CZ287349B6

CZ287349B6 - Liposome composition, containing selegiline

Info

Publication number: CZ287349B6
Application number: CZ19971147A
Authority: CZ
Inventors: Michael Mezei; Jezsef Gaal; Kacs Gabor Sz; Gyula Szebeni; Tamasn Marmarosi; Kalman Magyar; Jezsef Lengyel; Istvan Szatmari; Ri Agnes T
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1994-10-24
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 2000-10-11
Also published as: EE03418B1; ZA958999B; PL183104B1; CZ114797A3; PT788349E; HUT76053A; WO1996012472A1; FI971743A0; EP0788349A1; FI971743A; YU67195A; KR970706797A; RU2159106C2; NO971870D0; TW412420B; IL115754A; SK51797A3; CN1163563A; YU49313B; EE9700102A

Description

Liposomová kompozice, obsahující selegilin

Oblast techniky

Vynález se týká liposomových kompozic, obsahujících jako účinnou složku selegilin, tj. (—>—[Να—dimethyl—N—(2—propinylfenylethylamin)] a/nebo jeho odpovídající sůl. Vynález se dále týká přípravy farmaceutických přípravků, které takové kompozice obsahují a jejich terapeutického použití.

Dosavadní stav techniky

Ku dnešnímu dni je znám velký počet liposomových kompozic i způsobů jejich přípravy.

Takové kompozice jsou ve skutečnosti soustavami pro přepravu léků (DDS, „drug delivery systems“), jak to popsali Gregoriadis a spol., Receptor mediated targeting of drugs, Plenům Press, New York, 243-266, 1980. Obsahují účinnou složku ve stavu podobném zakapslení, a to v jedné či více lamelámích membrán, obsahující lipidy, tedy vliposomech. Dobrou absorpci a biodispozici účinné složky či účinných složek lze ovlivnit kromě dalších možností kromě jiného kompozicí a způsobem přípravy liposomů, takže ty pak mohou přepravit účinnou složku do specifické oblasti. V liposomových kompozicích je účinná složka vložena do jedné či více lipidních lamel a ty pak slouží také jako nosič účinné složky.

Více-lamelámí lipidní vehikula (MLV) připravil a popsal jako prvý Bangham a spol., J.Mol.Biol. 13, 238-252 (1965). Zakapslují-li se biologicky účinné látky do malých jedno-lamelámích lipidních měchýřků, pak látky, rozpustné ve vodě, lze zakapslovat jen s malou účinností, to v důsledku malého objemu vody, zakapslované do SUV (smáli unilamelar lipid vesicles), viz US pat. spis 4 089 801. Jedno-lamelámí lipidní měchýřky se připravují jinými postupy, například injikováním ethanolu, viz Batzri S. a Kord E.D., Biochem.Biophys. Acta 298, 1015-1019 (1973) nebo etheru, viz Deamer D. a Bangham A.D., Biochem.Biophys. Acta 443, 629-634 (1976), a to tak, že se roztok lipidních látek v organickém rozpouštědle injikuje rychle do pufrovaného roztoku, čímž se spontánně vytvoří více-lamelámí liposomy. Postup je rychlý a obecně použitelný, ale obvyklým výsledkem je zředěný liposomový přípravek se slabou účinností s přihlédnutím k zakapslování.

Jedno-lamelámí liposomy se mohou také tvořit způsobem záležejícím v odstranění detergentu, viz Weder H.G. a Zumbuehl O., Liposome Technology, vydavatel Gregoriadis G., CRC Press lne., Boča Raton, Florida, sv. 1, Ch. 7, str. 79-107 (1984); během tohoto postupu se lipidy a další látky rozpustí spolu s detergenty a detergenty se odstraní dialýzou.

Více-lamelámí liposomové zakapslení se provádí dle US pat. spisu 4 234 871 (Papahadjopulos) tzv. technikou reverzního fázového odpaření (REV) a podle US pat. spisu 4 016 100 (Suzuki) lyofilizováním vodně-lipidové disperze lipidů a biologicky účinné látky.

Ve zveřejněném pat. spise WO 93/20 934 se popisuje příprava stálé vodní, liposomové suspenze, kterou lze skladovat 6 měsíců za teploty 40 °C.

