PT1014946E - COMPOSIÃES ANESTéSICAS LIPOSSOMAIS DE LIBERTAÃO SUSTENTADA - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÕES ANESTÉSICAS LIPOSSOMAIS DE LIBERTAÇÃO SUSTENTADA"
Antecedentes da invenção
Esta invenção refere-se a formulações lipossomais de compostos tal como fármacos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a métodos de encapsulamento de anestésicos em lipossomas multivesiculares com elevada eficiência e taxas de libertação in vivo sustentadas. A duração da acção do anestésico local após a administração é normalmente suficientemente longa para cobrir a dor infligida durante um procedimento cirúrgico. No entanto, a duração da acção não é suficientemente longa para cobrir a maior parte da dor pós-operatória ou dor dos muitos procedimentos invasivos de diagnóstico ou das lesões. Não é prática a perfusão continua ou infiltração repetida de um anestésico local numa ferida cirúrgica, "via" de diagnóstico ou local da lesão. Por conseguinte, uma formulação de libertação sustentada de um anestésico local seria útil para a gestão da dor, em especial tendo em vista a tendência actual para cirurgias em ambulatório e postos de emergência. Será desejável que estas formulações sejam úteis em caso de trauma e dor provocada por intervenção de diagnóstico. Têm sido descritas na literatura várias abordagens para desenvolver formulações de libertação sustentada para anestésicos locais. Por exemplo, microesferas de polímero 2 de ácido polilactico-co-glicólico, contendo bupivacaína e dexametasona produziram uma anestesia local de longa duração. Formas cristalinas de anestésicos locais têm também demonstrado ter uma longa duração de acção. Bupivacaína lipófila de base livre incorporada nas membranas de lipossomas multilamelares e os lipossomas multilamelares carregados com gradiente protónico revelaram uma eficácia entre 6 a 11 horas.
Os lipossomas multivesiculares (LMV) estão a ser desenvolvidos como sistemas de libertação sustentada de fármacos à base de lípidos para administração local, regional ou sistémica de fármacos. A libertação sustentada de muitos fármacos estáveis em água, encapsulados em MVL tem vindo a ser demonstrada em modelos animais por via intratecal, subcutânea, intraperitoneal e epidural, bem como em doentes humanos por via intracerebroventricular, intratecal, subcutânea e epidural. Um ensaio clínico de fase III, aleatorizado, multicêntrico de uma formulação de MVL de agente citotóxico de citarabina revelou que esta formulação é mais eficaz do que citarabina livre no tratamento de carcinoma leptomeníngeo. MVL são definidos como lipossomas contendo múltiplas câmaras não concêntricas dentro de cada partícula de lipossoma, assemelhando-se a uma matriz "tipo-espuma". Estas partículas devem ser distinguidas das vesículas multilamelares (MLV), também conhecidas como lipossomas multilamelares, que contêm câmaras concêntricas múltiplas dentro de cada partícula de lipossoma. Uma outra partícula diferente é a vesícula unilamelar (ULV), também conhecida por lipossoma unilamelar, que encerra um único compartimento aquoso interno. A presente invenção refere-se 3 a MVL. A técnica anterior descreve a preparação de MVL (Kim et ai., Biochim. Biophys. Acta 728, 339-348, 1983).
Muitas das substâncias biologicamente activas catiónicas utilizadas em técnicas de encapsulamento são utilizadas como sais de ácidos minerais monopróticos (por exemplo, sais cloridrato) . A técnica anterior (WO 9 703 652) tem utilizado estes sais de ácido mineral monoprótico vulgar de substâncias catiónicas biologicamente activas para encapsulamento em lipossomas sem qualquer modificação num sal de ácido diprótico ou triprótico mineral. A técnica anterior tem também utilizado ácidos orgânicos, tal como ácido cítrico ou glutâmico para efectuar o encapsulamento.
Resumo da invenção A invenção proporciona anestésicos locais encapsulados em lipossomas multivesiculares (MVL), isto é, vesículas lipídicas com múltiplas câmaras aquosas internas não concêntricas, com membranas internas distribuídas em rede pelo MVL. As câmaras contêm ácidos que são eficazes para permitir o encapsulamento de certos anestésicos e modular a taxa de libertação dos anestésicos encapsulados. A invenção apresenta também métodos de preparação destas composições e de apresentação de anestésicos locais a sujeitos mediante a administração das composições. A técnica anterior tem utilizado sais monopróticos vulgares (por exemplo, cloridrato ou glutamato) de compostos biologicamente activos. O resultado tem sido formulações inaceitáveis para encapsulamento das substâncias biologicamente activas em MVL ou eficiência de encapsulamento muito baixa. A invenção resulta da 4 surpreendente descoberta de que a inclusão da forma base livre de compostos anestésicos solubilizados com ácido fosfórico ou a conversão dos sais cloridrato disponíveis dos compostos anestésicos em fosfato (sal do ácido mineral triprótico) ou sais sulfato (sal do ácido mineral diprótico) para inclusão em resultados MVL em eficiência de encapsulamento marcadamente melhor, bem como libertação sustentada em meios biologicamente relevantes. Os ácidos orgânicos com poliálcool, tal como ácido glucurónico ou glucónico são também incluídos, sendo este ácido encapsulado com anestésicos para auxiliar o encapsulamento e para efectuar a libertação sustentada do anestésico. Surpreendentemente, os ácidos orgânicos com poliálcool são superiores aos ácidos orgânicos sem poliálcool, proporcionando composições com elevada eficiência de encapsulamento e libertação sustentada do anestésico. Os ácidos orgânicos com poliálcool melhoram muito o encapsulamento do anestésico e a aceitabilidade da formulação. Os sais sulfato e vários outros sais exigem a inclusão destes ácidos para formar formulações aceitáveis.
