UA44289C2 - Ліпосомна композиція, яка містить селегілін, спосіб її одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Ліпосомна композиція, яка містить селегілін, спосіб її одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA44289C2 UA44289C2 UA97052395A UA97052395A UA44289C2 UA 44289 C2 UA44289 C2 UA 44289C2 UA 97052395 A UA97052395 A UA 97052395A UA 97052395 A UA97052395 A UA 97052395A UA 44289 C2 UA44289 C2 UA 44289C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fact
- composition according
- liposomal composition
- selegiline
- liposomal
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 title claims description 36
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 17
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 3
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- -1 preferably Chemical compound 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- MEZLKOACVSPNER-UHFFFAOYSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N Norselegiline Chemical compound C#CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105017 Vicia sativa Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід забезпечує ліпосомну композицію, що містить (-)-N--диметил-N-(2-пропілфенілетиламін) (селегілін) та/або його сіль як активний інгредієнт. Композиція містить (у масових відсотках) 0,1-40 % селегіліну та/або його солей, від 2 до 40 % ліпідів, бажано фосфоліпідів, від 0 до 10 % холестерину, від 0 до 20 % спирту, від 0 до 25 % гліколю, від 0 до 3 % антиоксиданту, від 0 до 3 % консерванту, від 0 до 2 % агента, що впливає на в’язкість, від 0 до 50 % циклодекстрину або похідного циклодекстрину і від 30 до 90 % води. Винахід забезпечує процес приготування ліпосомних композицій, що містять селегілін та/або його сіль. Ця ліпосомна композиція може використовуватись для лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, депресії, паралічу, захворювань, що призводять до порушень опорно-рухового апарату, мієліту.
Description
Изобретение относится к липосомньмм композициям, содержащим в качестве активного ингредиента селегилин (-)-(М-а-диметил-М-(2-пропинилфенилотиламин) и/или его соль. Далее, изобретение относится к их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и их терапевтическому использованию.
На сегодняшний день известно огромное количество липосомньх композиций и способов их изготовления.
Такими композициями являются, например, "системь! доставки лекарств' (005), как описано о.
Огедогіадіз с соавт. (Несеріог-тедіагеай їагдейпу ої дипо5, Ріепит Ргев5, Мем Моїк, 243-266, 1980). Они содержат активньй ингредиент, в инкапсулированном виде, заключенньій в одну или более ламелярньх мембран содержащих липидь, то есть, в липосомах. На хорошую адсорбцию и биопредрасположеность активного ингредиента(ов) может влиять, среди прочих, состав и способ получения липосом, таким образом, что они могут доставлять активньй ингредиент в специфичную область. В липосомньх композициях активньйй ингредиент окружен одним или большим количеством липидньїх ламелл, которье также служат в качестве носителя активного ингредиента.
Мультиламеллярнье липиднье носители (МІМ) впервьсе бьіли полученьї и описаньі Вапопат с соавт. (У. Мої. ВіоЇ. 13, 238-252, 1965). Когда биологически активнье вещества инкапсулированьй в малье одноламеллярнье липидньюе везикуль, водорастворимье вещества можно инкапсулировать с низкой зффективностью, вследствие небольшого обьема водь, заключенной в малье одноламеллярнье липидньсе везикуль! (ЗОМ) (описание к Патенту США Мо 4,089,801).
Одноламеллярньке липиднье везикуль! бьіли полученьі другими методами, то есть, путем иньекции зтанола (|5.Ваїяті и Е.О.Кот: Віоспет. Віорпув5. Асіа. 298:1015-1019, (1973))| или зфира зфира (О.Оеєеатег и
А.О.Вапдпат: Віоспет. Віорпуз. Асіа 443, 629-634, (1976)| таким образом, что раствор липидов в органическом растворителе бьстро вводили в буферньй раствор и, таким образом, спонтанно образовьшвались одноламеллярнье липосомь». Метод является бьстрьм и широко используется, но приводит к получению разведенньх липосомньх рецептур и имеет плохую инкапсулирующую зффективность.
Одноламеллярньюе липосомь также могут бьть полученьї используя так назьваемую детергент- устраняющую систему ІН.с.УМедег и О.2итриейпі: Гірозоте Тесппоіоду, под редакцией о.Огедогіаді5, СКС
Ргезв Іпс., Воса Наїйоп. Ріогіда, Том 1, Часть 7, стр.79-107, (19843), при использованиий которой липидь и другие вещества растворяют вместе с детергентами и затем детергенть! устраняют диализом.
Получение одноламиллярньїх липосомньїх капсул проводят в соответствии с описанием к Патенту
США Мо 4,234,871 (Рарападіорошіов5) путем так назьіваемой технологии вьіпаривания с обращенной фазой (КЕМ) и в соответствии с описанием Патента США Мо 4,016,100 (5и2иКі), путем лиофилизации водно- липидной дисперсии липидов и биологически активного вещества.
В опубликованном описаний к заявке Мо М/О 93/20934 раскрьто получение стабильной водной липосомной суспензии, которая может храниться в течение 6 месяцев при 4070.