Během přípravy výše uvedených liposomových kompozic se dispergování lipidů a vodné fáze provádí stykem reakčních složek na inertním pevném materiálu, ponejvíce na drobných skleněných kuličkách, viz US pat. spis 4 485 054.

Podle US pat. spisu 4 761 288, na který se zde úmyslně odkazuje, se připravuje více-fázový systém pro zlepšení absorpce biologicky účinné látky s malou rozpustností ve vodě stím, že obsahuje účinnou složku ve formě přesyceného roztoku, v pevné formě a zakapslovanou ve

-1 CZ 287349 B6 vícelamelámích lipidních měchýřcích. Měchýřky, roztok i pevná forma biologicky účinné látky se dispergují v hydrokoloidním gelu. Hydrokoloidní gel se připraví použitím postupu pro přípravu více-lamelámích lipidních měchýřků, jak se to popisuje v US pat. spise 4 485 054, na který se zde důrazně upozorňuje. Takže liposomová kompozice se připravuje i v tom případě, že účinná složka je zde ve vyšších koncentracích, než by bylo možno očekávat na základě její rozpustnosti ve vodě a/nebo lipo-rozpustnosti.

V US pat. spise 4 937 078 se popisují liposomové kompozice lokálně používaných anestetik i se složkami analgeticky účinnými. Bylo totiž zjištěno, že lokálně použité účinné složky jsou účinnějšími v liposomově zakapslovaném stavu ve srovnání s obvyklými kompozicemi, jako jsou masti, krémy či kapalné přípravky. Tvorba liposomového přípravku jako takového je popsána v US pat. spise 4 485 054 a 4 761 288.

Příprava všech liposomových kompozic byla směrována na aktivní složky s malou rozpustností ve vodě, především pak se zřetelem na zvýšení jejich absorbovatelnosti i místní koncentrace a/nebo předepisované absorpce.

Podstata vynálezu

Vynález se týká přípravy liposomových kompozic ze selegilinu nebo jeho solí, které jsou dobře rozpustné ve vodě a v rozpouštědlech v množství 1 g na 3 ml vody, 5 ml chloroformu nebo 3 ml methanolu, dále se týká jejich orálních, parenterálních nebo lokálních terapeutických aplikací, případně v transdermálních kompozicích s kontrolovaným uvolňováním účinné složky.

Selegilin je známým farmaceutickým přípravkem, velmi obchodně rozšířeným jako Jumex, deprenyl, eldepryl nebo L-deprenyl s tím, že se vyznačuje vysokou účinností, například při léčbě tuberkulózy nebo při imunních modulacích, viz Dow A., The Deprenyl Story, Toronto, Stoddart (1990); Inhibitors of Monoamine Oxidase, vydavatel Szelenyi I., Verlag Birkhauser, Basel, Boston, Berlin, str. 237-358 (1993). Jedním zjeho důležitých účinků je antidepresní a psychostimulující účinek, jakož i MAO-inhibující působení, přesněji řečeno selektivní MAO-inhibující účinek. Pokud se přípravy týká, je známo několik postupů, viz například Maď. pat. spisy 151 090, 154 655 a 187 775. L-Deprenyl byl schválen FDA vr. 1989 jako činidlo pro léčbu Parkinsonovy nemoci.

Liposomová kompozice dle tohoto vynálezu obsahuje s výhodou 0,1 až 40 % selegilinu hmotn., tj. (-)-[N-a-dimethyl-N-(2-propinylfenylethylaminu)] a/nebo jeho soli, 2 až 40 % hmotn. lipidů, s výhodou fosfolipidů, až 10% hmotn. cholesterolu, až 20% hmotn. alkoholu jako je ethylalkohol nebo isopropylalkohol, 0 až 25 % hmotn. glykolu, až 3 % hmotn. antioxidans, až 3 % hmotn. konzervačního činidla, až 2 % hmotn. činidla, ovlivňujícího viskozitu, až 50 % hmotn. cyklodextrinu nebo cyklodextrinového derivátu a 30 až 90 % hmotn. vody.

