UA44289C2 - Ліпосомна композиція, яка містить селегілін, спосіб її одержання та фармацевтична композиція - Google Patents

Abstract

Винахід забезпечує ліпосомну композицію, що містить (-)-N--диметил-N-(2-пропілфенілетиламін) (селегілін) та/або його сіль як активний інгредієнт. Композиція містить (у масових відсотках) 0,1-40 % селегіліну та/або його солей, від 2 до 40 % ліпідів, бажано фосфоліпідів, від 0 до 10 % холестерину, від 0 до 20 % спирту, від 0 до 25 % гліколю, від 0 до 3 % антиоксиданту, від 0 до 3 % консерванту, від 0 до 2 % агента, що впливає на в’язкість, від 0 до 50 % циклодекстрину або похідного циклодекстрину і від 30 до 90 % води. Винахід забезпечує процес приготування ліпосомних композицій, що містять селегілін та/або його сіль. Ця ліпосомна композиція може використовуватись для лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, депресії, паралічу, захворювань, що призводять до порушень опорно-рухового апарату, мієліту.

Description

Изобретение относится к липосомньмм композициям, содержащим в качестве активного ингредиента селегилин (-)-(М-а-диметил-М-(2-пропинилфенилотиламин) и/или его соль. Далее, изобретение относится к их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и их терапевтическому использованию.

На сегодняшний день известно огромное количество липосомньх композиций и способов их изготовления.

Такими композициями являются, например, "системь! доставки лекарств' (005), как описано о.

Огедогіадіз с соавт. (Несеріог-тедіагеай їагдейпу ої дипо5, Ріепит Ргев5, Мем Моїк, 243-266, 1980). Они содержат активньй ингредиент, в инкапсулированном виде, заключенньій в одну или более ламелярньх мембран содержащих липидь, то есть, в липосомах. На хорошую адсорбцию и биопредрасположеность активного ингредиента(ов) может влиять, среди прочих, состав и способ получения липосом, таким образом, что они могут доставлять активньй ингредиент в специфичную область. В липосомньх композициях активньйй ингредиент окружен одним или большим количеством липидньїх ламелл, которье также служат в качестве носителя активного ингредиента.

Мультиламеллярнье липиднье носители (МІМ) впервьсе бьіли полученьї и описаньі Вапопат с соавт. (У. Мої. ВіоЇ. 13, 238-252, 1965). Когда биологически активнье вещества инкапсулированьй в малье одноламеллярнье липидньюе везикуль, водорастворимье вещества можно инкапсулировать с низкой зффективностью, вследствие небольшого обьема водь, заключенной в малье одноламеллярнье липидньсе везикуль! (ЗОМ) (описание к Патенту США Мо 4,089,801).

Одноламеллярньке липиднье везикуль! бьіли полученьі другими методами, то есть, путем иньекции зтанола (|5.Ваїяті и Е.О.Кот: Віоспет. Віорпув5. Асіа. 298:1015-1019, (1973))| или зфира зфира (О.Оеєеатег и

А.О.Вапдпат: Віоспет. Віорпуз. Асіа 443, 629-634, (1976)| таким образом, что раствор липидов в органическом растворителе бьстро вводили в буферньй раствор и, таким образом, спонтанно образовьшвались одноламеллярнье липосомь». Метод является бьстрьм и широко используется, но приводит к получению разведенньх липосомньх рецептур и имеет плохую инкапсулирующую зффективность.

Одноламеллярньюе липосомь также могут бьть полученьї используя так назьваемую детергент- устраняющую систему ІН.с.УМедег и О.2итриейпі: Гірозоте Тесппоіоду, под редакцией о.Огедогіаді5, СКС

Ргезв Іпс., Воса Наїйоп. Ріогіда, Том 1, Часть 7, стр.79-107, (19843), при использованиий которой липидь и другие вещества растворяют вместе с детергентами и затем детергенть! устраняют диализом.

