NO316354B1 - Liposompreparat samt fremgangsmåte for fremstilling av liposompreparater inneholdende selegilin og/eller et salt derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører liposompreparater inneholdende selegilin {-)-(N-a-dimetyl-N-(2-propynylfenyl-etylamin) og/eller et salt derav som aktiv bestanddel Dessuten vedrører oppfinnelsen fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende disse og deres terapeutiske anvendelse

For tiden er mange liposompreparater og fremgangsmåter for f reinstill ing av disse kjent i teknikken

Slike preparater er egentlig "medikamentutleveringssystemer" (DDS), som beskrevet i G Gregoriadis et al (Receptor-mediated targeting of drugs, Plenum Press, New York, 243-266, 1980) De inneholder den aktive bestanddel i en kapsellignende form, i én eller flere lamellære membraner omfattende lipider, dvs i liposomer Den gode adsorpsjon og biotilgjengeligheten til den (de) aktive bestanddel(ene) kan blant annet påvirkes av sammensetningen og fremstillingsmetoden for liposomene på en slik måte at den aktive bestanddel kan utleveres til et spesifisert område I liposompreparater er den aktive bestanddel omfattet av én eller flere lipidlameller som også tjener som en bærer for den aktive bestanddel

Multilamellære lipidvehikler (MLV) ble først fremstilt og beskrevet av Bangham et al (J Mol Biol 13, 238-252, 1965) Når biologisk aktive bestanddeler er innkapslet i små, unilamellære lipidvesikler kan vannløselige bestanddeler innkapsles med dårlig effektivitet som følge av det lille vannvolum som er innkapslet i SUV (små unilamellære lipidvesikler) (US patent nr 4089801)

Unilamellære lipidvesikler ble fremstilt ved hjelp av andre fremgangsmåter, dvs ved injeksjon av etanol [S Batzri og E D Korn Biochem Biophys Acta 298 1015 1019, (1973)] eller eter [D Deamer og A D Bangham Biochem Biophys Acta 443, 62 9-634, (1976)] slik at lipidløsningen, i et organisk løsnings-middel, raskt ble injisert i en bufferløsnmg slik at unilamellære liposomer ble dannet spontant Fremgangsmåten er rask og ofte anvendt, men fører til fortynnede liposompreparater og dårlig innkapslingseffektivitet

Unilamellære liposomer kan også dannes ved hjelp av det såkalte detergentfjerningssystem [H G Weder og 0 Zumbuehl

Liposome Technology, utg G Gregoriadis, CRC Press Inc , Boca Raton, Florida, vol 1 Ch 7, s 79-107, (1984)] der lipidene og andre bestanddeler oppløses sammen med detergenter, og deter-gentene deretter fjernes ved hjelp av dialyse

Multilamellær liposommnkapsling utføres i henhold til US patent nr 4234871 (Papahadjopoulos) ved hjelp av såkalt revers fasefordampningsteknikk (REV) i henhold til US patent nr 4016100 (Suzuki) ved hjelp av lyofllisering av vannfettdisper-sjonen av lipider og den biologisk aktive bestanddel

I patentsøknad nr WO 93/2 0934 er det gjort rede for fremstilling av en stabil vandig liposomsuspensjon som kan lagres i 6 måneder ved 40 °C

Under fremstillingen av ovennevnte liposompreparater utføres dispersjonen av lipidene og vannfasen ved kontaktreak-sjoner på et inert fast materiale, i de fleste tilfeller på glassperler (US patent nr 44 85054) 1 henhold til US patent nr 4761288 fremstilles multi-fasesystemer for forbedring av absorpsjonen av de biologisk aktive bestanddeler med dårlig vannløselighet, inneholdende den aktive bestanddel i form av en supermettet løsning, i fast form og innkapslet i multilamellære lipidvesikler Vesiklene, løsnin-gen og den faste formen av den biologisk aktive forbindelse dispergeres i en hydrokolloidal gel Den hydrokolloidale gel fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåten for fremstilling av multilamellære lipidvesikler beskrevet i US pat nr 4485054 Liposompreparater kan derved fremstilles slik at den aktive bestanddel er til stede i høyere konsentrasjoner enn forventet på grunnlag av dets vann- og/eller fettløselighet