Liposomová kompozice dle tohoto vynálezu obsahuje s výhodou 0,1 až 20, výhodněji 0,1 až 10 % hmotn. selegilinu a/nebo jeho soli a nejméně 10 % hmotn. z tohoto množství jedno- či vícemultilamelámích lipidních měchýřků stím, že zbylé množství nutné do 100% hmotn. je ve formě volného stavu nebo nasyceného roztoku. Liposomová kompozice dle tohoto vynálezu obsahuje jako lipidní složku s výhodou fosfolipid, s výhodou fosfatidylcholin a/nebo lipofosfatidylcholin a/nebo fosfatidylserin a/nebo fosfatidylethanolamin Či fosfatidylinositol, z alkoholů s výhodou ethylalkohol nebo isopropylalkohol, z glykolů s výhodou propylenglykol nebo polyethylenglykol, dále jako antioxidační činidlo s výhodou tokoferol nebo butylhydroxyanisol, jako konzervační činidlo s výhodou germaben (Intemational Speciality Product, Vídeň, Rakousko). Jako činidlo, ovlivňující viskozitu, se použije s výhodou uhlovodík nebo derivát celulózy, s výhodou pak carbopol (Carbomer, Goodrich, Cleveland), dále z cyklodextrinů a/nebo jejich derivátů s výhodou α-, β- nebo γ-cyklodextrin, ve vodě rozpustný cyklodextrinový polymer,

-2CZ 287349 B6 methylovaný, hydroxypropylovaný nebo sukcinylmethylovaný cyklodextrinový derivát, nebo jakákoli směs předchozích.

Přípravek dle tohoto vynálezu může obsahovat liposomovou kompozici - je-li to žádoucí - spolu s plnivem, ředidlem či pomocnými činidly, jak se tato obvykle používají. Podávat se mohou s výhodou orálně, parenterálně nebo intradermálně stím, že při přípravě transdermálního přípravku se může liposomová kompozice nanášet na povrch nosiče, s výhodou formou masti, filmu nebo náplasti.

Liposomová kompozice se může připravovat, jak je to popisováno v US pat. spisech 4 485 054 a 4 761 288, totiž oddestilováním organického rozpouštědla ze směsi, obsahující lipo-rozpustné složky v organickém rozpouštědle s tím, že taková směs obsahuje nejméně jednu lipidní složku a selegilin, které se rozmíchají do vodného roztoku složek, rozpustných ve vodě. Z organických rozpouštědel se používá s výhodou chloroform a methylalkohol.

Liposomové kompozice dle tohoto vynálezu se mohou používat s výhodou při léčbě Alzheimerovy a Parkinsonovy nemoci, při depresích, mrtvicích, pohybových bolestech a myelitis.

Liposomové kompozice jako takové obsahují účinnou složku ve více-fázovém, jedno-lamelámím a/nebo více-Iamelámím měchýřku, to ve volném stavu nebo ve formě odpovídajícího nasyceného roztoku, to je tedy ve vícefázovém liposomovém systému pro přepravu léku. Takto připravený liposomový systém je stabilní a je možno ho libovolně ředit vodou. Reologické rysy lze obměňovat ze zředěného kapalného stavu až do formy želatiny.

Z farmakologického hlediska lze mít za to, že zde byl úmysl připravit liposomové kompozice s obsahem selegilinu, které představují soustavu pro kontrolované uvolňování účinného léku stím, že se tak umožní podávání přesných dávek při transdermálním ošetřování, i za cenu Jednou týdně“. Způsob podávání účinných látek je závislý kromě dalších faktorů na chorobě, jež se má léčit (Alzheimerova či Parkinsonova nemoc, deprese, mrtvice, pohybové bolesti či myelitis), na stavu její vážnosti, na stavu pacienta vůbec atd.

Farmakologické a farmakokinetické testování liposomových kompozic bylo prováděno na albínech morčat hmotnosti 300 až 350 g (Charless-River rod, SPF, tj. specifická kvalita prostá patogenů, SPF), a to lokální aplikací za použití skupinek tří zvířátek, zvolených nahodile.

