HU223475B1 - Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására - Google Patents
Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU223475B1 HU223475B1 HU9403073A HU9403073A HU223475B1 HU 223475 B1 HU223475 B1 HU 223475B1 HU 9403073 A HU9403073 A HU 9403073A HU 9403073 A HU9403073 A HU 9403073A HU 223475 B1 HU223475 B1 HU 223475B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- selegiline
- composition according
- composition
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
A találmány tárgya hatóanyagként selegilin-t (–)-(N-?-dimetil-N-(2-propinil-fenil-etil-amin)-t és/vagy sóját tartal- mazóliposzómakészítmény, eljárás előállítására, az azt tartalmazógyógyászati készítmények. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány tárgya hatóanyagként selegilin-t (-)-(Na-dimetil-N-(2-propinil-fenil-etil-amin)-t és/vagy sóját tartalmazó liposzómakészítmény, eljárás előállítására, az azt tartalmazó gyógyászati készítmények.
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 223 475 B1
HU 223 475 Β1
A találmány tárgya hatóanyagként selegilin-t (-)-N-adimetil-N-(2-propinil-fenil-etil-amin)-t és/vagy sóját tartalmazó liposzómakészítmény, eljárás előállítására, az azt tartalmazó gyógyászati készítmények és terápiás alkalmazásuk.
Napjainkban már számos liposzomális készítmény és előállítási eljárása ismeretes a szakirodalomban.
Az ilyen készítmények valójában „hatóanyagot szállító rendszerek” (Drug Delivery System, DDS), amint azt G. Gregoriadis és munkatársai (Receptor-mediated targeting of drugs, Plenum Press, New York, 243-266, 1980.) részletezték. A hatóanyagot egy vagy több rétegű, lipidet tartalmazó membránban - liposzómában szinte mikrokapszulázottan tartalmazzák. A jó felszívódóképesség többek között a liposzóma összetételével is befolyásolható módon, a hatóanyagot specifikus helyre irányíthatja. A liposzómakészítményekben az aktív anyagot membránszerű, egy vagy több lipidréteg veszi körül, amely a hatóanyag vivőanyagául is szolgál.
„Többrétegű lipid vivőanyagot” (multilamellar lipid vesicles, MLV) először Bangham és társai (J. Mól. Bioi. 13, 238-252, 1965) állítottak elő és írtak le. Biológiailag aktív anyagok kicsiny, egyrétegű lipidszerű mikrokapszulázási eljárásai során a vízoldékony anyagok kapszulázási hatékonysága alacsony, zsírszerű anyagok szemcséit tartalmazó vizes fázis záródik a monomolekuláris lipidrétegbe (4.089.801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás)
Más módszerek szerint, etanolinjektálási technikával (S. Batzri és E. D. Kom.: Biochem. Biophys. Acta. 298: 1015-1019, 1973) vagy éterinjektálással (D. Deamer és A. D. Bangham: Biochem. Biophys. Acta 443, 629-634, 1976) állítottak elő egyrétegű mikrokapszulákat úgy, hogy a lipid szerves oldószeres oldatát gyorsan pufferoldatba injektálták, és így spontán képződött az egyrétegű liposzóma. A módszer gyors és általános, de híg liposzómapreparátumokat és csekély kapszulázási hatékonyságot eredményez.
Egyrétegű liposzóma alakítható ki az úgynevezett detergens eltávolítási módszerrel is (H. G. Weder és O. Zumbuehl: Liposome Technology, ed. G. Gregoriadis, CRC Press Inc, Boca Raton, Florida, Vol. 1. Ch. 7, pg 79-107, 1984), amelynek során a lipideket és az egyéb anyagokat detergensekkel oldják, majd a detergenst dialízissel eltávolítják.
Többrétegű liposzomális mikrokapszulázást a 4.234.871 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint (Papahadjopoulos) fázisfordítási technikával valósítanak meg, a 4.016.100 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint (Suzuki) pedig lipidek és a biológiailag aktív anyag vizeslipides diszperziójának liofilizálásával. A sokkomponensű, sokfázisú liposzómarendszerekben a biológiailag aktív anyag mind a lipid anyagban, mind a vizes közegben diszpergált formában, szilárd anyagként van jelen. Ezek a hidrogélek alkalmasak az „ellenőrzött hatóanyag-szállító rendszerek” (controlled drug delivery system) kialakítására (S. W. Kim, Pharmacy International 4:90-91, 1983).
A WO 93/20934. számú szabadalmi bejelentés stabil, vizes, 40 °C-on 6 hónapig eltartható liposzómaszuszpenzió előállítását mutatja be.
A fenti liposzómakészítmények előállítása során inért szilárd anyagon végbemenő kontakt reakcióban, többnyire üveggyöngyön, azaz megnövelt felületen hozzák létre a lipidek és a vizes fázis diszperzióját, többrétegű vékony lipidfilmekből képeznek micellákat [4.485.054 és 4.342.826 számú amerikai egyesült államokbeli, 2.050.833 számú angol szabadalmi leírások, A. D. Bangham és társai: Methods in Membráné Biology 6, London, (1974), és A. D. Bangham és társai: Chem. Phys. Lipids 1: 266, (1967)].
