CN103860467A - 溴芬酸钠脂质体滴眼液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种溴芬酸钠脂质体滴眼液,其包括如下质量含量的组分:溴芬酸钠0.01%-15%,磷脂0.5%-60%,聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺0.1-30%,胆固醇0.1-50%,非离子型表面活性剂0-20%,其他眼用制剂附加剂0-10%。该滴眼液采用注入法、逆向蒸发法、硫酸铵梯度法或薄膜分散法制备。本发明使用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺对脂质体进行修饰,并应用于眼用制剂,能够增加角膜细胞的渗透性,并延长药物在眼内作用时间,提高疗效。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,是一种用于治疗眼部炎症的脂质体滴眼剂,具体涉及溴芬酸钠脂质体滴眼液的组成及制备。
背景技术
溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一,化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠,为一种非麻醉性外周作用镇痛剂,属非类固醇抗炎药(NSAIDs),本品具有抑制前列腺素合成酶的作用,无麻醉类阿片止痛剂所伴随的行为损害作用,结构与酮洛芬和双氯芬酸类似,能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成,是最有效的环氧合酶抑制剂,具有强力消炎镇痛作用,作用强度是其它的非甾体抗炎药(NSAIDs)的10倍。本品作用强,持续时间长。适用于短期治疗疼痛(一般不超过10d),用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗:眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、术后炎症等。
脂质体技术是被喻为“生物导弹”的第四代靶向给药技术,该技术利用脂质体的独有特性,将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快的药物包裹在脂质体内,根据人体病灶部位血管内皮细胞间隙较大,脂质体药物可透过此间隙到达病灶部位,在病灶部堆积释放,从而达到定向给药。
纳米脂质体药物载体具有以下优点:a、由磷脂双分子怪包覆水相囊泡构成,生物相容性好;b、对所载药物有广泛的顺应性,水溶性药物载入内水相,脂溶性药物溶于脂膜内,两亲性药物可插于脂膜上,而且同一个脂质体中可以同时包载亲水和疏水性药物;c、良好的生物相容性,磷脂本身是细胞膜成分,因此纳米脂质体注入体内无毒,生物利用度高,不引起免疫反应;d、保护所载药物,防止体液对药物的稀释和被体内酶的分解破坏。
近年来,脂质体作为眼用药物载体的研究和应用日益受到关注。脂质体释药机制独特,可通过融合作用使药物透过角膜上皮细胞。脂质体能够起到药物储库的作用,实现缓释和长效给药,且脂质体具有一定的生物黏附性,能增加药物与角膜的接触时间,因此有利于药物的角膜透过;尤其地,脂质体具有优良的生物相容性和可降解性,对眼部组织无毒无刺激性,不影响眼部的正常生理功能,是优秀的眼部给药系统。因此,将溴芬酸钠制成脂质体滴眼液,可实现药物的缓释和长效作用,减少用药次数,减少药物浓度的波动,并能使药物在防水中的AUC增加,消除半衰期延长,提高药物的生物利用度,药效学与药动学一致。同时降低药物的毒副作用,提高患者的顺应性。
发明内容
本发明的目的是提供一种缓释长效作用的溴芬酸钠脂质体滴眼液。
本发明的目的可以通过以下措施达到:
一种溴芬酸钠脂质体滴眼液,其包括如下质量含量的组分:溴芬酸钠0.01%-15%,磷脂0.5%-60%,聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺0.1-30%,胆固醇0.1-50%,非离子型表面活性剂0-20%,其他眼用制剂附加剂0-10%,其余为注射用水。
优选的,本溴芬酸钠脂质体滴眼液中,溴芬酸钠的质量含量为0.05%-5%,胆固醇的质量含量为0.1-30%。
本发明的溴芬酸钠脂质体滴眼液,磷脂为天然来源以及合成、半合成或人工修饰的磷脂类物质。包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇中的一种或几种,或其衍生物中的一种或几种。优选的配方使用蛋黄卵磷脂。优选的,磷脂的质量含量为0.5%-40%。