Druhá fáze pokusů byla prováděna na prasátkách hmotnosti 20 až 22 kg tak, že tři zvířátka dostala jednu dávku jedné kompozice. Zvířátka byla uchovávána odděleně v klecích s podlahou z odpadového dřeva za průměrné teploty 23 °C, byla krmena zcela shodně a také shodně zásobována vodou.

Z testovaných kompozic byly použity produkty z příkladů 1, 2, 3 a 6.

Liposomové přípravky či kompozice deprenylu byly nanášeny na zadeček morčete, zbavený srsti nebo na kůži prasátka na krku na povrchu 1,5 na 1,5 cm², resp. 3 na 3 cm² v tom kterém případě. Po několikaminutovém zaschnutí byl povrch pokryt Tegaderm-em (výrobek 3M, USA). Pro kontrolu byly podávány prasátkům tablety se selegilinem orálně jednou týdně.

Během vyhodnocování bylo měřeno MAO-inhibování v krvi, mozku, ledvinách i střevech, dále byla sledována v krvi koncentrace účinné složky a odpovídajících metabolítů. Sledováno bylo hromadění se účinné složky a odpovídajících metabolitů v různých orgánech prasátek (krev, mozek, srdce, játra, ledviny, plíce a slezina) po podání selegilin-liposomů, značených izotopem ³H, a to postupem detegování radioaktivity.

-3CZ 287349 B6

Vzorky krve pro stanovení sérové koncentrace byly odebrány před podáním léku a potom za 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144 a 168 hodin po podání léku. Bylo zjištěno množství selegilinu a jeho metabolitů, dále aktivita MAO-B v krevních destičkách.

Tegadermové náplasti byl odstraněny za 6 hodin a bylo stanoveno (extrakcí do alkoholu) zbylé, tedy neabsorbované množství selegilinu.

Po skončení pokusů byla rovněž stanovena MAO-aktivita z izolovaného mozku, jater a střev usmrcených zvířátek. Stanovením aktivity enzymů MAO-A a MAO-B byla také zjištěna selektivita enzymového inhibování.

Kombinované koncentrace deprenylu a jeho metabolitů byly změřeny a zjištěny v krvi a izolovaných orgánech: mozku, plicích, slezině, játrech, srdci, žaludku, tenkém i tlustém střevu, jakož i v ledvinách usmrcených zvířat, dále i na povrchu kůže v místech, kde došlo k ošetření pomocí liposomů. Vzorky krve byly odebírány ve stanovených intervalech zcathu (očního koutku) morčat nebo z hlavní žíly na krku prasátka.

Po sedmém dni byla morčata usmrcena a bezprostředně hned potom byla odebrána krev jako vzorek přímo ze srdce. V případě prasátek byly vzorky krve odebrány, jak to bylo právě uvedeno, před usmrcením.

Odebrané tělní orgány byly změřeny a homogenizovány za použití objemově čtyřnásobného podílu fyziologického roztoku chloridu sodného. Alikvotní podíly 3 na 5 μΐ byly odpipetovány do zkumavek s obsahem 2 ml Solune 350 a 0,5 ml isopropylalkoholu. Se vzorky se nadále postupovalo, jak to bylo popsáno v případě vzorků krve.

Radioaktivita orgánů byla změřena kapalinovým scintilačním počítačem s tím, že získané údaje odpovídají celkovému množství deprenylu ajeho metabolitů.

Množství léku, které zbylo v parafínu nebo na Tegadarmu, bylo rovněž zjištěno radioaktivní technikou.

Specifická radioaktivita byla zjištěna zalikvotních podílů vzorků původních liposomových kompozic s dalším použitím pro propočet hodnot ve vztahu k orgánům a tkáním.

MAO-aktivita mozku byla rovněž stanovena postupem dle Wirtman-a a Axelrod-a, Biochem. Pharmacol. 12, 1414-1419 (1963) a obsah proteinů v homogenizátech postupem dle Lowry-ho a spol., H.Biol.Chem. 193, 265-275 (1951).

MAO-aktivita krevních destiček byla zjištěna postupem dle Willberg-a a Oreland-a, Med.Biol. 54, 137-144(1976).

Koncentrace selegilinu a jiných z jeho metabolitů, než je amfetamin, methamfetamin a desmethyl-selegilin byla stanovena plynovou chromatografií.

