NO316354B1 - Liposompreparat samt fremgangsmåte for fremstilling av liposompreparater inneholdende selegilin og/eller et salt derav - Google Patents
Liposompreparat samt fremgangsmåte for fremstilling av liposompreparater inneholdende selegilin og/eller et salt derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO316354B1 NO316354B1 NO19971870A NO971870A NO316354B1 NO 316354 B1 NO316354 B1 NO 316354B1 NO 19971870 A NO19971870 A NO 19971870A NO 971870 A NO971870 A NO 971870A NO 316354 B1 NO316354 B1 NO 316354B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- selegiline
- liposome
- salt
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims description 56
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 title claims description 39
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 title claims description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 17
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N Norselegiline Chemical compound C#CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- -1 methamphetamine Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører liposompreparater inneholdende selegilin {-)-(N-a-dimetyl-N-(2-propynylfenyl-etylamin) og/eller et salt derav som aktiv bestanddel Dessuten vedrører oppfinnelsen fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende disse og deres terapeutiske anvendelse
For tiden er mange liposompreparater og fremgangsmåter for f reinstill ing av disse kjent i teknikken
Slike preparater er egentlig "medikamentutleveringssystemer" (DDS), som beskrevet i G Gregoriadis et al (Receptor-mediated targeting of drugs, Plenum Press, New York, 243-266, 1980) De inneholder den aktive bestanddel i en kapsellignende form, i én eller flere lamellære membraner omfattende lipider, dvs i liposomer Den gode adsorpsjon og biotilgjengeligheten til den (de) aktive bestanddel(ene) kan blant annet påvirkes av sammensetningen og fremstillingsmetoden for liposomene på en slik måte at den aktive bestanddel kan utleveres til et spesifisert område I liposompreparater er den aktive bestanddel omfattet av én eller flere lipidlameller som også tjener som en bærer for den aktive bestanddel
Multilamellære lipidvehikler (MLV) ble først fremstilt og beskrevet av Bangham et al (J Mol Biol 13, 238-252, 1965) Når biologisk aktive bestanddeler er innkapslet i små, unilamellære lipidvesikler kan vannløselige bestanddeler innkapsles med dårlig effektivitet som følge av det lille vannvolum som er innkapslet i SUV (små unilamellære lipidvesikler) (US patent nr 4089801)
Unilamellære lipidvesikler ble fremstilt ved hjelp av andre fremgangsmåter, dvs ved injeksjon av etanol [S Batzri og E D Korn Biochem Biophys Acta 298 1015 1019, (1973)] eller eter [D Deamer og A D Bangham Biochem Biophys Acta 443, 62 9-634, (1976)] slik at lipidløsningen, i et organisk løsnings-middel, raskt ble injisert i en bufferløsnmg slik at unilamellære liposomer ble dannet spontant Fremgangsmåten er rask og ofte anvendt, men fører til fortynnede liposompreparater og dårlig innkapslingseffektivitet
Unilamellære liposomer kan også dannes ved hjelp av det såkalte detergentfjerningssystem [H G Weder og 0 Zumbuehl
Liposome Technology, utg G Gregoriadis, CRC Press Inc , Boca Raton, Florida, vol 1 Ch 7, s 79-107, (1984)] der lipidene og andre bestanddeler oppløses sammen med detergenter, og deter-gentene deretter fjernes ved hjelp av dialyse
Multilamellær liposommnkapsling utføres i henhold til US patent nr 4234871 (Papahadjopoulos) ved hjelp av såkalt revers fasefordampningsteknikk (REV) i henhold til US patent nr 4016100 (Suzuki) ved hjelp av lyofllisering av vannfettdisper-sjonen av lipider og den biologisk aktive bestanddel
I patentsøknad nr WO 93/2 0934 er det gjort rede for fremstilling av en stabil vandig liposomsuspensjon som kan lagres i 6 måneder ved 40 °C