本发明的溴芬酸钠脂质体滴眼液,使用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺作为柔性脂质材料进行修饰,其与其他组分协同作用进一步增加药物角膜的滞留性,显著提高药物角膜透过量。相对于普通滴眼液具有明显的优势。优选的,聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的质量含量为0.1-10%。
本发明的溴芬酸钠脂质体滴眼液,非离子型表面活性剂为吐温80、Poloxamer188的一种或两种。优选的,非离子型表面活性剂的质量含量为0-5%,进一步为0.05-5%。
本发明中的其他眼用制剂附加剂选自渗透压调节剂、PH调节剂、抗氧剂、防腐剂、大分子聚合物等中的一种或几种。优选的,其他眼用制剂附加剂的质量含量为0.01-10%,进一步的其含量为0.01-5%。
所述渗透压调节剂为了氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇、硼酸、硼砂中的一种或几种。
所述pH调节剂为磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液中的一种。
所述抗氧剂为丁羟基苗香醚、丁羟基甲苯、没食子酸丙醋、叔丁基对苯二酚、维生素E、维生素C、维生素C棕榈酸酯、各种亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐中的一种或几种。
所述防腐剂为苯扎氯铵、依地酸钠(依地酸钠本身是没有抑菌作用,但少量的依地酸钠能使其他抑菌剂对绿脓杆菌的作用增强)、三氯叔丁醇、羟苯酯类、苯氧乙醇中的一种或几种。
所述大分子聚合物为环糊精或其衍生物、纤维素或其衍生物、卡波普、聚乙烯醇、聚维酮、右旋糖酐、聚乙二醇中的一种或几种。
本溴芬酸钠脂质体滴眼液可通过注入法、逆向蒸发法、硫酸铵梯度法或薄膜分散法制备得到,具体方法如下:
1、薄膜分散法:薄膜分散法(film dispersion method)是将磷脂、胆固醇、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺等类脂质及脂溶性辅料溶于氯仿(或其他有机溶剂)中,然后将氯仿(或其他有机溶剂)溶液在烧瓶中旋转蒸发,使其在内壁上形成一薄膜;将溴芬酸钠溶于磷酸盐缓冲液中,加入烧瓶中不断搅拌,即得脂质体。
2、逆相蒸发法:逆相蒸发法系将磷脂、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、胆固醇等膜材溶于有机溶剂,如氯仿、乙醚等,加入待包封的溴芬酸钠水溶液(水溶液:有机溶剂=1:3~1:6)进行短时超声,直到形成稳定W/O型乳状液。然后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,滴加缓冲液(或表面活性剂),旋转器壁上的凝胶脱落,在减压下继续蒸发,制得水性混悬液,通过凝胶色谱法或超速离心法,除去未包入的药物,即得大单层脂质体。
3、注入法:将磷脂与胆固醇、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中(一般多采用乙醚),然后将此药液经注射器缓缓注入于搅拌下的50℃磷酸盐缓冲液(含有溴芬酸钠)中,加完后,不断搅拌至乙醚除尽为止,即制得大多室脂质体,其粒径较大,不适于静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次,则所得的成品大多为单室脂质体。
4、硫酸铵梯度法:将配方量的磷脂、胆固醇、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于少量乙醇中,缓慢注入到一定温度、磁力搅拌下的一定浓度的硫酸铵溶液中,保温一定时间使乙醇挥发完全,超声或匀质处理,即得空白脂质体。将所得空白脂质体置于透析袋中,两端扎紧,置于一定量的水相中透析除去脂质体水相中的硫酸铵。将透析好的空白脂质体在搅拌及保温下加入溴芬酸钠水溶液,继续保温后,调整终体积,加入其它附加剂,即得。
本发明使用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺对脂质体进行修饰,并应用于眼用制剂,能够增加角膜细胞的渗透性,并延长药物在眼内作用时间,提高疗效。动物实验研究结果表明,本发明的溴芬酸钠脂质体滴眼液,具有缓释和长效作用,能够提高药物的生物利用度,减少药物浓度的波动,较之普通滴眼液具有明显的优势。
附图说明
图1是本发明实施例1粒子的透射电镜照片。
图2是实施例2的粒径测定结果图。
具体实施方式
实施例1