Получение одноламиллярньїх липосомньїх капсул проводят в соответствии с описанием к Патенту

США Мо 4,234,871 (Рарападіорошіов5) путем так назьіваемой технологии вьіпаривания с обращенной фазой (КЕМ) и в соответствии с описанием Патента США Мо 4,016,100 (5и2иКі), путем лиофилизации водно- липидной дисперсии липидов и биологически активного вещества.

В опубликованном описаний к заявке Мо М/О 93/20934 раскрьто получение стабильной водной липосомной суспензии, которая может храниться в течение 6 месяцев при 4070.

В процессе получения вьішеуказанньїх липосомньїх композиций дисперсию липидов и водной фазь! вводят во взаймодействие на инертном твердом материале, в большинстве случаєв, на стеклянньх шариках (описание к Патенту США Мо 4,485,0541|.

В соответствия с описанием к Патенту США Ме 4,761,288, которьиій специально включен сюда в качестве ссьілки, мультифазньюе системьі получают для улучшения адсорбции биологически активньх веществ, имеющих плохую растворимость в воде, которне содержат активньйй ингредиент в форме вьісоконасььщщенного раствора, в твердой форме и инкапсулированьй в одноламеллярнье липиднье везикульі. Везикульї, раствор и твердая форма биологически активного соединения диспергировань! в гидроколлоидном /- геле. Гидроколлоидньй гель получают, используя способ получения мультиламиллярньїх липидньїх везикул, описанньй в Патенте США Мо 4,485,054, которьій специально включен сюда в качестве ссьілки. Таким образом, можно получить липосомнье композиции, в которьїх активньїйй ингредиент присутствует в более внісоких концентрациях, чем можно ожидать исходя из их водо- и/или липорастворимости.

В описаний к Патенту США Ме 4,937,078 раскрьїтьї! липосомнье композиции локально применяемьтмх анестетиков и анальгетиков, используемьх в качестве активньїх ингредиентов. Бьіло обнаружено, что локально применяемье активнье ингредиентьь являются более зффективньми в липосомно- инкапсулированном состоянии, чем обьічная мазь, крем или липиднье композиции. Образование самой липосомь! может бьіть проведено как описано в описаниях к Патентам США Мо 4,485,054 и Мо 4,761,288.

Получениеє всех липосомньх композиций бьло направлено, прежде всего, на увеличение абсорбирующей способности и локальной концентрации и/или на запланированную абсорбцию активньх ингредиентов, имеющих плохую растворимость в воде.

Наше изобретение относится к получению липосомньїх композиций из селегилина или его солей, которне хорошо растворимьі в воде и растворителях (1г / Змл в воде, 1г / змл в хлороформе или г / Змл в зтаноле), а также, к оральному, парентеральному или местному терапевтическому применению, необязательно, в композициях с контролируемом чрезкожнь!м вьісвобождением.

Селегилин является известной фармацевтической композицией, широко продаваемой под названием

Джумекс, Депренил, Елдеприл или І-Депренил, будучи очень зффективной, например, при лечений туберкулеза или при иммунной модуляции (А.Юом/: Тпе Депренил 5іогу, Тогопіо: Зіодаага (1990); Іппіріюг5 ої Мопоатіпе Охідазе В, под редакцией 1.52еІепуі, Вігкпайзег Мепад, Вазе!І-Вовіоп-Веїїїп, 237-358 (1993)|.

Одним из его важньїх свойств является антидепрессантная, психостимулирующая и МАО-ингибиторная активность (моноаминоксидаза), более точно, их селективная МАО-В ингибиторная активность. Известнь несколько способов их получения, см., например, описания к Патентам Венгрии Мо 151,090, 154,655 и

187,775. | -Депренил, одобрен ЕОА в 1989, как агент для лечения болезни Паркинсона.

Липосомная композиция, в соответствии с настоящим изобретением, содержит, предпочтительно, от 0,1 до 4095 по весу селегина (-)-|ІМ-а-диметил-М-(2-пропинилфенилзтиламин) и или его соли, от 2 до 4095 по весу липидов, предпочтительно, фосфолипидов, от 0 до 1095 по весу холестерола, от 0 до 2095 по весу спирта, от 0 до 2595 по весу гликоля, от 0 до 395 по весу антиоксиданта, от 0 до 395 по весу консерванта, от

О до 2905 по весу агента, влияющего на вязкость, от 0 до 5095 по весу циклодекстрина или производного циклодекстрина и от 30 до 9095 по весу водь!.