I US patent nr 4937078 er det gjort rede for liposompreparater bestående av lokalt anvendte anestetiske og smerte-stillende aktive bestanddeler Det ble funnet at lokalt anvendte aktive bestanddeler er mer effektive i liposomal innkapslet tilstand enn vanlig salve, krem eller flytende preparater Liposomfremstillingen er utført som angitt i US patent

nr 4485054 og 4761288

Fremstillingen av alle liposompreparater er rettet mot aktive bestanddeler med dårlig vannoppløselighet, først av alt for å øke absorpsjonsevnen og den lokale konsentrasjon og/eller for planlagt absorpsjon

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av liposompreparater fra selegilin eller dets salter, som er godt løselige i vann og løsningsmidler (1 g/3 ml i vann, 1 g/5 ml i kloroform eller 1 g/3 ml i metanol), dessuten oral, parerenteral eller lokal tera-peutisk anvendelse av disse, eventuelt i transdermale, kontrol-lerte frigjøringspreparater

Selegilin er et kjent farmasøytisk preparat, vidt markedsført under navnet Jumex, Deprenyl, Eldepryl eller L-Deprenyl og er meget effektivt, f eks ved behandlingen av tuberkulose eller immunologisk modulering [A Dow The Deprenyl Story, Toronto Stoddart (1990), Inhibitors of Monoamme Oxidase B utgitt av I Szelenyi, Birkhauser Verlag, Basel-Boston-Berlm, 237-358 (1993)] Én av dets viktige virkninger er dets antidepressive, psykostimulerende og MAO-hemmende virkning, særlig dets selektive MAO-B-hemmende virkning Flere fremgangsmåter er kjent for dets fremstilling, se f eks ungarske patenter nr 151090, 154655 og 187775 L-Deprenyl ble godkjent av FDA i 1989 som et middel for behandling avParkinsons sykdom

Liposompreparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis 0,1 til 40 vekt% selegilin (-)-[N-a-dimetyl-N-(2-propynylfenyletylamin)] og/eller et salt derav, 2-40 vekt% lipider, fortrinnsvis fosfolipider, 0-10 vekt% kolesterol, 0-20 vekt% av en alkohol, 0-25 vekt% av en glykol, 0-3 vekt% av en antioksidant, 0-3 vekt% av et konserveringsmiddel, 0-2 vekt% av et viskositetspåvirkende middel, 0 til 50 vekt% syklodekstrin eller et syklodekstrinderivat og 30 - 90 vekt% vann

Liposompreparatet i henhold til oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 0,1 - 20, mer foretrukket 0,1 til 10 vekt% selegilin og/eller et salt derav, hvor minst 10 vekt% av denne mengde befinner seg i uni- og/eller multilamellære lipidvesikler og den resterende mengde, for å nå 100 vekt%, foreligger i fri tilstand og/eller som en mettet løsning Liposompreparatet ifølge oppfinnelsen inneholder et lipid, fortrinnsvis et fosfolipid, helst fosfatidylcholin og/eller lisofosfatidylcholm og/eller fosfat-ldylserin og/eller fosfatidyletanolamm og/eller fosfatidyl inositol, en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, en glykol, fortrinnsvis en propylenglykol eller polyetylenglykol, en antioksidant, fortrinnsvis tokoferol ellerBHA(butylhydroksyanisol), konserveringsmiddel, fortrinnsvis germaben (Inter-national Specialty Product, Wien, Østerrike), viskositetspåvirkende middel, fortrinnsvis et hydrokarbon eller et cel-lulosederivat, fortrinnsvis karbopol (Carbomer, Goodrich, Cleveland), og et syklodekstrin og/eller et syklodekstrmderivat, fortrinnsvis a-, {J- eller y-syklodekstrin, en vannløselig syklodekstrinpolymer, et metylert, hydroksypropylert eller succinylmetylert syklodekstrmderivat eller enhver blanding derav

Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan inneholde liposompreparatet, sammen med vanlige fyllings-, fortynnings-eller hjelpemidler, dersom dette er ønskelig Det kan fortrinnsvis administreres oralt, parenteralt eller i transdermal form Ved fremstilling av en transdermal formulering kan liposompre-paratet anbringes på en bæreroverflate, fortrinnsvis på en folie, film eller plaster

Liposompreparatene kan fremstilles som beskrevet i US patenter nr 4485054 og 4761288, der det organiske løsningsmiddel fordampes under omrøring fra en organisk løsningsmiddelblandmg inneholdende fettløselige bestanddeler, i det minste omfattende et lipid og selegilin, kombinert med en vandig løsning av vann-løselige bestanddeler Som en organisk løsningsmiddelblandmg anvendes fortrinnsvis en blanding av kloroform og metanol