A 4.761.288 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint gyenge vízoldékonyságú biológiailag aktív anyagok felszívódásának javítása érdekében többfázisú rendszereket állítanak elő, amelyek a hatóanyagot többrétegű liposzómába ágyazottan, telített oldataként, és szilárd anyagként is tartalmazzák. A hidrokolloid gélt inért anyag felületén, kontakt reakcióban, oldószeres közegben állítják elő, majd a biológiailag aktív anyagot és a szükséges segédanyagokat tartalmazó vizes oldattal a lipid vizes diszperzióját nyerik, amiből állás közben a többrétegű lipidrészecskék és a hidrogél kialakulása teljessé válik, így olyan liposzómakészítmények állíthatók elő, amelyekben az aktív anyag nagyobb koncentrációban van jelen, mint ami víz és/vagy zsíroldékonysága alapján várható.
Ugyancsak gyenge vízoldékonyságú hatóanyagok liposzómakészítményeit ismerteti a 4.897.269 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A hidrokolloid gél az aktív anyagon kívül annak oldatát és a segédanyagokat is tartalmazza diszpergált állapotban. Az eljárás során kontakt reakcióban, az oldószeres lipidfázisból, és a biológiailag aktív anyagot és esetleg elektrolitot tartalmazó vizes oldatból képeznek gélt, majd hidrogélt. Ily módon a gyengén oldható aktív anyagok helyi alkalmazását teszik lehetővé, víz vagy oldószer oldékonyságuknál nagyobb helyi koncentrációjú készítményből. A biológiailag aktív anyagot szilárd anyagként és oldatként liposzómában kapszulázottan, valamint szabad állapotban tartalmazza a készítmény (például minoxidil-, econazole-tartalmú készítmények).
Helyileg alkalmazott érzéstelenítő és fájdalomcsillapító hatóanyagok liposzómakészítményeit ismerteti a 4.937.078 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Azt tapasztalták, hogy a liposzómában „mikrokapszulázott” fájdalomcsillapító vagy érzéstelenítő hatóanyagok azonos mennyiségei helyileg hatásosabbak, mint a szokásos kenőcs, krém vagy folyadékkészítmények. Hangsúlyozottan erősen hidrofób tulajdonságú hatóanyagokat tudtak csak foszfolipid kettős rétegbe „mikrokapszulázni”, liposzómakészítménnyé alakítani.
A liposzómaképzést magát, a 4.485.054 és 4.761.288 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon végezték.
Valamennyi liposzómakészítmény előállítása vízben rosszul oldódó hatóanyagok formulázására irá2
HU 223 475 Β1 nyúlt, elsősorban a jobb felszívódóképesség elérése, helyi koncentráció növelése és/vagy programozott felszívódás érdekében.
Találmányunk célja ezzel szemben, a vízben és oldószerekben is jól oldódó (vízben 1 g/3 ml, kloroformban 1 g/5 ml, metanolban 1 g/3 ml) selegilinből vagy sóiból liposzomális készítmények előállítása, valamint gyógyászati alkalmazásuk orálisan, parenterálisan vagy lokális applikálással, előnyösen transzdermális, kontrollált hatóanyag-leadású készítményekben.
A selegilin ismert, Jumex, Deprenyl, Eldepryl, LDeprenyl néven széleskörűen forgalmazott gyógyszer, a tuberkolózis kezelésétől az immunmodulálásig teijedő ismert hatásokkal (DOW. A.: The Deprenyl Story, Toronto: Stoddart, 1990; Inhibitors of Monoamine Oxidase B, Edited by I. Szelenyi, Birkháuser Verlag, Basel-Boston-Berlin, 1993,237-358)
Legjelentősebb az antidepresszáns, pszichostimuláns és MAO-gátló hatása, ezen belül szelektív MAOB-gátló hatása. Előállítására több eljárás ismert, például a 151 090,154 655, és 187 775 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások. Az FDA 1989-ben engedélyezte az L-Deprenil-t, mint Parkinson-kór kezelésére alkalmas szert.
A találmány szerinti liposzómakészítmény 0,1-401% selegilint (-)-N-a-dimetil-N-(2-propinil-fenil-etil-amin) és/vagy sóját, 2-40 t% mennyiségben lipideket, előnyösen foszfolipideket, 0-10 t% koleszterolt, 0-20 t% alkoholt, 0-25 t% glikolt, 0-3 t% antioxidánst, 0-31% konzerválószert, 0-21% viszkozitást befolyásoló anyagot, 0-50 t% ciklodextrint vagy valamely ciklodextrinszármazékot és 30-90 t% vizet tartalmaz.
A találmány szerinti liposzómakészítmény előnyösen 0,1-201%, még előnyösebben 0,1-101% selegilint és/vagy valamely sóját tartalmazza, legalább 10 t% mennyiségben egy- és/vagy többrétegű lipidburokban, és a 100 t%-hoz szükséges további selegilint szabad állapotban és/vagy telített oldatként. A találmány szerinti liposzómakészítmény lipidként előnyösen foszfolipidet, előnyösen foszfatidil-kolint és/vagy lizofoszfatidil-kolint és/vagy foszfatidil-szerint és/vagy foszfatidil-etanolamint és/vagy foszfatidil-inozitolt, alkoholként előnyösen metanolt, etanolt, izo-propanolt, glikolként előnyösen propilénglikolt, polietilénglikolt, antioxidánsként előnyösen tokoferolt, BHA-t (butil-hidroxi-anizol), konzerválószerként előnyösen germabent (International Specialty Product, Bécs), viszkozitást befolyásoló anyagként előnyösen valamely szénhidrogént vagy cellulózszármazékot előnyösen karbapolt (Carbomer, Goodrich, Cleveland) ciklodextrin és/vagy ciklodextrinszármazékként előnyösen α-, β-, γ-ciklodextrint, vízoldható ciklodextrinpolimert, metilezett, hidroxipropilezett vagy szukcinilmetilezett ciklodextrinszármazékok valamelyikét, vagy azok bármely keverékét tartalmazza.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény a liposzómakészítmény mellett kívánt esetben szokásos töltő-, hígító-, és segédanyagokat is tartalmazhat. Előnyösen orális, parenterális vagy transzdermális formában alkalmazható. Transzdermális készítmény előállításakor a liposzómakészítményt hordozófelületre, előnyösen valamely fóliára, filmre, tapaszra visszük fel.