Липосомная композиция, в соответствий с настоящим изобретением, содержит, предпочтительно, от 0,1 до 20, найболее предпочтительно, от 0,1 до 1095 по весу селегилина и/или его солей и, по крайней мере, 10905 по весу от зтого количестве в одно-и или мультиламиллярной липидной везикуле и остаточное необходимое количестве, до 10095 по весу, в свободном состоянии и/или как насьіщенньй раствор.

Липосомная композиция, в соответствии с изобретением, содержит в качестве липида, предпочтительно, фосфолипид, предпочтительно, фосфатидилхолин, и/или лизофосфатидилхолин, и/или фосфатидилсерин, и/или фоофатидилотаноламин, и/или фосфатидилинозитол; в качестве спирта, предпочтительно, зтанол или изопропанол; в качестве гликоля, предпочтительно, пропиленгликоль или полизтиленгликоль; в качестве антиоксиданта, предпочтительно, токоферол или ВНА (бутилгидроксианизол); в качестве консерванта, предпочтительно, гермабен (Іпіегпайопа! Зресіау Ргодисі, Меппа, А!вігіа); в качестве агента, влияющего на вязкость, предпочтительно, углевод или производное целлюлозь), предпочтительно, карборол (Сагротег, Сооагісп, Сіемеіапа); и в качестве циклодекстрина и/или производного циклодекстрина, предпочтительно, а-, ВД или у-циклодекстрин, водорастворимьй полимер циклодекстрина, метилированное, гидроксилированное или сукцинилметилированное производное циклодекстрина или его любнье смеси.

Композиции, в соответствии с изобретением, могут содержать липосомную композицию, при желании, вместе с широко используемьми наполнителями, разбавителями или вспомогательньми агентами.

Композиция может бьть введена, предпочтительно, орально, парентерально или в трансдермальной форме. При получении трансдермальной рецептурьї, липосомная композиция может бьіть нанесена на несущую поверхность, предпочтительно, на фольгу, пленку или пластик.

Липосомньсе композиции могут бьіть получень! как раскрьто в описаниях к Патентам США Мо 4,485,054 и 4,761,288, органический растворитель вьіпаривают из смеси органического растворителя содержащего липорастворимье компоненть!, содержащего, по крайней мере, один липид и селегилин, затем обьеединяют с водньім раствором водорастворимьїх компонентов при перемешивании. В качестве смеси органического растворителя, предпочтительно, используют смесь хлороформа и метанола.

Липосомньсе композиции, в соответствий с изобретением, могут, предпочтительно, бьіть использовань! для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, депрессии, паралича, расстройств движения или миелита.

Липосомная композиция содержит активньшй оингредиент в мультифазной, одной/или мультиламеллярной везикуле, в свободном состоянии и в его насьщенном растворе, то есть, мультифазной липосомной системе доставки лекарства. Полученная таким образом липосомная система является стабильной и может легко бьть разбавлена водой. Ее реологические свойства можно варьировать от разбавленной жидкости до состояния желатина.

С фармакологической точки зрения мь! ставили цель получить липосомнье композиции содержащие селегилин, которье являются системами доставки лекарств с контролируемьм их вьісвобождением и, таким образом, способнь! вьісвобождать точнье дозьі во время трансдерамального лечения даже при режиме дозировок "раз в неделю". Способ введения и доза зависят, среди прочего, от заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессия, паралич, расстройство движения или миелит), от его тяжести, общего состояния пациента и пр.

Фармакологические и фармакокинетические исследования липосомньх композиций іпо-мімо проводились на морских свинках-альбиносах с весом от 300 до З350г (линия СПагев55-Німег, РЕ: специфичное непатогенное качество) путем местного лечения, групп состоящих из трех животньх, случайно отобранньх для тестирования.

Вторая фаза зкспериментов бьіла проведена на свиньях весом от 20 до 22кг, путем лечения трех животньїх единственной дозой одной из формул.

