Marmarosi
Kalman Magyar
Jezsef Lengyel
Istvan Szatmari
Ri Agnes T
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CZ114797A3 publication Critical patent/CZ114797A3/cs
Publication of CZ287349B6 publication Critical patent/CZ287349B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Liposomová kompozice, obsahující selegilin
Oblast techniky
Vynález se týká liposomových kompozic, obsahujících jako účinnou složku selegilin, tj. (—>—[Να—dimethyl—N—(2—propinylfenylethylamin)] a/nebo jeho odpovídající sůl. Vynález se dále týká přípravy farmaceutických přípravků, které takové kompozice obsahují a jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
Ku dnešnímu dni je znám velký počet liposomových kompozic i způsobů jejich přípravy.
Takové kompozice jsou ve skutečnosti soustavami pro přepravu léků (DDS, „drug delivery systems“), jak to popsali Gregoriadis a spol., Receptor mediated targeting of drugs, Plenům Press, New York, 243-266, 1980. Obsahují účinnou složku ve stavu podobném zakapslení, a to v jedné či více lamelámích membrán, obsahující lipidy, tedy vliposomech. Dobrou absorpci a biodispozici účinné složky či účinných složek lze ovlivnit kromě dalších možností kromě jiného kompozicí a způsobem přípravy liposomů, takže ty pak mohou přepravit účinnou složku do specifické oblasti. V liposomových kompozicích je účinná složka vložena do jedné či více lipidních lamel a ty pak slouží také jako nosič účinné složky.
Více-lamelámí lipidní vehikula (MLV) připravil a popsal jako prvý Bangham a spol., J.Mol.Biol. 13, 238-252 (1965). Zakapslují-li se biologicky účinné látky do malých jedno-lamelámích lipidních měchýřků, pak látky, rozpustné ve vodě, lze zakapslovat jen s malou účinností, to v důsledku malého objemu vody, zakapslované do SUV (smáli unilamelar lipid vesicles), viz US pat. spis 4 089 801. Jedno-lamelámí lipidní měchýřky se připravují jinými postupy, například injikováním ethanolu, viz Batzri S. a Kord E.D., Biochem.Biophys. Acta 298, 1015-1019 (1973) nebo etheru, viz Deamer D. a Bangham A.D., Biochem.Biophys. Acta 443, 629-634 (1976), a to tak, že se roztok lipidních látek v organickém rozpouštědle injikuje rychle do pufrovaného roztoku, čímž se spontánně vytvoří více-lamelámí liposomy. Postup je rychlý a obecně použitelný, ale obvyklým výsledkem je zředěný liposomový přípravek se slabou účinností s přihlédnutím k zakapslování.
Jedno-lamelámí liposomy se mohou také tvořit způsobem záležejícím v odstranění detergentu, viz Weder H.G. a Zumbuehl O., Liposome Technology, vydavatel Gregoriadis G., CRC Press lne., Boča Raton, Florida, sv. 1, Ch. 7, str. 79-107 (1984); během tohoto postupu se lipidy a další látky rozpustí spolu s detergenty a detergenty se odstraní dialýzou.
Více-lamelámí liposomové zakapslení se provádí dle US pat. spisu 4 234 871 (Papahadjopulos) tzv. technikou reverzního fázového odpaření (REV) a podle US pat. spisu 4 016 100 (Suzuki) lyofilizováním vodně-lipidové disperze lipidů a biologicky účinné látky.
Ve zveřejněném pat. spise WO 93/20 934 se popisuje příprava stálé vodní, liposomové suspenze, kterou lze skladovat 6 měsíců za teploty 40 °C.
Během přípravy výše uvedených liposomových kompozic se dispergování lipidů a vodné fáze provádí stykem reakčních složek na inertním pevném materiálu, ponejvíce na drobných skleněných kuličkách, viz US pat. spis 4 485 054.
Podle US pat. spisu 4 761 288, na který se zde úmyslně odkazuje, se připravuje více-fázový systém pro zlepšení absorpce biologicky účinné látky s malou rozpustností ve vodě stím, že obsahuje účinnou složku ve formě přesyceného roztoku, v pevné formě a zakapslovanou ve
-1 CZ 287349 B6 vícelamelámích lipidních měchýřcích. Měchýřky, roztok i pevná forma biologicky účinné látky se dispergují v hydrokoloidním gelu. Hydrokoloidní gel se připraví použitím postupu pro přípravu více-lamelámích lipidních měchýřků, jak se to popisuje v US pat. spise 4 485 054, na který se zde důrazně upozorňuje. Takže liposomová kompozice se připravuje i v tom případě, že účinná složka je zde ve vyšších koncentracích, než by bylo možno očekávat na základě její rozpustnosti ve vodě a/nebo lipo-rozpustnosti.