A liposzómakészítményeket például a 4.485.054 és 4.761.288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módon állíthatjuk elő úgy, hogy a zsíroldékony komponenseket, közte legalább egy lipidet és a selegilint tartalmazó szerves oldószeres elegyből a szerves oldószert elpárologtatjuk, majd a vízoldható komponensek vizes oldatával kevertetés közben egyesítjük. Szerves oldószerelegyként előnyösen kloroform-metanol elegyet alkalmazhatunk.
A találmány szerinti liposzómakészítmény előnyösen Alzheimer-kór, Parkinson-kór, depresszió, stroke, motion sickness, myelitisek kezelésére alkalmazható.
Maga a liposzómakészítmény többfázisú, unilamelláris és/vagy multilamelláris burokban, szabad állapotban és telített oldatában is tartalmazza az aktív anyagot, tehát többfázisú liposzomális hatóanyag-szállító rendszer. A kialakult liposzómarendszer stabil, vízzel tetszőlegesen hígítható. Reológiai tulajdonságai a hígan folyóstól a kocsonyaszerű állapotig változhatnak.
Biológiai hatástani szempontból fő célunk olyan selegilintartalmú liposzómakészítmények előállítása volt, amelyek szabályozott hatóanyag-leadású hatóanyagszállító rendszerek, és így transzdermális kezelés során pontos adagolásuk válik lehetővé, akár „once a week” azaz hetente egy kezelés formájában is. Az alkalmazás módja és a dózis, többek között a kezelendő betegségtől (Alzheimer-kór, Parkinson-kór, depresszió, stroke, motion sickness, myelitisek), annak súlyosságától, a beteg általános állapotától stb. függ.
A liposzómakészítmények in vivő hatástani, farmakokinetikai vizsgálatát 300-350 g súlyú, albínó tengerimalacokon (Charless-River-vonal, SPF: specific pathogene ffee, patogénmentes minőség) helyi kezeléssel végeztük, a kísérleti állatok közül találomra válogatott háromegyedes csoportokon.
A kísérletek második fázisát pedig 20-22 kg-os disznókon, dózisonként ugyancsak 3 állat kezelésével végeztük.
Az állatokat egyenként, ketrecben, faforgács almon tartottuk, átlag 23 °C hőmérsékleten, azonos takarmánnyal jóllakásig etettük és vízzel itattuk.
Liposzómakészítményekként a biológiai vizsgálatokhoz az 1., 2., 3., és 6. példák szerinti termékeket alkalmaztuk.
A liposzómás deprenilpreparátumokat az állatok szőrtelenített hátára (tengerimalacok) vagy a nyakbőrére (disznók) 1,5x 1,5, illetve 3x3 cm2 felületen vittük fel, majd néhány perc száradás után, esetenként Tegadermmel (3M) rögzítettük. Kontrollként selegilintablettával, naponta egyszer, orálisan kezelt állatokat vizsgáltunk.
Az értékelés során mértük a MAO-gátlást a vérben, agyban, májban, bélben, valamint a hatóanyag és metabolitjainak koncentrációit a vérben. A hatóanyag és metabolitok felhalmozódását a disznók különféle szerveiben (vérben, agyban, szívben, májban, vesében, tüdőben lépben) 3H-izotóppal jelzett selegilinliposzómával végzett kezelés után radioaktív detektálási technikával végeztük.
HU 223 475 Β1
Szérumkoncentrációk meghatározásához a kezelés előtt, valamint 6, 24,48, 72, 96, 120, 144, és 168 óra elteltével vettünk vérmintát. Ezekben mértük a selegilin és metabolitjainak mennyiségét, valamint a vérlemezkék MAO-B-aktivitását. A Tegaderm rögzítőket 6 óra elteltével eltávolítottuk az állatokról, s alkoholos extraktumból mértük a visszamaradt, fel nem szívódott selegilin mennyiségét.
A kísérletek befejeztével a MAO-aktivitás-meghatározást a leölt állatok izolált agyából, májából és beléből is elvégeztük. A MAO-A és MAO-B enzim aktivitásának meghatározásával az enzimgátlás szelektivitását is vizsgáltuk.
A deprenil és metabolitjainak együttes koncentrációját a leölt állatok vérében, izolált agyában, tüdejében, lépében, májában, szívében, gyomrában, vékony- és vastagbelében, veséjében is meghatároztuk, valamint abban a bőrfelületben ahol a liposzómás kezelést végeztük. A vérminták vétele a meghatározott időkben a tengerimalacok szemzugából, a disznóknál pedig a nyaki nagy vénából történt.
A 7. nap végén, a 168 óra elteltével a tengerimalacokat leöltük, és gyorsan közvetlenül a szívből vérmintát vettünk. Disznók esetén leölés előtt a már leírt módon vettünk vért.