Животньїх содержали раздельно в вольерах, на подстилке из древесной стружки при средней температуре 23"С, с одинаковьм кормом и питьем.

В качестве тестируемьїх композиций бьіли использовань! продукть! в соответствии с Примерами 1, 2, З и 6.

Липосомнье препарать! Депренила прилагали на безволосую часть спинь!ї (морские свинки) или кожу шеи (свиньи) на поверхность 1,5 х 1,5 и 3 х Зсм? соответственно, и, после вьісушивания в течениє нескольких минут, закрепляли Тедадегт (производимьм ЗМ, США). В качестве контроля свиньям орально одни раз в день вводили таблетки селегилина.

Во время оценки измеряли МАО-ингибирование в крови, мозге, печени и кишечнике, далее - концентрацию активного ингредиента в крови. Накопление активного ингредиента и его метаболитов в различньїх органах свиней (крови, мозге, сердце, печени, почках, легких и селезенке) било исследовано после введения липосом с селегилином, меченньх ЗН-изотопом, методом определения радиоактивности.

Отбирали пробьї крови для определения концентрации в сьіворотке до лечения и после 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144 и 168 часов после введения. Бьіло измерено количество селегилина и его метаболитов, затем измеряли активность тромбоцитов МАО-В.

Зажимь! Тадедегт бьли удаленьй спустя б часов и измеряли оставшееся не адсорбированное количество селегилина в спиртовом зкстракте. После окончания зксперимента также бьіла измерена МАО- активность на изолированном мозге, печени и кишечнике убитьїх животньїх. При определенийи активности ферментов МАО-А и МАО-В также бьіла исследована селективность ингибирования фермента.

Общая концентрация Депренила и его метаболитов измерялась в крови и изолированном мозге, легких, селезенке, печени, сердце, желудке, тонком и толстом кишечнике и почках убитьїх животньх, также на поверхности кожи, где проводилась липосомная обработка. Образць крови, для определения интервалов, отбирали из угла глазной щели морских свинок и из большой шейной вень свиней.

По истечений семнадцатого дня морских свинок забивали и мгновенно отбирали пробь крови прямо из сердца. В случає свиней пробь крови отбирали перед забиванием, как описано вьіше.

Отобраннье органьі и ткани промеряли и гомогенизировали в 4-кратном обьеме физиологического раствора хлорида натрия. Три аликвоть! по 5мкл вносили пипеткой в кюветьі, содержащие 2мл 5оЇшпе 350 и 0,5мл изопропанола. Далее с пробами поступали как описано вьіше для проб крови.

Радиоактивность органов определяют подсчетом сцинциляций в жидкой фазе, полученнье даннье дают общее количество измеряемого Депренила и метаболитов.

Количество лекарства, оставшегося на пленке и Тедадегт также определяют радиоактивньм методом.

Специфическую радиоактивность определяют из аликвотньїх проб исходньїх препаратов липосом, которне использовались для подсчета значений, относящихся к органам и тканям.

МАО-активность в мозге определяли методом Вуртмана и Аксельрода ІВіоспет. Рпагтасої. 12, 1414- 1419 (1963)), и содержание белка в гомогенизатах определяли методом Лоури с соавт. |У. Віої. Спет. 193, 265-275 (1951)).

МАО-активность тромбоцитов исследовали методом Уиллберга и Оурленда ІМей. ВіоЇ. 54, 137- 144(1976)).

Концентрацию селегилина и таких его метаболитов, таких как амфетамин, метамфетамин и дезметил- селегилин, определяли с помощью газовой хроматографии.

Биологические фармакологическиєе результать! разьясняются на следующих фигурах.

Фигура 1 и 2 показьівают даннье уровня метаболитов селегилина, например, метамфетамина, в крови после одного трансдермального прикладьвания селегилин-липосомной композиции.

В течение 24 часов (Фигура 1) измеряли дозо-зависимьй уровень в крови, когда прикладьвали, в основном, одноламиллярную липосомную композицию с маленькими везикулами с распределением в соответствий с Примером 6, при спользований которой абсорбция и метаболизм происходят бьстро.