Biologicko-farmakologické výsledky jsou zachyceny a popsány na následujících vyobrazeních:

Vyobr. 1 a 2: údaje o hladinách hlavního metabolitů selegilinu v krvi, tedy methamfetaminu po podání selegilin-liposomové kompozice transdermálně jednou.

Při použití liposomové kompozice v podstatě unilamelámí s distribucí menších měchýřků dle příkladu 6 jsou absorpce i metabolismus velmi rychlé a hladina v krvi, odpovídající dávce, byla změřena za 24 hodin (Vyobr. 1).

-4CZ 287349 B6

Při použití hlavně více-lamelámích liposomů, spadajících do rozsahu distribuce větších částeček (příklady 1 až 3) je výsledkem pomalá a zpožďující se hladina komponent s nižším počtem lamel, což zajišťuje relativně vysokou krevní hladinu po 72 hodin a vícelamelámí kompozice zajišťuje měřitelnou krevní hladinu i po 168 hodinách (Vyobr. 2).

V případě téže kompozice lze rovněž konstatovat, že kompozice s rychlou absorpcí je spojena se stálým MAO-inhibováním, zatím co pomalé absorbování vyústí v poměrně rychlém inhibování v krvi (Vyobr. 3 a 4). Podobné údaje byly zjištěny měřením v mozku (Vyobr. 5 a 6).

Obdobné krevní hladiny byly změřeny při radioaktivních testech na morčatech (nezměněný selegilin a spolu s ním odpovídající metabolity, viz Vyobr. 7). V případě liposomů lze změřit pomalou absorpci podstatné úrovně v orgánech, navzdory poklesu hladiny v krvi po 168 hodinách, ale v mozku je to důležité se zřetelem na účinek, jak v játrech, hrajících důležitou úlohu v metabolismu, tak i v lipofilních orgánech (Vyobr. 8 a tabulka 1). Tyto orgány mohou sloužit jako skladiště, uvolňující později účinnou složku. Střevní orgány obsahují poměrně menší množství látky, což podporuje údaje o inhibování, a nedostatek MAO-A-inhibování (viz Vyobr. 5). Vyobr. 9 (viz tabulka 1), srovnává hladiny, změřené v orgánech, s množstvím sloučenin, jež se nahromadilo v kůži. Lze snadno zjistit, že ačkoliv podstatná množství, tedy nad 10 ng/g lze změřit v orgánech, což převyšuje dosud známá lidská data post mortem (přerušovaná čára na vyobr.), jsou zde stále významné podíly jako zásoby v kůži, zajišťující dodávání účinné složky ještě po dlouhou dobu. Lišící se dávkování, 10 a 140 mg způsobují podstatně vyšší rozdíly v krvi (asi desetinásobek) než v mozku (pouze dvoj- až třínásobek, viz Vyobr. 7 a 8).

Z výsledků lze odvodit tyto dále popisované výhody liposomových kompozic s obsahem selegilinu:

Účinná složka se vyhne gastro-intestinálnímu traktu, čímž přispěje k významnému poklesu inhibování MAO-A enzymu, tamže koncentrovanému, a hraje důležitou úlohu při metabolismu tyraminu, protože se nesetkává s účinnou složkou.

Při jiném způsobu podávání kromě orálního (tedy intravenózně, intramuskulámě, očními kapkami, nosním sprejem, inhalacemi atd.) se vyhne účinná složka vrátnici a tím poprvé mine metabolismus. Takže způsobí vyšší hladinu selegilinu a sníží hladinu metabolismu, přičemž se sníží inhibování MAO-A. Je méně pravděpodobné, že dojde kjevu, označovanému jako „cheese effect“. Vyšší dávky lze použít bez bočních účinků a lze se vyhnout například antidepresním indikacím. Metabolismus se utlumí a způsobuje nespavost s tím, že nižší hladiny mohou snížit účinky postranních vlivů.

Pokud se podává transdermálně, pak kůže uskladní množství účinné složky, jež je nutné pro nepřerušovanou absorpci tak, aniž by tím byla omezována jakkoli vlastní funkce.