Under fremstillingen av ovennevnte liposompreparater utføres dispersjonen av lipidene og vannfasen ved kontaktreak-sjoner på et inert fast materiale, i de fleste tilfeller på glassperler (US patent nr 44 85054) 1 henhold til US patent nr 4761288 fremstilles multi-fasesystemer for forbedring av absorpsjonen av de biologisk aktive bestanddeler med dårlig vannløselighet, inneholdende den aktive bestanddel i form av en supermettet løsning, i fast form og innkapslet i multilamellære lipidvesikler Vesiklene, løsnin-gen og den faste formen av den biologisk aktive forbindelse dispergeres i en hydrokolloidal gel Den hydrokolloidale gel fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåten for fremstilling av multilamellære lipidvesikler beskrevet i US pat nr 4485054 Liposompreparater kan derved fremstilles slik at den aktive bestanddel er til stede i høyere konsentrasjoner enn forventet på grunnlag av dets vann- og/eller fettløselighet
I US patent nr 4937078 er det gjort rede for liposompreparater bestående av lokalt anvendte anestetiske og smerte-stillende aktive bestanddeler Det ble funnet at lokalt anvendte aktive bestanddeler er mer effektive i liposomal innkapslet tilstand enn vanlig salve, krem eller flytende preparater Liposomfremstillingen er utført som angitt i US patent
nr 4485054 og 4761288
Fremstillingen av alle liposompreparater er rettet mot aktive bestanddeler med dårlig vannoppløselighet, først av alt for å øke absorpsjonsevnen og den lokale konsentrasjon og/eller for planlagt absorpsjon
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av liposompreparater fra selegilin eller dets salter, som er godt løselige i vann og løsningsmidler (1 g/3 ml i vann, 1 g/5 ml i kloroform eller 1 g/3 ml i metanol), dessuten oral, parerenteral eller lokal tera-peutisk anvendelse av disse, eventuelt i transdermale, kontrol-lerte frigjøringspreparater
Selegilin er et kjent farmasøytisk preparat, vidt markedsført under navnet Jumex, Deprenyl, Eldepryl eller L-Deprenyl og er meget effektivt, f eks ved behandlingen av tuberkulose eller immunologisk modulering [A Dow The Deprenyl Story, Toronto Stoddart (1990), Inhibitors of Monoamme Oxidase B utgitt av I Szelenyi, Birkhauser Verlag, Basel-Boston-Berlm, 237-358 (1993)] Én av dets viktige virkninger er dets antidepressive, psykostimulerende og MAO-hemmende virkning, særlig dets selektive MAO-B-hemmende virkning Flere fremgangsmåter er kjent for dets fremstilling, se f eks ungarske patenter nr 151090, 154655 og 187775 L-Deprenyl ble godkjent av FDA i 1989 som et middel for behandling avParkinsons sykdom
Liposompreparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis 0,1 til 40 vekt% selegilin (-)-[N-a-dimetyl-N-(2-propynylfenyletylamin)] og/eller et salt derav, 2-40 vekt% lipider, fortrinnsvis fosfolipider, 0-10 vekt% kolesterol, 0-20 vekt% av en alkohol, 0-25 vekt% av en glykol, 0-3 vekt% av en antioksidant, 0-3 vekt% av et konserveringsmiddel, 0-2 vekt% av et viskositetspåvirkende middel, 0 til 50 vekt% syklodekstrin eller et syklodekstrinderivat og 30 - 90 vekt% vann
Liposompreparatet i henhold til oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 0,1 - 20, mer foretrukket 0,1 til 10 vekt% selegilin og/eller et salt derav, hvor minst 10 vekt% av denne mengde befinner seg i uni- og/eller multilamellære lipidvesikler og den resterende mengde, for å nå 100 vekt%, foreligger i fri tilstand og/eller som en mettet løsning Liposompreparatet ifølge oppfinnelsen inneholder et lipid, fortrinnsvis et fosfolipid, helst fosfatidylcholin og/eller lisofosfatidylcholm og/eller fosfat-ldylserin og/eller fosfatidyletanolamm og/eller fosfatidyl inositol, en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, en glykol, fortrinnsvis en propylenglykol eller polyetylenglykol, en antioksidant, fortrinnsvis tokoferol ellerBHA(butylhydroksyanisol), konserveringsmiddel, fortrinnsvis germaben (Inter-national Specialty Product, Wien, Østerrike), viskositetspåvirkende middel, fortrinnsvis et hydrokarbon eller et cel-lulosederivat, fortrinnsvis karbopol (Carbomer, Goodrich, Cleveland), og et syklodekstrin og/eller et syklodekstrmderivat, fortrinnsvis a-, {J- eller y-syklodekstrin, en vannløselig syklodekstrinpolymer, et metylert, hydroksypropylert eller succinylmetylert syklodekstrmderivat eller enhver blanding derav