В процессе получения вьішеуказанньїх липосомньїх композиций дисперсию липидов и водной фазь! вводят во взаймодействие на инертном твердом материале, в большинстве случаєв, на стеклянньх шариках (описание к Патенту США Мо 4,485,0541|.
В соответствия с описанием к Патенту США Ме 4,761,288, которьиій специально включен сюда в качестве ссьілки, мультифазньюе системьі получают для улучшения адсорбции биологически активньх веществ, имеющих плохую растворимость в воде, которне содержат активньйй ингредиент в форме вьісоконасььщщенного раствора, в твердой форме и инкапсулированьй в одноламеллярнье липиднье везикульі. Везикульї, раствор и твердая форма биологически активного соединения диспергировань! в гидроколлоидном /- геле. Гидроколлоидньй гель получают, используя способ получения мультиламиллярньїх липидньїх везикул, описанньй в Патенте США Мо 4,485,054, которьій специально включен сюда в качестве ссьілки. Таким образом, можно получить липосомнье композиции, в которьїх активньїйй ингредиент присутствует в более внісоких концентрациях, чем можно ожидать исходя из их водо- и/или липорастворимости.
В описаний к Патенту США Ме 4,937,078 раскрьїтьї! липосомнье композиции локально применяемьтмх анестетиков и анальгетиков, используемьх в качестве активньїх ингредиентов. Бьіло обнаружено, что локально применяемье активнье ингредиентьь являются более зффективньми в липосомно- инкапсулированном состоянии, чем обьічная мазь, крем или липиднье композиции. Образование самой липосомь! может бьіть проведено как описано в описаниях к Патентам США Мо 4,485,054 и Мо 4,761,288.
Получениеє всех липосомньх композиций бьло направлено, прежде всего, на увеличение абсорбирующей способности и локальной концентрации и/или на запланированную абсорбцию активньх ингредиентов, имеющих плохую растворимость в воде.
Наше изобретение относится к получению липосомньїх композиций из селегилина или его солей, которне хорошо растворимьі в воде и растворителях (1г / Змл в воде, 1г / змл в хлороформе или г / Змл в зтаноле), а также, к оральному, парентеральному или местному терапевтическому применению, необязательно, в композициях с контролируемом чрезкожнь!м вьісвобождением.
Селегилин является известной фармацевтической композицией, широко продаваемой под названием
Джумекс, Депренил, Елдеприл или І-Депренил, будучи очень зффективной, например, при лечений туберкулеза или при иммунной модуляции (А.Юом/: Тпе Депренил 5іогу, Тогопіо: Зіодаага (1990); Іппіріюг5 ої Мопоатіпе Охідазе В, под редакцией 1.52еІепуі, Вігкпайзег Мепад, Вазе!І-Вовіоп-Веїїїп, 237-358 (1993)|.
Одним из его важньїх свойств является антидепрессантная, психостимулирующая и МАО-ингибиторная активность (моноаминоксидаза), более точно, их селективная МАО-В ингибиторная активность. Известнь несколько способов их получения, см., например, описания к Патентам Венгрии Мо 151,090, 154,655 и
187,775. | -Депренил, одобрен ЕОА в 1989, как агент для лечения болезни Паркинсона.
Липосомная композиция, в соответствии с настоящим изобретением, содержит, предпочтительно, от 0,1 до 4095 по весу селегина (-)-|ІМ-а-диметил-М-(2-пропинилфенилзтиламин) и или его соли, от 2 до 4095 по весу липидов, предпочтительно, фосфолипидов, от 0 до 1095 по весу холестерола, от 0 до 2095 по весу спирта, от 0 до 2595 по весу гликоля, от 0 до 395 по весу антиоксиданта, от 0 до 395 по весу консерванта, от
О до 2905 по весу агента, влияющего на вязкость, от 0 до 5095 по весу циклодекстрина или производного циклодекстрина и от 30 до 9095 по весу водь!.
Липосомная композиция, в соответствий с настоящим изобретением, содержит, предпочтительно, от 0,1 до 20, найболее предпочтительно, от 0,1 до 1095 по весу селегилина и/или его солей и, по крайней мере, 10905 по весу от зтого количестве в одно-и или мультиламиллярной липидной везикуле и остаточное необходимое количестве, до 10095 по весу, в свободном состоянии и/или как насьіщенньй раствор.
Липосомная композиция, в соответствии с изобретением, содержит в качестве липида, предпочтительно, фосфолипид, предпочтительно, фосфатидилхолин, и/или лизофосфатидилхолин, и/или фосфатидилсерин, и/или фоофатидилотаноламин, и/или фосфатидилинозитол; в качестве спирта, предпочтительно, зтанол или изопропанол; в качестве гликоля, предпочтительно, пропиленгликоль или полизтиленгликоль; в качестве антиоксиданта, предпочтительно, токоферол или ВНА (бутилгидроксианизол); в качестве консерванта, предпочтительно, гермабен (Іпіегпайопа! Зресіау Ргодисі, Меппа, А!вігіа); в качестве агента, влияющего на вязкость, предпочтительно, углевод или производное целлюлозь), предпочтительно, карборол (Сагротег, Сооагісп, Сіемеіапа); и в качестве циклодекстрина и/или производного циклодекстрина, предпочтительно, а-, ВД или у-циклодекстрин, водорастворимьй полимер циклодекстрина, метилированное, гидроксилированное или сукцинилметилированное производное циклодекстрина или его любнье смеси.
Композиции, в соответствии с изобретением, могут содержать липосомную композицию, при желании, вместе с широко используемьми наполнителями, разбавителями или вспомогательньми агентами.
Композиция может бьть введена, предпочтительно, орально, парентерально или в трансдермальной форме. При получении трансдермальной рецептурьї, липосомная композиция может бьіть нанесена на несущую поверхность, предпочтительно, на фольгу, пленку или пластик.
Липосомньсе композиции могут бьіть получень! как раскрьто в описаниях к Патентам США Мо 4,485,054 и 4,761,288, органический растворитель вьіпаривают из смеси органического растворителя содержащего липорастворимье компоненть!, содержащего, по крайней мере, один липид и селегилин, затем обьеединяют с водньім раствором водорастворимьїх компонентов при перемешивании. В качестве смеси органического растворителя, предпочтительно, используют смесь хлороформа и метанола.
Липосомньсе композиции, в соответствий с изобретением, могут, предпочтительно, бьіть использовань! для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, депрессии, паралича, расстройств движения или миелита.
Липосомная композиция содержит активньшй оингредиент в мультифазной, одной/или мультиламеллярной везикуле, в свободном состоянии и в его насьщенном растворе, то есть, мультифазной липосомной системе доставки лекарства. Полученная таким образом липосомная система является стабильной и может легко бьть разбавлена водой. Ее реологические свойства можно варьировать от разбавленной жидкости до состояния желатина.
С фармакологической точки зрения мь! ставили цель получить липосомнье композиции содержащие селегилин, которье являются системами доставки лекарств с контролируемьм их вьісвобождением и, таким образом, способнь! вьісвобождать точнье дозьі во время трансдерамального лечения даже при режиме дозировок "раз в неделю". Способ введения и доза зависят, среди прочего, от заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессия, паралич, расстройство движения или миелит), от его тяжести, общего состояния пациента и пр.
Фармакологические и фармакокинетические исследования липосомньх композиций іпо-мімо проводились на морских свинках-альбиносах с весом от 300 до З350г (линия СПагев55-Німег, РЕ: специфичное непатогенное качество) путем местного лечения, групп состоящих из трех животньх, случайно отобранньх для тестирования.
Вторая фаза зкспериментов бьіла проведена на свиньях весом от 20 до 22кг, путем лечения трех животньїх единственной дозой одной из формул.
Животньїх содержали раздельно в вольерах, на подстилке из древесной стружки при средней температуре 23"С, с одинаковьм кормом и питьем.
В качестве тестируемьїх композиций бьіли использовань! продукть! в соответствии с Примерами 1, 2, З и 6.
Липосомнье препарать! Депренила прилагали на безволосую часть спинь!ї (морские свинки) или кожу шеи (свиньи) на поверхность 1,5 х 1,5 и 3 х Зсм? соответственно, и, после вьісушивания в течениє нескольких минут, закрепляли Тедадегт (производимьм ЗМ, США). В качестве контроля свиньям орально одни раз в день вводили таблетки селегилина.
Во время оценки измеряли МАО-ингибирование в крови, мозге, печени и кишечнике, далее - концентрацию активного ингредиента в крови. Накопление активного ингредиента и его метаболитов в различньїх органах свиней (крови, мозге, сердце, печени, почках, легких и селезенке) било исследовано после введения липосом с селегилином, меченньх ЗН-изотопом, методом определения радиоактивности.
Отбирали пробьї крови для определения концентрации в сьіворотке до лечения и после 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144 и 168 часов после введения. Бьіло измерено количество селегилина и его метаболитов, затем измеряли активность тромбоцитов МАО-В.
Зажимь! Тадедегт бьли удаленьй спустя б часов и измеряли оставшееся не адсорбированное количество селегилина в спиртовом зкстракте. После окончания зксперимента также бьіла измерена МАО- активность на изолированном мозге, печени и кишечнике убитьїх животньїх. При определенийи активности ферментов МАО-А и МАО-В также бьіла исследована селективность ингибирования фермента.
Общая концентрация Депренила и его метаболитов измерялась в крови и изолированном мозге, легких, селезенке, печени, сердце, желудке, тонком и толстом кишечнике и почках убитьїх животньх, также на поверхности кожи, где проводилась липосомная обработка. Образць крови, для определения интервалов, отбирали из угла глазной щели морских свинок и из большой шейной вень свиней.
По истечений семнадцатого дня морских свинок забивали и мгновенно отбирали пробь крови прямо из сердца. В случає свиней пробь крови отбирали перед забиванием, как описано вьіше.