Absorpce liposomové kompozice (v závislosti na přípravku) trvá asi minutu až 20 minut, čímž je jakékoli zrychlení nebo překrytí náplastí (Tegaderm) nadbytečné, nános nelze smýt, nepřekáží ani při mytí a odstranění není třeba se obávat ani v bezvědomí. Změnou formy přípravku (tedy kompozice nebo velikosti částeček) lze dosáhnout optimálního zpoždění (den, týden nebo několik týdnů). Změněním poměru zakapslované složky a volné účinné složky lze ustavit stálý poměr ingredient: metabolit, jak se to jeví jako optimální se zřetelem k neuroprotektivním a neurohojivým účinkům.

Vynález je dále doložen příklady, které jeho rozsah nijak neomezují.

-5CZ 287349 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 až 6, příprava liposomových deprenylových kompozic.

Příklad 1

V kulaté baňce se rozpustí 20 g Phospholiponu 90-G (nenasycený fosfolipid) a 10 g hydrochloridu selegilinu v 20 ml směsi chloroformu a methylalkoholu (2:1) za teploty 40 °C, k roztoku se přidá 100 g malých skleněných kuliček a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu na rotační odparce. Během tohoto postupu se vytvoří na stěnách skleněné nádobky film, právě tak na povrchu skleněných kuliček, potom se přidá 70 g směsi ethylalkoholu a vody 1 : 3, vyhřáté na 40 °C a obsah nádobky se dobře protřese. Potřásání za střední rychlosti 200 otáček za minutu při 35 °C trvá ještě 30 minut. Skleněné kuličky se potom odfiltrují na Biichnerově nálevce a filtrát se ponechá stát hodinu za teploty místnosti; umožní se tím vznik liposomového systému, což se potvrdí zjištěním na mikroskopu. Celková hmotnost tohoto liposomového produktu (CH-L-1) je 100 g.

Liposomovou strukturu lze potvrdit mikroskopickým zjištěním a změřením distribuce velikosti částeček.

Příklad 2

Kompozice se selegilinem, liposomová, se připraví, jak to bylo popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako fosfolipid použije látka Phospholipon 90-H. Získá se také 100 g produktu (CH-L-2) a jeho liposomovou strukturu lze dokázat na mikroskopu a změřením distribuce velikosti částeček.

Příklad 3

Opět se postupuje jako v příkladu 1, ale s rozdílem, že se použije fosfolipid v množství zmenšeném o 1 g, a 1 g cholesterolu se rozpustí ve směsi organických rozpouštědel. Získaný produkt je označen (CH-L-3).

Příklad 4

Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použije 20 g selegilinu a 30 g fosfolipidu. Ukáže se, že 118 g produktu je liposomová kompozice, a to jak testováním pod mikroskopem, tak i měřením distribuce velikosti částeček.

Příklad 5

Postupuje se jako v příkladu 2, ale s množstvím 30 g selegilinu, 40 g fosfolipidu a 40 ml směsi chloroformu a methylalkoholu. Jako produkt se získá 135 g liposomové kompozice (dle zjištění pod mikroskopem i měřením distribuce velikosti částeček.

-6CZ 287349 B6

Příklad 5

Postupuje se jako v příkladu 2, ale s množstvím 30 g selegilinu, 40 g fosfolipidu a 40 ml směsi chloroformu a methylalkoholu. Jako produkt se získá 135 g liposomové kompozice (dle zjištění 5 pod mikroskopem i měřením distribuce velikosti částeček).

Příklad 6

Postupuje se jako v příkladu 1 stím rozdílem, že se použije 16 g Phospholiponu 90-H, 4g cholesterolu, 10g hydrochloridu selegilinu, 50g destilované vody a 5g propylenglykolu; potřásání: rychlost 250 otáček za minutu.

Získaný produkt je liposomová kompozice (CH-L-10) dle zjištění pod mikroskopem a měřením 15 distribuce velikosti částeček. Průměrná velikost částeček je menší ve srovnání s produkty dle příkladů 1 až 5.