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan inneholde liposompreparatet, sammen med vanlige fyllings-, fortynnings-eller hjelpemidler, dersom dette er ønskelig Det kan fortrinnsvis administreres oralt, parenteralt eller i transdermal form Ved fremstilling av en transdermal formulering kan liposompre-paratet anbringes på en bæreroverflate, fortrinnsvis på en folie, film eller plaster
Liposompreparatene kan fremstilles som beskrevet i US patenter nr 4485054 og 4761288, der det organiske løsningsmiddel fordampes under omrøring fra en organisk løsningsmiddelblandmg inneholdende fettløselige bestanddeler, i det minste omfattende et lipid og selegilin, kombinert med en vandig løsning av vann-løselige bestanddeler Som en organisk løsningsmiddelblandmg anvendes fortrinnsvis en blanding av kloroform og metanol
Liposompreparatene i henhold til oppfinnelsen kan fortrinnsvis anvendes for behandling av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, depresjon, slag, reisesyke eller myelitt
Liposompreparatet inneholder aktive bestanddeler i form av en flerfaset, unilamellær og/eller multilamellær vesikkel, i fri tilstand og i mettet løsning, dvs det er et flerfaset liposommedikamentutleveringssystem Det således erholdte liposomsystem er stabilt og kan fritt fortynnes med vann, dets reologiske egenskaper kan varieres fra en fortynnet flytende til en geléaktig tilstand
Fra et farmakologisk synspunkt ønsket søkeren å fremstille selegilininneholdende liposompreparater som er medikamentutleveringssystemer med kontrollert frigjøring, og således gjennomføre administrering av eksakte doser under transdermal behandling, selv i et "én gang pr uke"-doseregime Admmistreringsmåten og dosen avhenger blant annet av sykdommen som skal behandles (Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, depresjon, slag, reisesyke eller myelitt), dens alvorlighetsgrad, den generelle tilstand til pasienten etc
Den in vivo-farmakologiske og farmakokmetiske under-søkelse av liposompreparatene ble utført på albmomarsvin som veide 300 til 350 g (Charless-River line, SPF spesifikk patogenfri kvalitet) ved lokalbehandling, på grupper omfattende tre dyr der testdyrene ble utvalgt tilfeldig
Den andre fasen av eksperimentene ble utført på griser på 20 til 22 kg, ved behandling av tre dyr med en enkel dose av én av formuleringene
Dyrene ble holdt separat i bur på sagflis i en gjennomsnittlig temperatur på 23 °C, gitt samme for og vann
Som testpreparater ble produktene i henhold til eksemplene 1, 2, 3 og 6 anvendt
De liposominneholdende Deprenyl-preparatene ble påført på den hårløse ryggen (marsvin) eller nakkeskinnet (griser) henholdsvis på en overflate av 1,5x1,5 og 3x3 cm<2>og festet etter tørking i noen minutter ved hjelp av Tegaderm (produsert av 3M, USA) Som en kontroll ble griser behandlet oralt med selegilintabletter én gang pr dag
I løpet av evalueringen ble MAO-hemming målt i blod, hjerne, lever og tarmer, i tillegg til konsentrasjonen av den aktive bestanddel og dets metabolitter i blodet Akkumuleringen av den aktive bestanddel og dets metabolitter i de ulike organene til grisene (blod, hjerne, hjerte, lever, nyre, lunger og milt) ble undersøkt etter en behandling med selegilmliposomer merket med<3>H-isotop, ved hjelp av radioaktiv påvisningsteknikk
Blodprøver ble tatt for å bestemme serumkonsentras-jonene før behandling og så 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144 og 168 timer etter administrering Mengden av selegilin og dets metabolitter, i tillegg til MAO-B-aktivitet i blodplatene ble målt
Tegaderm-festeanordningene ble fjernet etter 6 timer og fra det alkoholholdige ekstrakt ble den resterende,lkke-absor-berte mengde av selegilin målt