В основном, мультиламеллярнье липосомь! попадающие в диапазон распределения частиц с большим размером (Примерь! с 1 по 3) приводят к медленному снижению уровня в крови, компонентьї имеющие низкое число ламелл обеспечивает относительно вьісокий уровень в крови в течение 72 часов и мультиламилярная композиция обеспечиваєет промеряемьй уровень в крови даже после 168 часов (Фигура 2).

В случає тех же композиций также можно установить, что композиция, обеспечивающая бьіструю абсорбцию, обеспечиваєет стабильное МАО-ингибирование, в то время как медленная адсорбция ведет к относительно бьістрому восстановлению ингибирования в крови (Фигурьі З и 4). Сходнье даннье бьли получень также при измерениях в мозге (Фигурь 5 и 6).

Сходнье уровни в крови бьіли получень! в радиоактивньїх тестах на морских свинках (неизмененньй селегилин и его метаболить! вместе) (Фигура 7). В случає липосом с медленной адсорбцией, определяли значительньй уровень в органах, несмотря на то, что уровень в крови снижался к 168 часу, как в мозге являющегося важньм из-за зффекта, так и в печени, которая играєт важную роль в метаболизме и во всех липофильньїх органах (Фигура 8 и Таблица 1). Зти органь! могут служить как депо, вьіпускающее активньй ингредиент позднее. Кишечник содержит относительно малое количество субстанции, таким образом поддерживая данньсе ингибирования и отсутствие МАО-А ингибирования (Фигура 5). Фигура 9 (Таблица 1) сравниваєт уровни, полученньіе в органах с количеством субстанций, акксумулированньїх в коже. Хорошо видно, что хотя получают в органах значительньюе, вьіше 1О0нг/г, значения, которье вьіше известньх постсмертньїх человеческих данньх (пунктирная линия в Фигуре), все же присутствует значительньй запас в коже, которьій может обеспечить поставку активного ингредиента в течение длительного времени.

Различньсє дозьї, от 10 до 140мг, приводят к значительно более вьісокой разнице в крови (примерно, в 100 раз вьіше), чем в мозге (всего от 2 до З раз вьіше) (срав. Фигурь 7 и 8).

Исследования подтверждают следующие преимущества липосомньх композиций, содержащих селегилин:

Активньій ингредиент не попадает в желудочно-кишечньй тракт, приводя, таким образом, к значительному понижению ингибирования сконцентрированного там МАО-А фермента, играющего важную роль в метаболизме тирамина, так как он не контактируеєт с активньім ингредиентом.

Будучи введен любьми другими путями введения, кроме орального (внутривенное, внутримьішечное, глазнье капли, капли в нос, распьілитель и пр.), активньй ингредиент избегаєт мепа рогає (лат. воротная вена) и, таким образом, первого пути метаболизма. Таким образом, зто обеспечиваеєет повьішенньй уровень селегилина и пониженньй уровень метаболита, понижение МАО-А-ингибирования. Менее возможно, что имеет место зффект "спеезе" ("сьіра"). Более вьісокие дозь! могут бьіть применень! без побочньїх зффектов и, например, может бьть расширено применение в качестве антидепресанта.

Метаболить! являются стимуляторами и вьізьвают бессонницу, снижение их уровня означаєт снижение побочньїх зффектов.

При чрезкожном введений кожа сохраняєт количество активного ингредиента, необходимого для продолжительной адсорбции, путем, не лимитирующим его функцию.

Абсорбция липосомной композиции (в зависимости от состава) занимаєт примерно от 1 до 20 минут, после чего не нужна какая либо повязка и покрьттие (повязка, Тедадегт), композиция не может бьть смиьта, таким образом, не препятствует умьшванию, ее удаление не может бьіть источником страха даже при слабоумии. При изменений состава (композиции или размера частиц) может бьіть достигнута оптимальная задержка (1 день, 1 неделя, несколько недель) При изменениий отношения инкапсулированного и свободного ингредиента может бьіть достигнуто стабильное соотношение ингредиент: метаболит, которое оптимально в отношений нейрозащитного и нейроподдерживающего зффектов.