Az eltávolított szerveket és szöveteket megmértük, és négyszeres térfogat-mennyiségű fiziológiás nátriumklorid-oldattal homogenizáltuk. A homogenizátum 3x5 μΐ-es aliquotjait 2 ml Solune 350-et és 0,5 ml i-propanolt tartalmazó küvettákba pipettáztuk. A minták kezelése a továbbiakban ugyanígy történt, ahogy az imént a vérmintáknál leírtuk.
A szervek radioaktivitását folyadékszcintillációszámlálással határoztuk meg, a mért adat a mérhető deprenil és a metabolitok összmennyiségét, együttesen adja meg.
A parafilmen és a Tegadermen maradt drog mennyiségét is radioaktív technikával határoztuk meg.
Az eredeti liposzómakészítmények aliquot mintáiból határoztuk meg a specifikus radioaktivitást, amelyet a szervekre és szövetekre vonatkozó értékek számításához használtunk.
A MAO-aktivitás meghatározása az agyban Wurtman és Axelrod (Biochem. Pharmacol. 12: 1414-1419, 1963), a homogenizátumok proteintartalmának meghatározása pedig Lowry (Lowry et al.: J. Bioi. Chem. 193: 265-275, 1951) módszerével történt.
A vérlemezkék MAO-B-aktivitását Willberg és Oreland (Med. Bioi, 54: 137-144, 1976), módszerével vizsgáltuk.
A vérben a selegilin és metabolitjai közül az amfetamin, metamfetamin és a dezmetil-selegilin koncentrációit gázkromatográfiásán mértük.
A biológiai hatástani eredményeket az alábbiakban, ábrákon is szemléltetjük.
Az 1. és 2. ábrán bemutatjuk a selegilin fő metabolitjának a metamfetaminnak vérszintadatait, transzdermálisan alkalmazott selegilin liposzómakészítmény egyszeri felhelyezése után.
A kisebb szemcseméret-eloszlású (zömmel unilamelláris) liposzóma (6. példa szerinti) alkalmazása esetén a felszívódás és a metabolizmus is gyors, 24 órán keresztül dózisfiiggő vérszintet mértünk (1. ábra).
A nagyobb szemcseméret-eloszlási tartományba eső, zömmel multilamelláris liposzómák (1-3. példa szerinti) lassú, retardált vérszintet eredményeznek, alacsony lamellaszámú komponensek 72 óráig viszonylag magas, többrétegű multilamellárisan bezárt mennyiség pedig még 168 óra elteltével is mérhető vérszintet ad (2. ábra).
Ugyanezen készítmények esetén követhető, hogy a gyors felszívódású készítmény stabil MAO-gátláshoz vezet, míg a lassú a vérben viszonylag gyorsan regenerálódó gátlást okoz (3. és 4. ábra). Hasonló eredményeket mértünk az agyban is (5. és 6. ábra).
A tengerimalacokon végzett radioaktív mérések során hasonló vérszinteket mértünk (változatlan selegilin és metabolitjai együttesen), (7. ábra). A lassú felszívódású liposzóma esetén a 168. órára lecsökkenő vérszint ellenére jelentős szervszintek keletkeztek, mind a hatás szempontjából fontos agyban, mind a metabolizmusban szerepet játszó májban és az összes lipofil szervben (8. ábra). Ezek a szervek depóként működhetnek, később adják le a hatóanyagot. A bél viszonylag kevés anyagot tartalmaz, ez alátámasztja a gátlási adatokat, a MAO-A-gátlás hiányát (5. ábra) A 9. ábrán a szervszint adatait a bőrben felhalmozódott anyagok mennyiségével vetjük össze. Jól látszik, hogy bár a szervekben jelentős, 10 ng/g feletti, az ismert posztmortem humán adatoknál (az ábrán szaggatott vonal) magasabb értékek mérhetők, a bőrben még mindig jelentős tartalék van, ami még hosszabb ideig jelent hatóanyag-utánpótlást. A különböző dózisok, 10 és 140 mg lényegesen nagyobb különbséget (mintegy százszoros) okoznak a vérben, mint az agyban (mindössze 2,3-szeres) (v. ö. 7. és 8. ábra).
A vizsgálatokkal alátámasztottan a selegilintartalmú liposzómakészítmények előnyei:
A hatóanyag elkerüli a gastrointestinális traktust, emiatt az ott koncentrálódó és a tiramin metabolizmusában döntő szerepet játszó MAO-A enzim gátlása jelentősen csökken, mivel a hatóanyaggal nem találkozik.
A hatóanyag bármilyen, orálistól különböző formulációban (intravénás, intramuscullaris, szemcsepp, orrspray, evaporátor stb.) elkerüli a véna portáét, és így a „first pass” metabolizmust. Ennek következtében magasabb selegilin- és csökkent metabolitszinteket okoz, csökken a MAO-A-gátlás és a „cheese” (sajt)-effektus előfordulási valószínűsége. így nagyobb dózisok alkalmazhatóak mellékhatások nélkül, bővülhet például az antidepresszáns-indikáció. A metabolitok izgatóak és álmatlanságot okoznak, csökkent szintjük a mellékhatások csökkenését jelenti.
A transzdermális alkalmazásnál a bőr tárolja a folyamatos felszívódáshoz szükséges hatóanyag-mennyiséget, működését nem korlátozó módon.