Etter at eksperimentene var ferdige ble MAO-aktivitet også målt i isolert hjerne, lever og tarm fra de avlivede dyrene Ved bestemmelse av aktiviteten til MAO-A- og MAO-B-enzymene ble selektiviteten til enzymhemmingen også undersøkt
Den kombinerte konsentrasjon av Deprenyl og dets metabolitter ble målt i blodet og i den isolerte hjerne, lunger, milt, lever, hjerte, mage, tynntarm og tykktarm og nyrer fra de avlivede dyrene, i tillegg til hudoverflaten der liposombehand-1ingen ble utført Blodprøvene ble tatt med bestemte mellomrom (intervaller), fra øyekroken hos marsvin og fra den store hals-venen hos grisene
Ved slutten av den syvende dag ble marsvinene avlivet og en blodprøve ble tatt umiddelbart, direkte fra hjertet Når det gjelder grisene ble blodprøver tatt før avliving, som beskrevet ovenfor
De fjernede organer og vev ble målt og homogenisert i et fire gangers volum av fysiologisk natriumklondløsning Tre aliquoter på 5 ul ble pipettert i kyvetter inneholdende 2 ml Solune 350 og 0,5 ml isopropanol Prøvene ble videre behandlet som beskrevet for blodprøvene ovenfor
Radioaktiviteten i organene ble bestemt ved hjelp av væskescmtillasjonstelling, de erholdte data ga den totale mengde av målbar Deprenyl og dets metabolitter
Mengden av medikament som var igjen på parafilmen og Tegadermen ble også bestemt ved hjelp av radioaktiv teknikk
Den spesifikke radioaktivitet ble bestemt ut fra aliquotprøvene av de opprinnelige liposompreparater som ble anvendt for beregning av verdiene i de tilhørende organer og vev
MAO-aktiviteten i hjernen ble bestemt ved hjelp av fremgangsmåten til Wurtman og Axelrod [Biochem Pharmacol 12, 1414-1419 (1963)] og proteininnholdet i homogenisatene ble bestemt ved hjelp av fremgangsmåten til Lowry et al [J Biol Chem 193, 265-275 (1951)]
MAO-aktiviteten til blodplatene ble undersøkt ved hjelp av fremgangsmåten til Willberg og Oreland [Med Biol 54, 137-144
(1976)]
Konsentrasjonen av selegilin, og ut fra dets metabolitter konsentrasjonen av amfetamin, metamfetamin og dezmetyl-selegilin ble bestemt ved hjelp av gasskromatografi
De biologiske, farmakologiske resultater er gjort rede for i følgende figurer
Figur 1 og 2 viser blodnivådataene av hovedmetabolitten til selegilin, dvs metamfetamin, etter én gangs anvendelse av selegilin-liposompreparatet transdermalt
Når det hovedsakelig unilamellære liposompreparat med mindre vesikkelfordeling i henhold til Eksempel 6 anvendes er absorpsjonen og metabolismen rask, et doseavhengig blodnivå ble målt i 24 timer {Figur 1)
De primært multilamellære liposomer med større partikkelstørrelsesfordelingsområde (Eksemplene 1 til 3) frem-brakte et langsomt, forsinket blodnivå, komponenter med et lavt antall av lameller sikrer et relativt høyt blodnivå i løpet av 72 timer og det multilamellære preparat sikrer et målbart blodnivå selv etter 168 timer (Figur 2)
Når det gjelder de samme preparater kan det også slås fast at preparatet sikrer en rask absorpsjon, fører til en stabil MAO-hemmmg, mens den langsomme absorpsjon fører til en relativt raskt regenererende hemming av blodet (Figurene 3 og 4) Lignende data ble også målt i hjernen (Figurene 5 og 6)
Lignende blodnivåer ble målt i de radioaktive tester av marsvin (uforandret selegilin og metabolitter derav sammen)
(Figur 7) Når det gjelder liposomer med lav absorpsjon, kunne signifikante nivåer måles i organene til tross for at blodnivået sank ved 168 timer, både i hjernen som er viktig med hensyn til effekten, i leveren som spiller en viktig rolle i metabolismen og i alle lipofile organer (Figur 8 og Tabell 1) Disse organer kan tjene som et depot som frigjør en aktiv bestanddel senere Tarmene inneholder en relativt liten mengde av stoffet, noe som fremgår av hemmingsdatåene og mangelen på MAO-A-hemming (Figur 5) I figur 9 (Tabell 1) sammenliknes nivåene målt i organene med mengden av stoffene akkumulert i huden Det kommer klart frem at
signifikante verdier, over 10 ng/g, kan måles i organene, noe som er høyere enn de kjente postmortem humane data (brutt linje i
Figuren), det er fortsatt signifikante reserver i huden som sikrer tilførsel av aktiv bestanddel i lang tid Ulike doser, 10 og 14 0 mg, forårsaker en signifikant høyere forskjell i blodet (ca 100 ganger) enn i hjernen (kun 2 til 3 ganger) (sammenli-gning av Figurene 7 og 8)
Forsøkene underbygger følgende fordeler ved de selegilininneholdende liposompreparater
Den aktive bestanddel unngår fordøyelseskanalen, noe som fører til en signifikant nedgang i hemmingen av MAO-A-enzymet konsentrert der og spiller en viktig rolle ved metabolisermgen av triammet ettersom det ikke kommer i kontakt med den aktive bestanddel
Ved en annen administrermgsvei enn oralt (intravenøst, mtramuskulært, øyedråper, nesespray, fordamper etc ) unngår den aktive bestanddel vena portae og derved første passering-metabolisme Dette forårsaker derved høyere selegilin- og senkede metabolittnivåer, nedgang i MAO-A-hemming Det er mindre sannsynlig at "oste"-effekt oppstår Høyere doser kan anvendes uten bivirkninger og f eks antidepressive indikasjon kan forbedres Metabolittene er stimulerende og forårsaker søvn-løshet, lavere nivåer fører til reduksjon av bivirkningene
Ved transdermal administrering lagrer huden den mengde av aktiv bestanddel som er nødvendig for kontinuerlig absorpsjon på en måte som ikke begrenser dets funksjon
Absorpsjonen av liposompreparatet (avhengig av formuleringen) tar ca 1-2 0 minutter, etter dette er enhver festing eller dekking (plaster, Tegaderm) overflødig, det kan ikke vaskes av, noe som ikke hindrer vask, man trenger ikke å være redd for fjerning selv ved demens Ved å forandre formuleringen (sammen-setning eller partikkelstørrelse) kan en optimal retardasjon (1 dag, 1 uke, flere uker) oppnås Ved å forandre forholdet mellom innkapslet og fri aktiv bestanddel kan et stabilt bestand-
del metabolittforhold oppnås, som er optimalt med hensyn til neurobeskyttende og neuroreddende virkninger
Oppfinnelsen er gjort rede for ved følgende ikke-begrensende eksempler
Eksemplene 1- 6
Fremstilling av liposom-Deprenylpreparater
Eksempel 1
20 g Phospholipon 90-G (umettet fosfolipid) og 10 g selegilinhydroklorid ble oppløst i en rundbunnet kolbe i 20 ml av en 2 1 blanding av kloroform og metanol ved en temperatur på 4 0 °C 100 g små glassperler ble tilsatt løsningen Løsningen ble fordampet ved vakuum i Rotavapor og i løpet av prosedyren ble det dannet en tynn film på glasskolbeveggen og overflaten av glassperlene 30 g av en 1 3 blanding av etanol og vann oppvarmet til 40 °C ble tilsatt Innholdet i kolben ble rystet godt og ytterligere rystet ved middels hastighet på 200 roteringer/mmutt i 30 minutter ved 35 °C Glassperlene ble filtrert av gjennom en Buchner-trakt uten filterpapir Filtratet fikk henstå i en time ved romtemperatur for å tillate liposomsystemet å dannes Dannel-sen av liposomer ble bekreftet ved hjelp av undersøkelse med optisk mikroskop Totalvekten av (CH-L-1) liposomalt produkt var 100 g
Liposomstrukturen ble påvist ved hjelp av mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfordelmg
Eksempel 2
Et liposomt selegilinpreparat ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at Phospholipon 90-H ble anvendt som fosfolipid 100 g av produktet (CH-L-2) ble også erholdt Liposomstruktur ble påvist ved mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfordelmg
Eksempel 3
Det ble gjort et forsøk som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at fosfolipid i en mengde på mindre enn 1 g og kolesterol i en mengde på 1 g ble løst i den organiske løs-ningsblanding Det erholdte produkt ble kalt (CH-L-3)
Eksempel 4
Det ble gjort et forsøk som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 20 g selegilin og 30 g fosfolipid ble anvendt Produktet på 118 g ble vist å være et liposompreparat, ved hjelp av mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfor-delmg
Eksempel 5
Det ble gjort et forsøk som beskrevet i Eksempel 2 bortsett fra at 30 g selegilin, 40 g fosfolipid og 40 ml av en blanding av kloroform og metanol ble anvendt 135 g av et produkt ble erholdt, ved hjelp av mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfordelmg viste dette seg å være et liposompreparat
Eksempel 6
Det ble gjort et forsøk som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 16 g Phospholipon 90-H, 4 g kolesterol, 10 g selegilinhydroklorid, 50 g destillert vann og 5 g propylenglykol ble anvendt og rystingen ble utført ved en hastighet på 250 rotasj oner/minutt
Det erholdte produkt (CH-L-10) viste seg å være et liposompreparat ved hjelp av mikroskopisk undersøkelse og måling av partikkelstørrelsesfordelmg Gjennomsnittlig partikkelstør-relse var mindre enn produktene erholdt i henhold til Eksemplene 1-5
Figur 1 Gjennomsnittlige plasmanivåer av metamfetamin (±SD,n=3) hos gris, etter oral og transdermal (-) Deprenyl(CHL-10)-behandling Figur 2 Gjennomsnittlige plasmanivåer av metamfetamin SD,n=3) hos gris etter transdermal behandling med et liposompreparat inneholdende (-)Deprenyl Figur 3 MAO-B-hemming av blodplater etter transdermal administrering av et liposompreparat (CHL-10) og oral administrering av vanlige tabletter Figur 4 MAO-B-hemming i blodplater 168 timer etter transdermal administrering av et multilamellært liposompreparat Figur 5 MAO-hemming i hjerne, lever og tynntarm 168 timer etter transdermal administrering av CHL-2-liposompreparatet Figur 6 MAO-hemming i hjerne og lever 168 timer etter transdermal administrering av liposompreparatene Figur 7 Serumkonsentrasjoner beregnet ut fra radioaktivitet (uforandret stoff og metabolitt) etter transdermal administrering av ulike doser av CHL-2-preparat Figur 8 Konsentrasjon av et radioaktivt stoff (selegilin + metabolitter) 168 timer etter transdermal administrering av CHL-2-preparatet Figur 9 Radioaktivitet i de ulike organer til marsvin og også i applisert område 168 timer etter transdermal administrering av CHL-2-preparatet
Claims (11)
1 Liposompreparat,
karakterisert vedat det inneholder (-)-N-a-dimetyl-N-(2-propynylfenyletylamin) (selegilin) og/eller et salt derav som aktiv bestanddel
2 Liposompreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder 0,1-40 vekt% selegilin (-)-N-a-dimetyl-N-(2-propynylfenyletyl-amin) og/eller et salt derav,
2-40 vekt% lipider, fortrinnsvis fosfolipider,
0-10 vekt% kolesterol,
0-20 vekt% av en alkohol,
0-25 vekt% av en glykol,
0-3 vekt% av en antioksidant,
0-3 vekt% av et konserveringsmiddel,
0-2 vekt% av et viskositetspåvirkende middel,
0-50 vekt% syklodekstrin eller et syklodekstrmderivat og 30-90 vekt% vann
3 Preparat ifølge kravene 1 eller 2,karakterisert vedat det inneholder 0,1 til 2 0 vekt%, fortrinnsvis 0,1 til 10 vekt% selegilin og/eller et salt derav
4 Preparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat minst 10 vekt% av selegi-linet og/eller et salt derav er inneholdt i en uni- eller multilamellær vesikkel, og den ytterligere mengde selegilin som er nødvendig for å oppnå 100 vekt% foreligger i løsning og i fast form
5 Preparat ifølge krav 2,
karakterisert vedat det som et lipid inneholder et fosfolipid, fortrinnsvis f osf atidylcholm og/eller lisofosfatidylcholin og/eller fosfatidylserin og/eller fos-fat idyletanolamxn og/eller fosfatidylinositol
6 Preparat ifølge krav 2,
karakterisert vedat det som en alkohol inneholder fortrinnsvis etanol eller isopropanol, som glykol fortrinnsvis propylenglykol eller polyetylenglykol, som en antioksidant fortrinnsvis tokoferol eller butylhydroksyanisol, som konserveringsmiddel<v>fortrinnsvis germaben, og som viskosi-tet spåvirkende middel, fortrinnsvis karbapol
7 Preparat ifølge krav 2,
karakterisert vedat det inneholder et syklodekstrm og/eller et syklodekstrmderivat, fortrinnsvis a-, J3-, eller v-syklodekstrm, en vannløselig syklodekstrinpolymer, et metylert, hydroksypropylert eller succinylmetylert syklodekstrmderivat eller enhver blanding derav
8 Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det inneholder liposompreparatet ifølge krav 1 eller 2 og, dersom ønskelig, vanlige fyllings- og fortynningsmidler og andre hjelpemidler, fortrinnsvis i oral, parenteral eller transdermal form
9 Fremgangsmåte for fremstilling av liposompreparater inneholdende selegilin og/eller et salt derav,karakterisert vedat den omfatter fordampning av det organiske løsningsmiddel fra en organisk løsningsmiddel-blandmg inneholdende fettløselige bestanddeler med minst ett lipid blant disse, og selegilin, etterfulgt av kombinering av denne med en vandig løsning av de vannløselige bestanddeler, i henhold til krav 2, under omrøring
10 Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat den omfatter anvendelse av en blanding av kloroform og metanol som organisk løsningsmiddel
11 Preparat ifølge kravene 1 og 8 for
anvendelse av dette for behandling avAlzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, depresjon, slag, reisesyke eller myelitt
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9403073A HU223475B1 (hu) | 1994-10-24 | 1994-10-24 | Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására |
PCT/HU1995/000052 WO1996012472A1 (en) | 1994-10-24 | 1995-10-20 | Liposome composition containing selegilin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO971870D0 NO971870D0 (no) | 1997-04-23 |
NO971870L NO971870L (no) | 1997-06-24 |
NO316354B1 true NO316354B1 (no) | 2004-01-19 |
Family
ID=10985697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19971870A NO316354B1 (no) | 1994-10-24 | 1997-04-23 | Liposompreparat samt fremgangsmåte for fremstilling av liposompreparater inneholdende selegilin og/eller et salt derav |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5888536A (no) |
EP (1) | EP0788349B1 (no) |
JP (1) | JPH10507749A (no) |
KR (1) | KR100313149B1 (no) |
CN (1) | CN1084186C (no) |
AT (1) | ATE205387T1 (no) |
AU (1) | AU691348B2 (no) |
BG (1) | BG63327B1 (no) |
BR (1) | BR9509517A (no) |
CA (1) | CA2203513C (no) |
CZ (1) | CZ287349B6 (no) |
DE (1) | DE69522701T2 (no) |
DK (1) | DK0788349T3 (no) |
EE (1) | EE03418B1 (no) |
ES (1) | ES2160718T3 (no) |
FI (1) | FI971743A (no) |
HU (1) | HU223475B1 (no) |
IL (1) | IL115754A (no) |
NO (1) | NO316354B1 (no) |
NZ (1) | NZ294660A (no) |
PL (1) | PL183104B1 (no) |
PT (1) | PT788349E (no) |
RO (1) | RO116768B1 (no) |
RU (1) | RU2159106C2 (no) |
SK (1) | SK281599B6 (no) |
TW (1) | TW412420B (no) |
UA (1) | UA44289C2 (no) |
WO (1) | WO1996012472A1 (no) |
YU (1) | YU49313B (no) |
ZA (1) | ZA958999B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2472499A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-09 | Thomas N. Thomas | Methods of treatment using mao-a and mao-b inhibitors such as l-deprenyl |
DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
GB9815785D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
CA2536393A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-06-16 | Gilead Sciences, Inc. | Use of liposomes which are small unilamellar vesicles for the removal of an entity from a biological sample |
EP1848541A4 (en) * | 2005-02-07 | 2013-01-16 | Pharmalight Inc | METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS |
CN1813679A (zh) * | 2005-11-30 | 2006-08-09 | 上海医药(集团)有限公司 | 一种紫杉烷脂质体冻干组合物及其制备方法 |
US9445975B2 (en) * | 2008-10-03 | 2016-09-20 | Access Business Group International, Llc | Composition and method for preparing stable unilamellar liposomal suspension |
JP5623102B2 (ja) * | 2010-03-12 | 2014-11-12 | 株式会社フジモト・コーポレーション | セレギリン含有貼付製剤 |
JP5693026B2 (ja) * | 2010-03-12 | 2015-04-01 | 株式会社フジモト・コーポレーション | セレギリン含有貼付製剤 |
RU2678433C2 (ru) | 2012-05-10 | 2019-01-29 | Пейнреформ Лтд. | Депо-составы гидрофобного активного ингредиента и способы их получения |
AU2015326378B2 (en) * | 2014-09-29 | 2021-01-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | A formulation useful for delivery of neuro protecting agent |