Отобраннье органьі и ткани промеряли и гомогенизировали в 4-кратном обьеме физиологического раствора хлорида натрия. Три аликвоть! по 5мкл вносили пипеткой в кюветьі, содержащие 2мл 5оЇшпе 350 и 0,5мл изопропанола. Далее с пробами поступали как описано вьіше для проб крови.
Радиоактивность органов определяют подсчетом сцинциляций в жидкой фазе, полученнье даннье дают общее количество измеряемого Депренила и метаболитов.
Количество лекарства, оставшегося на пленке и Тедадегт также определяют радиоактивньм методом.
Специфическую радиоактивность определяют из аликвотньїх проб исходньїх препаратов липосом, которне использовались для подсчета значений, относящихся к органам и тканям.
МАО-активность в мозге определяли методом Вуртмана и Аксельрода ІВіоспет. Рпагтасої. 12, 1414- 1419 (1963)), и содержание белка в гомогенизатах определяли методом Лоури с соавт. |У. Віої. Спет. 193, 265-275 (1951)).
МАО-активность тромбоцитов исследовали методом Уиллберга и Оурленда ІМей. ВіоЇ. 54, 137- 144(1976)).
Концентрацию селегилина и таких его метаболитов, таких как амфетамин, метамфетамин и дезметил- селегилин, определяли с помощью газовой хроматографии.
Биологические фармакологическиєе результать! разьясняются на следующих фигурах.
Фигура 1 и 2 показьівают даннье уровня метаболитов селегилина, например, метамфетамина, в крови после одного трансдермального прикладьвания селегилин-липосомной композиции.
В течение 24 часов (Фигура 1) измеряли дозо-зависимьй уровень в крови, когда прикладьвали, в основном, одноламиллярную липосомную композицию с маленькими везикулами с распределением в соответствий с Примером 6, при спользований которой абсорбция и метаболизм происходят бьстро.
В основном, мультиламеллярнье липосомь! попадающие в диапазон распределения частиц с большим размером (Примерь! с 1 по 3) приводят к медленному снижению уровня в крови, компонентьї имеющие низкое число ламелл обеспечивает относительно вьісокий уровень в крови в течение 72 часов и мультиламилярная композиция обеспечиваєет промеряемьй уровень в крови даже после 168 часов (Фигура 2).
В случає тех же композиций также можно установить, что композиция, обеспечивающая бьіструю абсорбцию, обеспечиваєет стабильное МАО-ингибирование, в то время как медленная адсорбция ведет к относительно бьістрому восстановлению ингибирования в крови (Фигурьі З и 4). Сходнье даннье бьли получень также при измерениях в мозге (Фигурь 5 и 6).
Сходнье уровни в крови бьіли получень! в радиоактивньїх тестах на морских свинках (неизмененньй селегилин и его метаболить! вместе) (Фигура 7). В случає липосом с медленной адсорбцией, определяли значительньй уровень в органах, несмотря на то, что уровень в крови снижался к 168 часу, как в мозге являющегося важньм из-за зффекта, так и в печени, которая играєт важную роль в метаболизме и во всех липофильньїх органах (Фигура 8 и Таблица 1). Зти органь! могут служить как депо, вьіпускающее активньй ингредиент позднее. Кишечник содержит относительно малое количество субстанции, таким образом поддерживая данньсе ингибирования и отсутствие МАО-А ингибирования (Фигура 5). Фигура 9 (Таблица 1) сравниваєт уровни, полученньіе в органах с количеством субстанций, акксумулированньїх в коже. Хорошо видно, что хотя получают в органах значительньюе, вьіше 1О0нг/г, значения, которье вьіше известньх постсмертньїх человеческих данньх (пунктирная линия в Фигуре), все же присутствует значительньй запас в коже, которьій может обеспечить поставку активного ингредиента в течение длительного времени.
Различньсє дозьї, от 10 до 140мг, приводят к значительно более вьісокой разнице в крови (примерно, в 100 раз вьіше), чем в мозге (всего от 2 до З раз вьіше) (срав. Фигурь 7 и 8).
Исследования подтверждают следующие преимущества липосомньх композиций, содержащих селегилин:
Активньій ингредиент не попадает в желудочно-кишечньй тракт, приводя, таким образом, к значительному понижению ингибирования сконцентрированного там МАО-А фермента, играющего важную роль в метаболизме тирамина, так как он не контактируеєт с активньім ингредиентом.
Будучи введен любьми другими путями введения, кроме орального (внутривенное, внутримьішечное, глазнье капли, капли в нос, распьілитель и пр.), активньй ингредиент избегаєт мепа рогає (лат. воротная вена) и, таким образом, первого пути метаболизма. Таким образом, зто обеспечиваеєет повьішенньй уровень селегилина и пониженньй уровень метаболита, понижение МАО-А-ингибирования. Менее возможно, что имеет место зффект "спеезе" ("сьіра"). Более вьісокие дозь! могут бьіть применень! без побочньїх зффектов и, например, может бьть расширено применение в качестве антидепресанта.