Изобретение разьясняєется следующими не ограничивающими примерами.

Примерь с 1 по 6

Получение липосомной композиции Депренила

Пример 1 20г Фосфолипона 90-с (ненасьщщенного фосфолипида) и 10г гидрохлорида селегилина растворяют в круглодонной колбе в 20мл смеси 2:11 хлороформа с метанолом при температуре 40"С. К раствору добавляют 100г маленьких стеклянньїх горошин. Растворитель вьіпаривают в вакууме в Коїамарог, и во время зтой процедурь! на стенке стеклянной колбь! и на поверхности стеклянньїх горошин формируется тонкая пленка. Туда добавляют 70 г смеси 1:3 зтанола и водьі, нагретой до 40"С. Содержимое колбь хорошо перемешивают и затем перемешивают при средних оборотах, 200оборотов/минуту в течение 30 минут при 357"С. Стекляннье горошиньі отфильтровьшвают через воронку Бюхнера без фильтровальной бумаги. Фильтрат оставляют на один час при комнатной температуре для формирования липосомной системьі. Формированиєе липосом подтверждают исследованием на оптическом микроскопе. Общий вес зтого липосомного продукта (СН-І -1) равен 100г.

Липосомная структура подтверждаєтся микроскопическим исследованием и измерением распределения размера частиц.

Пример2

Композицию липосомного селегилина получают как описано в Примере 71 с той разницей, что в качестве фосфолипида используют Фосфолипон 90-Н. Получают также 100г продукта (СН-І-2). Его липосомную структуру доказьвают микроскопическим исследованием и измерением распределения размера частиц.

Пример З

Процесс проходит как описано в Примере 1 с той разницей, что фосфолипид в количестве, меньшем, чем 1г, и холестерол в количестве їг растворяют в смеси органического растворителя. Полученньй продукт назьівают (СН-1І -3).

Пример 4

Процесе проходит как описано в Примере 1 с той разницей, что использовали 20г селегилина и З0г фосфолипида. Микроскопическим исследованием и измерением распределения размера частиц 118г продукта доказано, что продукт является липосомной композицией.

Пример 5

Процесс происходит как описано в Примере 2, но использовали З0г селегилина, 40г фосфолипида и 40мл смеси хлороформа и метанола. Бьло получено 135г продукта и доказано, что он является липосомной композицией путем его микроскопического исследования и измерения распределения размера частиц.

Пример 6

Процесс происходит как описано в Примере 1 с той разницей, что использовали 1бг Фосфолипона 90-

Н, 4г холестерола. 10г гидрохлорида селегилина, 50г дистиллированной водьі и 5г пропилен гликоля и качание проводили при оборотах 250оборотов/минуту.

Путем микроскопического исследования и измерения распределения размера частиц доказано, что полученньй продукт (СН-І-10) является липосомной композицией. Его средний размер частиц меньше, чем у продуктов, полученньмх в соответствии с Примерами с 1 по 5.

Таблица 1

Радиоактивность различньх органов (в мгокв/г ткани) морских свинок через одну неделю после введения 140мг заключенного в липосомь! ЗН депренила (содержащих 14мг депренила, примерно 42мг/кг). Первье данньсє (в квадрате) измерянь через 24 часа, не включали в средние значения

СНІ-1 Сніг СснІ-З знач. сред. 5.0. знач. сред. 5.0. знач. сред. 5.0. моз 0,416 0,168 0123 0,096 0,038 0,217 0,238 0,169 0,035 0,259 0,084 0,069 0,080 0,273 легкие 0,150 0,285 0,252 0,220 0,045 0,496 0,271 0,195 1,016 0,599 0,376