V US pat. spise 4 937 078 se popisují liposomové kompozice lokálně používaných anestetik i se složkami analgeticky účinnými. Bylo totiž zjištěno, že lokálně použité účinné složky jsou účinnějšími v liposomově zakapslovaném stavu ve srovnání s obvyklými kompozicemi, jako jsou masti, krémy či kapalné přípravky. Tvorba liposomového přípravku jako takového je popsána v US pat. spise 4 485 054 a 4 761 288.
Příprava všech liposomových kompozic byla směrována na aktivní složky s malou rozpustností ve vodě, především pak se zřetelem na zvýšení jejich absorbovatelnosti i místní koncentrace a/nebo předepisované absorpce.
Podstata vynálezu
Vynález se týká přípravy liposomových kompozic ze selegilinu nebo jeho solí, které jsou dobře rozpustné ve vodě a v rozpouštědlech v množství 1 g na 3 ml vody, 5 ml chloroformu nebo 3 ml methanolu, dále se týká jejich orálních, parenterálních nebo lokálních terapeutických aplikací, případně v transdermálních kompozicích s kontrolovaným uvolňováním účinné složky.
Selegilin je známým farmaceutickým přípravkem, velmi obchodně rozšířeným jako Jumex, deprenyl, eldepryl nebo L-deprenyl s tím, že se vyznačuje vysokou účinností, například při léčbě tuberkulózy nebo při imunních modulacích, viz Dow A., The Deprenyl Story, Toronto, Stoddart (1990); Inhibitors of Monoamine Oxidase, vydavatel Szelenyi I., Verlag Birkhauser, Basel, Boston, Berlin, str. 237-358 (1993). Jedním zjeho důležitých účinků je antidepresní a psychostimulující účinek, jakož i MAO-inhibující působení, přesněji řečeno selektivní MAO-inhibující účinek. Pokud se přípravy týká, je známo několik postupů, viz například Maď. pat. spisy 151 090, 154 655 a 187 775. L-Deprenyl byl schválen FDA vr. 1989 jako činidlo pro léčbu Parkinsonovy nemoci.
Liposomová kompozice dle tohoto vynálezu obsahuje s výhodou 0,1 až 40 % selegilinu hmotn., tj. (-)-[N-a-dimethyl-N-(2-propinylfenylethylaminu)] a/nebo jeho soli, 2 až 40 % hmotn. lipidů, s výhodou fosfolipidů, až 10% hmotn. cholesterolu, až 20% hmotn. alkoholu jako je ethylalkohol nebo isopropylalkohol, 0 až 25 % hmotn. glykolu, až 3 % hmotn. antioxidans, až 3 % hmotn. konzervačního činidla, až 2 % hmotn. činidla, ovlivňujícího viskozitu, až 50 % hmotn. cyklodextrinu nebo cyklodextrinového derivátu a 30 až 90 % hmotn. vody.
Liposomová kompozice dle tohoto vynálezu obsahuje s výhodou 0,1 až 20, výhodněji 0,1 až 10 % hmotn. selegilinu a/nebo jeho soli a nejméně 10 % hmotn. z tohoto množství jedno- či vícemultilamelámích lipidních měchýřků stím, že zbylé množství nutné do 100% hmotn. je ve formě volného stavu nebo nasyceného roztoku. Liposomová kompozice dle tohoto vynálezu obsahuje jako lipidní složku s výhodou fosfolipid, s výhodou fosfatidylcholin a/nebo lipofosfatidylcholin a/nebo fosfatidylserin a/nebo fosfatidylethanolamin Či fosfatidylinositol, z alkoholů s výhodou ethylalkohol nebo isopropylalkohol, z glykolů s výhodou propylenglykol nebo polyethylenglykol, dále jako antioxidační činidlo s výhodou tokoferol nebo butylhydroxyanisol, jako konzervační činidlo s výhodou germaben (Intemational Speciality Product, Vídeň, Rakousko). Jako činidlo, ovlivňující viskozitu, se použije s výhodou uhlovodík nebo derivát celulózy, s výhodou pak carbopol (Carbomer, Goodrich, Cleveland), dále z cyklodextrinů a/nebo jejich derivátů s výhodou α-, β- nebo γ-cyklodextrin, ve vodě rozpustný cyklodextrinový polymer,
-2CZ 287349 B6 methylovaný, hydroxypropylovaný nebo sukcinylmethylovaný cyklodextrinový derivát, nebo jakákoli směs předchozích.
Přípravek dle tohoto vynálezu může obsahovat liposomovou kompozici - je-li to žádoucí - spolu s plnivem, ředidlem či pomocnými činidly, jak se tato obvykle používají. Podávat se mohou s výhodou orálně, parenterálně nebo intradermálně stím, že při přípravě transdermálního přípravku se může liposomová kompozice nanášet na povrch nosiče, s výhodou formou masti, filmu nebo náplasti.
Liposomová kompozice se může připravovat, jak je to popisováno v US pat. spisech 4 485 054 a 4 761 288, totiž oddestilováním organického rozpouštědla ze směsi, obsahující lipo-rozpustné složky v organickém rozpouštědle s tím, že taková směs obsahuje nejméně jednu lipidní složku a selegilin, které se rozmíchají do vodného roztoku složek, rozpustných ve vodě. Z organických rozpouštědel se používá s výhodou chloroform a methylalkohol.