Quando se administra o anestésico encapsulado como dose intracutânea ou subcutânea única, a duração da anestesia e semi-vida do fármaco no local da injecção aumenta em comparação com a injecção de um anestésico não encapsulado. A dose máxima tolerada do anestésico encapsulado aumenta também marcadamente na formulação lipossomal em relação à injecção de anestésico não encapsulado. 0 principal uso para a invenção reside na preparação de formulações de libertação sustentada de substâncias biologicamente activas com elevadas taxas de difusão através de membranas lipídicas bicamada. Tanto a utilização 5 de sais de ácido mineral diprótico e triprótico de substâncias biologicamente activas e o co-encapsulamento de ácidos orgânicos com poliálcool permitem o fácil encapsulamento destes fármacos de encapsulamento dificil e libertação lenta.
Outras características e vantagens da presente invenção serão evidentes a partir da descrição seguinte e a partir das reivindicações.
Breve descrição das figuras A fig IA é um gráfico que mostra o efeito anestésico (número de ausências de resposta a seis picadas de alfinete) em função do tempo na sequência de uma dose intracutânea única de fosfato de bupivacaina encapsulado em MVL, contendo concentrações diferentes de bupivacaina. A fig 1B é um gráfico que mostra o efeito anestésico (número de ausências de resposta a seis picadas de alfinete) em função do tempo na sequência de uma dose intracutânea única de cloridrato de bupivacaina a concentrações diferentes. A fig. 2 é um gráfico que mostra uma comparação da duração da anestesia para as formulações das figs. IA (fosfato de bupivacaina encapsulado em MVL, círculos a cheio) e 1B (cloridrato de bupivacaina sem encapsulamento, círculos vazios) como quantificado pela "tempo até 50 % de resposta máxima (R3)" (ordenadas) em comparação com a concentração da dose administrada (abcissas). A fig. 3A é um gráfico que mostra a quantidade total de bupivacaina (mg) que resta no local da injecção até 72 6 horas depois de uma dose intracutânea única de fosfato de bupivacaina encapsulado em MVL (círculos a cheio) ou cloridrato de bupivacaina sem encapsulamento (círculos vazios). A fig. 3B é um gráfico que mostra as concentrações de bupivacaina sérica (pg/mL) até 72 horas depois de uma dose intracutânea única de fosfato de bupivacaina encapsulado em MVL a uma concentração de 1,0 % (p/v) de bupivacaina (círculos a cheio) ou 0,5 % (p/v) de cloridrato de bupivacaina sem encapsulamento (círculos vazios).
Descrição pormenorizada
Pensa-se que a dor pós-operatória ou pós-trauma é mais intensa no período pós-operatório ou pós-lesão imediato e 24 horas seguintes. É possível que um melhor controlo da dor pós-operatória posse diminuir as complicações pulmonares e gastrointestinais e eventualmente diminuir o tempo de internamento. Os opiatos sistémicos vulgarmente empregues no controlo da dor durante o período pós-operatório podem deprimir a função pulmonar e atrasar a recuperação gastro-intestinal. Outros agentes antinociceptivos, tais como o agente anti-inflamatório não-esteróide cetorolac de trometamina pode aumentar hemorragias e irritação gastrointestinal neste momento de stress. Uma vez que estímulos nociceptivos originários das intervenções cirúrgicas ou lesões traumáticas são normalmente locais ou regionais, um bloqueio sensorial local ou regional prolongado para controlo da dor é um conceito intrigante. Assim, acredita-se que um tratamento aperfeiçoado com anestésicos locais envolve a manutenção do 7 nível anestésico por um período prolongado. Infelizmente, a semi-vida de muitos anestésicos é muito curta após uma dose intraperitoneal (IIP), intravenosa (IV), intratecal (IT), intraarticular (IA), intramuscular (IM) ou subcutânea (SC). Por conseguinte, é necessária uma preparação de libertação lenta que proporciona uma exposição prolongada e sustentada a uma concentração terapêutica de um anestésico local. A presente invenção está orientada para a produção, composição e utilização desta preparação.
Excepto quando definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados têm um significado igual ao pressuposto por alguém com formação ordinária na técnica da presente invenção. Embora seja possível utilizar métodos e materiais semelhantes aos descritos na prática ou ensaios da presente invenção, os métodos e materiais adequados são descritos seguidamente. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas são incorporados na íntegra por referência neste documento. Além disso, os materiais, métodos e exemplo são apenas ilustrativos e não se pretende que constituam limitações.
Anestésicos A presente invenção proporciona uma libertação prolongada de anestésicos locais, particularmente anestésicos do "tipo amida" de MVL na sequência da administração de composições contendo o MVL. A invenção utiliza um anestésico local encapsulado em MVL. 0 anestésico local pertence normalmente à classe conhecida por anestésicos tipo amida. 0 nome advém da presença da ligação amida (NHCO) na porção central da molécula. 0 grupo 8 ligado ao terminal azoto da amida é um anel fenilo substituído, especialmente um anel fenilo contendo pelo menos um grupo alquilo de cadeia curta, tal como metilo, etilo, propilo ou butilo. Exemplos destes grupos incluem 2-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 2,6-dietilfenilo e 2-etil-6-metilfenilo. Se o grupo substituinte for 2,6-dimetilfenilo, os anestésicos locais são também designados anestésicos 2,6-xilidido.