A liposzómakészítmény felszívódása (a formulációtól függően) 1-20 perc, utána rögzítés, fedőréteg (patch, Tegaderm) felesleges, lemoshatatlan, így a tisztálkodást nem akadályozza, eltávolításától dementia
HU 223 475 Bl kórképében sem kell tartani. A formuláció változtatásával (például összetétel, szemcseméret) tetszőleges retardálás (1 nap, 1 hét, több hét) érhető el. A bezárt és a szabadon maradó hatóanyag arányának változtatásával a neuroprotekciós és a neuro-rescue hatások szempontjából optimális változatlan anyag :metabolit arány érhető el.
A találmányt az alábbiakban példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.
1-6. példák: Liposzómális deprenilkészítmények előállítása.
1. példa
A 20 g Phospholipon 90-G-t (telítetlen foszfolipid) és a 10 g selegilin-hidrokloridot gömblombikban, 20 ml kloroform-metanol 2:1 elegyben 40 °C-on feloldottunk. Az oldathoz 100 g apró üveggyöngyöt adtunk. Az oldószert vákumban, Rotavaporban elpárologtattuk, ezalatt az oldott anyagokból vékony film képződött az üvegedény falán és az üveggyöngyök felületén is. Hozzáadtunk 70 g 40 °C-ra melegített etanol-víz 1:3 elegyet. A lombik tartalmát jól összeráztuk, majd 35 °Con, 30 percen keresztül közepes, 200 ford/perc sebességgel rázattuk. Az üveggyöngyöket Büchnertölcséren, szűrőpapír nélkül kiszűrtük. A szűrletet egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, hogy a liposzómarendszer kialakuljon, aminek megtörténtét kis mintában, optikai mikroszkópon ellenőriztük. 100 g liposzómakészítményt (CH-L-1) nyertünk.
A liposzómális szerkezetet a termék mikroszkopikus képe és szemcseméret-eloszlása igazolta.
2. példa
Liposzómális selegilinkészítményt állítottunk elő az 1. példa szerinti módon, azzal az eltéréssel, hogy foszfolipidként Phospholipon 90-H-t használtunk. A kapott termék (CH-L-2) ez esetben is 100 g. Liposzómális szerkezetét a mikroszkopikus kép, és a szemcseméret-eloszlás igazolták.
3. példa
Mindenben az 1. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 1 g-mal kevesebb foszfolipidet és 1 g koleszterolt oldottuk fel a szerves oldószerelegyben. A kapott termék CH-L-3.
4. példa
Mindenben az 1. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a változtatással, hogy 20 g selegilint és 30 g foszfolipidet alkalmaztunk. A kapott termék 118 g, mikroszkopikus képe és szemcseméret-eloszlása alapján is liposzómális készítmény.
5. példa
A 2. példa szerint módon 30 g selegilint és 40 g foszfolipidet és 40 ml kloroform-metanol elegyet alkalmaztunk. A kapott termék 135 g, mikroszkopikus képe és szemcseméret-eloszlása szerint liposzómakészítmény.
6. példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy 16 g Phospholipon 90-H-t, 4 g koleszterolt, 10 g selegilin-hidrokloridot, 50 g desztillált vizet és 5 g propilénglikolt alkalmaztunk, a kevertetést pedig 250 fordulat/perc sebességgel végeztük.
A kapott tennék (CH-L-10) mikroszkópos képe és szemcseméret-eloszlása alapján liposzómális készítmény, az 1 -5. példák szerintihez képest kisebb átlagos
Claims (22)
1. Liposzómakészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (-)-N,a-dimetil-N-(2-propinil-fenil-etilamin)-t (selegilin) és/vagy sóját tartalmazza.
2. Liposzómakészítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1-40 t% (-)-N,a-dimetil-N-(2-propinil-fenil-etilamin)-t (selegilin) és/vagy sóját,
2-30 t% mennyiségben lipideket, előnyösen foszfolipideket,
0-101% koleszterolt,
0-201% alkoholt,
0-25 t% glikolt,
0-3 t% antioxidánst,
0-3 t% konzerválószert,
0-21% viszkozitást befolyásoló anyagot, és
30-901% vizet tartalmaz.
3. Liposzómakészítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1-40 t% (-)-N,a-dimetil-N-(2-propinil-fenil-etilamin)-t (selegilin) és/vagy sóját,
2-40 t% mennyiségben lipideket, előnyösen foszfolipideket,
0-101% koleszterolt,
0-201% alkoholt,
0-25 t% glikolt,
0-3 t% antioxidánst,
0-3 t% konzerválószert,
0-2 t% viszkozitást befolyásoló anyagot,
0-501% ciklodextrint vagy valamely ciklodextrinszármazékot és
30-901% vizet tartalmaz.
4. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1-20 t%, előnyösen 0,1-10 t% selegilint és/vagy valamely sóját tartalmazza.
5. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1-20 t%, előnyösen 0,1-10 t% selegilint és/vagy valamely sóját tartalmazza.
6. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a selegilint és/vagy valamely sóját legalább 10 t% mennyiségben- egy és/vagy többrétegű lipidburokban, és a 100 t%-hoz szükséges további selegilint szabad állapotban és/vagy telített oldatként tartalmazza.
7. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a selegilint és/vagy valamely sóját legalább 10 t% mennyiségben egy- és/vagy többrétegű lipidburokban, és a 100 t%-hoz szükséges további
HU 223 475 Bl selegilint szabad állapotban és/vagy telített oldatként tartalmazza.
8. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lipidként foszfolipidet, előnyösen foszfatidil-kolint és/vagy lizofoszfatidil-kolint és/vagy foszfatidil-szerint és/vagy foszfatidil-etanolamint és/vagy foszfatidil-inozitolt tartalmaz.
9. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lipidként foszfolipidet, előnyösen foszfatidil-kolint és/vagy lizofoszfatidil-kolint és/vagy foszfatidil-szerint és/vagy foszfatidil-etanolamint és/vagy foszfatidil-inozitolt tartalmaz.
10. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy alkoholként előnyösen metanolt, etanolt, izopropanolt, glikolként előnyösen propilénglikolt, polietilénglikolt, antioxidánsként előnyösen tokoferolt, butil-hidroxi-anizolt, konzerválószerként előnyösen germabent, viszkozitást befolyásoló anyagként pedig előnyösen karbapolt tartalmaz.
11. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy alkoholként előnyösen metanolt, etanolt, izopropanolt, glikolként előnyösen propilénglikolt, polietilénglikolt, antioxidánsként előnyösen tokoferolt, butil-hidroxi-anizolt, konzerválószerként előnyösen germabent, viszkozitást befolyásoló anyagként pedig előnyösen karbapolt tartalmaz.
12. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy ciklodextrin és/vagy ciklodextrinszármazékként előnyösen α-, β-, yciklodextrint, vízoldható ciklodextrinpolimert, metilezett, hidroxi-propilezett vagy szukcinil-metilezett ciklodextrinszármazékok valamelyikét vagy azok bármely keverékét alkalmazzuk.
13. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 1. vagy 2. igénypont szerinti liposzómakészítményt és kívánt esetben szokásos töltő-, hígító-, és segédanyagokat tartalmaz, előnyösen orális vagy transzdermális formában.
14. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy
3. igénypont szerinti liposzómakészítményt és kívánt esetben szokásos töltő-, hígító-, és segédanyagokat tartalmaz, előnyösen orális, parenterális vagy transzdermális formában.
15. A 13. igénypont szerinti transzdermális készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1., 2. vagy 13. igénypont szerinti készítményt hordozófelületre, előnyösen valamely fóliára, filmre, tapaszra felvive tartalmazza.
16. A 14. igénypont szerinti transzdermális készítmény, azzal jellemezve, hogy a 3. vagy 14. igénypont szerinti készítményt hordozófelületre, előnyösen valamely fóliára, filmre, tapaszra felvive tartalmazza.
17. Eljárás selegilint vagy valamely sóját tartalmazó liposzómakészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti zsíroldékony komponenseket, közte legalább egy lipidet és a selegilint tartalmazó szerves oldószeres elegyből a szerves oldószert elpárologtatjuk, majd a 2. igénypont szerinti vízoldható komponensek vizes oldatával kevertetés közben egyesítjük.
18. Eljárás selegilint vagy valamely sóját tartalmazó liposzómakészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti zsíroldékony komponenseket, közte legalább egy lipidet és a selegilint tartalmazó szerves oldószeres elegyből a szerves oldószert elpárologtatjuk, majd a 3. igénypont szerinti vízoldható komponensek vizes oldatával kevertetés közben egyesítjük.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerelegyként kloroform-metanol elegyet alkalmazunk.
20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerelegyként kloroform-metanol elegyet alkalmazunk.
21. Az 1., 2. és 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy Alzheimer-kór, Parkinson-kór, depresszió, stroke, kezelésére alkalmazzuk.
22. A 3. és 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy Alzheimer-kór, Parkinson-kór, depresszió, stroke, motion sickness, myelitisek kezelésére alkalmazzuk.
HU 223 475 B1
Int. Cl.7: A 61 K 9/127 . ábra
Atteg nMtamfttamln phumMztntek (iSD.fi·· 3) MrtMMn MDcprwiyl ortts dt vansxdarmMalCHl-IO) ed**· útin
HU 223 475 Β1
Int.Cl.7: A61 K 9/127 •Λ ng/nil o
·.&
M ábr8 Átlag matamfatamin ptazmaszlntak (±SD,n>3| sertésben MDeprenylt tartalmazó tiposzómóval történt dermólis kezelése után
HU 223 475 BI
Int. Cl.7: A 61 K 9/127
3 1bt9 a váriemezke MAO-B gátlása transzdermálls (CHL-1O) llpoazdma ás · hagyományos tabletta p.o. adagolás után
50 mg p.o.