Метаболить! являются стимуляторами и вьізьвают бессонницу, снижение их уровня означаєт снижение побочньїх зффектов.
При чрезкожном введений кожа сохраняєт количество активного ингредиента, необходимого для продолжительной адсорбции, путем, не лимитирующим его функцию.
Абсорбция липосомной композиции (в зависимости от состава) занимаєт примерно от 1 до 20 минут, после чего не нужна какая либо повязка и покрьттие (повязка, Тедадегт), композиция не может бьть смиьта, таким образом, не препятствует умьшванию, ее удаление не может бьіть источником страха даже при слабоумии. При изменений состава (композиции или размера частиц) может бьіть достигнута оптимальная задержка (1 день, 1 неделя, несколько недель) При изменениий отношения инкапсулированного и свободного ингредиента может бьіть достигнуто стабильное соотношение ингредиент: метаболит, которое оптимально в отношений нейрозащитного и нейроподдерживающего зффектов.
Изобретение разьясняєется следующими не ограничивающими примерами.
Примерь с 1 по 6
Получение липосомной композиции Депренила
Пример 1 20г Фосфолипона 90-с (ненасьщщенного фосфолипида) и 10г гидрохлорида селегилина растворяют в круглодонной колбе в 20мл смеси 2:11 хлороформа с метанолом при температуре 40"С. К раствору добавляют 100г маленьких стеклянньїх горошин. Растворитель вьіпаривают в вакууме в Коїамарог, и во время зтой процедурь! на стенке стеклянной колбь! и на поверхности стеклянньїх горошин формируется тонкая пленка. Туда добавляют 70 г смеси 1:3 зтанола и водьі, нагретой до 40"С. Содержимое колбь хорошо перемешивают и затем перемешивают при средних оборотах, 200оборотов/минуту в течение 30 минут при 357"С. Стекляннье горошиньі отфильтровьшвают через воронку Бюхнера без фильтровальной бумаги. Фильтрат оставляют на один час при комнатной температуре для формирования липосомной системьі. Формированиєе липосом подтверждают исследованием на оптическом микроскопе. Общий вес зтого липосомного продукта (СН-І -1) равен 100г.
Липосомная структура подтверждаєтся микроскопическим исследованием и измерением распределения размера частиц.
Пример2
Композицию липосомного селегилина получают как описано в Примере 71 с той разницей, что в качестве фосфолипида используют Фосфолипон 90-Н. Получают также 100г продукта (СН-І-2). Его липосомную структуру доказьвают микроскопическим исследованием и измерением распределения размера частиц.
Пример З
Процесс проходит как описано в Примере 1 с той разницей, что фосфолипид в количестве, меньшем, чем 1г, и холестерол в количестве їг растворяют в смеси органического растворителя. Полученньй продукт назьівают (СН-1І -3).
Пример 4
Процесе проходит как описано в Примере 1 с той разницей, что использовали 20г селегилина и З0г фосфолипида. Микроскопическим исследованием и измерением распределения размера частиц 118г продукта доказано, что продукт является липосомной композицией.
Пример 5
Процесс происходит как описано в Примере 2, но использовали З0г селегилина, 40г фосфолипида и 40мл смеси хлороформа и метанола. Бьло получено 135г продукта и доказано, что он является липосомной композицией путем его микроскопического исследования и измерения распределения размера частиц.
Пример 6
Процесс происходит как описано в Примере 1 с той разницей, что использовали 1бг Фосфолипона 90-
Н, 4г холестерола. 10г гидрохлорида селегилина, 50г дистиллированной водьі и 5г пропилен гликоля и качание проводили при оборотах 250оборотов/минуту.
Путем микроскопического исследования и измерения распределения размера частиц доказано, что полученньй продукт (СН-І-10) является липосомной композицией. Его средний размер частиц меньше, чем у продуктов, полученньмх в соответствии с Примерами с 1 по 5.