Liposomové kompozice dle tohoto vynálezu se mohou používat s výhodou při léčbě Alzheimerovy a Parkinsonovy nemoci, při depresích, mrtvicích, pohybových bolestech a myelitis.
Liposomové kompozice jako takové obsahují účinnou složku ve více-fázovém, jedno-lamelámím a/nebo více-Iamelámím měchýřku, to ve volném stavu nebo ve formě odpovídajícího nasyceného roztoku, to je tedy ve vícefázovém liposomovém systému pro přepravu léku. Takto připravený liposomový systém je stabilní a je možno ho libovolně ředit vodou. Reologické rysy lze obměňovat ze zředěného kapalného stavu až do formy želatiny.
Z farmakologického hlediska lze mít za to, že zde byl úmysl připravit liposomové kompozice s obsahem selegilinu, které představují soustavu pro kontrolované uvolňování účinného léku stím, že se tak umožní podávání přesných dávek při transdermálním ošetřování, i za cenu Jednou týdně“. Způsob podávání účinných látek je závislý kromě dalších faktorů na chorobě, jež se má léčit (Alzheimerova či Parkinsonova nemoc, deprese, mrtvice, pohybové bolesti či myelitis), na stavu její vážnosti, na stavu pacienta vůbec atd.
Farmakologické a farmakokinetické testování liposomových kompozic bylo prováděno na albínech morčat hmotnosti 300 až 350 g (Charless-River rod, SPF, tj. specifická kvalita prostá patogenů, SPF), a to lokální aplikací za použití skupinek tří zvířátek, zvolených nahodile.
Druhá fáze pokusů byla prováděna na prasátkách hmotnosti 20 až 22 kg tak, že tři zvířátka dostala jednu dávku jedné kompozice. Zvířátka byla uchovávána odděleně v klecích s podlahou z odpadového dřeva za průměrné teploty 23 °C, byla krmena zcela shodně a také shodně zásobována vodou.
Z testovaných kompozic byly použity produkty z příkladů 1, 2, 3 a 6.
Liposomové přípravky či kompozice deprenylu byly nanášeny na zadeček morčete, zbavený srsti nebo na kůži prasátka na krku na povrchu 1,5 na 1,5 cm2, resp. 3 na 3 cm2 v tom kterém případě. Po několikaminutovém zaschnutí byl povrch pokryt Tegaderm-em (výrobek 3M, USA). Pro kontrolu byly podávány prasátkům tablety se selegilinem orálně jednou týdně.
Během vyhodnocování bylo měřeno MAO-inhibování v krvi, mozku, ledvinách i střevech, dále byla sledována v krvi koncentrace účinné složky a odpovídajících metabolítů. Sledováno bylo hromadění se účinné složky a odpovídajících metabolitů v různých orgánech prasátek (krev, mozek, srdce, játra, ledviny, plíce a slezina) po podání selegilin-liposomů, značených izotopem 3H, a to postupem detegování radioaktivity.
-3CZ 287349 B6
Vzorky krve pro stanovení sérové koncentrace byly odebrány před podáním léku a potom za 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144 a 168 hodin po podání léku. Bylo zjištěno množství selegilinu a jeho metabolitů, dále aktivita MAO-B v krevních destičkách.
Tegadermové náplasti byl odstraněny za 6 hodin a bylo stanoveno (extrakcí do alkoholu) zbylé, tedy neabsorbované množství selegilinu.
Po skončení pokusů byla rovněž stanovena MAO-aktivita z izolovaného mozku, jater a střev usmrcených zvířátek. Stanovením aktivity enzymů MAO-A a MAO-B byla také zjištěna selektivita enzymového inhibování.
Kombinované koncentrace deprenylu a jeho metabolitů byly změřeny a zjištěny v krvi a izolovaných orgánech: mozku, plicích, slezině, játrech, srdci, žaludku, tenkém i tlustém střevu, jakož i v ledvinách usmrcených zvířat, dále i na povrchu kůže v místech, kde došlo k ošetření pomocí liposomů. Vzorky krve byly odebírány ve stanovených intervalech zcathu (očního koutku) morčat nebo z hlavní žíly na krku prasátka.
Po sedmém dni byla morčata usmrcena a bezprostředně hned potom byla odebrána krev jako vzorek přímo ze srdce. V případě prasátek byly vzorky krve odebrány, jak to bylo právě uvedeno, před usmrcením.
Odebrané tělní orgány byly změřeny a homogenizovány za použití objemově čtyřnásobného podílu fyziologického roztoku chloridu sodného. Alikvotní podíly 3 na 5 μΐ byly odpipetovány do zkumavek s obsahem 2 ml Solune 350 a 0,5 ml isopropylalkoholu. Se vzorky se nadále postupovalo, jak to bylo popsáno v případě vzorků krve.