EP3600435B1 (en) * | 2017-03-23 | 2024-03-20 | Lipid Systems sp. z.o.o. | High-efficiency encapsulation of hydrophilic compounds in unilamellar liposomes |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH588887A5 (no) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4485054A (en) * | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
US4761288A (en) * | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
GB8807504D0 (en) * | 1988-03-29 | 1988-05-05 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
US4937078A (en) * | 1988-08-26 | 1990-06-26 | Mezei Associates Limited | Liposomal local anesthetic and analgesic products |
FR2713087B1 (fr) * | 1993-11-30 | 1996-02-23 | Saurat Jean Hilaire | Utilisation de la sélégiline et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du psoriasis. |
-
1994
- 1994-10-24 HU HU9403073A patent/HU223475B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 NZ NZ294660A patent/NZ294660A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 UA UA97052395A patent/UA44289C2/uk unknown
- 1995-10-20 ES ES95935530T patent/ES2160718T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-20 CN CN95195853A patent/CN1084186C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 SK SK517-97A patent/SK281599B6/sk unknown
- 1995-10-20 RO RO97-00792A patent/RO116768B1/ro unknown
- 1995-10-20 JP JP8513742A patent/JPH10507749A/ja active Pending
- 1995-10-20 US US08/817,433 patent/US5888536A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 EE EE9700102A patent/EE03418B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CZ CZ19971147A patent/CZ287349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 PL PL95319875A patent/PL183104B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 DK DK95935530T patent/DK0788349T3/da active
- 1995-10-20 RU RU97108051/14A patent/RU2159106C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CA CA002203513A patent/CA2203513C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 WO PCT/HU1995/000052 patent/WO1996012472A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-20 AT AT95935530T patent/ATE205387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 EP EP95935530A patent/EP0788349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-20 DE DE69522701T patent/DE69522701T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 PT PT95935530T patent/PT788349E/pt unknown
- 1995-10-20 BR BR9509517A patent/BR9509517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 KR KR1019970702682A patent/KR100313149B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 AU AU37518/95A patent/AU691348B2/en not_active Ceased
- 1995-10-24 IL IL11575495A patent/IL115754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 TW TW084111224A patent/TW412420B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 ZA ZA958999A patent/ZA958999B/xx unknown
- 1995-10-25 YU YU67195A patent/YU49313B/sh unknown
-
1997
- 1997-04-22 BG BG101432A patent/BG63327B1/bg unknown
- 1997-04-23 FI FI971743A patent/FI971743A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 NO NO19971870A patent/NO316354B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210093566A1 (en) | Composition of matter comprising liposomes embedded in a polymeric matrix and methods of using same | |
NO316354B1 (no) | Liposompreparat samt fremgangsmåte for fremstilling av liposompreparater inneholdende selegilin og/eller et salt derav | |
US6562371B1 (en) | Liposomes | |
WO1989003689A1 (en) | Tocopherol-based pharmaceutical systems | |
US9078812B2 (en) | Particulate drug carriers as desensitizing agents | |
JP2002503209A (ja) | 著しく改善された抗腫瘍活性によるリポソーム抗腫瘍療法 | |
MXPA97003019A (en) | Liposoma composition containing selegil | |
JPH11171772A (ja) | 抗腫瘍薬のリポソーム化製剤 | |
US20230285293A1 (en) | Pharmaceutical composition of intra-articular corticosteroid for pain control | |
CA2066698A1 (en) | Liposomal compositions | |
JP2001181207A (ja) | 難水溶性薬理活性物質のろ過滅菌可能化方法 |