Таблица 1
Радиоактивность различньх органов (в мгокв/г ткани) морских свинок через одну неделю после введения 140мг заключенного в липосомь! ЗН депренила (содержащих 14мг депренила, примерно 42мг/кг). Первье данньсє (в квадрате) измерянь через 24 часа, не включали в средние значения
СНІ-1 Сніг СснІ-З знач. сред. 5.0. знач. сред. 5.0. знач. сред. 5.0. моз 0,416 0,168 0123 0,096 0,038 0,217 0,238 0,169 0,035 0,259 0,084 0,069 0,080 0,273 легкие 0,150 0,285 0,252 0,220 0,045 0,496 0,271 0,195 1,016 0,599 0,376
0,188 0,167 0,497 серце 0,555 0,447 0,160 0,175 0,021 0,855 0,550 0,308 2,074 0,987 0,941 0,191 0,239 0,441 селез. 0,630 0,367 0,199 0,376 0,395 0,226 0,707 0,615 0,217 0,191 0,195 0,005 0,179 0,770 печень 0,143 0102 0,052 0,052 0,0007 0121 0,110 0,040 0,124 0,126 0,026 0,053 0,065 0,153 почки 0,417 0,353 0,229 0,198 0,043 0,330 0,308 0121 0,421 0,422 0,069 0,167 0,178 0,491 желуд. 0,019 0,063 0,018 0,021 0,004 0,030 0,029 0,010 0,037 0,054 0,015 0,024 0,039 0,063 тонкий 0,021 0,025 кишеч. 0,016 0,012 0,004 0,021 0,017 0,007 0,015 0,018 0,006 0,009 0,009 0,015 толет. 0,031 0,014 кишка 0,005 0,012 0,009 0,034 0,027 0,010 0,008 0,013 0,004 0,019 0,016 0,016 кожа 53,521 22,550 5,856 51,798 64,972 25,633 62,160 41,527 19,081 19,410 2,989 97,741 107,327 16,399
Фигура 1: Средние уровни метамфетамина (- 50, п - 3) в плазме свиней после орального или чрезкожного лечения (-) Депренил (СНІ -10)
Фигура 2: Средние уровни метамфетамина (ж 50, п - 3) в плазме свиней после чрезкожного лечения липосомной композицией, содержащей (-) Депренил
Фигура 3: МАО-В-ингибирование тромбоцитов после чрезкожного введения липосомной композиции (СНІ-10) и орального введения традиционньх таблеток
Фигура 4: МАО-В-ингибированиє в тромбоците в течении 168 часов после чрезкожного введения мультиламиллярной липосомной композиции
Фигура 5: МАО-ингибированиє в мозге, печени и тонком кишечнике в течении 168 часов после чрезкожного введения липосомной композиции СНІ -2
Фигура 6: МАО-ингибирование в мозге и печени в течении 168 часов после чрезкожного введения липосомньїх композиций
Фигура 7: Концентрации в сьіворотки, подсчитаннье на основе радисоактивности (немеченое вещество и метаболит) после чрезкожного введения различньїх доз композиции СНІ -2
Фигура 8: Концентрация радиоактивного вещества (селегилин«метаболить!) в теченийи 168 часов после чрезкожного введения композиции СНІ -2
Фигура 9: Радиоактивность различньїх органов морских свинок и таковая в месте приложения в течений 168 часов после чрезкожного введения композиции СНІ -2. 2 ! і тен БО мг (10 хеблеток) п, о, іпев ральної ї СН певпооминя похлювиця х ж З -ю- - 05 г (Б) мг оехегилина)
ЕІ ї у --ЯУ- 1 (100 меселегимниху
Е | и ян 200 му свлепклина) 16 ї х
КОМ шк х гля ГР 109 то злу 16307180 200
Фиг 1 Безуя (часві)
У
15 | -5--- 20 мг селегилина/животног п. 9. (перорапьне)
СІ
2 гу Зай мг / сепелпилиналкивотновів пипосемной композиции во о нення СН ч х як СНІ че
ІА А зерен сНЗ
Й з С і т, !
С
"ПИВ б та ді пеньків па є М - о 29 «0 60 о тра 120 140 160 180 время (часью)
Фиг, 2 120 жо ло панни в те ї
ЕЗ о мя о, З
КІ зх, а, т в тя, о я Ше - бо За о 8 -- Бод мгп. о. шо
Ж 301 ен БО мг і о МЕ чесно 2г ві 0 20 49 650 80 100 120 140 160
Фиг. З часьї то 80 ш
Ф
Ех 5 60 Групп с і
В
Бор о-- сні
Ж Н ї тн СНІ? 20 пев СН
Н дання : . б 20 40 60 80 100 120 140 чась фиг. 4 як 50 мкг по о. 80 шж т ие Пипогомньке компо. в 801 54 су ЇЙ їочо в її. ЖЕ дод активного ннтредиента
У ав я Ек. І. 500 мг
ЕЗ ЕЕ Я й БИ щі
В її х ЕЕ оба Ву Її 21 п Бей М 5 Я т мог пачень тонкий кишечник в А в А в А
Фиг. 5
Груплть шЕ ! ж ; т 30- В ж сн
Ех і штурм 1 що сні де
З зо ШЕ шщ сньз 204 ШЕ а ю ШЕ с ра ша Ще : г ШЕ ко
ООН Нр-шщ 103 ЩЕ ЩА єї Ше БИ рол ра де пов ак р МК. ння МУ а сн ШЕ зайде о СОЛЯИ СОН Б 0 Мн
МОЗ печень в А в А
Фиг. 6 1500 Групп 5 в жк» 10 ме е 1000 -- го мг - текс ЗО Ме б ей: 50 мг т БО ян 140 мг . «Фів нкічіанвівівіькучійо нн вад івовзня я сакнзиа о как о Бо 100 150
Фиг.7 чась !