Radioaktivita orgánů byla změřena kapalinovým scintilačním počítačem s tím, že získané údaje odpovídají celkovému množství deprenylu ajeho metabolitů.
Množství léku, které zbylo v parafínu nebo na Tegadarmu, bylo rovněž zjištěno radioaktivní technikou.
Specifická radioaktivita byla zjištěna zalikvotních podílů vzorků původních liposomových kompozic s dalším použitím pro propočet hodnot ve vztahu k orgánům a tkáním.
MAO-aktivita mozku byla rovněž stanovena postupem dle Wirtman-a a Axelrod-a, Biochem. Pharmacol. 12, 1414-1419 (1963) a obsah proteinů v homogenizátech postupem dle Lowry-ho a spol., H.Biol.Chem. 193, 265-275 (1951).
MAO-aktivita krevních destiček byla zjištěna postupem dle Willberg-a a Oreland-a, Med.Biol. 54, 137-144(1976).
Koncentrace selegilinu a jiných z jeho metabolitů, než je amfetamin, methamfetamin a desmethyl-selegilin byla stanovena plynovou chromatografií.
Biologicko-farmakologické výsledky jsou zachyceny a popsány na následujících vyobrazeních:
Vyobr. 1 a 2: údaje o hladinách hlavního metabolitů selegilinu v krvi, tedy methamfetaminu po podání selegilin-liposomové kompozice transdermálně jednou.
Při použití liposomové kompozice v podstatě unilamelámí s distribucí menších měchýřků dle příkladu 6 jsou absorpce i metabolismus velmi rychlé a hladina v krvi, odpovídající dávce, byla změřena za 24 hodin (Vyobr. 1).
-4CZ 287349 B6
Při použití hlavně více-lamelámích liposomů, spadajících do rozsahu distribuce větších částeček (příklady 1 až 3) je výsledkem pomalá a zpožďující se hladina komponent s nižším počtem lamel, což zajišťuje relativně vysokou krevní hladinu po 72 hodin a vícelamelámí kompozice zajišťuje měřitelnou krevní hladinu i po 168 hodinách (Vyobr. 2).
V případě téže kompozice lze rovněž konstatovat, že kompozice s rychlou absorpcí je spojena se stálým MAO-inhibováním, zatím co pomalé absorbování vyústí v poměrně rychlém inhibování v krvi (Vyobr. 3 a 4). Podobné údaje byly zjištěny měřením v mozku (Vyobr. 5 a 6).
Obdobné krevní hladiny byly změřeny při radioaktivních testech na morčatech (nezměněný selegilin a spolu s ním odpovídající metabolity, viz Vyobr. 7). V případě liposomů lze změřit pomalou absorpci podstatné úrovně v orgánech, navzdory poklesu hladiny v krvi po 168 hodinách, ale v mozku je to důležité se zřetelem na účinek, jak v játrech, hrajících důležitou úlohu v metabolismu, tak i v lipofilních orgánech (Vyobr. 8 a tabulka 1). Tyto orgány mohou sloužit jako skladiště, uvolňující později účinnou složku. Střevní orgány obsahují poměrně menší množství látky, což podporuje údaje o inhibování, a nedostatek MAO-A-inhibování (viz Vyobr. 5). Vyobr. 9 (viz tabulka 1), srovnává hladiny, změřené v orgánech, s množstvím sloučenin, jež se nahromadilo v kůži. Lze snadno zjistit, že ačkoliv podstatná množství, tedy nad 10 ng/g lze změřit v orgánech, což převyšuje dosud známá lidská data post mortem (přerušovaná čára na vyobr.), jsou zde stále významné podíly jako zásoby v kůži, zajišťující dodávání účinné složky ještě po dlouhou dobu. Lišící se dávkování, 10 a 140 mg způsobují podstatně vyšší rozdíly v krvi (asi desetinásobek) než v mozku (pouze dvoj- až třínásobek, viz Vyobr. 7 a 8).
Z výsledků lze odvodit tyto dále popisované výhody liposomových kompozic s obsahem selegilinu:
Účinná složka se vyhne gastro-intestinálnímu traktu, čímž přispěje k významnému poklesu inhibování MAO-A enzymu, tamže koncentrovanému, a hraje důležitou úlohu při metabolismu tyraminu, protože se nesetkává s účinnou složkou.
Při jiném způsobu podávání kromě orálního (tedy intravenózně, intramuskulámě, očními kapkami, nosním sprejem, inhalacemi atd.) se vyhne účinná složka vrátnici a tím poprvé mine metabolismus. Takže způsobí vyšší hladinu selegilinu a sníží hladinu metabolismu, přičemž se sníží inhibování MAO-A. Je méně pravděpodobné, že dojde kjevu, označovanému jako „cheese effect“. Vyšší dávky lze použít bez bočních účinků a lze se vyhnout například antidepresním indikacím. Metabolismus se utlumí a způsobuje nespavost s tím, že nižší hladiny mohou snížit účinky postranních vlivů.
Pokud se podává transdermálně, pak kůže uskladní množství účinné složky, jež je nutné pro nepřerušovanou absorpci tak, aniž by tím byla omezována jakkoli vlastní funkce.
Absorpce liposomové kompozice (v závislosti na přípravku) trvá asi minutu až 20 minut, čímž je jakékoli zrychlení nebo překrytí náplastí (Tegaderm) nadbytečné, nános nelze smýt, nepřekáží ani při mytí a odstranění není třeba se obávat ani v bezvědomí. Změnou formy přípravku (tedy kompozice nebo velikosti částeček) lze dosáhnout optimálního zpoždění (den, týden nebo několik týdnů). Změněním poměru zakapslované složky a volné účinné složky lze ustavit stálý poměr ingredient: metabolit, jak se to jeví jako optimální se zřetelem k neuroprotektivním a neurohojivým účinkům.
Vynález je dále doložen příklady, které jeho rozsah nijak neomezují.
-5CZ 287349 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 6, příprava liposomových deprenylových kompozic.
Příklad 1
V kulaté baňce se rozpustí 20 g Phospholiponu 90-G (nenasycený fosfolipid) a 10 g hydrochloridu selegilinu v 20 ml směsi chloroformu a methylalkoholu (2:1) za teploty 40 °C, k roztoku se přidá 100 g malých skleněných kuliček a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu na rotační odparce. Během tohoto postupu se vytvoří na stěnách skleněné nádobky film, právě tak na povrchu skleněných kuliček, potom se přidá 70 g směsi ethylalkoholu a vody 1 : 3, vyhřáté na 40 °C a obsah nádobky se dobře protřese. Potřásání za střední rychlosti 200 otáček za minutu při 35 °C trvá ještě 30 minut. Skleněné kuličky se potom odfiltrují na Biichnerově nálevce a filtrát se ponechá stát hodinu za teploty místnosti; umožní se tím vznik liposomového systému, což se potvrdí zjištěním na mikroskopu. Celková hmotnost tohoto liposomového produktu (CH-L-1) je 100 g.
Liposomovou strukturu lze potvrdit mikroskopickým zjištěním a změřením distribuce velikosti částeček.
Příklad 2
Kompozice se selegilinem, liposomová, se připraví, jak to bylo popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako fosfolipid použije látka Phospholipon 90-H. Získá se také 100 g produktu (CH-L-2) a jeho liposomovou strukturu lze dokázat na mikroskopu a změřením distribuce velikosti částeček.
Příklad 3
Opět se postupuje jako v příkladu 1, ale s rozdílem, že se použije fosfolipid v množství zmenšeném o 1 g, a 1 g cholesterolu se rozpustí ve směsi organických rozpouštědel. Získaný produkt je označen (CH-L-3).
Příklad 4
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použije 20 g selegilinu a 30 g fosfolipidu. Ukáže se, že 118 g produktu je liposomová kompozice, a to jak testováním pod mikroskopem, tak i měřením distribuce velikosti částeček.
Příklad 5
Postupuje se jako v příkladu 2, ale s množstvím 30 g selegilinu, 40 g fosfolipidu a 40 ml směsi chloroformu a methylalkoholu. Jako produkt se získá 135 g liposomové kompozice (dle zjištění pod mikroskopem i měřením distribuce velikosti částeček.
-6CZ 287349 B6
Příklad 5
Postupuje se jako v příkladu 2, ale s množstvím 30 g selegilinu, 40 g fosfolipidu a 40 ml směsi chloroformu a methylalkoholu. Jako produkt se získá 135 g liposomové kompozice (dle zjištění 5 pod mikroskopem i měřením distribuce velikosti částeček).
Příklad 6
Postupuje se jako v příkladu 1 stím rozdílem, že se použije 16 g Phospholiponu 90-H, 4g cholesterolu, 10g hydrochloridu selegilinu, 50g destilované vody a 5g propylenglykolu; potřásání: rychlost 250 otáček za minutu.
Získaný produkt je liposomová kompozice (CH-L-10) dle zjištění pod mikroskopem a měřením 15 distribuce velikosti částeček. Průměrná velikost částeček je menší ve srovnání s produkty dle příkladů 1 až 5.