制备方法:将配方量的蛋黄卵磷脂、胆固醇、维生素C棕榈酸酯和聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于适量乙醇中,缓慢注入到50℃、磁力搅拌下的150mL0.125mol/L硫酸铵溶液中,50℃保温搅拌1h使乙醇挥发完全,置冰浴中探头超声5min,即得空白脂质体。将所得空白脂质体置于透析袋中,两端扎紧,置1000mL0.9%NaCl溶液中透析24h,除去脂质体外水相中的硫酸铵。将透析好的空白脂质体于60℃下保温,在搅拌下缓慢加入预先溶解的溴芬酸钠水溶液,继续保温20min,加入其它附加剂,注射用水调节终体积至1000mL,即得溴芬酸钠脂质体滴眼液。
实施例2
制备方法:取配方量的溴芬酸钠、磷脂酰胆碱、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺和胆固醇以适量乙醇溶解,缓缓注入到50℃、磁力搅拌下的注射用水中,50℃保温搅拌30min使乙醇挥发完全,置冰浴中探头超声5min,加入其余附加剂,调整体积即得。
实施例3
制备方法:将配方量的大豆卵磷脂、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、胆固醇溶于适量乙醚中;将配方量的溴芬酸钠溶于注射用水,得内水相。将二者混合,剧烈振摇、超声使之形成W/O型乳剂,倒入圆底烧瓶中,于30℃下旋转蒸发除去乙醚,当混合物达到粘稠的胶态时,再加入适量注射用水,继续在30℃下旋转蒸发30min,置冰浴中探头超声5min,加入其它附加剂,调整体积即得。
实施例4
制备方法:取配方量的溴芬酸钠、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺和维生素E,以适量乙醇溶解,置于圆底烧瓶中,45℃旋转蒸发除去乙醇,使之在瓶壁上形成一层均匀、干燥的薄膜,充氮气,真空干燥过夜。在圆底烧瓶中加入注射用水,在45℃下水化4h,使薄膜充分脱落、浸泡,置冰浴中探头超声5min。加入其它附加剂,调整体积即得。
形态观察
取实施例各产品适量,稀释至一定倍数后,滴至碳膜覆盖的铜网上,停留2-3min以便脂质体吸附,用滤纸吸走多于的液体,用2.0%磷钨酸染色3min,自然晾干,于透射电镜下观察粒子的形态并照相。图1为实施例1产品照片放大25000倍。
粒径及其分布
精密称定实施例各产品适量,适当稀释后,用zeta plus激光粒度分析仪(美国Brookhaven公司)测定粒径,并分析结果。图2为实施例2结果。
动物实验
1.家兔离体角膜透过性实验
目的:研究眼用制剂的角膜透过性。
动物:白兔,体重2.5-3.0kg,雌雄不限。
试药:溴芬酸钠脂质体滴眼液(实施例1)、(实施例2)、溴芬酸钠生理盐水溶液。
扩散介质:以谷胱甘肽-碳酸氢钠林格溶液(GBR)为扩散介质,它由2部分溶液组成,一部分含氯化钠12.4g·L-1、氯化钾0.716g·L-1、磷酸二氢钠0.206g·L-1、碳酸氢钠4.908g·L-1;另一部分含氯化钙0.23g·L-1、氯化镁0.318g·L-1、葡萄糖1.80g·L-1、谷胱甘肽(氧化型)0.184g·L-1。上述二溶液低温储存,用前等量混合。
方法:将家兔耳缘静脉注射空气处死,20分钟内分离角膜,置于扩散池的供给池与接受池之间,接受池中装满谷胱甘肽-碳酸氢钠林格溶液作为扩散介质,供给池中加入供试品2mL,置于34℃恒温磁力搅拌器中,于不同时间点取样,样品经0.22μm微孔滤膜过滤后,HPLC测定,计算累计透过量。
结果:结果:在6小时内溴芬酸钠的角膜透过量为实施例1(85-90%)>实施例2(80-85%)>溴芬酸钠生理盐水溶液(70-75%),证明本发明的脂质体滴眼液能够有效促进溴芬酸钠的角膜透过性,使更多的药物透过角膜到达房水,提高药物在房水中的浓度,从而更好地发挥药效。
2、家兔在体刺激性实验
目的:研究眼用制剂的角膜透刺激性。
动物:白兔,体重2.5-3.0kg,雌雄不限。肉眼观察:角膜无混浊,结膜无充血、水肿及分泌物,瞳孔圆形,两侧等大,对光反射良好。裂隙灯检查:角膜透明,无云翳、斑翳,虹膜纹理清晰,结膜无充血水肿。荧光素染色:10%荧光素钠注射液,临用前用生理盐水稀释10倍,用无菌玻棒沾取少许1%荧光素钠液于每兔眼滴一滴,2分钟后观察角膜未着色者为角膜正常,再用生理盐水冲洗,将结膜囊冲洗干净待用。经上述预选出无眼疾而健康大白兔用于本试验。
试药:溴芬酸钠脂质体滴眼液(实施例2)、(实施例3)。
2.1眨眼次数测定
取预选健康动物12只,雌雄兼用。将每只动物眼睫毛剪去,分成三组,每组4只。分别给每只动物左侧眼结膜囊内滴溴芬酸钠脂质体滴眼液0.1mL,右侧眼为空白对照。每次给药时压迫鼻泪管,并使眼被动闭合8~10s,随后立即记录10min内眨眼次数,分别计算4只动物左、右眼平均眨眼次数,评价药物对眼的刺激性(眨眼次数多则刺激性大)。