Um grupo ligado ao terminal CO da ligação amida é designado CHFbFb. Na designação anterior, Rlf é uma alquilamina secundária ou terciária, tal como N-alquilamina ou N,N-dialquilamina. Grupos alquilo de cadeia curta (de um a quatro átomos de carbono) são preferidos. Exemplos incluem N-metilamina, N-etilamina, N-propilamina, N-butilamina, N,N-dimetilamina, N, N-dietilamina, N-etil-N-metilamina e substituintes construídos de modo similar. As cadeias alquilo de três ou quatro membros podem ter qualquer configuração, isto é de cadeia linear (n-alquilo) ou ramificada (isoalquilo, alquilo sec ou alquilo terc). Em alternativa, Ri pode ser um grupo alquilenoamino secundário ou terciário, que liga ainda a R2. Por exemplo, Ri e R2 podem estar ligados por uma cadeia alquilo contendo azoto secundária ou terciária para formar um anel piperidina ou pirrolidina substituído N-alquilo. Nestes exemplos, o grupo N-alquilo tem preferencialmente cadeia curta (um a quatro átomos de carbono), tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo ou N-butilo, podendo a cadeia ser linear ou ramificada. 0 substituinte de ligação R2 -R2 pode ser 2-piperidilo, 2-pirrolidilo, 3-piperidilo, 3-pirrolidilo, 4-piperidil ou 4-pirrolidilo. De preferência, o substituinte formado com a ligação entre R2 e R2 por uma cadeia alquileno contendo 9 azoto secundária ou terciária é 2-piperidilo ou 2-pirrolidilo. A estereoquimica dos compostos tanto pode ser R como S, dependendo da actividade anestésica mais eficiente. Por exemplo, encontra-se ropivacaina comercialmente disponível na configuração (S) (). A bupivacaína encontra-se também sob a forma conhecida por levobupivacaína. Na designaçaõ anterior, R2 é hidrogénio, alquilo de cadeia curta (um a quatro átomos de carbono) ou uma cadeia alquilenoamino secundária ou terciária que liga a Ri como anteriormente descrito.
Os anestésicos de tipo amida que são úteis na presente invenção são descritos pela seguinte estrutura:
0 P it r3-nh-c-ch r2 em que Ri e R2 são como anteriormente descrito e R3 é um anel fenilo alquil substituído, como anteriormente descrito. A título ilustrativo da descrição anterior dos anestésicos tipo amida úteis na presente invenção indicam-se por exemplo bupivacaína, levo-bupivacaína, mepivacaína, lidocaína, pirrocaína, prilocaína e ropivacaina.
Os anestésicos devem encontrar-se nas composições da invenção em concentrações entre cerca de 0,01 % a cerca de 5,0 % p/v ou preferivelmente entre cerca de 0,5 % a cerca de 2,0 %. As percentagens em peso são definidas em peso de anestésico por volume de MVL.
As formas base livre de anestésicos locais da invenção podem ser solubilizadas. De modo desejável, a forma salina 10 hidrossolúvel é formada para a respectiva armazenagem e libertação do MVL. A forma salina pode ser introduzida na primeira fase aquosa do MVL em si, ou pode ser formada por adição da forma base livre e ácido suficiente para solubilizar os anestésicos na escala desejada. 0 sal pode ser qualquer sal mineral diprótico ou triprótico farmaceuticamente aceitável, tal como o sal fosfato ou sulfato. São também úteis os sais poli-hidroxilo de ácido carboxilico do anestésico, tal como sais tartarato, gluconato ou gluconurato. As combinações destes sais são preferíveis como componentes da primeira fase aquosa das composições da invenção. Assim, os anestésicos de tipo amida encontram-se presentes nas composições farmacêuticas da invenção sob a forma de sais carboxilato de poli-hidroxilo e sais minerais dipróticos e tripróticos. As realizações preferidas da invenção são aquelas com uma mistura binária de sais anestésicos de tipo amida, um derivado de um ácido carboxilico poli-hidroxilo e a outra derivada de um ácido mineral diprótico ou triprótico.
Lipossomas multivesiculares
As composições anestésicas da invenção incluem também lipossomas multivesiculares (MVL) que encapsulam e proporciona, uma libertação modulada e sustentada do anestésico descrito anteriormente. O MVL é preparado pelo processo seguinte. Uma emulsão de tipo "água-em-óleo", contendo um sal que não de ácido halogenídrico de qualquer um dos anestésicos descritos anteriormente, é formada por duas fases imiscíveis, uma fase lipídica e uma primeira fase aquosa. 11 A fase lípidica consiste em pelo menos um lípido anfipático e pelo menos um lípido neutro num solvente orgânico volátil. 0 termo "lípido anfipático" refere-se a moléculas com um grupo "cabeça" hidrófilo e um grupo "cauda" hidrófobo e poderá ter capacidade de formação de membrana. Tal como utilizado, lípidos anfipáticos incluem aqueles que possuem uma carga negativa nominal, uma carga positiva nominal e lípidos zwiteriónicos (sem carga nominal no ponto isoeléctrico). 0 termo "lípido neutro" refere-se a óleos ou gorduras que não têm capacidade de formação de vesícula em si e não possuem um grupo "cabeça" com carga ou hidrófilo. Exemplos de lípidos incluem, sem constituir limitação, ésteres do glicerol, ésteres de glicol, ésteres de tocoferol, ésteres de esterol sem um grupo "cabeça" com carga ou hidrófilo e alcanos e esqualenos. 0 lípido anfipático é escolhido de entre uma vasta gama de lípidos com uma região hidrófoba e uma região hidrófila na mesma molécula. Fosfolípidos zwiteriónicos, incluindo fosfatidilcolina, fosfatidiletanolaminas, esfingomielinas, lisofosfatidilcolinas e lisofosfatidiletanolaminas constituem lípidos anfipáticos adequados. São também adequados os fosfolípidos anfipáticos aniónicos, tal como fosfatidilglicerois, fosfatidilserinas, fosfatidilinositois, ácidos fosfatídicos e cardiolipinas. São também adequados os lípidos anfipáticos catiónicos, tais como aciltrimetilamónio propanos, diacildimetilamónio propanos e estearilamina. Lípidos neutros adequados são os triglicéridos, ésteres de propilenoglicol, ésteres de etilenoglicol e esqualeno. Trioleina, tripalmitoleina, trimiristoleina, trilinoleina, 12 tributirina, tricaproina, tricaprilina e tricaprina. As cadeias gordas nos triglicéridos úteis na presente invenção podem ser todas iguais ou diferentes (triglicéridos de cadeias mistas), incluindo completamente diferentes. As cadeias gordas saturadas e insaturadas são úteis na presente invenção. Os ésteres de propilenoglicol podem ser diésteres mistos de ácidos caprílico e cáprico.