500 mg
4. ábra A váriemezke MAO-B aktivitásának gátlása nagy multilalamellárls transzdermálls llposzóma kezelés után 168 órával
Csoportok —O— CHL-1 —— CHL-2 ····<··· CHL-3
HU 223 475 Β1
Int. Cl.7: A 61 K 9/127
S. ábra Az agy. má| és vékonybél MAO gátlása a CHL-2*·· Ifposzóma formuládé adása után 188 árával SOmg/kgp B 600 mg □ 10 □ 2g
AGY MÁJ
B A B A
VÉKONYBÉL B A
6. ábra Az agy és máj MAO-gátlása 168 árával a transzdermális liposzámák adása után
AGY MÁJ
8 A B
Csoportok
Priority Applications (31)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9403073A HU223475B1 (hu) | 1994-10-24 | 1994-10-24 | Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására |
| DK95935530T DK0788349T3 (da) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Selegilin-holdigt liposompræparat |
| NZ294660A NZ294660A (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition comprising (-)-n-alpha-dimethyl-n-(2-propynylphenylethylamine (selegilin) |
| RO97-00792A RO116768B1 (ro) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Compozitie lipozomica |
| CN95195853A CN1084186C (zh) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | 含司来吉兰的脂质体组合物 |
| PCT/HU1995/000052 WO1996012472A1 (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition containing selegilin |
| CZ19971147A CZ287349B6 (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition, containing selegiline |
| BR9509517A BR9509517A (pt) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Composição lipossômica composição farmacéutica e processo para a preparação de composições lipossómicas |
| DE69522701T DE69522701T2 (de) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Selegilin enthaltende liposomale mittel |
| EP95935530A EP0788349B1 (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition containing selegilin |
| ES95935530T ES2160718T3 (es) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Composicion liposomica que contiene selegilina. |
| PT95935530T PT788349E (pt) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Composicao de lipossomas contendo selegilina |
| UA97052395A UA44289C2 (uk) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Ліпосомна композиція, яка містить селегілін, спосіб її одержання та фармацевтична композиція |
| KR1019970702682A KR100313149B1 (ko) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | 셀레질린을함유하는리포솜조성물 |
| EE9700102A EE03418B1 (et) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Selegiliini sisaldav liposoomne kompositsioon |
| MXPA/A/1997/003019A MXPA97003019A (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposoma composition containing selegil |
| JP8513742A JPH10507749A (ja) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | セレギリンを含むリポソーム組成物 |
| AU37518/95A AU691348B2 (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition containing selegilin |
| PL95319875A PL183104B1 (pl) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Kompozycja liposomowa i kompozycja farmaceutyczna |
| CA002203513A CA2203513C (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition containing selegilin |
| AT95935530T ATE205387T1 (de) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Selegilin enthaltende liposomale mittel |
| RU97108051/14A RU2159106C2 (ru) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Липосомная композиция, содержащая селегилин, способ ее получения, фармацевтическая композиция, обладающая мао-ингибирующей активностью |
| US08/817,433 US5888536A (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition containing selegilin |
| SK517-97A SK281599B6 (sk) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Lipozómová kompozícia obsahujúca selegilín, farmaceutický prípravok obsahujúci lipozómovú kompozíciu a spôsob jej prípravy |
| ZA958999A ZA958999B (en) | 1994-10-24 | 1995-10-24 | Liposomic composition |
| IL11575495A IL115754A (en) | 1994-10-24 | 1995-10-24 | Liposomic composition containing selegilin and process for its preparation |
| TW084111224A TW412420B (en) | 1994-10-24 | 1995-10-24 | Liposomic composition containing selegilin as active ingredient and/or a salt thereof |
| YU67195A YU49313B (sh) | 1994-10-24 | 1995-10-25 | Lipozomni preparat koji sadrži selegilin i/ili njegovu so |
| BG101432A BG63327B1 (bg) | 1994-10-24 | 1997-04-22 | Липозомен състав, съдържащ селегилин |
| NO19971870A NO316354B1 (no) | 1994-10-24 | 1997-04-23 | Liposompreparat samt fremgangsmåte for fremstilling av liposompreparater inneholdende selegilin og/eller et salt derav |
| FI971743A FI971743A0 (fi) | 1994-10-24 | 1997-04-23 | Liposomikoostumus, joka sisältää selegiliiniä |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9403073A HU223475B1 (hu) | 1994-10-24 | 1994-10-24 | Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403073D0 HU9403073D0 (en) | 1994-12-28 |
| HUT76053A HUT76053A (en) | 1997-06-30 |
| HU223475B1 true HU223475B1 (hu) | 2004-07-28 |
Family
ID=10985697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403073A HU223475B1 (hu) | 1994-10-24 | 1994-10-24 | Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5888536A (hu) |
| EP (1) | EP0788349B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10507749A (hu) |
| KR (1) | KR100313149B1 (hu) |
| CN (1) | CN1084186C (hu) |
| AT (1) | ATE205387T1 (hu) |
| AU (1) | AU691348B2 (hu) |
| BG (1) | BG63327B1 (hu) |
| BR (1) | BR9509517A (hu) |
| CA (1) | CA2203513C (hu) |
| CZ (1) | CZ287349B6 (hu) |
| DE (1) | DE69522701T2 (hu) |
| DK (1) | DK0788349T3 (hu) |
| EE (1) | EE03418B1 (hu) |
| ES (1) | ES2160718T3 (hu) |
| FI (1) | FI971743A0 (hu) |
| HU (1) | HU223475B1 (hu) |
| IL (1) | IL115754A (hu) |
| NO (1) | NO316354B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ294660A (hu) |
| PL (1) | PL183104B1 (hu) |
| PT (1) | PT788349E (hu) |
| RO (1) | RO116768B1 (hu) |
| RU (1) | RU2159106C2 (hu) |
| SK (1) | SK281599B6 (hu) |
| TW (1) | TW412420B (hu) |
| UA (1) | UA44289C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996012472A1 (hu) |
| YU (1) | YU49313B (hu) |