结果:记录各组动物滴眼药后10min内的眨眼次数,经统计学处理t检验,结果见下表:
表1兔眨眼次数测定结果(n=4)
组别 | 眨眼次数/10min(左眼) | 眨眼次数/10min(右眼) |
实施例2 | 8.5±1.07 | 8.1±2.82 |
实施例3 | 7.9±1.25 | 8.3±1.46 |
溴芬酸钠生理盐水 | 8.7±2.56 | 7.8±1.59 |
结果表明证明本发明的脂质体滴眼液能够有效减少溴芬酸钠的角膜刺激性,提高患者的用药顺应性。10min内眨眼次数为溴芬酸钠生理盐水溶液>实施例2>实施例3,但与对照眼无显著差别。
2.2眼刺激性试验
取预选健康动物4只,雌雄兼用,剪去每只动物眼睫毛,分别给每只动物眼结膜囊内滴溴芬酸钠脂质体滴眼液0.1mL。每次给药时压迫鼻泪管,并使眼被动闭合8~10s。各组均每15min点眼一次,连续给药2h。将兔子全麻,荧光素染色,裂隙灯观察全身及眼表情况(角膜,结膜,虹膜),记录给药后(15min、1h、2h、12h、24h)眼的局部刺激反应情况。评分标准见附表。结果如下:
表2滴眼液对兔眼刺激性评分
附表
表3眼刺激反应评分标准
表4眼刺激性评价标准
Claims (10)
1.一种溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于包括如下质量含量的组分:溴芬酸钠0.01%-15%,磷脂0.5%-60%,聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺0.1-30%,胆固醇0.1-50%,非离子型表面活性剂0-20%,其他眼用制剂附加剂0-10%,其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于其包括如下质量含量的组分:溴芬酸钠0.05%-5%,磷脂0.5%-40%,聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺0.1-10%,胆固醇0.1-30%,非离子型表面活性剂0-5%,其他眼用制剂附加剂0.01-5%,其余为注射用水。
3.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或其衍生物中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于所述非离子型表面活性剂为吐温80、Poloxamer188、去氧胆酸钠的一种或两种。
5.根据权利要求1或2所述的溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于所述其他眼用制剂附加剂选自渗透压调节剂、PH调节剂、抗氧剂、防腐剂、大分子聚合物中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于所述渗透压调节剂为了氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇、硼酸、硼砂中的一种或几种;所述pH调节剂为磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液中的一种。
7.根据权利要求5所述的溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于所述抗氧剂为丁羟基苗香醚、丁羟基甲苯、没食子酸丙醋、叔丁基对苯二酚、维生素E、维生素C、维生素C棕榈酸酯、各种亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐中的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于所述防腐剂为苯扎氯铵、依地酸钠、三氯叔丁醇、羟苯酯类、苯氧乙醇中的一种或几种。
9.根据权利要求5所述的溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于所述大分子聚合物为环糊精或其衍生物、纤维素或其衍生物、卡波普、聚乙烯醇、聚维酮、右旋糖酐、聚乙二醇中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的溴芬酸钠脂质体滴眼液,其特征在于该滴眼液通过注入法、逆向蒸发法、硫酸铵梯度法或薄膜分散法制备得到。
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