Muitos tipos de solventes orgânicos voláteis podem ser utilizados na presente invenção, incluindo éteres, ésteres, éteres halogenados, hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados ou freons. Por exemplo, éter dietilico, clorofórmio, tetra-hidrofurano, acetato de etilo. Furanos e quaisquer combinações destes são adequados para utilização na preparação de composições anestésicas da presente invenção.
Opcionalmente, mas muito desejável, são incluídos outros componentes na fase lipídica. Entre estes conta-se o colesterol ou esteróis vegetais.
A primeira fase aquosa inclui um anestésico, pelo menos um ácido poli-hidroxicarboxílico e pelo menos um ácido mineral diprótico ou triprótico. Nalgumas realizações da invenção, está também incluído o ácido clorídrico. 0 ácido clorídrico não é um constituinte essencial, é opcional e desejável nalgumas realizações. Os ácidos dipróticos e tripróticos incluem ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Está também incluído na primeira fase aquosa ácidos poli-hidroxi-carboxílicos tais como ácido glucurónico, ácido glucónico e ácido tartárico. Os ácidos minerais dipróticos e tripróticos e os ácidos poli-hidroxi-orgânicos encontram-se na primeira fase aquosa em concentrações entre 0,01 mM 13 até cerca de 0,5 M, ou de preferência desde cerca de 5 mM a cerca de 300 mM. Quando é utilizado ácido clorídrico, encontra-se presente em quantidades inferiores entre cerca de 0,1 mM a cerca de 50 mM ou preferencialmente entre cerca de 0,5 mM a cerca de 25 mM. A fase lipidica e primeira fase aquosa são misturadas por meio de turbulência mecânica, tal como mediante a utilização de pás rotativas ou vibratórias, agitação, extrusão, através de estruturas deflectoras ou tubos porosos, por ultrassons ou atomização em bucal para produzir uma emulsão água-em-óleo. Deste modo, os anestésicos da invenção são encapsulados directamente na primeira etapa da produção de MVL. A totalidade da emulsão água-em-óleo é depois dispersa numa segunda fase aquosa pelos meios descritos anteriormente, para formar esférulas suspensas numa segunda fase aquosa. O termo "esférulas solventes" designa uma gotícula esferóide microscópica de solvente orgânico, no interior da qual se encontram suspensas múltiplas gotículas mais pequenas de solução aquosa.
As esférulas solventes resultantes contêm por conseguinte múltiplas gotículas aquosas com o anestésico dissolvido. A segunda fase aquosa pode conter componentes adicionais, tais como glucose e/ou lisina. O solvente orgânico volátil é então removido das esférulas, por exemplo por meio de evaporação superficial da suspensão. Quando o solvente está substancialmente ou completamente evaporado, o MVL está formado. Os gases que podem ser utilizados para a evaporação incluem azoto, 14 árgon, hélio, oxigénio, hidrogénio e dióxido de carbono. Em alternativa, o solvente volátil pode ser removido por lavagem, evaporação rotativa ou recorrendo a membranas selectivas do solvente. Método de apresentação da anestesia A invenção apresenta também um método de fornecimento da anestesia regional a um sujeito por meio de administração das composições anestésicas reivindicadas por via intracutânea, subcutânea ou via bloqueio local ou regional de um nervo. As dosagens podem ser administradas seja como bloqueio de nervo (incluindo o limite de acção como bloqueio motor) ou como bloqueio sensorial. 0 termo "terapeuticamente eficaz" relativamente às composições da presente invenção significa que é libertado um anestésico presente na primeira fase aquosa no interior do MVL de um modo suficiente para atingir um nível específico de anestesia. As dosagens exactas irão variar conforme factores tais como o anestésico específico, bem como factores relativos ao doente, tal como idade, género, estado geral e semelhantes. Os especialistas na técnica podem facilmente ter estes factores em conta e utilizá-los para estabelecer concentrações terapêuticas efectivas sem recorrer a experiências indevidas.
No entanto, geralmente o nível de dosagem apropriado para seres humanos inclui o intervalo entre cerca de 20 mg e cerca de 300 mg de anestésico total. O limite superior está limitado pela toxicidade do anestésico específico e o limite inferior é aproximadamente 10 % do limite superior. 15 A presente invenção é ilustrada mais detalhadamente nos exemplos seguintes.
Exemplos
Os exemplos seguintes ilustram a preparação e propriedades de determinadas formas de realização da presente invenção. Exemplo 1: Preparação de MVL contendo fosfato de bupivacaína
Cloridrato de bupivacaína ((Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) foi convertido em fosfato de bupivacaína por meio de precipitação inicial de cloridrato de bupivacaína aquoso em hidróxido de sódio IN para preparar a base livre. 0 precipitado foi lavado extensivamente com água e depois foi convertido em sal fosfato com uma quantidade equimolar de ácido fosfórico.
Por cada lote da formulação, 5 mL de um primeiro componente aquoso contendo 60 mg/mL de fosfato de bupivacaína, 150 mM de ácido glucurónico. 15 mN de ácido clorídrico e 20 mM de ácido fosfórico foram adicionados a um recipiente misturador contendo um componente lipídico contendo 5 mL de clorofórmio USP (Spectrum Chemical Co., Gardena, CA) como solvente e 18,6 mM de 1,2-dierucoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DEPC). 4,2 mM de dipalmitoíl fosfatidilglicerol (Avanti Polar-Lipids, Inc., Alabaster, AL) (um lípido anfipático aniónico), 30 mM de colesterol (Avanti Lipids) e 10,8 mM de tricaprilina. O primeiro componente aquoso imiscível e componente lipídico foram misturados a 16.000 rpm num Omni-mixer (OMNI International, Gainesville, VA) durante 9 minutos. A emulsão resultante água-em-óleo foi transferida para um recipiente misturador 16 de 50 mL contendo 25 mL de um segundo componente aquoso contendo 32 mg/mL de glucose e 10 mM de lisina base livre (Sigma Chemical Co. St. Louis. MO). A mistura foi depois misturada durante 20 segundos a 4000 rpm num Omni mixer. A emulsão dupla resultante água-em-óleo foi transferida para um balão Erlenmeyer de 1 L contendo 275 mL do segundo componente de fase aquosa (glucose, 32 mg/mL; lisina base livre, 40 mM) . 0 clorofórmio foi evaporado durante 15 minutos sob um fluxo constante (90 L/min) de azoto gasoso a 37 °C para formar partículas MVL em suspensão. As partículas MVL foram isoladas por centrifugação a 200 x g durante 10 minutos, depois foram lavadas por três vezes com uma solução de 0,9 % (p/v) de NaCl. Cada lote foi guardado entre 2 e 8 °C e foi utilizado para estudos posteriores a realizar no espaço de 48 horas.
Exemplo 2: Recuperação de bupivacaína de diferentes formulações MVL.
As amostras de bupivacaína foram solubilizadas por meio de adição de um volume equimolar de uma solução 1M do ácido indicado e depois adição lenta, com agitação, de mais água até atingir 60 mg/mL ou uma solução transparente. O pH foi ajustado a aproximadamente 5. A concentração final de bupivacaína foi determinada por HPLC em comparação com um padrão interno.
Por cada tentativa de formulação, a primeira solução de fase aquosa continha o contra-ião bupivacaína a 60 mg de bupivacaína por mL ou o limite de solubilidade do contra-ião de bupivacaína a pH 5. Outros parâmetros para a produção de MVL coincidiam com o anteriormente descrito. A 17 recuperação refere-se à percentagem de bupivacaína em solução contra-ião encapsulada e recuperada no produto final MVL. Para o estudo 2, a primeira fase aquosa continha também 150 mM de ácido glucurónico. Os resultados são apresentados no quadro 1.
Quadro 1. Recuperação de bupivacaína encapsulada MVL a partir de formulações contendo vários ácidos.
Bupivica ína (mg/mL) Ácido incluído Ácido adicional Recuperaçã o (%) Estudo 1 60 fosfórico - 5,7 60 sulfúrico - (aglomerad o) 23 nítrico Não houve formação de MVL 40 clorídric o Não houve formação de MVL 26 Glucuróni co - 34 60 tartárico - aglomerado 41 acético - Não houve formação de
18 MVL 2.2 perclóric ο
Não houve formação de MVL
Estudo 2 60 fosfórico 150 glucorónico mM 35 60 sulfúrico 150 glucorónico mM 16 23 nítrico 150 glucorónico mM 45 40 o clorídric 150 glucorónico mM 16 26 co glucuróni 150 glucorónico mM 48 60 tartárico 150 glucorónico mM 20 41 acético 150 glucorónico mM 18 2.2 o perclóric 150 glucorónico mM Não formação MVL houve de 60 cítrico 150 mM glucorónico 13 19 60 málico 150 mM 19 glucorónico 60 succínico 150 mM 20 glucorónico
Os resultados no quadro demonstram claramente que a adição de um ácido poli-hidroxi-orgânico (neste caso ácido glucurónico) para além um de entre outros ácidos, incluindo ácidos minerais tripróticos, tais como ácido fosfórico ou ácidos poli-hidroxi-orgânicos tais como ácido glucurónico proporciona um efeito sinergético notável. Esta descoberta surpreendente conduz a uma carga maior e maior recuperação do MVL da invenção do que encontrado anteriormente.
Exemplo 3: Estudos com animais in vivo utilizando injecções intracutâneas
Foram utilizadas cobaias macho com entre 800 e 1000 gramas de peso (Harlan Sprague-Dawley. San Diego, CA) para estudos da eficácia. Foram utilizadas cobaias macho com entre 400 e 600 gramas de peso (Harlan Sprague-Dawley) para estudos farmacocinéticos. Os animais foram alojados 1 por gaiola, num ambiente com temperatura controlada, com períodos alternados de 12 horas de luz e escuridão e com acesso ilimitado a alimento e água. Antes de cada estudo os animais foram habituados ao ambiente durante pelo menos 7 dias. Foram utilizados ratinhos fêmeas CD 1 (Sprague-Dawley) com entre 22 e 28 gramas de peso para a determinação da dose máxima tolerada (MTD). Todos os 20 animais foram mantidos segundo as directrizes da Comissão de Cuidados e Uso de Animais de Laboratório do Institute of Laboratory Animal Resources, National Research Council.
As formulações de bupivacaina encapsulada MVL e cloridrato de bupivacaina preparadas como anteriormente descrito foram diluídas em soro fisiológico normal, de forma que um volume constante de 1 mL continha uma dose a concentrações de 2,1 %, 1,0 % ou 0,5 % (p/v) de bupivacaina. As concentrações foram confirmadas por solubilização de uma aliquota de 50 μΐ da formulação de MVL em 1 mL de álcool isopropílico, seguida de diluição em água e análise segundo um método HPLC previamente publicado, como descrito (P. Le Guevello et al. , J. Chromatography 622:284-290, 1993). A análise HPLC das formulações MVL revelou que menos de 5 % da totalidade da bupivacaina s encontrava na formulação sob a forma de bupivacaina não encapsulada.