1 CH-L-3 I Q Tt Ό ~ SO Os OO r- rř — CM Ό m ir> CM O o o o o o o
1 střed I O\ r* tn \© m o\ oo cs cs cn s© cT © © θ' © o
hodnota oo m m u-> s© r- γ- tj- — r-r-o cm cn cn — — Ό m r- oo — os Tt c~ 't s© o r~~ o cm «λ m cm os — 'T. 04 CM O 'φ st O st en r~ r- — — — r-> tj- rf 0 θ' θ' θ' θ' θ' θ' CM θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' ο
| CH-L-2 | I S.D. I σ\!ΛΟΟΌΟ^- SO η © <Ν <Ν © © ©* © ©* ©
střed 00 ^ © ΙΓ) © ΟΟ m γ- κλ σ\ © *η cn en © θ' θ' © © ©
hodnota s© Γ- Ο Ο SO > (Λ ΜΊ Os Ο Ό Os Cl — <0 > C X — — 00 ir> os s© ιλ <r> n mr-r- ττ cm s© <— m r~~ 'Ť CM O_ — Tt —ΙΛ 00 CM s© rn — — — O~ -«f cn — θ' θ' θ' θ' O O O θ' θ' O θ' O Ο θ' θ' ο ο ο
CH-L-1 | Q >- oo m — ir> ο m cn 't cm 0 0 ττ <0 C5 <0 <O <0 <O O θ' O θ' o o
střed | \© © v-> <n 00 θ\ Γ4 r* O\ tn q\ © 04 © — θ' © θ' ©* o ©
hodnota | SO Cl Os O Cl X Cl 0 — Os — Os CM CH Tt Os t- Os CM Ό t· v> 00 Γ SO Os OsOs SO ΙΛ SO 0 CM Ό 0 — 0 n cl — in — — — — 000 r- cm — f rs rs « r> *> rs *s « λ *s « <s »s 0100 cil 0 0 d 0 0 00 —10 0 —00
Orgán s> Λ © © e .Et N o 8 ’n S > 0 — Ό © — Ό E Έ u —- <8 © E Ο. « al ..-s —
-8CZ 287349 B6
Tabulka 1 - pokračování
Γ CH-L-3 1 | S.D. [ SC1 Ό Tj- — O © © © © © cf
střed Tj- oo m © <o o 3 tJ θ' θ' θ' ©
| hodnota cnr-m τι-οοό o · θ\ O m Ό (N «—« O 00 C\ o o o Ολ ολ <o o o o wy o o o o o o o o o cf σΓ o CM —* —
i CH-L-2 | | S.D. 1 o r~ o r- — o — cm © O © sn θ' θ' ©“ —“ τΤ
| střed © t r~ © cm — cm © ©_ ©^ O — o“ © ©“ cm“ ©
| hodnota © © © — — © .—i Tf © — r> > - m n cM cm © mm — cm m cm ©_ o © ©^ o © © © ©_ vn oo m ©“ ©“ ©“ o © © © ©~ © m m r-“ «DNO
CH-L-1 | | S.D. j Tl- Tj· © CM O o o r-~ © © © © ©“ o“ ©“ Tř ©
| střed i — CM CM 00 CM 1 O> © o o r- O θ' θ' — m
hodnota mooTt m © © tj- tn © m so — — CM oo — © so o — © in Tf © o o — o o — ©„ ° 00 ©1 o“ o ©1 o“ o' ©1 ©“ o“ ©' ©“ r~-“ so ©
Orgán O o > > q <u >U >Im \> -W -*-» o5 ω 5/5 T3 K4> M) — c 2 >S 3 © s
-9CZ 287349 B6
Vyobr. 1.: Průměr hladiny methamfetaminu v plazmě (±SD, N = 3) prasat po orálním nebo transdermálním podání (-)-deprenylu (CH-L-10).
Vyobr. 2.: Průměr hladiny methamfetaminu v plazmě (± SD, N = 3) prasat po transdermálním podání liposomové kompozice, obsahující (-)-deprenyl.
Vyobr. 3.: Inhibování MAO-B krevních destiček po transdermálním podání liposomové kompozice (CH-L-10) a orálním podání běžných tablet.
Vyobr. 4.: Inhibování MAO-B krevních destiček 168 hodin po transdermálním podání vícelamelámí liposomové kompozice.
Vyobr. 5.: Inhibování MAO v mozku, játrech a tenkém střevu 168 hodin po transdermálním podání CH-L-2-liposomové kompozice.
Vyobr. 6.: Inhibování MAO v mozku a játrech 168 hodin po podání transdermální liposomové kompozice.
Vyobr. 7.: Sérová koncentrace po propočtu z radioaktivity (nezměněná látka a metabolit) po transdermálním podání různých dávek kompozice CH-L-2.
Vyobr. 8.: Koncentrace radioaktivních složek (selegilin a metabolity) 168 hodin po transdermálním podání kompozice CH-L-2.
Vyobr. 9.: Radioaktivita různých orgánů morčat a oněch v místech podání 168 hodin po transdermálním podání kompozice CH-L-2.

Claims (8)

1. Liposomová kompozice s určením k použití při léčbě nemoci Alzheimerovy, Parkinsonovy, depresí, srdečních záchvatů, pohybových nesnází nebo myelitidy, vyznačená tím, že obsahuje liposom a jako účinnou složku selegilin, tedy (-)-[N-a-dimethyl-N-(2-propinylfenylethylamin)] a/nebo jeho sůl ve více-fázovém, jedno- či více-lamelámím lipidním nosiči.