Зоо і і В Доза пікосомной клдлоя. (ОНІ-Я) ! ! і ДОЩ пох актианогоянеродовнта! ! І і с ш о мг зво і аз в ще 20 ме - ії й ях Зб
Е Я В Е. Н то БОМ хх ю : в . І колб ме чай п БВ В А ле ЕВ І. Ба Я
Бах В Б В ж В ра й
ОЗ легка печень сепезенка
Ффиг. 8
Доза липобсоувной композиции - 279 (пох активного ингредиента) Ї
Хх и
Кк ш 10 мг а з Кий ; Я 20 ж ше 5 ЕК.
БЕ я зом и. х бом и:
Ед В, с сет я тнє ши мозго легиа печень селезенка кожа
Фиг. З
Claims (18)
1. Липосомная композиция, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента (-м-9 - диметил- М --2-пропинилфенилзтиламин) (селегилин) и/или его соль.
2. Липосомная, композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит 0,1-40 вес.9о селегилина и/или его соли, от 2 до 40 вес.9о липидов, предпочтительно фосфолипидов, от 30 до 90 вес.9о водь.
З. Липосомная композиция по пункту 17 или 2, отличающаяся тем, что содержит от 0,1 до 20 вес.9бо, предпочтительно от 0,1 до 10 вес.9о селегилина и/или его соли.
4. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве липида фосфолипид, предпочтительно фосфатидилхолин, и/или лизофосфатидилхолин, и/или фосфатидилсерин, и/или фосфатидилозтаноламин, и/или фосфатидилинозитол.
5. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 10 вес.9о холестерола.
6. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 20 вес.9о спирта, предпочтительно зтанол или изопропанол.
7. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 25 вес.9о5 гликоля, предпочтительно пропиленгликоль или полизтиленгликоль.
8. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до З вес.9о антиоксиданта, предпочтительно токоферол или бутилгидроксианизол.
9. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до З вес.9о консерванта, предпочтительно гермабен.
10. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 2 вес.9о агента, влияющего на вязкость, предпочтительно карбапола.
11. Липосомная композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит до 50 вес.9о циклодекстрина и/или производного циклодекстрина, предпочтительно а. В - мили У оциклодекстрин, водорастворимьй полимер циклодекстрина, метилированное, гидроксипропилированное или сукцинилметилированное производное циклодекстрина или любье его смеси.
12. Липосомная композиция по пунктам 1 или 2, отличающаяся тем, что используется для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, депрессии, паралича, расстройств движения или миелита.
13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит липосомную композицию, охарактеризованную в одном из пунктов 1-11, и обьічнье наполнители и разбавители и другие вспомогательнье агенть.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что содержит, по меньшей мере, 10 вес.95 от общего количества селегилина и/или его соли, заключенного в одно - или мультипластинчатье везикуль, а остальное количество селегилина - в растворе или твердой форме.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что она предназначена для перорального, парентерального или чрезкожного введения.
16. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что используется для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, депрессии, паралича, расстройств движения или миелита.
17. Способ получения липосомной композиции, охарактеризованной в одном из пунктов 1 - 11, отгличающийся тем, что вьмпаривают органический растворитель из органического раствора смеси липорастворимьмх компонентов, содержащего, по крайней мере, один липид и селегилин, затем обьединяют полученньй остаток с водньїм раствором спирта и/или гликоля при перемешиваниий.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют смесь хлороформа и метанола.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9403073A HU223475B1 (hu) | 1994-10-24 | 1994-10-24 | Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására |
PCT/HU1995/000052 WO1996012472A1 (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition containing selegilin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA44289C2 true UA44289C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=10985697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA97052395A UA44289C2 (uk) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Ліпосомна композиція, яка містить селегілін, спосіб її одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5888536A (uk) |
EP (1) | EP0788349B1 (uk) |
JP (1) | JPH10507749A (uk) |
KR (1) | KR100313149B1 (uk) |
CN (1) | CN1084186C (uk) |
AT (1) | ATE205387T1 (uk) |
AU (1) | AU691348B2 (uk) |
BG (1) | BG63327B1 (uk) |
BR (1) | BR9509517A (uk) |
CA (1) | CA2203513C (uk) |
CZ (1) | CZ287349B6 (uk) |
DE (1) | DE69522701T2 (uk) |
DK (1) | DK0788349T3 (uk) |
EE (1) | EE03418B1 (uk) |
ES (1) | ES2160718T3 (uk) |
FI (1) | FI971743A0 (uk) |
HU (1) | HU223475B1 (uk) |
IL (1) | IL115754A (uk) |
NO (1) | NO316354B1 (uk) |
NZ (1) | NZ294660A (uk) |
PL (1) | PL183104B1 (uk) |
PT (1) | PT788349E (uk) |
RO (1) | RO116768B1 (uk) |
RU (1) | RU2159106C2 (uk) |
SK (1) | SK281599B6 (uk) |
TW (1) | TW412420B (uk) |
UA (1) | UA44289C2 (uk) |
WO (1) | WO1996012472A1 (uk) |
YU (1) | YU49313B (uk) |
ZA (1) | ZA958999B (uk) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2319318A1 (en) * | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Thomas N. Thomas | Methods of treatment using mao-a and mao-b inhibitors such as l-deprenyl |
DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
GB9815785D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
JP2007505043A (ja) * | 2003-09-09 | 2007-03-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 処置用リポソーム |
WO2006082588A2 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | Pharmalight Inc. | Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients |
CN1813679A (zh) * | 2005-11-30 | 2006-08-09 | 上海医药(集团)有限公司 | 一种紫杉烷脂质体冻干组合物及其制备方法 |
US9445975B2 (en) * | 2008-10-03 | 2016-09-20 | Access Business Group International, Llc | Composition and method for preparing stable unilamellar liposomal suspension |
JP5623102B2 (ja) * | 2010-03-12 | 2014-11-12 | 株式会社フジモト・コーポレーション | セレギリン含有貼付製剤 |
JP5693026B2 (ja) * | 2010-03-12 | 2015-04-01 | 株式会社フジモト・コーポレーション | セレギリン含有貼付製剤 |
AU2013257608B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-12-14 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a hydrophobic active ingredient and methods for preparation thereof |
WO2016051424A1 (en) * | 2014-09-29 | 2016-04-07 | Council Of Scientific & Industrial Research | A formulation useful for delivery of neuro protecting agent |
PT3600435T (pt) * | 2017-03-23 | 2024-04-11 | Lipid Systems Sp Z O O | Encapsulação de alto rendimento de compostos hidrofílicos em lipossomas unilamelares |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH588887A5 (uk) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4485054A (en) * | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
US4761288A (en) * | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
GB8807504D0 (en) * | 1988-03-29 | 1988-05-05 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
US4937078A (en) * | 1988-08-26 | 1990-06-26 | Mezei Associates Limited | Liposomal local anesthetic and analgesic products |
FR2713087B1 (fr) * | 1993-11-30 | 1996-02-23 | Saurat Jean Hilaire | Utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis. |
-
1994
- 1994-10-24 HU HU9403073A patent/HU223475B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 WO PCT/HU1995/000052 patent/WO1996012472A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-20 AU AU37518/95A patent/AU691348B2/en not_active Ceased
- 1995-10-20 RU RU97108051/14A patent/RU2159106C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CA CA002203513A patent/CA2203513C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 KR KR1019970702682A patent/KR100313149B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CZ CZ19971147A patent/CZ287349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CN CN95195853A patent/CN1084186C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 PL PL95319875A patent/PL183104B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 SK SK517-97A patent/SK281599B6/sk unknown
- 1995-10-20 EP EP95935530A patent/EP0788349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-20 EE EE9700102A patent/EE03418B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 NZ NZ294660A patent/NZ294660A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 RO RO97-00792A patent/RO116768B1/ro unknown
- 1995-10-20 BR BR9509517A patent/BR9509517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 AT AT95935530T patent/ATE205387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 DK DK95935530T patent/DK0788349T3/da active
- 1995-10-20 JP JP8513742A patent/JPH10507749A/ja active Pending
- 1995-10-20 UA UA97052395A patent/UA44289C2/uk unknown
- 1995-10-20 US US08/817,433 patent/US5888536A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 PT PT95935530T patent/PT788349E/pt unknown
- 1995-10-20 DE DE69522701T patent/DE69522701T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 ES ES95935530T patent/ES2160718T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 ZA ZA958999A patent/ZA958999B/xx unknown
- 1995-10-24 IL IL11575495A patent/IL115754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 TW TW084111224A patent/TW412420B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 YU YU67195A patent/YU49313B/sh unknown
-
1997
- 1997-04-22 BG BG101432A patent/BG63327B1/bg unknown
- 1997-04-23 FI FI971743A patent/FI971743A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 NO NO19971870A patent/NO316354B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4885715B2 (ja) | イリノテカン製剤 | |
JPH01502590A (ja) | 循環時間の長いリポソーム | |
EP0152379A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen | |
JP2009513621A (ja) | リポソームを調製する方法及びその使用 | |
UA44289C2 (uk) | Ліпосомна композиція, яка містить селегілін, спосіб її одержання та фармацевтична композиція | |
EP3826615A1 (en) | Sustained-release pharmaceutical compositions comprising a therapeutic agent for treating dementia and uses thereof | |
EP1135193A1 (de) | Mittel zur tumortherapie auf liposomenbasis die tamoxifen enthalten | |
US6013278A (en) | Liposomal antineoplaston therapies with markedly improved antineoplastic activity | |
AU2020295730A1 (en) | Liposomal doxorubicin formulation, method for producing a liposomal doxorubicin formulation and use of a liposomal doxorubicin formulation as a medicament | |
MXPA97003019A (en) | Liposoma composition containing selegil | |
JPH11171772A (ja) | 抗腫瘍薬のリポソーム化製剤 | |
EP0500802A4 (en) | Liposomal compositions | |
WO2020081485A1 (en) | Sustained-release pharmaceutical compositions comprising an immunomodulating agent and uses thereof |