Foram realizados estudos da infiltração da anestesia nas cobaias de ensaio, utilizando o modelo da picada intracutânea como descrito (R. H. de Jong et al., Anesth. Analog 59:401-5,1980). No dia anterior à experiência foram cortados pelos das costas dos animais. Cada animal recebeu ou uma dose de bupivacaina encapsulada MVL (concentrações de 0,5, 1,0 ou 2,1 % (p/v) de bupivacaina) ou bupivacaina não encapsulada (concentrações de 0,25, 0,5, 0,75 ou 1,0 (p/v) % de bupivacaina) que criou uma mácula. A margem da mácula foi marcada com tinta indelével. A reacção às picadas no local da injecção foi testada imediatamente antes da injecção (tempo zero) e 15 minutos, 3, 6, 12, 18, 24, 30 e 36 horas depois da injecção de bupivacaina encapsulada MVL e zero, 5, 15 minutos, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 21 6, 7 e 8 horas depois da injecção de cloridrato de bupivacaína. As picadas foram aplicadas primeiro na área de controlo, fora da mácula em cada um dos momentos. Depois de observar a reacção normal do animal à picada (resposta por vocalização), foram aplicadas seis picadas dentro da mácula e o número de picadas que não provocou resposta da cobaia ficou registado como sem resposta. Cada picada foi aplicada com intervalos de 3 a 5 seg. Todos os animais responderam com vocalização a todas as seis picadas na linha de referência.
Os dados dos animais obtidos indicam um inicio rápido da anestesia na sequência da dose intracutânea única de bupivacaína encapsulada em MVL seguido de uma duração prolongada da anestesia sensorial que durou até 28 horas, conforme a concentração de bupivacaína no MVL administrado. 0 início rápido da anestesia é atribuível, em parte, a uma baixa mas significativa fracção de bupivacaína não encapsulada (aproximadamente 5 % do total) nos lotes de MVL com bupivacaína encapsulada utilizada nestas experiências. A duração da anestesia obtida com a utilização destas formulações poderá cobrir o pior do período pós-operatório, as primeiras 24 horas. Uma duração mais longa da anestesia, talvez 7 dias ou mais, seria mais adequada para a dor crónica, tal como cancro ou dor neuropática.
Exemplo 4: Análises de dados de estudos de eficácia
As curvas de eficácia foram registadas como o número de ausência de resposta em função do tempo. As áreas sob a curva (AUC) foram calculadas pela regra trapezoidal até ao último dado. Relativamente à fig. IA, as concentrações de 22 bupivacaína encapsuladas MVL em peso por percentagem de volume (p/v%) eram 2,1 % (·). 1,0 % () e 0,5 % (A). Relativamente à fig. 1B, as concentrações de bupivacaína não encapsuladas em peso por percentagem de volume eram 0,25% (V), 0,5 % (Δ) , 0,75 % (O) e 1,0 % (□) . Cada ponto representa a média para 5 a 6 animais. As barras de erro representam o erro padrão da média (SEM) A avaliação da resposta às picadas revelou que se atingiu uma anestesia local completa (estado de ausência de resposta) 15 minutos depois da administração intracutânea de qualquer uma das formulações de bupivacaína MVL. (Fig. IA) ou de cloridrato de bupivacaína não encapsulado (Fig. IB) . A fig. 2 revela a duração do efeito anestésico medido pelo tempo até metade da resposta máxima (R3) para as várias doses de formulação MVL (círculos a cheio) e para o fármaco não encapsulado (círculos abertos). Cada ponto de informação representa a média e erro padrão da média (SEM) de 5 a 6 animais. Estes resultados revelam que a duração do efeito anestésico depende da concentração em ambos os casos. No entanto, as formulações contendo concentrações entre 0,5 e 1,0 % em peso de fosfato de bupivacaína foram prolongados 3,2 e 2,9 vezes respectivamente em comparação com as doses comparáveis de cloridrato de bupivacaína.
Exemplo 5: Determinação da Dose Máxima Tolerada (MTD) A determinação da dose máxima tolerada (MTD) foi realizada em ratinhos utilizando um teste subcutâneo conhecido na técnica (R. H. de Jong et al., Anesthesiology 54:177-81, 1981). Grupos de três ratinhos receberam 23 injecções de 780 ou 980 mg por kg de peso corporal da formulação MVL anteriormente descrita contendo sulfato de bupivacaína em duas doses de 500 μΐ cada (total 1,0 mL de volume). As doses foram administradas em sequência rápida em cada flanco. Grupos de controlo de 3 ratinhos cada receberam uma das doses de ensaio como dose única de 10, 20, 30 ou 50 mg/kg de peso corporal de cloridrato de bupivacaína não encapsulado. MTD foi definido como a dose mais alta à qual nenhum dos animais sofreu toxicidades sistémica.