2. Liposomová kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje
0,1 až 40 hmotn. % selegilinu, tedy (-)-[N-a-dimethyl-N-(2-propinylfenylethylamin)] a/nebo jeho soli,
2 až 40 hmotn. % lipidů, s výhodou fosfolipidů, až 10 hmotn. % cholesterolu, až 20 hmotn. % alkoholu, jako je ethylalkohol nebo isopropylalkohol,
0 až 25 hmotn. % glykolu, až 3 hmotn. % antioxidans, až 3 hmotn. % konzervačního činidla,
-10CZ 287349 B6 až 2 hmotn. % činidla, ovlivňujícího viskozitu, až 50 hmotn. % cyklodextrinu nebo cyklodextrinových derivátů, a
30 až 90 hmotn. % vody, přepočteno vždy na celkovou hmotnost kompozice.
3. Liposomová kompozice podle nároků 1 a 2, vyznačená tím, že obsahuje 0,1 až 20 hmotn. %, s výhodou 0,1 až 10 hmotn. % selegilinu a/nebo jeho odpovídající soli, přepočteno na celkovou hmotnost kompozice.
4. Liposomová kompozice podle nároků la2, vyznačená tím, že obsahuje nejméně 10 hmotn. % selegilinu a/nebo jeho odpovídající soli v jedno či vícelamelámím nosiči.
5. Liposomová kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že obsahuje jako lipid fosfolipid, s výhodou fosfatidylcholin a/nebo lipofosfatidylcholin a/nebo fosfatidylserin a/nebo fosfatidylethanolamin a/nebo fosfatidylinositol.
6. Liposomová kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že obsahuje jako alkohol s výhodou ethylalkohol nebo isopropylalkohol, jako glykol s výhodou propylenglykol nebo polyethylenglykol, jako antioxidans s výhodou tokoferol nebo butylhydroxyanisol, jako konzervační činidlo s výhodou germaben, a jako činidlo, ovlivňující viskozitu s výhodou carbopol.
7. Liposomová kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že obsahuje jako cyklodextrin a/nebo cyklodextrinový derivát s výhodou α-, β- nebo γ-cyklodextrin, dále cyklodextrinový polymer, rozpustný ve vodě, dále ještě methylovaný, hydroxypropylovaný nebo sukcinylmethylovaný derivát cyklodextrinu nebo jakoukoli jejich směs.
8. Farmaceutický přípravek pro léčení nemoci Alzheimerovy, Parkinsonovy, depresí, srdečních záchvatů, pohybových nesnází nebo myelitidy, vyznačený tím, že obsahuje liposomovou kompozici podle nároku 1 nebo 2 a obvyklé ředivo či plnivo a další pomocná činidla, s výhodou pro orální, parenterální nebo transdermální podávání.
CZ19971147A 1994-10-24 1995-10-20 Liposome composition, containing selegiline CZ287349B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9403073A HU223475B1 (hu) 1994-10-24 1994-10-24 Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására
PCT/HU1995/000052 WO1996012472A1 (en) 1994-10-24 1995-10-20 Liposome composition containing selegilin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ114797A3 CZ114797A3 (en) 1997-10-15
CZ287349B6 true CZ287349B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=10985697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971147A CZ287349B6 (en) 1994-10-24 1995-10-20 Liposome composition, containing selegiline

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5888536A (cs)
EP (1) EP0788349B1 (cs)
JP (1) JPH10507749A (cs)
KR (1) KR100313149B1 (cs)
CN (1) CN1084186C (cs)
AT (1) ATE205387T1 (cs)
AU (1) AU691348B2 (cs)
BG (1) BG63327B1 (cs)
BR (1) BR9509517A (cs)
CA (1) CA2203513C (cs)
CZ (1) CZ287349B6 (cs)
DE (1) DE69522701T2 (cs)
DK (1) DK0788349T3 (cs)
EE (1) EE03418B1 (cs)
ES (1) ES2160718T3 (cs)
FI (1) FI971743A (cs)
HU (1) HU223475B1 (cs)
IL (1) IL115754A (cs)
NO (1) NO316354B1 (cs)
NZ (1) NZ294660A (cs)
PL (1) PL183104B1 (cs)
PT (1) PT788349E (cs)
RO (1) RO116768B1 (cs)
RU (1) RU2159106C2 (cs)
SK (1) SK281599B6 (cs)
TW (1) TW412420B (cs)
UA (1) UA44289C2 (cs)
WO (1) WO1996012472A1 (cs)
YU (1) YU49313B (cs)
ZA (1) ZA958999B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2472499A (en) * 1998-01-27 1999-08-09 Thomas N. Thomas Methods of treatment using mao-a and mao-b inhibitors such as l-deprenyl
DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
GB9815785D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Cerebrus Ltd Chemical compounds
CA2536393A1 (en) * 2003-09-09 2005-06-16 Gilead Sciences, Inc. Use of liposomes which are small unilamellar vesicles for the removal of an entity from a biological sample
EP1848541A4 (en) * 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS
CN1813679A (zh) * 2005-11-30 2006-08-09 上海医药(集团)有限公司 一种紫杉烷脂质体冻干组合物及其制备方法
US9445975B2 (en) * 2008-10-03 2016-09-20 Access Business Group International, Llc Composition and method for preparing stable unilamellar liposomal suspension
JP5623102B2 (ja) * 2010-03-12 2014-11-12 株式会社フジモト・コーポレーション セレギリン含有貼付製剤
JP5693026B2 (ja) * 2010-03-12 2015-04-01 株式会社フジモト・コーポレーション セレギリン含有貼付製剤
RU2678433C2 (ru) 2012-05-10 2019-01-29 Пейнреформ Лтд. Депо-составы гидрофобного активного ингредиента и способы их получения
AU2015326378B2 (en) * 2014-09-29 2021-01-21 Council Of Scientific & Industrial Research A formulation useful for delivery of neuro protecting agent
EP3600435B1 (en) * 2017-03-23 2024-03-20 Lipid Systems sp. z.o.o. High-efficiency encapsulation of hydrophilic compounds in unilamellar liposomes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH588887A5 (cs) * 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US4485054A (en) * 1982-10-04 1984-11-27 Lipoderm Pharmaceuticals Limited Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV)
US4761288A (en) * 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
GB8807504D0 (en) * 1988-03-29 1988-05-05 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
US4937078A (en) * 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
FR2713087B1 (fr) * 1993-11-30 1996-02-23 Saurat Jean Hilaire Utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis.