1 CH-L-3 I	Q	Tt Ό ~ SO Os OO r- rř — CM Ό m ir> CM O o o o o o o
1 střed I	O\ r* tn \© m o\ oo cs cs cn s© cT © © θ' © o
hodnota	oo m m u-> s© r- γ- tj- — r-r-o cm cn cn — — Ό m r- oo — os Tt c~ 't s© o r~~ o cm «λ m cm os — 'T. ⁰⁴ CM O 'φ st O st en r~ r- — — — r-> tj- rf 0 θ' θ' θ' θ' θ' θ' CM θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' ο
\| CH-L-2 \|	I S.D. I	σ\!ΛΟΟΌΟ^- SO η © <Ν <Ν © © ©* © ©* ©
střed	00 ^ © ΙΓ) © ΟΟ m γ- κλ σ\ © *η cn en © θ' θ' © © ©
hodnota	s© Γ- Ο Ο SO > (Λ ΜΊ Os Ο Ό Os Cl — <0 > C X — — 00 ir> os s© ιλ <r> n mr-r- ττ cm s© <— m r~~ 'Ť CM O_ — Tt —ΙΛ 00 CM s© rn — — — O~ -«f cn — θ' θ' θ' θ' O O O θ' θ' O θ' O Ο θ' θ' ο ο ο
CH-L-1 \|	Q	>- oo m — ir> ο m cn 't cm 0 0 ττ <0 C5 <0 <O <0 <O O θ' O θ' o o
střed \|	\© © v-> <n 00 θ\ Γ4 r* O\ tn q\ © 04 © — θ' © θ' ©* o ©
hodnota \|	SO Cl Os O Cl X Cl 0 — Os — Os CM CH Tt Os t- Os CM Ό t· v> 00 Γ SO Os OsOs SO ΙΛ SO 0 CM Ό 0 — 0 n cl — in — — — — 000 r- cm — f rs rs « r> > rs s « λ *s « <s »s 0100 cil 0 0 d 0 0 00 —10 0 —00
Orgán	s> Λ © © e .Et N o 8 ’n S > 0 — Ό © — Ό E Έ u —- <8 © E Ο. « al ..-s —

-8CZ 287349 B6

Tabulka 1 - pokračování

Γ CH-L-3 1	\| S.D. [	SC1 Ό Tj- — O © © © © © cf
střed	Tj- oo m © <o o 3 tJ θ' θ' θ' ©
\| hodnota	cnr-m τι-οοό o · θ\ O m Ό (N «—« O 00 C\ o o o Ο_λ ο_λ <o o o o wy o o o o o o o o o cf σΓ o CM —* —
i CH-L-2 \|	\| S.D. 1	o r~ o r- — o — cm © O © sn θ' θ' ©“ —“ τΤ
\| střed	© t r~ © cm — cm © ©_ ©^ O — o“ © ©“ cm“ ©
\| hodnota	© © © — — © .—i Tf © — r> > - m n cM cm © mm — cm m cm ©_ o © ©^ o © © © ©_ vn oo m ©“ ©“ ©“ o © © © ©~ © m m r-“ «DNO
CH-L-1 \|	\| S.D. j	Tl- Tj· © CM O o o r-~ © © © © ©“ o“ ©“ Tř ©
\| střed i	— CM CM 00 CM ¹ O> © o o r- O θ' θ' — m
hodnota	mooTt m © © tj- tn © m so — — CM oo — © so o — © in Tf © o o — o o — ©„ ° ⁰⁰ ©1 o“ o ©1 o“ o' ©1 ©“ o“ ©' ©“ r~-“ so ©
Orgán	O o > > q <u >U >Im \> -W -*-» o5 ^{ω 5/5} T3 ^K4> M) — c 2 >S 3 © s

-9CZ 287349 B6

Vyobr. 1.: Průměr hladiny methamfetaminu v plazmě (±SD, N = 3) prasat po orálním nebo transdermálním podání (-)-deprenylu (CH-L-10).

Vyobr. 2.: Průměr hladiny methamfetaminu v plazmě (± SD, N = 3) prasat po transdermálním podání liposomové kompozice, obsahující (-)-deprenyl.

Vyobr. 3.: Inhibování MAO-B krevních destiček po transdermálním podání liposomové kompozice (CH-L-10) a orálním podání běžných tablet.