Estes estudos revelaram que nenhum dos ratinhos que recebeu cloridrato de bupivacaína livre por via subcutânea revelou qualquer sinal de toxicidade sistémica a doses de 10 e 20 mg/kg. No entanto, a doses de 30 e 50 mg/kg, dois em cada três e três em cada três dos animais, respectivamente sofreram toxicidade. Por outro lado, a formulação MVL de sulfato de bupivacaína administrada por via subcutânea a uma dose de 780 mg/kg não revelou sinais de toxicidade sistémica em nenhum dos animais, enquanto três em cada três dos animais apresentou toxicidade a uma dose de 980 mg/kg. Por conseguinte, o MTD para cloridrato de bupivacaína não encapsulado foi estimado como sendo cerca de 20 mg/kg de peso corporal e o MTD para sulfato de bupivacaína encapsulado foi estimado como sendo cerca de 780 mg/kg de peso corporal. A toxicidade mais grave originária do uso de anestésicos locais consiste em convulsões ou colapso cardiovascular. Consistente com a concentração sérica pico menor encontrada a seguir à administração de formulações MVL de bupivacaína, a dose máxima tolerada da bupivacaína encapsulada era várias vezes maior do que a do cloridrato 24 de bupivacaína. Estes dados apontariam para um perfil de segurança sistémica maior para as composições produzidas pelo método da presente invenção. Os perfis de toxicidade dos ingredientes activos encontram-se bem definidos, reduzindo a probabilidade de encontrar toxicidade inesperada.
Exemplo 6: Estudos de farmacocinética A farmacocinética in vivo das formulações MVL de bupivacaína e cloridrato de bupivacaína livre foram comparadas na sequência de uma única dose intracutânea de 1 mL da formulação MVL contendo 1,0 % (p/v) de bupivacaína ou uma dose de 0,5 % (p/v) de cloridrato de bupivacaína não encapsulado a um grupo de cobaias. A concentração inferior foi seleccionada para o cloridrato de bupivacaína porque os animais de 400 a 600 gramas eram incapazes de tolerar uma dose com concentração de 1,0 % do fármaco não encapsuladol. Para os animais que receberam o cloridrato de bupivacaína livre as amostras foram colhidas aos minutos 0 e 30 e 1, 3, 6 e 9 horas depois da injecção, enquanto os animais que recebera, as amostras relativas às formulações MVL de bupivacaína foram colhidas às 0, 6, 12, 18, 24, 48 e 72 horas depois da injecção. Em cada momento, 3 ou mais animais foram primeiro anestesiados com halotano e depois exanguinados por punção cardíaca. As amostras de soro foram obtidas por centrifugação de sangue total coagulado. Foi colhida pele em torno do local da injecção com margens de 3 cm, em conjunto com uma camada de 2 a 3 mm de tecido subcutâneo subjacente. A pele e amostras de soro foram mantidas congeladas a 20 °C até serem analisadas. 25 A quantidade de bupivacaína total que restou no local da injecção foi obtida fraqmentando finamente o tecido seguido de uma homogeneização in toto em água utilizando um homogeneizador Polytron (Brinkman, Littau, Suiça). A bupivacaína foi extraída do homogeneizado e analisada por HPLC utilizando um método anteriormente publicado (Le Guevello et al., J. Chromatography 622:284-290, 1993). A concentração de bupivacaína no soro foi determinada por extracção seguida de HPLC (Le Guevello ef al., supra) . A tetracaína adicionada em cada amostra antes da extracção foi utilizada como padrão interno. O limite de detecção da análise foi 20 ng/mL.
Os dados farmacocinéticos obtidos das amostras foram analisados utilizando um modelo não compartimentai (WinNonlin software, Scientific Consulting, Inc., Apex, NC). Os parâmetros calculados foram a quantidade de fármaco restante no local da injecção, a área sob a curva "quantidade vs. tempo" (AUC) e semi-vida do fármaco (ty2) · Para além da AUC e semi-vida, a concentração pico (Cmax) foi também descrita quanto à farmacocinética da bupivacaína no soro. A análise unidireccional da variância (ANOVA) foi utilizada para determinar separadamente a dependência da dose para as diferentes formulações do fármaco e via de administração (via MVL ou fármaco livre) bem como para comparação entre formulações. Os tests de Student-Newman-Keuls foram aplicados em todas as análises ANOVA. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos pro estes métodos encontram-se resumidos no quadro 2 apresentado em seguida. 26
Quadro 2
Parâmetros farmacocinéticos após injecção intracutânea única de 1,0 % de Depobupivacaína ou 0,5 % de cloridrato de bupivacaína Bupivacaina encapsulada MVL Cloridrato de bupivacaina Concentração administrada do fármaco 1,0% 0,5% Quantidade pico (mg), pele 11, 6 3, 8 V/z (h), pele 12,0 1,3 AUC (mg*hr), pele 236 2, 9 Cmax (psg/mL) , soro 2, 9 6, 5 11/2 (h) , soro 20,5 2,1 AUC (pg*hr*mL~ 1) , soro 56, 1 21,2 r2 pele 0, 97 0, 85 r2, soro 0,89 0, 93 27 A "concentração de fármaco administrada" encontra-se em unidades em peso de anestésico por volume de MVL. A "quantidade pico" revela a quantidade máxima da substância indicada na amostra de pele. A "Cmax" é a concentração máxima da substância indicada no soro. "V/2" é a semi-vida do fármaco. A "área AUC" é a área sob a curva "quantidade vs. tempo". 0 "r2" é o quadrado do coeficiente de correlação da amostra.
Como se demonstra com estes resultados, após a
administração intracutânea da formulação MVL, a quantidade total do fármaco no tecido do local da injecção diminuiu com uma semi-vida de 12 horas em comparação com 1,3 horas para o cloridrato de bupivacaína não encapsulado. A concentração pico no soro de bupivacaína após uma única dose intracutânea da formulação MVL de 1,0 % diminuiu 2,2 vezes (4,4 vezes depois de corrigida para a dose) em comparação com a do cloridrato de bupivacaína 0,5 %. De modo semelhante, a semi-vida no soro terminal para formulações MVL 1,0 % (p/v) foi 20,5 horas em comparação com 2,1 horas para o cloridrato de bupivacaína não encapsulado a uma concentração de 0,5 % (p/v). A AUC do local de injecção para a formulação MVL foi 81 vezes (41 vezes depois de corrigida para a dose) a do cloridrato de bupivacaína não encapsulado e a AUC no soro foi 2,6 vezes (1,3 vezes depois de corrigida a dose) a do cloridrato de bupivacaína.
As figs. 3A e 3B mostram o resultado dos estudos de farmacocinética. A fig. 3A mostra a quantidade de bupivacaína encapsulada MVL a uma concentração de 1,0 % (p/v) de bupivacaína (círculos a cheio) ou cloridrato de 28 bupivacaína não encapsulado a uma concentração de 0,5 % (p/v) de bupivacaína (círculos vazios) restante no local da injecção nos momentos testados ao longo de um período de 72 horas. A fig. 3B mostra as concentrações no soro de bupivacaína (pg/mL) depois de uma dose intracutânea única de formulação de bupivacaína encapsulado MVL a uma concentração de 1,0 % (p/v) de bupivacaína (círculos a cheio) ou cloridrato de bupivacaína sem encapsulamento a uma concentração de 0,5 % (p/v) de bupivacaína (círculos vazios). Cada ponto representa a média e erro padrão da média (SEM) de 3 a 6 animais. O nível de signif icância estatística de 0,05 foi aplicado em todos os testes.
Os dados farmacocinéticos obtidos nos presentes exemplos eram consistentes com uma duração prolongada do efeito anestésico. A duração da anestesia foi 2,9 a 3,2 vezes mais longa para a bupivacaína encapsulada em MVL e o tempo de semi-vida no local da injecção foi 9,2 vezes mais longo em comparação com cloridrato de bupivacaína. A concentração pico no soro diminuiu 4,5 vezes (normalizado a doses equivalentes) e a semi-vida terminal no soro aumentou 9,8 vezes após administração de bupivacaína encapsulada em MVL em comparação com o cloridrato de bupivacaína.
Em conclusão, uma única dose intracutânea de bupivacaína encapsulada em MVL teve como resultado uma prolongada duração da anestesia (até 28 horas) e um aumento de 9,2 vezes (sem correcção por dose) na semi-vida no local da injecção em comparação com o cloridrato de bupivacaína. A dose máxima tolerada aumentou 39 vezes em comparação com o cloridrato de bupivacaína. Por conseguinte, as formulações da invenção têm utilidade para anestesia de 29 infiltração sustentada sem a necessidade de continua e podem aumentar a satisfação do doente. 29 perfusão 30
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Não faz parte do documento da patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente citados na descrição: ♦ WO 9703652 A [0006]
Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: • Kim et al. Biochim. Biophys. Acta, 1983, vol. 728, 339-348 [0005] • P. Le Guevello et a!. J. Chromatoqraphy, 1993, vol. 622, 284-290 [0043] • R. H. de Jong et al. Anesth. Analog, 1980, vol. 59, 401-5 [0044] • R. H. de Jong et a!. Anesthesiology, 1981, vol. 54, 177 -81 [0049] • Le Guevello et a!. J. Chromatography, 1993, vol. 622, 284-290 [0053]
Lisboa, 28/06/2010
Claims (14)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo um anestésico de amida encapsulado num lipossoma multivesicular, compreendendo o lipossoma multivesicular mencionado um anestésico de amida; pelo menos um ácido seleccionado a partir do grupo constituído por um ácido mineral diprótico, um ácido mineral triprótico e um poli-hidroxicarboxilato ou combinações destes; um componente lipídico compreendendo pelo menos um lípido anfipático e pelo menos um lípido neutro sem um grupo cabeça hidrófilo e opcionalmente um colesterol e/ou um esterol vegetal.
2. Composição da reivindicação 1, em que o ácido é um ácido mineral triprótico.
3. Composição da reivindicação 2, em que o ácido mineral triprótico é ácido fosfórico.
4. Composição da reivindicação 1, em que o pelo menos um lípido anfipático mencionado é seleccionado a partir do grupo constituído por dierucoilfosfatidilcolina e dipalmitoilfosfatidil glicerol.
5. Composição da reivindicação 1, em que o pelo menos um lípido anfipático mencionado compreende dierucoilfosfatidilcolina. 2
6. Composição da reivindicação 1, em que o pelo menos um lipido anfipático mencionado compreende dipalmitoilfosfatidil glicerol.
7. Composição da reivindicação 1, em que o pelo menos um lipido neutro mencionado compreende tricaprilina.
8. Composição da reivindicação 1, em que o anestésico de amida é seleccionado a partir do grupo constituído por bupivacaína, mepivacaína, ropivacaína, lidocaína, pirrocaína, prilocaína e combinações e estereoisómeros destes.
9. Composição da reivindicação 1, em que o anestésico de amida é bupivacaína.
10. Composição da reivindicação 1, em que o lipido anfipático é apresentado misturado com colesterol.
11. Composição da reivindicação 1, em que o ácido é ácido fosfórico, o pelo menos um lipido anfipático mencionado compreende dierucoilfosfatidilcolina e/ou dipalmitoilfosfatidil glicerol, o pelo menos um lipido neutro mencionado compreende tricaprilina, o anestésico de amida mencionado é bupivacaína.
12. Composição da reivindicação 8, em que o anestésico de amida possui a estrutura seguinte: 0 Ri lí I Rj-NH-C-CH > \ Rj 3 em que Ri é uma alquilamina secundária ou terciária ou uma alquileno amina secundária ou terciária, R2 é hidrogénio, alquilo ou alquileno que liga ainda a Ri, R3 é um substituinte fenilo substituído por alquilo.
13. Composição da reivindicação 12, em que Ri e R2 formam um substituinte seleccionado a partir do grupo constituído por N-alquil piperidina e N-alquil pirrolidina.
14. Composição da reivindicação 12, em que R3 é um substituinte 2,6-dimetilfenilo. Lisboa, 28/06/2010
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