Also Published As

Publication number Publication date
EE03418B1 (et) 2001-06-15
ZA958999B (en) 1996-05-15
PL183104B1 (pl) 2002-05-31
CZ114797A3 (en) 1997-10-15
PT788349E (pt) 2001-12-28
HUT76053A (en) 1997-06-30
WO1996012472A1 (en) 1996-05-02
FI971743A0 (fi) 1997-04-23
EP0788349A1 (en) 1997-08-13
FI971743A (fi) 1997-04-23
YU67195A (sh) 1998-07-10
KR970706797A (ko) 1997-12-01
RU2159106C2 (ru) 2000-11-20
NO971870D0 (no) 1997-04-23
TW412420B (en) 2000-11-21
IL115754A (en) 1999-07-14
SK51797A3 (en) 1997-11-05
CN1163563A (zh) 1997-10-29
YU49313B (sh) 2005-06-10
EE9700102A (et) 1997-10-15
UA44289C2 (uk) 2002-02-15
SK281599B6 (sk) 2001-05-10
DE69522701D1 (de) 2001-10-18
NZ294660A (en) 1998-05-27
DK0788349T3 (da) 2001-11-26
AU3751895A (en) 1996-05-15
KR100313149B1 (ko) 2002-02-19
BR9509517A (pt) 1997-12-30
US5888536A (en) 1999-03-30
EP0788349B1 (en) 2001-09-12
PL319875A1 (en) 1997-09-01
AU691348B2 (en) 1998-05-14
BG63327B1 (bg) 2001-10-31
CN1084186C (zh) 2002-05-08
DE69522701T2 (de) 2002-07-11
NO316354B1 (no) 2004-01-19
MX9703019A (es) 1997-10-31
HU9403073D0 (en) 1994-12-28
CA2203513C (en) 2001-10-09
NO971870L (no) 1997-06-24
JPH10507749A (ja) 1998-07-28
IL115754A0 (en) 1996-01-19
ES2160718T3 (es) 2001-11-16
ATE205387T1 (de) 2001-09-15
RO116768B1 (ro) 2001-06-29
HU223475B1 (hu) 2004-07-28
CA2203513A1 (en) 1996-05-02
BG101432A (en) 1997-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112004527A (zh) 用于治疗肺部疾病的可吸入脂质体缓释组合物
JP2009513621A (ja) リポソームを調製する方法及びその使用
CZ287349B6 (en) Liposome composition, containing selegiline
EP3829539A1 (en) Sustained-release compositions comprising a therapeutic agent for treating depression or anxiety and uses thereof
TW202143955A (zh) 含有乙二胺四乙酸或其鹽的艾日布林或其可藥用鹽脂質體
JP2022550797A (ja) リポソームカンナビノイドおよびその使用
JP2023123843A (ja) 弱酸性薬物の制御放出のための医薬組成物およびその使用
Qi et al. Comparative pharmacokinetics and antitumor efficacy of doxorubicin encapsulated in soybean-derived sterols and poly (ethylene glycol) liposomes in mice
US12064406B2 (en) Pharmaceutical composition of a weak acid drug and methods of administration
JP2002503209A (ja) 著しく改善された抗腫瘍活性によるリポソーム抗腫瘍療法
MXPA97003019A (en) Liposoma composition containing selegil
JPH11171772A (ja) 抗腫瘍薬のリポソーム化製剤
EP3866764A1 (en) Sustained-release pharmaceutical compositions comprising an immunomodulating agent and uses thereof
WO2020102323A1 (en) Sustained-release pharmaceutical compositions comprising a therapeutic agent for treating diseases due to reduced bone density or cartilage loss and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071020