Liposompreparatene i henhold til oppfinnelsen kan fortrinnsvis anvendes for behandling av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, depresjon, slag, reisesyke eller myelitt

Liposompreparatet inneholder aktive bestanddeler i form av en flerfaset, unilamellær og/eller multilamellær vesikkel, i fri tilstand og i mettet løsning, dvs det er et flerfaset liposommedikamentutleveringssystem Det således erholdte liposomsystem er stabilt og kan fritt fortynnes med vann, dets reologiske egenskaper kan varieres fra en fortynnet flytende til en geléaktig tilstand

Fra et farmakologisk synspunkt ønsket søkeren å fremstille selegilininneholdende liposompreparater som er medikamentutleveringssystemer med kontrollert frigjøring, og således gjennomføre administrering av eksakte doser under transdermal behandling, selv i et "én gang pr uke"-doseregime Admmistreringsmåten og dosen avhenger blant annet av sykdommen som skal behandles (Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, depresjon, slag, reisesyke eller myelitt), dens alvorlighetsgrad, den generelle tilstand til pasienten etc

Den in vivo-farmakologiske og farmakokmetiske under-søkelse av liposompreparatene ble utført på albmomarsvin som veide 300 til 350 g (Charless-River line, SPF spesifikk patogenfri kvalitet) ved lokalbehandling, på grupper omfattende tre dyr der testdyrene ble utvalgt tilfeldig

Den andre fasen av eksperimentene ble utført på griser på 20 til 22 kg, ved behandling av tre dyr med en enkel dose av én av formuleringene

Dyrene ble holdt separat i bur på sagflis i en gjennomsnittlig temperatur på 23 °C, gitt samme for og vann

Som testpreparater ble produktene i henhold til eksemplene 1, 2, 3 og 6 anvendt

De liposominneholdende Deprenyl-preparatene ble påført på den hårløse ryggen (marsvin) eller nakkeskinnet (griser) henholdsvis på en overflate av 1,5x1,5 og 3x3 cm<2>og festet etter tørking i noen minutter ved hjelp av Tegaderm (produsert av 3M, USA) Som en kontroll ble griser behandlet oralt med selegilintabletter én gang pr dag

I løpet av evalueringen ble MAO-hemming målt i blod, hjerne, lever og tarmer, i tillegg til konsentrasjonen av den aktive bestanddel og dets metabolitter i blodet Akkumuleringen av den aktive bestanddel og dets metabolitter i de ulike organene til grisene (blod, hjerne, hjerte, lever, nyre, lunger og milt) ble undersøkt etter en behandling med selegilmliposomer merket med<3>H-isotop, ved hjelp av radioaktiv påvisningsteknikk

Blodprøver ble tatt for å bestemme serumkonsentras-jonene før behandling og så 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144 og 168 timer etter administrering Mengden av selegilin og dets metabolitter, i tillegg til MAO-B-aktivitet i blodplatene ble målt

Tegaderm-festeanordningene ble fjernet etter 6 timer og fra det alkoholholdige ekstrakt ble den resterende,lkke-absor-berte mengde av selegilin målt

Etter at eksperimentene var ferdige ble MAO-aktivitet også målt i isolert hjerne, lever og tarm fra de avlivede dyrene Ved bestemmelse av aktiviteten til MAO-A- og MAO-B-enzymene ble selektiviteten til enzymhemmingen også undersøkt

Den kombinerte konsentrasjon av Deprenyl og dets metabolitter ble målt i blodet og i den isolerte hjerne, lunger, milt, lever, hjerte, mage, tynntarm og tykktarm og nyrer fra de avlivede dyrene, i tillegg til hudoverflaten der liposombehand-1ingen ble utført Blodprøvene ble tatt med bestemte mellomrom (intervaller), fra øyekroken hos marsvin og fra den store hals-venen hos grisene

Ved slutten av den syvende dag ble marsvinene avlivet og en blodprøve ble tatt umiddelbart, direkte fra hjertet Når det gjelder grisene ble blodprøver tatt før avliving, som beskrevet ovenfor

De fjernede organer og vev ble målt og homogenisert i et fire gangers volum av fysiologisk natriumklondløsning Tre aliquoter på 5 ul ble pipettert i kyvetter inneholdende 2 ml Solune 350 og 0,5 ml isopropanol Prøvene ble videre behandlet som beskrevet for blodprøvene ovenfor

Radioaktiviteten i organene ble bestemt ved hjelp av væskescmtillasjonstelling, de erholdte data ga den totale mengde av målbar Deprenyl og dets metabolitter

Mengden av medikament som var igjen på parafilmen og Tegadermen ble også bestemt ved hjelp av radioaktiv teknikk

Den spesifikke radioaktivitet ble bestemt ut fra aliquotprøvene av de opprinnelige liposompreparater som ble anvendt for beregning av verdiene i de tilhørende organer og vev

MAO-aktiviteten i hjernen ble bestemt ved hjelp av fremgangsmåten til Wurtman og Axelrod [Biochem Pharmacol 12, 1414-1419 (1963)] og proteininnholdet i homogenisatene ble bestemt ved hjelp av fremgangsmåten til Lowry et al [J Biol Chem 193, 265-275 (1951)]

MAO-aktiviteten til blodplatene ble undersøkt ved hjelp av fremgangsmåten til Willberg og Oreland [Med Biol 54, 137-144

(1976)]

Konsentrasjonen av selegilin, og ut fra dets metabolitter konsentrasjonen av amfetamin, metamfetamin og dezmetyl-selegilin ble bestemt ved hjelp av gasskromatografi

De biologiske, farmakologiske resultater er gjort rede for i følgende figurer

Figur 1 og 2 viser blodnivådataene av hovedmetabolitten til selegilin, dvs metamfetamin, etter én gangs anvendelse av selegilin-liposompreparatet transdermalt

Når det hovedsakelig unilamellære liposompreparat med mindre vesikkelfordeling i henhold til Eksempel 6 anvendes er absorpsjonen og metabolismen rask, et doseavhengig blodnivå ble målt i 24 timer {Figur 1)

De primært multilamellære liposomer med større partikkelstørrelsesfordelingsområde (Eksemplene 1 til 3) frem-brakte et langsomt, forsinket blodnivå, komponenter med et lavt antall av lameller sikrer et relativt høyt blodnivå i løpet av 72 timer og det multilamellære preparat sikrer et målbart blodnivå selv etter 168 timer (Figur 2)

Når det gjelder de samme preparater kan det også slås fast at preparatet sikrer en rask absorpsjon, fører til en stabil MAO-hemmmg, mens den langsomme absorpsjon fører til en relativt raskt regenererende hemming av blodet (Figurene 3 og 4) Lignende data ble også målt i hjernen (Figurene 5 og 6)

Lignende blodnivåer ble målt i de radioaktive tester av marsvin (uforandret selegilin og metabolitter derav sammen)

(Figur 7) Når det gjelder liposomer med lav absorpsjon, kunne signifikante nivåer måles i organene til tross for at blodnivået sank ved 168 timer, både i hjernen som er viktig med hensyn til effekten, i leveren som spiller en viktig rolle i metabolismen og i alle lipofile organer (Figur 8 og Tabell 1) Disse organer kan tjene som et depot som frigjør en aktiv bestanddel senere Tarmene inneholder en relativt liten mengde av stoffet, noe som fremgår av hemmingsdatåene og mangelen på MAO-A-hemming (Figur 5) I figur 9 (Tabell 1) sammenliknes nivåene målt i organene med mengden av stoffene akkumulert i huden Det kommer klart frem at

signifikante verdier, over 10 ng/g, kan måles i organene, noe som er høyere enn de kjente postmortem humane data (brutt linje i

Figuren), det er fortsatt signifikante reserver i huden som sikrer tilførsel av aktiv bestanddel i lang tid Ulike doser, 10 og 14 0 mg, forårsaker en signifikant høyere forskjell i blodet (ca 100 ganger) enn i hjernen (kun 2 til 3 ganger) (sammenli-gning av Figurene 7 og 8)

Forsøkene underbygger følgende fordeler ved de selegilininneholdende liposompreparater

Den aktive bestanddel unngår fordøyelseskanalen, noe som fører til en signifikant nedgang i hemmingen av MAO-A-enzymet konsentrert der og spiller en viktig rolle ved metabolisermgen av triammet ettersom det ikke kommer i kontakt med den aktive bestanddel

Ved en annen administrermgsvei enn oralt (intravenøst, mtramuskulært, øyedråper, nesespray, fordamper etc ) unngår den aktive bestanddel vena portae og derved første passering-metabolisme Dette forårsaker derved høyere selegilin- og senkede metabolittnivåer, nedgang i MAO-A-hemming Det er mindre sannsynlig at "oste"-effekt oppstår Høyere doser kan anvendes uten bivirkninger og f eks antidepressive indikasjon kan forbedres Metabolittene er stimulerende og forårsaker søvn-løshet, lavere nivåer fører til reduksjon av bivirkningene

Ved transdermal administrering lagrer huden den mengde av aktiv bestanddel som er nødvendig for kontinuerlig absorpsjon på en måte som ikke begrenser dets funksjon

Absorpsjonen av liposompreparatet (avhengig av formuleringen) tar ca 1-2 0 minutter, etter dette er enhver festing eller dekking (plaster, Tegaderm) overflødig, det kan ikke vaskes av, noe som ikke hindrer vask, man trenger ikke å være redd for fjerning selv ved demens Ved å forandre formuleringen (sammen-setning eller partikkelstørrelse) kan en optimal retardasjon (1 dag, 1 uke, flere uker) oppnås Ved å forandre forholdet mellom innkapslet og fri aktiv bestanddel kan et stabilt bestand-

del metabolittforhold oppnås, som er optimalt med hensyn til neurobeskyttende og neuroreddende virkninger

Oppfinnelsen er gjort rede for ved følgende ikke-begrensende eksempler

Eksemplene 1- 6

Fremstilling av liposom-Deprenylpreparater

Eksempel 1

20 g Phospholipon 90-G (umettet fosfolipid) og 10 g selegilinhydroklorid ble oppløst i en rundbunnet kolbe i 20 ml av en 2 1 blanding av kloroform og metanol ved en temperatur på 4 0 °C 100 g små glassperler ble tilsatt løsningen Løsningen ble fordampet ved vakuum i Rotavapor og i løpet av prosedyren ble det dannet en tynn film på glasskolbeveggen og overflaten av glassperlene 30 g av en 1 3 blanding av etanol og vann oppvarmet til 40 °C ble tilsatt Innholdet i kolben ble rystet godt og ytterligere rystet ved middels hastighet på 200 roteringer/mmutt i 30 minutter ved 35 °C Glassperlene ble filtrert av gjennom en Buchner-trakt uten filterpapir Filtratet fikk henstå i en time ved romtemperatur for å tillate liposomsystemet å dannes Dannel-sen av liposomer ble bekreftet ved hjelp av undersøkelse med optisk mikroskop Totalvekten av (CH-L-1) liposomalt produkt var 100 g

Liposomstrukturen ble påvist ved hjelp av mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfordelmg

Eksempel 2

Et liposomt selegilinpreparat ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at Phospholipon 90-H ble anvendt som fosfolipid 100 g av produktet (CH-L-2) ble også erholdt Liposomstruktur ble påvist ved mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfordelmg

Eksempel 3

Det ble gjort et forsøk som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at fosfolipid i en mengde på mindre enn 1 g og kolesterol i en mengde på 1 g ble løst i den organiske løs-ningsblanding Det erholdte produkt ble kalt (CH-L-3)

Eksempel 4

Det ble gjort et forsøk som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 20 g selegilin og 30 g fosfolipid ble anvendt Produktet på 118 g ble vist å være et liposompreparat, ved hjelp av mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfor-delmg

Eksempel 5

Det ble gjort et forsøk som beskrevet i Eksempel 2 bortsett fra at 30 g selegilin, 40 g fosfolipid og 40 ml av en blanding av kloroform og metanol ble anvendt 135 g av et produkt ble erholdt, ved hjelp av mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfordelmg viste dette seg å være et liposompreparat

Eksempel 6

Det ble gjort et forsøk som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 16 g Phospholipon 90-H, 4 g kolesterol, 10 g selegilinhydroklorid, 50 g destillert vann og 5 g propylenglykol ble anvendt og rystingen ble utført ved en hastighet på 250 rotasj oner/minutt

Det erholdte produkt (CH-L-10) viste seg å være et liposompreparat ved hjelp av mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfordelmg Gjennomsnittlig partikkelstør-relse var mindre enn produktene erholdt i henhold til Eksemplene 1-5

Figur 1 Gjennomsnittlige plasmanivåer av metamfetamin (±SD,n=3) hos gris, etter oral og transdermal (-) Deprenyl(CHL-10)-behandling Figur 2 Gjennomsnittlige plasmanivåer av metamfetamin SD,n=3) hos gris etter transdermal behandling med et liposompreparat inneholdende (-)Deprenyl Figur 3 MAO-B-hemming av blodplater etter transdermal administrering av et liposompreparat (CHL-10) og oral administrering av vanlige tabletter Figur 4 MAO-B-hemming i blodplater 168 timer etter transdermal administrering av et multilamellært liposompreparat Figur 5 MAO-hemming i hjerne, lever og tynntarm 168 timer etter transdermal administrering av CHL-2-liposompreparatet Figur 6 MAO-hemming i hjerne og lever 168 timer etter transdermal administrering av liposompreparatene Figur 7 Serumkonsentrasjoner beregnet ut fra radioaktivitet (uforandret stoff og metabolitt) etter transdermal administrering av ulike doser av CHL-2-preparat Figur 8 Konsentrasjon av et radioaktivt stoff (selegilin + metabolitter) 168 timer etter transdermal administrering av CHL-2-preparatet Figur 9 Radioaktivitet i de ulike organer til marsvin og også i applisert område 168 timer etter transdermal administrering av CHL-2-preparatet

Claims (11)

1 Liposompreparat, karakterisert vedat det inneholder (-)-N-a-dimetyl-N-(2-propynylfenyletylamin) (selegilin) og/eller et salt derav som aktiv bestanddel

2 Liposompreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 0,1-40 vekt% selegilin (-)-N-a-dimetyl-N-(2-propynylfenyletyl-amin) og/eller et salt derav,

2-40 vekt% lipider, fortrinnsvis fosfolipider,

0-10 vekt% kolesterol,

0-20 vekt% av en alkohol,

0-25 vekt% av en glykol,

0-3 vekt% av en antioksidant,

0-3 vekt% av et konserveringsmiddel,

0-2 vekt% av et viskositetspåvirkende middel,

0-50 vekt% syklodekstrin eller et syklodekstrmderivat og 30-90 vekt% vann

3 Preparat ifølge kravene 1 eller 2,karakterisert vedat det inneholder 0,1 til 2 0 vekt%, fortrinnsvis 0,1 til 10 vekt% selegilin og/eller et salt derav

4 Preparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat minst 10 vekt% av selegi-linet og/eller et salt derav er inneholdt i en uni- eller multilamellær vesikkel, og den ytterligere mengde selegilin som er nødvendig for å oppnå 100 vekt% foreligger i løsning og i fast form

5 Preparat ifølge krav 2, karakterisert vedat det som et lipid inneholder et fosfolipid, fortrinnsvis f osf atidylcholm og/eller lisofosfatidylcholin og/eller fosfatidylserin og/eller fos-fat idyletanolamxn og/eller fosfatidylinositol

6 Preparat ifølge krav 2, karakterisert vedat det som en alkohol inneholder fortrinnsvis etanol eller isopropanol, som glykol fortrinnsvis propylenglykol eller polyetylenglykol, som en antioksidant fortrinnsvis tokoferol eller butylhydroksyanisol, som konserveringsmiddel<v>fortrinnsvis germaben, og som viskosi-tet spåvirkende middel, fortrinnsvis karbapol

7 Preparat ifølge krav 2, karakterisert vedat det inneholder et syklodekstrm og/eller et syklodekstrmderivat, fortrinnsvis a-, J3-, eller v-syklodekstrm, en vannløselig syklodekstrinpolymer, et metylert, hydroksypropylert eller succinylmetylert syklodekstrmderivat eller enhver blanding derav

8 Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder liposompreparatet ifølge krav 1 eller 2 og, dersom ønskelig, vanlige fyllings- og fortynningsmidler og andre hjelpemidler, fortrinnsvis i oral, parenteral eller transdermal form

9 Fremgangsmåte for fremstilling av liposompreparater inneholdende selegilin og/eller et salt derav,karakterisert vedat den omfatter fordampning av det organiske løsningsmiddel fra en organisk løsningsmiddel-blandmg inneholdende fettløselige bestanddeler med minst ett lipid blant disse, og selegilin, etterfulgt av kombinering av denne med en vandig løsning av de vannløselige bestanddeler, i henhold til krav 2, under omrøring

10 Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat den omfatter anvendelse av en blanding av kloroform og metanol som organisk løsningsmiddel

11 Preparat ifølge kravene 1 og 8 for anvendelse av dette for behandling avAlzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, depresjon, slag, reisesyke eller myelitt