0,188 0,167 0,497 серце 0,555 0,447 0,160 0,175 0,021 0,855 0,550 0,308 2,074 0,987 0,941 0,191 0,239 0,441 селез. 0,630 0,367 0,199 0,376 0,395 0,226 0,707 0,615 0,217 0,191 0,195 0,005 0,179 0,770 печень 0,143 0102 0,052 0,052 0,0007 0121 0,110 0,040 0,124 0,126 0,026 0,053 0,065 0,153 почки 0,417 0,353 0,229 0,198 0,043 0,330 0,308 0121 0,421 0,422 0,069 0,167 0,178 0,491 желуд. 0,019 0,063 0,018 0,021 0,004 0,030 0,029 0,010 0,037 0,054 0,015 0,024 0,039 0,063 тонкий 0,021 0,025 кишеч. 0,016 0,012 0,004 0,021 0,017 0,007 0,015 0,018 0,006 0,009 0,009 0,015 толет. 0,031 0,014 кишка 0,005 0,012 0,009 0,034 0,027 0,010 0,008 0,013 0,004 0,019 0,016 0,016 кожа 53,521 22,550 5,856 51,798 64,972 25,633 62,160 41,527 19,081 19,410 2,989 97,741 107,327 16,399

Фигура 1: Средние уровни метамфетамина (- 50, п - 3) в плазме свиней после орального или чрезкожного лечения (-) Депренил (СНІ -10)

Фигура 2: Средние уровни метамфетамина (ж 50, п - 3) в плазме свиней после чрезкожного лечения липосомной композицией, содержащей (-) Депренил

Фигура 3: МАО-В-ингибирование тромбоцитов после чрезкожного введения липосомной композиции (СНІ-10) и орального введения традиционньх таблеток

Фигура 4: МАО-В-ингибированиє в тромбоците в течении 168 часов после чрезкожного введения мультиламиллярной липосомной композиции

Фигура 5: МАО-ингибированиє в мозге, печени и тонком кишечнике в течении 168 часов после чрезкожного введения липосомной композиции СНІ -2

Фигура 6: МАО-ингибирование в мозге и печени в течении 168 часов после чрезкожного введения липосомньїх композиций

Фигура 7: Концентрации в сьіворотки, подсчитаннье на основе радисоактивности (немеченое вещество и метаболит) после чрезкожного введения различньїх доз композиции СНІ -2

Фигура 8: Концентрация радиоактивного вещества (селегилин«метаболить!) в теченийи 168 часов после чрезкожного введения композиции СНІ -2

Фигура 9: Радиоактивность различньїх органов морских свинок и таковая в месте приложения в течений 168 часов после чрезкожного введения композиции СНІ -2. 2 ! і тен БО мг (10 хеблеток) п, о, іпев ральної ї СН певпооминя похлювиця х ж З -ю- - 05 г (Б) мг оехегилина)

ЕІ ї у --ЯУ- 1 (100 меселегимниху

Е | и ян 200 му свлепклина) 16 ї х

КОМ шк х гля ГР 109 то злу 16307180 200

Фиг 1 Безуя (часві)

У

15 | -5--- 20 мг селегилина/животног п. 9. (перорапьне)

СІ

2 гу Зай мг / сепелпилиналкивотновів пипосемной композиции во о нення СН ч х як СНІ че

ІА А зерен сНЗ

Й з С і т, !

С

"ПИВ б та ді пеньків па є М - о 29 «0 60 о тра 120 140 160 180 время (часью)

Фиг, 2 120 жо ло панни в те ї

ЕЗ о мя о, З

КІ зх, а, т в тя, о я Ше - бо За о 8 -- Бод мгп. о. шо

Ж 301 ен БО мг і о МЕ чесно 2г ві 0 20 49 650 80 100 120 140 160

Фиг. З часьї то 80 ш

Ф

Ех 5 60 Групп с і

В

Бор о-- сні

Ж Н ї тн СНІ? 20 пев СН

Н дання : . б 20 40 60 80 100 120 140 чась фиг. 4 як 50 мкг по о. 80 шж т ие Пипогомньке компо. в 801 54 су ЇЙ їочо в її. ЖЕ дод активного ннтредиента

У ав я Ек. І. 500 мг

ЕЗ ЕЕ Я й БИ щі

В її х ЕЕ оба Ву Її 21 п Бей М 5 Я т мог пачень тонкий кишечник в А в А в А

Фиг. 5

Груплть шЕ ! ж ; т 30- В ж сн

Ех і штурм 1 що сні де

З зо ШЕ шщ сньз 204 ШЕ а ю ШЕ с ра ша Ще : г ШЕ ко

ООН Нр-шщ 103 ЩЕ ЩА єї Ше БИ рол ра де пов ак р МК. ння МУ а сн ШЕ зайде о СОЛЯИ СОН Б 0 Мн

МОЗ печень в А в А

Фиг. 6 1500 Групп 5 в жк» 10 ме е 1000 -- го мг - текс ЗО Ме б ей: 50 мг т БО ян 140 мг . «Фів нкічіанвівівіькучійо нн вад івовзня я сакнзиа о как о Бо 100 150

Фиг.7 чась !

Зоо і і В Доза пікосомной клдлоя. (ОНІ-Я) ! ! і ДОЩ пох актианогоянеродовнта! ! І і с ш о мг зво і аз в ще 20 ме - ії й ях Зб

Е Я В Е. Н то БОМ хх ю : в . І колб ме чай п БВ В А ле ЕВ І. Ба Я

Бах В Б В ж В ра й

ОЗ легка печень сепезенка

Ффиг. 8

Доза липобсоувной композиции - 279 (пох активного ингредиента) Ї

Хх и

Кк ш 10 мг а з Кий ; Я 20 ж ше 5 ЕК.

БЕ я зом и. х бом и:

Ед В, с сет я тнє ши мозго легиа печень селезенка кожа

Фиг. З

Claims (18)

1. Липосомная композиция, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента (-м-9 - диметил- М --2-пропинилфенилзтиламин) (селегилин) и/или его соль.

2. Липосомная, композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит 0,1-40 вес.9о селегилина и/или его соли, от 2 до 40 вес.9о липидов, предпочтительно фосфолипидов, от 30 до 90 вес.9о водь.

З. Липосомная композиция по пункту 17 или 2, отличающаяся тем, что содержит от 0,1 до 20 вес.9бо, предпочтительно от 0,1 до 10 вес.9о селегилина и/или его соли.

4. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве липида фосфолипид, предпочтительно фосфатидилхолин, и/или лизофосфатидилхолин, и/или фосфатидилсерин, и/или фосфатидилозтаноламин, и/или фосфатидилинозитол.

5. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 10 вес.9о холестерола.

6. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 20 вес.9о спирта, предпочтительно зтанол или изопропанол.

7. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 25 вес.9о5 гликоля, предпочтительно пропиленгликоль или полизтиленгликоль.

8. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до З вес.9о антиоксиданта, предпочтительно токоферол или бутилгидроксианизол.

9. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до З вес.9о консерванта, предпочтительно гермабен.

10. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 2 вес.9о агента, влияющего на вязкость, предпочтительно карбапола.

11. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 50 вес.9о циклодекстрина и/или производного циклодекстрина, предпочтительно а. В - мили У оциклодекстрин, водорастворимьй полимер циклодекстрина, метилированное, гидроксипропилированное или сукцинилметилированное производное циклодекстрина или любье его смеси.

12. Липосомная композиция по пунктам 1 или 2, отличающаяся тем, что используется для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, депрессии, паралича, расстройств движения или миелита.

13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит липосомную композицию, охарактеризованную в одном из пунктов 1-11, и обьічнье наполнители и разбавители и другие вспомогательнье агенть.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что содержит, по меньшей мере, 10 вес.95 от общего количества селегилина и/или его соли, заключенного в одно - или мультипластинчатье везикуль, а остальное количество селегилина - в растворе или твердой форме.

15. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что она предназначена для перорального, парентерального или чрезкожного введения.

16. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что используется для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, депрессии, паралича, расстройств движения или миелита.

17. Способ получения липосомной композиции, охарактеризованной в одном из пунктов 1 - 11, отгличающийся тем, что вьмпаривают органический растворитель из органического раствора смеси липорастворимьмх компонентов, содержащего, по крайней мере, один липид и селегилин, затем обьединяют полученньй остаток с водньїм раствором спирта и/или гликоля при перемешиваниий.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют смесь хлороформа и метанола.