Vyobr. 4.: Inhibování MAO-B krevních destiček 168 hodin po transdermálním podání vícelamelámí liposomové kompozice.

Vyobr. 5.: Inhibování MAO v mozku, játrech a tenkém střevu 168 hodin po transdermálním podání CH-L-2-liposomové kompozice.

Vyobr. 6.: Inhibování MAO v mozku a játrech 168 hodin po podání transdermální liposomové kompozice.

Vyobr. 7.: Sérová koncentrace po propočtu z radioaktivity (nezměněná látka a metabolit) po transdermálním podání různých dávek kompozice CH-L-2.

Vyobr. 8.: Koncentrace radioaktivních složek (selegilin a metabolity) 168 hodin po transdermálním podání kompozice CH-L-2.

Vyobr. 9.: Radioaktivita různých orgánů morčat a oněch v místech podání 168 hodin po transdermálním podání kompozice CH-L-2.

Claims

1. Liposomová kompozice s určením k použití při léčbě nemoci Alzheimerovy, Parkinsonovy, depresí, srdečních záchvatů, pohybových nesnází nebo myelitidy, vyznačená tím, že obsahuje liposom a jako účinnou složku selegilin, tedy (-)-[N-a-dimethyl-N-(2-propinylfenylethylamin)] a/nebo jeho sůl ve více-fázovém, jedno- či více-lamelámím lipidním nosiči.

2. Liposomová kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje

0,1 až 40 hmotn. % selegilinu, tedy (-)-[N-a-dimethyl-N-(2-propinylfenylethylamin)] a/nebo jeho soli,

2 až 40 hmotn. % lipidů, s výhodou fosfolipidů, až 10 hmotn. % cholesterolu, až 20 hmotn. % alkoholu, jako je ethylalkohol nebo isopropylalkohol,

0 až 25 hmotn. % glykolu, až 3 hmotn. % antioxidans, až 3 hmotn. % konzervačního činidla,

-10CZ 287349 B6 až 2 hmotn. % činidla, ovlivňujícího viskozitu, až 50 hmotn. % cyklodextrinu nebo cyklodextrinových derivátů, a

30 až 90 hmotn. % vody, přepočteno vždy na celkovou hmotnost kompozice.

3. Liposomová kompozice podle nároků 1 a 2, vyznačená tím, že obsahuje 0,1 až 20 hmotn. %, s výhodou 0,1 až 10 hmotn. % selegilinu a/nebo jeho odpovídající soli, přepočteno na celkovou hmotnost kompozice.

4. Liposomová kompozice podle nároků la2, vyznačená tím, že obsahuje nejméně 10 hmotn. % selegilinu a/nebo jeho odpovídající soli v jedno či vícelamelámím nosiči.

5. Liposomová kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že obsahuje jako lipid fosfolipid, s výhodou fosfatidylcholin a/nebo lipofosfatidylcholin a/nebo fosfatidylserin a/nebo fosfatidylethanolamin a/nebo fosfatidylinositol.

6. Liposomová kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že obsahuje jako alkohol s výhodou ethylalkohol nebo isopropylalkohol, jako glykol s výhodou propylenglykol nebo polyethylenglykol, jako antioxidans s výhodou tokoferol nebo butylhydroxyanisol, jako konzervační činidlo s výhodou germaben, a jako činidlo, ovlivňující viskozitu s výhodou carbopol.

7. Liposomová kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že obsahuje jako cyklodextrin a/nebo cyklodextrinový derivát s výhodou α-, β- nebo γ-cyklodextrin, dále cyklodextrinový polymer, rozpustný ve vodě, dále ještě methylovaný, hydroxypropylovaný nebo sukcinylmethylovaný derivát cyklodextrinu nebo jakoukoli jejich směs.

8. Farmaceutický přípravek pro léčení nemoci Alzheimerovy, Parkinsonovy, depresí, srdečních záchvatů, pohybových nesnází nebo myelitidy, vyznačený tím, že obsahuje liposomovou kompozici podle nároku 1 nebo 2 a obvyklé ředivo či plnivo a další pomocná činidla, s výhodou pro orální, parenterální nebo transdermální podávání.