| ZA (1) | ZA958999B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2472499A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-09 | Thomas N. Thomas | Methods of treatment using mao-a and mao-b inhibitors such as l-deprenyl |
| DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
| GB9815785D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
| CN102293746A (zh) * | 2003-09-09 | 2011-12-28 | 吉里德科学公司 | 治疗性脂质体 |
| EP1848541A4 (en) * | 2005-02-07 | 2013-01-16 | Pharmalight Inc | METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS |
| CN1813679A (zh) * | 2005-11-30 | 2006-08-09 | 上海医药(集团)有限公司 | 一种紫杉烷脂质体冻干组合物及其制备方法 |
| US9445975B2 (en) * | 2008-10-03 | 2016-09-20 | Access Business Group International, Llc | Composition and method for preparing stable unilamellar liposomal suspension |
| JP5693026B2 (ja) * | 2010-03-12 | 2015-04-01 | 株式会社フジモト・コーポレーション | セレギリン含有貼付製剤 |
| JP5623102B2 (ja) * | 2010-03-12 | 2014-11-12 | 株式会社フジモト・コーポレーション | セレギリン含有貼付製剤 |
| RU2678433C2 (ru) | 2012-05-10 | 2019-01-29 | Пейнреформ Лтд. | Депо-составы гидрофобного активного ингредиента и способы их получения |
| EP3200770B1 (en) * | 2014-09-29 | 2020-09-02 | Council of Scientific and Industrial Research | A formulation useful for delivery of neuro protecting agent |
| CA3057243A1 (en) * | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Lipid Systems Sp. Z.O.O. | High-efficiency encapsulation of hydrophilic compounds in unilamellar liposomes |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH588887A5 (hu) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4485054A (en) * | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| US4761288A (en) * | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| GB8807504D0 (en) * | 1988-03-29 | 1988-05-05 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| US4937078A (en) * | 1988-08-26 | 1990-06-26 | Mezei Associates Limited | Liposomal local anesthetic and analgesic products |
| FR2713087B1 (fr) * | 1993-11-30 | 1996-02-23 | Saurat Jean Hilaire | Utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis. |
-
1994
- 1994-10-24 HU HU9403073A patent/HU223475B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 PL PL95319875A patent/PL183104B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 KR KR1019970702682A patent/KR100313149B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CN CN95195853A patent/CN1084186C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 BR BR9509517A patent/BR9509517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CA CA002203513A patent/CA2203513C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 DK DK95935530T patent/DK0788349T3/da active
- 1995-10-20 ES ES95935530T patent/ES2160718T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-20 UA UA97052395A patent/UA44289C2/uk unknown
- 1995-10-20 JP JP8513742A patent/JPH10507749A/ja active Pending
- 1995-10-20 SK SK517-97A patent/SK281599B6/sk unknown
- 1995-10-20 AU AU37518/95A patent/AU691348B2/en not_active Ceased
- 1995-10-20 EE EE9700102A patent/EE03418B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CZ CZ19971147A patent/CZ287349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 DE DE69522701T patent/DE69522701T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 EP EP95935530A patent/EP0788349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-20 PT PT95935530T patent/PT788349E/pt unknown
- 1995-10-20 WO PCT/HU1995/000052 patent/WO1996012472A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-20 NZ NZ294660A patent/NZ294660A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 US US08/817,433 patent/US5888536A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 RU RU97108051/14A patent/RU2159106C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 AT AT95935530T patent/ATE205387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 RO RO97-00792A patent/RO116768B1/ro unknown
- 1995-10-24 ZA ZA958999A patent/ZA958999B/xx unknown
- 1995-10-24 IL IL11575495A patent/IL115754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 TW TW084111224A patent/TW412420B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 YU YU67195A patent/YU49313B/sh unknown
-
1997
- 1997-04-22 BG BG101432A patent/BG63327B1/bg unknown
- 1997-04-23 NO NO19971870A patent/NO316354B1/no unknown
- 1997-04-23 FI FI971743A patent/FI971743A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3479535B2 (ja) | リポソームの粒径を制御する方法 | |
| JP2574999B2 (ja) | 脱水リポソーム医薬製剤 | |
| US4744989A (en) | Method of preparing liposomes and products produced thereby | |
| JPH0751496B2 (ja) | リポソ−ムの製造法 | |
| JPH01502590A (ja) | 循環時間の長いリポソーム | |
| BRPI0510778B1 (pt) | Composição farmacêutica, processo para preparação da :mesma, e, uso de uma composição | |
| HU223475B1 (hu) | Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására | |
| JP2798302B2 (ja) | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 | |
| EP1757270A1 (en) | Liposomal formulations | |
| JP3131923B2 (ja) | 指状突起―融合リポソームおよびゲル | |
| Mahrous | Proniosomes as a drug carrier for transdermal delivery of meloxicam | |
| CZ292699A3 (cs) | Vodný farmaceutický přípravek obsahující aktivní látku, která je vysoce nerozpustná ve vodě | |
| CN1331592A (zh) | 脂质体尼氟酸新的皮透抗炎药物 | |
| AU2020295730A1 (en) | Liposomal doxorubicin formulation, method for producing a liposomal doxorubicin formulation and use of a liposomal doxorubicin formulation as a medicament | |
| JPH10316555A (ja) | 高分子化合物を含有するリポソーム外用剤 | |
| JP3128223B2 (ja) | リポソーム | |
| JP2705175B2 (ja) | 低毒性薬剤‐脂質系 | |
| Hu et al. | Effect of macrophage elimination using liposome-encapsulated dichloromethylene diphosphonate on tissue distribution of liposomes | |
| MXPA97003019A (en) | Liposoma composition containing selegil | |
| JPH04356421A (ja) | プロスタグランジン類含有脂肪小体組成物 | |
| EA023080B1 (ru) | Способ получения ингаляционной липосомальной формы рифабутина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040513 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |