JP5032849B2 - 薬物送達に有用な脂質ベースの分散物 - Google Patents

Description

（発明の背景）
リポソームは、水と混合される際に流体が充満した閉じた球体を形成するリン脂質から部分的に作られたミクロ小胞である。リン脂質分子は、極性であり、疎水性のイオン性頭部と長い脂肪酸鎖からなる親水性の尾部を有する。十分な量のリン脂質分子が水中に存在する場合、上記尾部が水を締め出すために自発的に会合する。結果として二分子膜となり、この二分子膜では、脂肪酸の尾部がこの膜の内部に及び、そして極性頭部が水性媒体に対して外側に向いている。リポソームを形成する際に、水溶解性分子は水溶性の内部に取り込まれ得、一方、リン脂質分子は脂質二重層に取り込まれる傾向がある。リポソームは、液体を分離する複数の脂質二重層を有する多重層のタマネギ状構造か、または単一の二重層が中央に液体を完全に囲む状態での単層のいずれかであり得る。

特定のリポソームが、製薬の分野で種々の目的のために研究されている。例えば、これらのリポソームは、標的とされた送達、制御された送達、および薬学的薬剤の持続した放出を提供するために使用されている（非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３を参照のこと）。上記リポソームはまた、種々の治療剤の溶解性質を改変するために利用されており、同様に、特定の薬剤の毒性プロファイルを改変するためにも利用されている。広範囲にわたる適用において、生理学的状態下で比較的安定であるリポソーム／薬物の組み合わせの開発が重要視されている。
Ｈ．Ｔ．ＢａｌｗｉｎおよびＨ．Ｒ．Ｓｉｘ、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｎｏｒｔｈ Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｉｎｃ．（１９８０年） Ｐ．Ｔ.Ｋｅｆａｌｉｄｅｓ、「Ｎｅｗ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８年６月１５日） Ｄ．Ｄ．ＬａｓｉｃおよびＤ．Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ編、「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．（１９９８年）

現在、薬物の不溶性またはキャリアビヒクルの毒性が原因で治療剤の全潜在能力が用いられていない数多くの市販の治療剤または臨床試験中の治療剤が存在する。これらの問題は、多くの脂肪親和性薬剤に関しておよび注射で投与される多くの薬剤に関して、特に当てはまる。従って、現在、このような治療剤の溶解度を改善し得、その結果それらの治療剤の全潜在能力が用いられ得るようにするような処方物の必要性が存在する。

（発明の要旨）
脂質ベースの分散物は、治療剤を処方するのに有効であると見出されている。従って、本発明は、以下
ａ）ホスファチジルコリン；
ｂ）アニオン性リン脂質；
ｃ）必要に応じて、総脂質量の１重量％以下のコレステロール；および
ｄ）必要に応じて、治療剤；
を含み、動的光散乱によって測定された平均粒子サイズが１００ｎｍ未満である、脂質ベースの分散物を提供する。

本発明はまた、インビボで治療剤の溶解度を増大させる（例えば、本発明の脂質ベースの分散物がないときに治療剤が投与される場合の生物学的に利用可能な量と比較して、治療剤の生物学的に利用可能な量を増加させる）方法を提供し、この方法は、本発明の脂質ベースの分散物と組み合わせた薬剤を投与する工程を包含する。

本発明はまた、本発明の脂質ベースの分散物を含む薬学的組成物を提供する。

本発明はまた、本発明の脂質ベースの分散物を含む単位投与形態を提供する。

本発明はまた、動物において治療効果を生じさせる方法を提供し、この方法は、治療剤を含む本発明の脂質ベースの分散物の有効量をこの動物に投与する工程を包含する。

本発明はまた、治療剤の溶解度を調節する方法を提供し、この方法は、本発明の脂質ベースの分散物においてこの薬剤を取り込む工程を包含する。

本発明はまた、動物において麻酔効果または鎮痛効果を生じさせる方法を提供し、この方法は、本発明の脂質ベースの分散物の有効量をこの動物に投与する工程を包含する。ここで、治療剤は、麻酔剤または鎮痛剤（例えば、プロポフォール）である。

本発明はまた、動物において抗腫瘍効果を生じさせる方法を提供し、この方法は、本発明の脂質ベースの分散物の有効量をこの動物に投与する工程を包含する。ここで、治療剤は、抗腫瘍剤（例えば、エトポシドまたはパクリタキセル）である。

本発明はまた、動物において、免疫抑制効果を生じさせる方法を提供し、この方法は、本発明の脂質ベースの分散物の有効量をこの動物に投与する工程を包含する。ここで、治療剤は、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）である。

本発明はまた、動物においてアテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化型脆弱性プラークもしくは再狭窄、またはそれらの組み合わせを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の脂質ベースの分散物の有効量をこの動物に投与する工程を包含する。ここで、治療剤は、光反応剤である。

本発明はまた、薬物治療における使用のための本発明の脂質ベースの分散物を提供する。

本発明はまた、動物において麻酔効果または鎮痛効果を生じさせるのに有用な薬剤を調製するために、本発明の脂質ベースの分散物の使用を提供する。ここで、治療剤は麻酔剤または鎮痛剤（例えば、プロポフォール）である。

本発明はまた、動物において抗腫瘍効果を生じさせるのに有用な薬剤を調製するために、本発明の脂質ベースの分散物の使用を提供する。ここで、治療剤は、抗腫瘍剤（例えば、エトポシドまたはパクリタキセル）である。

本発明はまた、動物において免疫抑制効果を生じさせるのに有用な薬剤を調製するために、本発明の脂質ベースの分散物の使用を提供する。ここで、治療剤は、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）である。

本発明はまた、動物においてアテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化型脆弱性プラークもしくはアテローム性動脈硬化型脆弱性再狭窄、またはそれらの組み合わせを処置するのに有用な薬剤を調製するために、本発明の脂質ベースの分散物の使用を提供する。ここで、治療剤は、光反応剤（例えば、ガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルのようなポルフィリン）である。

（詳細な説明）
（ホスファチジルコリン）
代表的には、ホスファチジルコリンは、リポソームのパッケージング／取り込み／構造の主要な要素を提供する。この要素は、リポソームの構造を提供し、治療薬剤を（ハイドロバシーおよび可撓性の両方の観点から）行くべき場所に供給し、そして他の脂質構成成分のための足場を構築する。代表的には、ホスファチジルコリンは、主にＣ_１６またはこれより長い脂肪酸鎖を含む。鎖の長さは、リポソームの構造を提供しかつ膜の幅を与える。加えて、脂肪酸鎖は、代表的には、少なくとも１つの二重結合を有するが、とはいえこれは、必要条件ではない。

本明細書中で用いられる場合、用語「ホスファチジルコリン」としては、Ｓｏｙ−ＰＣ、Ｅｇｇ−ＰＣ，ＤＥＰＣ（ジエライドイルＰＣ）、およびＤＯＰＣ（ジオレオイルＰＣ）、ならびにそれらの組み合わせ、ならびに他のＰＣを有するこれらのＰＣの混合物（例えば、ＤＳＰＣか、ＨＳＰＣか、またはＤＭＰＣとの混合物）が挙げられる。

本明細書中で用いられる場合、用語「Ｓｏｙ−ＰＣ」は、種々のモノ不飽和脂肪酸、ジ不飽和脂肪酸、トリ不飽和脂肪酸、および飽和脂肪酸を含むホスファチジルコリン組成物をいう。代表的には、Ｓｏｙ−ＰＣは、約１２重量％〜約３３重量％の量で存在するパルミチン酸；約３重量％〜約８重量％の量で存在するステアリン酸；約４重量％〜約２２重量％の量で存在するオレイン酸、約５５重量％〜約８０重量％の量で存在するリノール酸；および約５重量％〜約１０重量％の量で存在するリノレン酸が挙げられる。

本明細書中で用いられる場合、用語「Ｅｇｇ−ＰＣ」は、代表的には、約３４重量％の量のパルミチン酸；約１０重量％の量のステアリン酸；約３１重量％の量のオレイン酸；および約１８重量％の量でリノール酸を含むホスファチジルコリンをいう。

本明細書中で用いられる場合、用語「ＤＥＰＣ」および「ＤＯＰＣ」は、１つが不飽和であるＣ_１８の脂肪酸を含むホスファチジルコリンの組成物をいう。ここで、この脂肪酸は、約９０％〜約１００％（好ましくは約１００％）の量で存在する。

一実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約４０％は、１６個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約５０％は、１６個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約６０％は、１６個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約７０％は、１６個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約８０％は、１６個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約９０％は、１６個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約５０％は、１８個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約６０％は、１８個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約７０％は、１８個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約８０％は、１８個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約９０％は、１８個以上の炭素原子を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約５０％は、１本の鎖につき少なくとも１つの二重結合を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約６０％は、１本の鎖につき少なくとも１つの二重結合を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約７５％は、１本の鎖につき少なくとも１つの二重結合を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約５０％は、１本の鎖につき少なくとも２つの二重結合を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約６０％は、１本の鎖につき少なくとも２つの二重結合を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも約７５％は、１本の鎖につき少なくとも２つの二重結合を含む。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンは、Ｓｏｙ−ＰＣ、Ｅｇｇ−ＰＣ、ＤＥＰＣ、およびＤＯＰＣ、ならびにそれらの混合物より選択される。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンは、Ｓｏｙ−ＰＣである。

別の実施形態では、ホスファチジルコリンは、Ｅｇｇ−ＰＣである。

（コレステロール）
コレステロールは、代表的には、リポソームによる治療剤に対する安定性および可撓性の組み合わせを提供する。本発明の脂質ベースの分散物は、代表的には、この分散物における脂質の合計量に対して、０重量％〜約１重量％のコレステロールを含む。

一実施形態では、脂質ベースの分散物は、この分散物における脂質の合計量に対して、０．７重量％未満のコレステロールを含む。
別の実施形態では、脂質ベースの分散物は、この分散物における脂質の合計量に対して、０．５重量％未満のコレステロールを含む。
別の実施形態では、脂質ベースの分散物は、この分散物における脂質の合計量に対して、０．２重量％未満のコレステロールを含む。
別の実施形態では、脂質ベースの分散物は、この分散物における脂質の合計量に対して、０．０５重量％未満のコレステロールを含む。
別の実施形態では、脂質ベースの分散物は、この分散物における脂質の合計量に対して、０．０１重量％未満のコレステロールを含む。
別の実施形態では、脂質ベースの分散物は、コレステロールを何も含まない。
（アニオン性リン脂質）
アニオン性リン脂質は、代表的には、クーロン特性（Ｃｏｕｌｏｍｂｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）をリポソームに与える。これは、保存の際、システムを安定化し、融合または凝集または凝結を妨げるのに役立ち得、このことはまた、凍結乾燥を容易にするかまたは可能にし得る。アニオン性表面コーティングはまた、迅速な生物学的クリアランスに寄与し得る。
ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、およびホスファチジルセリンの分類（ＰＡ、ＰＧ、およびＰＳ）におけるリン脂質は、本発明の分散物において特に有用である。ホスファチジルコリンと同様に、アニオン性リン脂質は、代表的には、主に、Ｃ_１６またはこれより長い脂肪酸鎖を含む。本明細書中で使用される場合、用語「アニオン性リン脂質」は、単一のアニオン性リン脂質ならびに１つ以上のアニオン性リン脂質の混合物を含む。
一実施形態では、アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも約６０％は、１６個以上の炭素原子を含む。
別の実施形態では、アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも約７０％は、１６個以上の炭素原子を含む。
別の実施形態では、アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも約８０％は、１６個以上の炭素原子を含む。
別の実施形態では、アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも約９０％は、１６個以上の炭素原子を含む。
別の実施形態では、アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも約６０％は、１８個以上の炭素原子を含む。
別の実施形態では、アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも約７０％は、１８個以上の炭素原子を含む。
別の実施形態では、アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも約８０％は、１８個以上の炭素原子を含む。
別の実施形態では、アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも約９０％は、１８個以上の炭素原子を含む。
別の実施形態では、アニオン性リン脂質は、Ｅｇｇ−ＰＧ（Ｅｇｇ−ホスファチジルグリセロール）、Ｓｏｙ−ＰＧ（Ｓｏｙ−ホスファチジルグリセロール）、ＤＳＰＧ（ジステアリルホスファチジルグリセロール）、ＤＰＰＧ（ジパルミトイルホスファチジルグリセロール）、ＤＥＰＧ（ジエライドイルホスファチジルグリセロール）、ＤＯＰＧ（ジオレオイルホスファチジルグリセロール）、ＤＳＰＡ（ジステアリルホスファチジン酸）、ＤＰＰＡ（ジパルミトイルホスファチジン酸）、ＤＥＰＡ（ジエライドイル（ｄｉｅｌａｉｄｏｙ）ホスファチジルセリン）、ＤＯＰＡ（ジオレオイルホスファチジン酸）、ＤＳＰＳ（ジステアリン酸ホスファチジルセリン）、ＤＰＰＳ（ジパルミトイルホスファチジルセリン）、ＤＥＰＳ（ジエライドイル（ｄｉｅｌａｉｄｏｙ）ホスファチジルセリン）、およびＤＯＰＳ（ジオレオイルホスファチジルセリン）、ならびにそれらの混合物より選択される。
別の実施形態では、アニオン性リン脂質は、ＤＳＰＧである。
（リポソーム）
本発明の特定の実施形態では、脂質ベースの分散物は、リポソーム（例えば、３５℃より低いか、２５℃より低いか、または１５℃より低い融解温度を有するリポソーム）を含む。
（治療剤）
数多くの非常に活性かつ有用な薬学的薬剤は、乏しい溶解度を欠点としてもつ。従って、これらの薬学的薬剤の治療的使用が限定される。加えて、いくつかのキャリアビヒクルは、有毒であり得、それにより治療薬剤の使用がさらに限定される。本発明の脂質ベースの分散物は、治療薬剤の溶解特性を改変するために使用され得、その結果この薬剤が、より高容量でかまたはより少ない副作用で、より簡単に投与され得る。本発明の脂質ベースの分散物は、親油性の治療剤の溶解特性を改変する（例えば、改善する）のに特に有用である。本明細書中で使用される場合、用語「治療剤」は、診断剤を含む。用語「治療剤」は、化合物タクロリムス（ＦＫ５０６）を除外する。

本発明の脂質ベースの分散物は、少なくとも１つの治療剤を含み得る。この治療剤としては、鎮痛剤、麻酔剤、抗ざ瘡剤、抗生物質、抗菌剤、抗がん剤、抗コリン剤、抗血液凝固剤、抗運動障害剤、抗嘔吐剤、抗線維症剤、抗真菌剤、抗緑内障剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗骨粗しょう症剤、抗パジェット病剤、抗パーキンソン病剤、抗乾癬剤、解熱剤、防腐剤、抗血栓剤、抗ウィルス剤、カルシウム制御剤、角質溶解剤、免疫抑制剤、または、硬化症剤が挙げられるが、限定はされない。

本発明の分散物に組み込まれ得る代表的な治療剤は、以下の薬剤が挙げられる。
（麻酔剤）
（ベンゾカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン、エピネフリン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、ミダゾラム、オキシコドン、フェンシクリジン、プロポフォール、およびロピバカイン）；
（抗腫瘍剤）
（６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アロプリノールナトリウム、アザセリン、カルジノフィリンＡ、デノプテリン、ドラセトロンメシレート、エダトレキセート、エフロルニチン、エリスロポエチン、エトポシド、フルコナゾール、メルファラン、メトトレキサート、ミコフェノール酸、パミドロン酸ジナトリウム、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、パクリタキセル、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、ストレプトニグリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）（Ｎ−（（５−（（（１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）メチル）メチルアミノ）−２−チエニル）カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸）、およびウベニメクス）；
（免疫抑制剤）
（アザチオプリン、バシリキシマブ、ブシラミン、シクロスポリン、ダクリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよび他のミコフェノール酸エステル、プロコダゾール、Ｒｈ_０（Ｄ）免疫グロブリン（ヒト）、ロムルチド、シロリムス、ならびにウベニメクス）；
（鎮痛剤）
（アセトアミノフェン、アスピリン、ヒドロコドン、ペントザン、ポリスルファートナトリウム、およびサリチル酸フェニル）；
（抗ざ瘡剤）
（エリスロマイシン、イソトレチノイン、およびトレチノイン）；
（抗生物質）
（アミキンスルフェイト（ａｍｉｋｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、アジスロマイシン、セファゾリン、シラスタチン、イミペネム、ミノサイクリン、およびペニシリン）；
（抗菌剤）
（４−スルファニルアミドサリチル酸、アセジアスルフォン、アンフェナク、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アピサイクリン、アスポキシリン、アズトレオナム、バムベルマイシン、ビアぺネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ）、カルベニシリン、カルモナム、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフクリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ）、セフジニル、セフジトレン、セフェピイム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォランド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ）、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンＣ、セフラジン、シプロフロキサシン、シリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、シクラシリン、エノキサシン、エピシリン、フロモキセフ、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ヘタシリン、イミペネム、ロメフロキサシン、リメサイクリン、メロフェネム、モキサラクタム、ムピロシン、ナジフロキサシン（ｎａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン、パニフェネム（ｐａｎｉｐｅｎｅｍ）、パズフロキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、ペニシリンＮ、ピペミド酸、キナシリン、リチペネム（ｒｉｔｉｐｅｎｅｍ）、サラゾスルファジミジン、スパルフロキサシン、スクシスルフォン、スルファクリソイジン、スルファロクス酸、テイコプラニン、テマフロキサシン、テモシリン（ｔｅｍｏｃｉｌｌｉｎ）、チカルシリン、チゲモナム、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシン）；
（抗コリン剤）
（ヒヨスチアミン、およびオキシブチニン）；
（抗血液凝固剤）
（ダルテパリン、ヘパリン、およびワルファリン）；
（抗運動障害剤）
アマンチジン（ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、ハロペリドール、およびテトラベナジン）；
（抗線維症剤）
（アプロチニン、および酢酸デスモプレシン）；
（抗真菌剤）
（アンホテリシンＢ、アザセリン、カンジシジン、イトラコナゾール、ルセンソマイシン、ナタマイシン、およびニスタチン）；
（抗緑内障剤）
（ブリモニジン酒石酸塩（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ ｔａｒｔｒａｔｅ）、ブリンゾルアミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、デメカリウム臭化物、およびレボベタキソロール）；
（抗炎症剤）
（グルココルチコイド、金チオリンゴ酸ナトリウム、３−アミノ−４−ヒドロオキシ酪酸、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、ブロムフェナク、ブマヂゾン、カルプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エンフェナム酸、エトドラク、フェンドサール、フルフェナム酸、ゲンチシン酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、オルサラジン オキサセプロール、Ｓ−アデノシルメチオニン、サルサラート、スルファサラジン、およびトルフェナム酸）；
（骨粗しょう症剤）
（ラロキシフェン、フッ化ナトリウム、およびテリパラチドアセテート）
（抗バジェット病剤）
（エルカトニン、およびチルドロン酸（ｔｉｌｕｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ））；
（抗パーキンソン病剤）
（ベンズトロピンメシラート、およびピペリデン）
（抗乾癬剤）
（アシトレチン、アントラリン、ロナパレン、タカルシチオール、およびタザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ））；
（解熱剤）
（アセトアミノサロール、ベルモプロフェン、エピリゾール、モラゾン、サラシルアミド（ｓａｌａｃｙｌａｍｉｄｅ））；
（防腐剤）
（クロルヘキシジングルコネート、メトロニダゾール、およびスルファセタミドナトリウム）；
（抗血栓剤）
（アルガトロバン、ダルトロバン、イロプロスト、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、オザグレル、リドグレル（ｒｉｄｏｇｒｅｌ）、タプロステン、およびチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））；
（カルシウム制御剤）
（カルシフェジオール、カルシトニン、イプリフラボン、および副甲状腺ホルモン）
（角質溶解剤）
イミクイモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ポドフィロックス（ｐｏｄｏｆｉｌｏｘ）およびポドフィリン）；ならびに
（硬化症剤）
（ポリドカノール、リシノール酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、またはトリベノシド）。

（光反応剤（例えば、ガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルのようなポルフィリン））
一実施形態では、治療剤は、エトポシド、プロポフォール、シクロスポリン、またはパクリタキセルである。

一実施形態では、治療剤は、ガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルである。

（相対量）
一実施形態では、脂質ベースの分散物は、ホスファチジルコリンに対するモル濃度比０．０５％〜６０％のアニオン性リン脂質を含む。

一実施形態では、治療剤に対する総脂質量の重量比（ホスファジルコリン＋アニオン性リン脂質）は、１：１よりも大きい。

別の実施形態では、治療剤に対する総脂質量の重量比（ホスファジルコリン＋アニオン性リン脂質）は、５：１よりも大きい。

別の実施形態では、治療剤に対する総脂質量の重量比（ホスファジルコリン＋アニオン性リン脂質）は、１０：１よりも大きい。

別の実施形態では、治療剤に対する総脂質量の重量比（ホスファジルコリン＋アニオン性リン脂質）は、２０：１よりも大きい。

（処方物）
本発明の脂質ベースの分散物は、選択された投与経路に適合された種々の形態で、哺乳動物の宿主（例えば、ヒト患者）にと薬学的組成物として処方され得、そして投与され得る。例えば、本発明の脂質ベースの分散物は、非経口的に投与されるよう処方され得る。さらに、脂質ベースの分散物は、注入または注射による、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、または腹腔内投与のために処方され得る。これらの調製物はまた、微生物の増殖を妨げる防腐剤、緩衝液、または抗酸化剤を適量で含み得る。

本発明の脂質ベースの分散物はまた、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用キャリア）と組合わせて経口的に投与され得る。これらは、ゼラチンカプセル中に封入され得るか、または患者用食の食物とともに直接取り込まれ得る。経口治療投与関して、脂質ベースの分散物は、１つ以上の賦形剤と組合され得、そして経口摂取カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤などの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、代表的には、治療剤の少なくとも０．０１％として含む。組成物および調製物の割合は、当然、変動され得、所与の単位投与形態の重量の約０．０１％〜約６０％の間が都合よくあり得る。このような治療的に有用な組成物における治療剤の量は、有効投与量のレベルが得られるような量である。

局所的投与に関して、本発明の脂質ベースの分散物は、皮膚科学的に受容可能キャリアと組合わせて、皮膚への投与のために処方され得る。

本発明の脂質ベースの分散物の有用な投与量は、それら分散物のインビトロ活性とインビボ活性とを動物モデル中で比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物における有効投与量の、ヒトの有効投与量への推定方法は、当該分野において公知である（例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと）。

一般に、本発明の単位投薬形態における治療剤の濃度は、代表的には、その組成物の約０．０１重量％〜５０重量％であり、好ましくは約０．０５重量％〜３０重量％であり、そしてより好ましくはその組成物の約０．１重量％〜２０重量％である。

処置における使用に必要な治療剤の量は、特定の薬剤に伴って変動するだけでなく、投与経路、処置条件の内容、ならびに患者の年齢および状態にも伴って変動する。必要とされる量は、最終的には、担当の医師または臨床医の裁量による。

処方物の所望の量は、単回の投与量か、または適度な間隔をおいて投与される分配された投与量（１日あたり２回、３回、４回以上の部分的な投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ））で都合良いように提供され得る。この部分的な投与量そのものは、（例えば、それぞれ大まかに間隔をあけた多くの投与回数に）さらに分配され得る。

一実施形態では、本発明の脂質ベースの分散物は、動的光散乱によって測定された約９０ｎｍ未満の平均粒子サイズを有し、そして別の実施形態では、これらの分散物は、約８０ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する。

治療剤を首尾よく送達する本発明の脂質ベースの分散物の能力は、以下の試験Ａに記載される研究と類似した薬物動態学的研究を用いて評価され得る。

（試験Ａ）
雄Ｓｐｒａｕｇｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、シクロスポリン、プロポフォール、またはエトポシドのいずれかのリポソーム処方物を静脈内に投与した。比較のために、ラットにまた、市販のシクロスポリン処方物（Ｎｏｖａｒｔｉｓロット番号１３５からのＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、プロポフォール処方物（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＤｉｐｒｉｖａｎ処方物（プロポフォール））、またはエトポシド処方物（ＧｅｎｓｉａＳｉｃｏｒ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＥｔｏｐｏｓｉｄｅ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）で投与した。動物に、シクロスポリンを５ｍｇ／ｋｇで、プロポフォールを８ｍｇ／ｋｇで、そしてエトポシドを１０ｍｇ／ｋｇで投与した。血液サンプルを、投与前、ならびに投与後の５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、４８０分、７２０分、１４４０分、および２８８０分に採った。次いで、サンプルをＨＰＬＣで薬物レベルについて分析した。

試験Ａからのシクロスポリン、プロポフォール、およびエトポシドの代表的なデータを、図１〜図３に示す。このデータは、本発明のリポソームシクロスポリン（５ｍｇ／ｋｇ）、リポソームエトポシド、およびリポソームプロポフォールが、ＣｍａｘおよびＡＵＣならびに薬物のクリアランスにおいて市販の処方物と同等であるようである。

これから本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明される。

（実施例１：エトポシドの脂質ベースの分散物）
Ｓｏｙ−ＰＣ、ＤＳＰＧ，およびエトポシドを、Ｓｏｙ−ＰＣ：ＤＳＰＧのモル濃度比１：０．２で、そして（Ｓｏｙ−ＰＣ＋ＤＳＰＧ）：エトポシドの重量比２０：１で、メタノールとクロロフォルムとの１：１（ｖ：ｖ）混合物中に溶解した。一旦、すべての成分を溶解した後、溶媒を、連続的を窒素を流しながらエバポレーションにより除去した。材料を収容したチューブを乾燥器中に４８時間以上、減圧下で保管することによって、残った溶媒を除去した。次いで、このフィルムを所望の薬物濃度で９％スクロース中に水和させ、超音波処理を施して、リポソームを形成した。結果として得られた溶液を、０．２ミクロンフィルターを通して濾過処理し、評価した。

（実施例２：シクロスポリンの脂質ベースの分散物）
Ｓｏｙ−ＰＣ、ＤＳＰＧ、およびシクロポリンを、Ｓｏｙ−ＰＣ：ＤＳＰＧのモル濃度比２：０．５で、そして（Ｓｏｙ−ＰＣ＋ＤＳＰＧ）：シクロスポリンの重量比２０：１で、メタノールとクロロフォルムとの１：１（ｖ：ｖ）混合物中に溶解した。一旦、すべての成分を溶解した後、溶媒を、連続的に窒素を流しながらエバポレーションにより除去した。材料を収容したチューブを乾燥器中に４８時間以上、減圧下で保管することによって残った溶媒を除去した。次いで、このフィルムを所望の薬物濃度で９％スクロース中に水和させ、超音波処理を施して、リポソームを形成した。結果として得られた溶液を、０．２ミクロンフィルターを通して濾過処理し、評価した。

（実施例３：プロポフォールの脂質ベースの分散物）
Ｓｏｙ−ＰＣ、ＤＳＰＧ、およびプロポフォールを、Ｓｏｙ−ＰＣ：ＤＳＰＧのモル濃度比１：０．４で、そして（Ｓｏｙ−ＰＣ＋ＤＳＰＧ）：プロポフォールの重量比１０：１で、メタノールとクロロフォルムとの１：１（ｖ：ｖ）混合物中に溶解した。一旦、すべての成分を溶解した後、溶媒を、連続的に窒素を流しながらエバポレーションにより除去した。材料を収容したチューブを乾燥器中に４８時間以上、減圧下で保管することによって残った溶媒を除去した。次いで、このフィルムを所望の薬物濃度で９％スクロース中に水和させ、超音波処理を施して、リポソームを形成した。結果として得られた溶液を、０．２ミクロンフィルターを通して濾過処理し、評価した。

（実施例４：ガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルの脂質ベースの分散物）
Ｓｏｙ−ＰＣ、ＤＳＰＧ、およびガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルを、Ｓｏｙ−ＰＣ：ＤＳＰＧのモル濃度比１：０．３で、そして（Ｓｏｙ−ＰＣ＋ＤＳＰＧ）：ガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルの重量比２０：１で、クロロフォルム中に溶解した。一旦、すべての成分を溶解した後、溶媒を、連続的に窒素を流しながらエバポレーションにより除去した。材料を収容したチューブを乾燥器中に４８時間以上、減圧下で保管することによって残った溶媒を除去した。次いで、このフィルムを所望の薬物濃度で９％スクロース中に水和させ、超音波処理を施して、リポソームを形成した。結果として得られた溶液を、０．２ミクロンフィルターを通して濾過処理し、評価した。

（実施例５：ガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルの脂質ベースの分散物）
Ｓｏｙ−ＰＣ、ＤＳＰＧ、およびガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルを、Ｓｏｙ−ＰＣ：ＤＳＰＧのモル濃度比１：０．１で、そしてまた１：０．４で、および（Ｓｏｙ−ＰＣ＋ＤＳＰＧ）：ガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルの重量比２０：１で、クロロフォルム中に溶解した。
一旦、すべての成分を溶解した後で、溶媒を、連続的に窒素を流しながらエバポレーションにより除去した。材料を収容したチューブを乾燥器中に４８時間以上、減圧下で保管することによって、残った溶媒を除去した。次いで、このフィルムを所望の薬物濃度で９％スクロース中に水和させ、超音波処理を施して、リポソームを形成した。結果として得られた溶液を、０．２ミクロンフィルターを通して濾過処理し、評価した。血漿沈殿（ウサギ血漿）について、および血液安定性（溶血についての視覚分析でのウサギ血漿）についての試験は、血漿沈殿がないことを示し、そして非常に低い溶血レベル〜溶血レベルが存在しないことを示した。
（実施例６）
以下は、ヒトにおける治療的使用または予防的使用のための、本発明の脂質ベースの分散物を含む代表的な薬学的投与形態を例示する。

すべての刊行物、特許、および特許文献は、個々が参考として組み込まれるように、本明細書中に参考して援用される。本発明は、種々の特定の実施形態および技法、ならびに好ましい実施形態および技法を参照しながら記載されている。しかしながら、数多くの変動および改変が、本発明の精神および範囲内にとどまりながら行われ得ることが理解されるはずである。

図１は、本明細書の上述の試験Ａからのシクロスポリンに関する代表的なデータを示す。 図２は、本明細書の上述の試験Ａからのプロポフォールに関する代表的なデータを示す。 図３は、本明細書の上述の試験Ａからのエトポシドに関する代表的なデータを示す。 図４は、光反応剤ガリウムジュウテロポルフィリンジメチルエステルの構造を示す。

Claims (43)

1. 脂質ベースの分散物であって、該分散物は、以下
   ａ）ホスファチジルコリン；
   ｂ）アニオン性リン脂質；
   ｃ）必要に応じて、総脂質量の１重量％以下のコレステロール；および
   ｄ）プロポフォール；
   を含み、該ホスファチジルコリンおよび該アニオン性リン脂質、および存在する場合に該コレステロールは、一緒に混合されるときリポソームを形成し、該リポソームは動的光散乱によって測定された１００ｎｍ未満の粒子サイズを有する、脂質ベースの分散物。
2. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも６０％が１６個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
3. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも７０％が１６個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
4. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも８０％が１６個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
5. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも９０％が１６個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
6. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも６０％が１８個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
7. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも７０％が１８個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
8. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも８０％が１８個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
9. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも９０％が１８個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも５０％が少なくとも１つの二重結合を含む、脂質ベースの分散物。
11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも６０％が少なくとも１つの二重結合を含む、脂質ベースの分散物。
12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンの脂肪酸鎖の少なくとも７５％が少なくとも１つの二重結合を含む、脂質ベースの分散物。
13. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンが、Ｓｏｙ−ＰＣ、Ｅｇｇ−ＰＣ、ＤＥＰＣ、およびＤＯＰＣより選択される、脂質ベースの分散物。
14. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンが、Ｓｏｙ−ＰＣである、脂質ベースの分散物。
15. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記ホスファチジルコリンが、Ｅｇｇ−ＰＣである、脂質ベースの分散物。
16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、０．５％未満のコレステロールを含む、脂質ベースの分散物。
17. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、０．０５％未満のコレステロールを含む、脂質ベースの分散物。
18. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、コレステロールを含まない、脂質ベースの分散物。
19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも６０％が、１４以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
20. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも７０％が、１６個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
21. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも８０％が、１６個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
22. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも９０％が、１６個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
23. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも６０％が、１８個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
24. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも７０％が、１８個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
25. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも８０％が、１８個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
26. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質の脂肪酸鎖の少なくとも９０％が、１８個以上の炭素原子を含む、脂質ベースの分散物。
27. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質が、Ｅｇｇ−ＰＧ、Ｓｏｙ−ＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＥＰＧ、ＤＯＰＧ、ＤＳＰＡ、ＤＰＰＡ、ＤＥＰＡ、ＤＯＰＡ、ＤＳＰＳ、ＤＰＰＳ、ＤＥＰＳおよびＤＯＰＳ、ならびにそれらの混合物より選択される、脂質ベースの分散物。
28. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、前記アニオン性リン脂質が、ＤＳＰＧである、脂質ベースの分散物。
29. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記リポソームが３５℃より低い融解温度を有する、脂質ベースの分散物。
30. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記リポソームが２５℃より低い融解温度を有する、脂質ベースの分散物。
31. 請求項１に記載の脂質ベースの分散物であって、前記リポソームが１５℃より低い融解温度を有する、脂質ベースの分散物。
32. 請求項１〜３１のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、該分散物が、ホスファチジルコリンに対して０．０５モル％〜６０モル％のアニオン性リン脂質を含む、脂質ベースの分散物。
33. 請求項１〜３２のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、プロポフォールに対する総脂質量（ホスファチジルコリン＋アニオン性リン脂質）の重量比が１：１より大きい、脂質ベースの分散物。
34. 請求項１〜３２のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、プロポフォールに対する総脂質量（ホスファチジルコリン＋アニオン性リン脂質）の重量比が５：１より大きい、脂質ベースの分散物。
35. 請求項１〜３２のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、プロポフォールに対する総脂質量（ホスファチジルコリン＋アニオン性リン脂質）の重量比が１０：１より大きい、脂質ベースの分散物。
36. 請求項１〜３２のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物であって、プロポフォールに対する総脂質量（ホスファチジルコリン＋アニオン性リン脂質）の重量比が２０：１より大きい、脂質ベースの分散物。
37. 請求項１〜３６のいずれか１項に記載の脂質ベースの分散物を含む、単位投薬形態。
38. 非経口投与で処方される請求項３７に記載の単位投与形態。
39. 経口投与で処方される請求項３７に記載の単位投与形態。
40. プロポフォールの溶解度を調節する方法であって、
    請求項１〜３６のいずれか１項において記載されるような脂質ベースの分散物においてプロポフォールを取り込む工程
    を包含する、方法。
41. 動物において麻酔効果または鎮痛効果を生じさせるための組成物であって、
    請求項１〜３６のいずれか１項において記載されるような脂質ベースの分散物の有効量を含む、組成物。
42. 薬物治療における使用のための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載されるような脂質ベースの分散物。
43. 請求項１〜３６のいずれか１項に記載されるような脂質ベースの分散物の使用であって、ここで前記プロポフォールは麻酔剤または鎮痛剤であり、該使用は、動物において麻酔効果および鎮痛効果を生じさせるのに有効な薬剤を調製するためのものである、使用。

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